이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 신청자가 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505(j)항(21 U.S.C. 355(j))에 따라 FDA에 제출할 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 준비하는 데 도움을 주기 위한 것이다. 이 가이던스는 사람용 의약품 신청서의 국제공통기술문서(CTD) 형식² 각 항에 제출하여야 하는 정보를 자세히 설명하고, 신청자가 ANDA 제출 자료를 준비하는 데 도움이 되도록 FDA가 발행한 관련 가이던스 문서와 권고 사항을 제시한다. 이 가이던스는 완전하고 품질 높은 신청서가 FDA에 제출되도록 신청자가 포함하여야 하는 정보를 제시한다.

This guidance is intended to assist applicants in preparing abbreviated new drug applications (ANDAs) for submission to FDA under section 505(j) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 355(j)). This guidance details the information that should be provided in each section of the common technical document (CTD) format for human pharmaceutical product applications² and identifies supporting guidance documents and recommendations issued by FDA to assist applicants in preparing their ANDA submission. This guidance identifies the information that an applicant should include to ensure that a complete, high-quality application is submitted to FDA.

FDA는 앞서 접수 절차에 관한 가이던스 문서들, 곧 접수 거부(RTR) 기준에 관한 산업계 가이던스³와 흔히 되풀이되는 보완 사항에 관한 가이던스⁴를 발행하였으며, ANDA를 제출하기 전에 이를 꼼꼼히 검토하여야 한다.

FDA has previously published guidance documents on the filing process, including the guidance for industry about refuse-to-receive standards,³ and common, recurring deficiencies⁴ which should be reviewed thoroughly prior to submission of an ANDA.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며 필수라는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

1984년 의약품 가격 경쟁 및 특허 기간 회복법(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act, Public Law 98-417)(해치-왁스먼 개정법)은 FD&C법 505(j)항에 이미 허가된 의약품의 복제품을 위한 약식 허가 경로를 만들었다. ANDA는 참조의약품(RLD)⁵의 안전성과 유효성에 대한 FDA의 이전 판단에 근거하므로, 신청 제품의 안전성과 유효성을 입증하기 위해 독자적인 신약 허가신청에 요구되는 것과 같은 종류와 범위의 정보를 제출하지 않고도 허가될 수 있다.⁶

The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984 (Public Law 98-417) (Hatch-Waxman Amendments) created an abbreviated approval pathway for duplicates of a previously approved drug product in section 505(j) of the FD&C Act. An ANDA relies on the Agency’s previous finding of safety and effectiveness for a reference listed drug (RLD)⁵ and, as a result, may be approved without submission of the same type and extent of information that is requested for a stand-alone new drug application to establish the safety and effectiveness of the proposed product.⁶

FD&C법 505(j)항과 그 시행 규정은 일반적으로, 신청 의약품과 해당 RLD가 유효성분, 제형, 투여 경로, 함량, 이전에 허가된 사용 조건, 그리고 일부 예외를 제외한 표시기재(labeling)에서 같음을 입증하는 정보를 ANDA에 포함하도록 요구한다.⁷ ANDA에는 또한 (1) 신청 제품이 RLD와 생물학적으로 동등함을 입증하고⁸ (2) 제품의 확인, 함량, 품질 및 순도를 보장하는 데 충분한 정보가 포함되어야 한다. RLD의 독점권 및 RLD에 등재된 특허와 관련된 법 조항에 부합하는 한, 이 기준이 충족된다는 근거가 불충분하거나 의약품의 확인, 함량, 품질 및 순도를 보장하는 정보가 부적절한 경우가 아니면 FDA는 ANDA를 허가하여야 한다.⁹

Section 505(j) of the FD&C Act, together with its implementing regulations, generally requires that an ANDA must contain information to demonstrate that the proposed drug product and the applicable RLD are the same with respect to active ingredient(s), dosage form, route of administration, strength, previously approved conditions of use, and, with certain exceptions, labeling.⁷ An ANDA must also include sufficient information (1) to demonstrate that the proposed product is bioequivalent to the RLD⁸ and (2) to ensure the product’s identity, strength, quality, and purity. Consistent with any statutory provisions related to the exclusivity of and patents listed for the RLD, FDA must approve an ANDA unless there is insufficient evidence that these criteria are met or there is inadequate information to ensure the identity, strength, quality, and purity of the drug product.⁹

GDUFA¹⁰는 안전하고 유효한 제네릭의약품을 대중에게 더 빨리 공급하고 업계의 비용을 줄이기 위해 법으로 제정되었다. 첫 번째 GDUFA에 따른 약속의 하나로, FDA는 신규 ANDA 심사의 성과 목표를 포함한 일정 의무를 이행하기로 합의하였다. 이 목표와 이후 GDUFA 재승인에서 정해질 향후 성과 목표를 달성하기 위해, FDA는 ANDA 신청자가 제출 자료의 품질을 높이고, 최초 제출 시 접수가 확인되는 최초 ANDA의 수를 늘리고, ANDA 심사 차수를 줄이도록 돕고자 이 가이던스를 발행한다. FDA는 ANDA가 FDA가 한 번의 심사 차수로 심사를 마치는 데 필요한 모든 정보를 담도록, 신청 절차 초기 단계에서 폭넓게 지원하고자 한다.

GDUFA¹⁰ was signed into law to speed the delivery of safe and effective generic drugs to the public and reduce costs to industry. As part of the commitments under the first iteration of GDUFA, FDA agreed to meet certain obligations, including performance review goals for the review of new ANDAs. To meet these and any future performance goals as provided for in subsequent reauthorizations of GDUFA, FDA is issuing this guidance to assist ANDA applicants in improving the quality of their submissions, to increase the number of original ANDAs acknowledged for receipt upon initial submission, and to decrease the number of ANDA review cycles. FDA is committed to providing comprehensive assistance in the early stages of the application process so that an ANDA will contain all information necessary for FDA to complete its review in one review cycle.

CTD 형식은 일본·유럽연합·미국의 제출 요건을 간소화하기 위해 국제의약품규제조화위원회(ICH)가 개발하였다. CTD는 품질, 안전성, 유효성 정보를 ICH 규제당국이 채택한 공통 형식으로 모은 것이다. 전자 CTD(eCTD)는 ANDA의 전자 규제 제출 자료 표준 형식이다. 2017년 5월 5일부터 ANDA와 ANDA에 대한 제출 자료(보완(amendment), 변경신청(supplement), 보고 포함)는 eCTD 형식의 전자 방식으로 FDA에 제출하여야 한다.^{11, 12}

The CTD format was developed by the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) in an attempt to streamline the submission requirements for Japan, the European Union, and the United States. The CTD collects quality, safety, and efficacy information into a common format that has been adopted by ICH regulatory authorities. The electronic CTD (eCTD) is the standard format for electronic regulatory submissions for ANDAs. As of May 5, 2017, ANDAs and submissions to ANDAs (which includes amendments, supplements, and reports) must be submitted to FDA electronically in eCTD format.^{11, 12}

FDA는 CTD와 eCTD 제출에 관한 여러 가이던스 문서를 발행하였다.¹³ 이 가이던스들에 담긴 정보는 CTD 신청서 제출의 기술적 측면에 초점을 두며, ANDA를 제출하기 전에 꼼꼼히 검토하여야 한다. 그러나 이 가이던스는 ANDA용 CTD의 내용을 구체적으로 다룬다.

FDA has issued several guidance documents specific to the CTD and eCTD submissions.¹³ The information contained in these guidances focuses on the technical aspects of filing a CTD application and should be reviewed thoroughly prior to submitting an ANDA. This guidance, however, specifically addresses the content of the CTD for an ANDA.

CTD는 다음 모듈로 구성된다.

The CTD is comprised of the following modules:

이 가이던스의 이후 항에서는 해당 모듈, 항 및 세부 항에 제출하여야 하는 정보를 더 자세히 설명한다.

The sections that follow in this guidance provide additional detail about the information that should be submitted in the applicable modules, sections, and subsections.

1.1항에는 다음 서식이 들어간다.¹⁵

Section 1.1 contains the following forms:¹⁵

1.2항에는 제출 공문(cover letter)이 들어간다. 권장 제출 공문 양식은 이 가이던스 부록에 실려 있다.¹⁸ 또한 FDA는 제출 공문 머리에 다음 사항 중 어느 것을 신청하는지 분명히 적을 것을 권고한다.

1.2 Contains a cover letter. A suggested cover letter template is included in this guidance in the appendix.¹⁸ In addition, FDA recommends that a cover letter clearly state in its header whether it proposes any of the following:

1.2항에는 (1) ANDA 대상인 제네릭의약품 개발을 논의하기 위해 FDA가 신청자와 연 회의와 관련된 FDA의 공식 질의(controlled correspondence) 사본과 (2) 그 회의록 사본이 들어간다.

1.2 Contains (1) copies of any controlled correspondence from FDA related to meetings FDA holds with applicants to discuss their development of a generic drug product that is the subject of an ANDA and (2) any copies of the minutes from those meetings.

1.3.1.2항에는 해당하는 경우 미국 대리인 지정서가 들어간다. 미국 대리인 지정서는 해당하는 경우 Form 356h에 하는 미국 대리인 서명과 별도로 제출하는 문서이다. 신청자가 미국에 거주하지 않거나 미국에 사업장이 없으면, 미국에 거주하거나 사업장을 둔 대리인이 신청서에 연서하여야 한다.²⁰

1.3.1.2 Contains a U.S. agent letter of appointment, if applicable. The U.S. agent letter of appointment is a separate document submitted in addition to the U.S. agent’s signature on Form 356h, if applicable. If the applicant does not reside or have a place of business in the United States, an agent that resides or maintains a place of business in the United States must countersign the application.²⁰

1.3.2항에는 현장 사본 확인서(field copy certification)가 들어간다.²¹ 신청자는 eCTD 제출 자료를 FDA에 제출한다는 사실을 관할 규제업무실(ORA) 지역 사무소에 서신으로 알려야 한다. 지역 사무소는 FDA 네트워크에서 제출 자료 전체에 접근할 수 있으므로, 지역 사무소용 현장 사본을 따로 낼 필요는 더 이상 없다. 이 서신에는 의약품 이름, 신청 번호, FDA 센터, 신청서를 심사하는 FDA 부서를 적어야 한다.²²

1.3.2 Contains the field copy certification.²¹ Applicants should notify the applicable Office of Regulatory Affairs district office by letter that their eCTD submission will be submitted to FDA. Because the district offices have access to the complete submission on the FDA network, an individual field copy is no longer required for the district office. The letter should include the drug name, application number, FDA center, and FDA division reviewing the application.²²

1.3.3항에는 1992년 제네릭의약품 집행법(Generic Drug Enforcement Act of 1992)에 따라 요구되는, 서명한 자격 박탈자 미사용 확인서(debarment certification)가 들어간다.²³ 신청자는 신청서와 관련하여 자격이 박탈된 사람의 용역을 사용하지 않았고 앞으로도 사용하지 않을 것임을 확인하여야 한다.²⁴ 신청자는 또한 FD&C법 306(k)항과 306(a)항 및 (b)항(각각 21 U.S.C. 335a(k), 335a(a), 335a(b))에 규정된 모든 유죄 판결을 기재하여야 한다. FD&C법 306(k)(1)항에 따라 신청자는 다음 문구를 사용할 수 있다.

1.3.3 Contains the signed debarment certification required under the Generic Drug Enforcement Act of 1992.²³ The applicant must certify that it did not and will not use the services of any debarred persons in connection with the application.²⁴ The applicant must also list all convictions described in section 306(k) and 306(a) and (b) of the FD&C Act (21 U.S.C. 335a(k), 335a(a), and 335a(b), respectively). Under section 306(k)(1) of the FD&C Act, the applicant may use the following language:

“당사가 아는 한”과 같은 단서 문구는 피하여야 한다. 마찬가지로, 기재할 유죄 판결이 없는 신청자는 그 취지의 진술서를 제출하여야 한다.²⁵

Qualifying phrases, such as “to the best of our knowledge,” should be avoided. Similarly, applicants with no convictions to list should submit a statement to that effect.²⁵

1.3.4항에는 해당 임상시험의 신청자와 공개 대상 금전적 이해관계나 약정이 없는 임상시험자에 대한 금전 관계 확인서(FDA Form 3454)와, 본인 또는 배우자나 피부양 자녀가 해당 임상시험의 의뢰자와 공개 대상 금전적 이해관계 및/또는 약정이 있거나 있었던 임상시험자마다 작성한 공개 진술서(FDA Form 3455)가 들어간다.²⁶

1.3.4 Contains a financial certification (FDA Form 3454) for any clinical investigator who has no disclosable financial interests in, or arrangements with, any applicant of the covered clinical study and a disclosure statement (FDA Form 3455) for each clinical investigator who, or whose spouse or dependent child, has or had disclosable financial interests in and/or arrangements with any sponsor of the covered clinical study.²⁶

1.3.5항에는 특허 및 독점권 정보가 들어간다.

1.3.5 Contains the patent and exclusivity information.

1.3.5.1항에는 특허 정보가 들어간다. 신청자는 미국 특허상표청(U.S. Patent and Trademark Office)이 등록하고 이후 오렌지북에 등재된 특허로서 (1) 원료의약품, (2) 완제의약품 및/또는 (3) ANDA가 인용하는 RLD의 용도를 청구하는 각 특허에 대해 적절한 특허 확인서 또는 진술서를 제출하여야 한다.²⁷ FDA는 특허 정보를 제출할 때 각 특허의 만료일, RLD가 소아 독점권으로 보호되는지 여부, 그 소아 독점권의 만료 시점을 함께 적을 것을 권고한다.

1.3.5.1 Contains the patent information. Applicants are required to provide an appropriate patent certification or statement for each patent issued by the U.S. Patent and Trademark Office and subsequently listed in the Orange Book that claims (1) the drug substance, (2) the drug product, and/or (3) a use of the RLD that is cited by the ANDA.²⁷ FDA recommends that when providing patent information, applicants include the expiration date for each patent, whether the RLD is protected by any pediatric exclusivity, and when any such pediatric exclusivity will expire.

1.3.5.2항에는 특허 확인서가 들어간다. 오렌지북에 RLD의 특허가 등재되어 있지 않으면, ANDA 신청자는 NDA 보유자가 오렌지북 등재를 위한 특허 정보를 제출하지 않았음을 확인하여야 한다(Paragraph I 확인).²⁸

1.3.5.2 Contains the patent certification(s). If the Orange Book does not list a patent for the RLD, the ANDA applicant must certify that such patent information has not been submitted by the NDA holder for listing in the Orange Book (Paragraph I Certification).²⁸

미국 특허상표청이 등록하고 이후 오렌지북에 등재된 각 특허에 대해, 신청자는 다음 중 하나를 확인하여야 한다.²⁹

For each patent issued by the U.S. Patent and Trademark Office and subsequently listed in the Orange Book, the applicant must certify to one of the following paragraphs:²⁹

RLD가 등재 의약품의 사용 방법을 청구하는 특허의 보호를 받고, 신청자가 허가를 신청하는 의약품의 표시기재에 그 용도 특허가 보호하는 적응증이나 그 밖의 사용 조건이 포함되지 않는다면, 신청자는 그 용도 특허가 신청한 적응증이나 그 밖의 사용 조건 어느 것도 청구하지 않음을 설명하는 진술서도 제출하여야 한다.³⁰

If the RLD is covered by a patent claiming a method of using the listed drug and the labeling for the drug product for which the applicant is seeking approval does not include any indication or other condition of use that is covered by the method-of-use patent, the applicant must also submit a statement explaining that the method-of-use patent does not claim any of the proposed indications or other condition of use.³⁰

Paragraph IV 확인을 제출하는 신청자는 다음 문구를 사용하여야 한다.³¹

Applicants submitting a Paragraph IV Certification must provide the following language:³¹

Paragraph IV 확인을 제출하는 신청자는 또한 다투는 특허의 소유자와 그 특허를 등재한 허가 신청서의 보유자에게 통지할 것임을 확인하여야 한다.^{32, 33}

Applicants submitting a Paragraph IV Certification must also certify that they will provide notice to the owner of the patent(s) and to the holder of the approved application that lists the patent(s) that is/are being challenged.^{32, 33}

신청자가 보호받는 적응증이나 그 밖의 사용 조건에 대한 독점권이 만료되기 전에 다른 용도로 시장에 진입하기 위해 표시기재에서 그 보호받는 적응증이나 사용 조건을 삭제하거나 제외(carve out)하려는 경우에는, 판매 의도에 관한 독점권 진술서도 제출하여야 한다.

Applicants should also submit an exclusivity statement regarding their marketing intentions when the applicant intends to remove or carve out any protected indication or other condition of use from the labeling to gain market entry for other uses prior to expiry of exclusivity for that protected indication or other condition of use.

1.4.2항에는 신청서에서 참조하고 Form 356h에 기재한 모든 원료의약품 등록자료(DMF) 각각에 대한 참조 권리 진술서가 들어간다. 신청자는 DMF 보유자가 신청자에게 발급한, DMF의 정보에 근거할 권한을 부여하는 위임장(letter of authorization)을 제출하여야 한다.³⁴

1.4.2 Contains the statement of a right of reference for each and every drug master file (DMF) referenced in the application and identified on Form 356h. Applicants should submit the letter of authorization provided to the applicant by the DMF holder which gives authorization to rely on the information in the DMF.³⁴

1.12.4항에는 해당하는 경우 상표명(proprietary name) 신청을 하였다는 진술이 들어간다. 상표명을 신청하는 ANDA 신청자는 허가 시점에 사용할 수 있는 상표명이 확보되도록 ANDA를 제출할 때 그 신청을 함께 제출하여야 한다. 상표명을 신청할 때에는 별도의 전자 제출 자료로 제출하고 “REQUEST FOR PROPRIETARY NAME REVIEW(상표명 검토 요청)”라고 표시하여야 한다.³⁵

1.12.4 Contains a statement, if applicable, that a request for a proprietary name has been made. An ANDA applicant requesting a proprietary name should submit that request when the ANDA is submitted to help ensure that an acceptable name is available at the time of approval. When requesting a proprietary name, a separate electronic submission should be made and identified as a “REQUEST FOR PROPRIETARY NAME REVIEW.”³⁵

1.12.11항에는 제출 근거가 들어간다.^{36, 37} 신청자는 (1) RLD의 이름, (2) RLD의 신청 번호, (3) RLD 신청서의 보유자를 제시하여야 한다.

1.12.11 Contains the basis for submission.^{36, 37} The applicant should provide: (1) the name of the RLD, (2) the application number of the RLD, and (3) the holder of the application for the RLD.

제네릭의약품이 함량, 투여 경로, 제형에서 RLD와 다르거나, 등재된 복합제의 유효성분 중 하나를 다른 유효성분으로 대체한 점에서 다르다면, 신청자는 ANDA 제출 허가를 받기 위해 먼저 FDA 문서관리과(Division of Dockets Management)에 적합성 청원(suitability petition)을 제출하여야 한다.³⁸ FDA는 적합성 청원을 검토하여, 등재 의약품과 다르게 요청한 변경이 제네릭 제품의 안전성과 유효성에 영향을 주는지, 그리고 소아 연구 형평법(Pediatric Research Equity Act)의 해당 요건을 면제할 수 있는지 판단한다. 적합성 청원은 ANDA를 제출하기 전에 FDA의 승인을 받아야 한다.³⁹

If the generic drug differs from the RLD in strength, route of administration, dosage form, or in that one active ingredient is substituted for one of the active ingredients in a listed combination drug product, applicants must first submit a suitability petition to FDA’s Division of Dockets Management to obtain permission to file their ANDA.³⁸ FDA will review the suitability petition to determine whether the requested change from the listed drug will impact the safety and effectiveness of the generic product and if any applicable requirements of the Pediatric Research Equity Act may be waived. The suitability petition must be approved by FDA before the ANDA is submitted.³⁹

21 CFR 10.30 또는 314.93에 따라 승인된 청원에 근거한 ANDA의 경우, 1.12.11항의 RLD 이름은 청원서의 등재 의약품과 같아야 하며, 1.12.11항에는 청원의 FDA docket 번호와 적합성 청원을 승인한 FDA 서신 사본이 들어가야 한다.⁴⁰ 신청자가 청원 기반 ANDA를 제출하는 경우, 제출 근거는 RLD와 승인된 적합성 청원이다. 1.12.11항에는 (1) 승인된 적합성 청원에 기재된 등재 의약품과 같아야 하는 RLD의 이름, (2) FDA가 부여한 적합성 청원 문서번호에 대한 참조, (3) 적합성 청원을 승인한 FDA 서신 사본이 들어가야 한다.^{41, 42}

For an ANDA based on an approved petition under 21 CFR 10.30 or 314.93, the name of the RLD in section 1.12.11 must be the same as the listed drug in the petition, and section 1.12.11 must contain the FDA docket number for the petition and a copy of FDA’s correspondence approving the suitability petition.⁴⁰ When an applicant submits a petitioned ANDA, the basis for submission is the RLD and the approved suitability petition. Section 1.12.11 should contain (1) the name of the RLD, which must be the same as the listed drug identified in the approved suitability petition, (2) a reference to the suitability petition’s FDA-assigned document number, and (3) a copy of FDA’s correspondence approving the suitability petition.^{41, 42}

ANDA 신청자가 승인된 청원 기반 ANDA의 의약품을 복제한 제네릭의약품의 허가를 신청하는 경우(그리고 같은 의약품이 FD&C법 505(c)항에 따라 허가된 적이 없는 경우), 제출 근거는 RLD와 승인된 적합성 청원이다. 1.12.11항에는 (1) 승인된 적합성 청원에 기재된 등재 의약품과 같아야 하는 RLD와 RLD 신청 번호, (2) FDA가 부여한 적합성 청원 docket 번호에 대한 참조, (3) 적합성 청원을 승인한 FDA 서신 사본이 들어가야 한다. 처음 허가된 청원 기반 ANDA를 대조약(RS)으로 사용하고 이후 ANDA의 해당 항에 그렇게 밝혀야 한다. 그러나 그 이후 ANDA의 RLD는 여전히 승인된 적합성 청원에서 참조한 등재 의약품이다.⁴³

When an ANDA applicant seeks approval of a generic drug that is a duplicate of a drug product in an approved petitioned ANDA (and for which the same drug has not been approved under section 505(c) of the FD&C Act), the basis for submission is the RLD and the approved suitability petition. Section 1.12.11 should contain: (1) the RLD, which must be the same as the listed drug identified in the approved suitability petition, and RLD application number; (2) a reference to the suitability petition’s FDA-assigned docket number; and (3) a copy of FDA’s correspondence approving the suitability petition. The first petitioned ANDA approved should be used for and identified in the appropriate sections of a subsequent ANDA as the reference standard. However, the RLD for that subsequent ANDA remains the listed drug referenced in the approved suitability petition.⁴³

1.12.12항에는 제네릭 제품이 RLD와 같음을 입증하는 정보가 들어간다.⁴⁴ “같다(same as)”는 제네릭 제품이 “유효성분, 제형, 함량, 투여 경로 및 사용 조건에서 RLD와 동일하다는 뜻이며, 다만 독점권이나 기존 특허 때문에 허가할 수 없는 사용 조건은 생략할 수 있다.”⁴⁵ 신청 제네릭의약품이 이 기준을 충족함을 입증하기 위해, 신청자는 다음을 제출하여야 한다.

1.12.12 Contains information demonstrating that the generic product is the same as the RLD.⁴⁴ Same as means that the generic product is identical to the RLD in “active ingredient(s), dosage form, strength, route of administration, and conditions of use, except that conditions of use for which approval cannot be granted because of exclusivity or an existing patent may be omitted.”⁴⁵ To demonstrate that the proposed generic drug product meets this standard, applicants should provide:

FDA는 신청자가 판매하려는 모든 함량을 최초 신청서에 포함하여 제출할 것을 권고한다. 신청자는 일반적으로 새로운 약국용 대용량 포장(pharmacy bulk package) 함량이나 충전량을 보완(amendment)으로 제출하지 않아야 한다.⁴⁹

FDA recommends that applicants submit, within their original application, all strengths that they intend to market. Applicants generally should not submit a new pharmacy bulk package strength or fill volume in an amendment.⁴⁹

1.12.14항에는 환경영향평가서(environmental assessment),⁵⁰ 환경영향보고서(environmental impact statement)⁵¹ 또는 유형별 제외(categorical exclusion) 주장⁵²과 그 제외의 정당화 근거가 들어간다. 유형별 제외 주장은 (1) “유형별 제외 기준에 부합한다는 진술을 포함”하여야 하고 (2) “신청자가 아는 한 특별한 사정이 없음을 밝혀야” 한다.⁵³

1.12.14 Contains the environmental assessment,⁵⁰ the environmental impact statement,⁵¹ or the claim of categorical exclusion⁵² and the justification for the exclusion. A claim of categorical exclusion must (1) “include a statement of compliance with the categorical exclusion criteria” and (2) “state that to the applicant's knowledge, no extraordinary circumstances exist.”⁵³

1.12.15항에는 해당하는 경우, 제네릭 제품의 생체내 생체이용률(BA)을 측정하거나 생체내 BE를 입증하는 근거를 제출하여야 하는 요건의 면제 요청(바이오웨이버(biowaiver)라고 한다)이 들어간다.⁵⁴ 면제 요청을 뒷받침하는 데 필요한 자료는 제품마다 다를 수 있다.

1.12.15 Contains a request, if applicable, to waive the requirement that applicants submit evidence either measuring in vivo bioavailability (BA) or demonstrating in vivo BE of the generic product (known as a biowaiver).⁵⁴ The data necessary to support a waiver request can vary by product.

따라서 신청자는 신청서를 제출하기 전에 적절히, GenericDrugs@fda.hhs.gov 로 공식 질의(controlled correspondence)를 제출하거나, 현행 품목별 가이던스는 「Product-Specific Guidances for Generic Drug Development」 웹사이트⁵⁵와 생물약제학(Biopharmaceutics) 가이던스 웹사이트⁵⁶를 모두 참고하거나, 생물의약품평가연구센터의 해당 심사 부서에 문의하여야 한다.

For this reason, applicants should submit a controlled correspondence to GenericDrugs@fda.hhs.gov, consult both the Product-Specific Guidances for Generic Drug Development website⁵⁵ for current product-specific guidances and the Biopharmaceutics guidances website,⁵⁶ or contact the appropriate Center for Biologics Evaluation and Research review division prior to submission of the application, as appropriate.

1.14.1항에는 제네릭의약품의 표시기재(labeling)가 들어간다.⁵⁷ 무균 약국용 대용량 포장 제품에 대한 신청이면, 신청자는 표시기재 및 신청서에 제출할 수 있는 미생물 시험 자료와 관련된 의약품의 무균성 보증 측면을 다루기 위해 「Pharmacy Bulk Package Sterility Assurance」 표⁵⁸를 작성하여 제출하여야 한다.

1.14.1 Contains labeling for the generic drug product.⁵⁷ If the application is for a sterile pharmacy bulk package product, applicants should complete and submit a Pharmacy Bulk Package Sterility Assurance table⁵⁸ to address sterility assurance aspects of the drug product associated with the labeling and the microbiological study data that may be submitted in the application.

1.14.1.1항에는 각 함량과 용기(포장 단위 포함)별 표시(label) 및 표시기재 초안⁵⁹이 텍스트 기반 PDF 파일로 들어간다.⁶⁰ 신청자는 표시 및 표시기재 디자인⁶¹이 투약 오류⁶²의 원인이 되지 않도록 하고, 용기마개가 어린이 보호 포장인지 확인하여야 한다.

1.14.1.1 Contains the draft label and labeling⁵⁹ for each strength and container including the package size in a text-based PDF file.⁶⁰ Applicants should ensure that the label and labeling design⁶¹ do not contribute to medication error⁶² and confirm whether the container closure is child resistant.

1.14.1.2항에는 주석을 단 표시기재 초안 문안이 들어가며, 여기에는 각 함량(주사제는 총 주성분 함량 및 농도)과 각 용기마개 시스템별로 제네릭의약품의 용기 및 카톤을 RLD의 용기 및 카톤과 나란히 비교한 표시기재 대비표가 포함된다. 모든 차이점은 강조 표시하고 주석을 달아야 한다. 신청자는 대비 비교에 사용한 RLD 버전(예: 함량, 포장 단위, 카톤)을 밝혀야 한다.⁶³

1.14.1.2 Contains the annotated draft labeling text, including side-by-side labeling comparison of the generic drug product’s container(s) and carton(s) to the RLD’s container(s) and carton(s) for each strength (or total drug content and concentration for injections) and for each container closure system. All differences should be highlighted and annotated. Applicants should indicate the RLD version (e.g., strength, package size, of carton) used for the side-by-side comparison.⁶³

1.14.1.3항에는 처방 정보와 환자 정보가 텍스트 기반 PDF, Microsoft Word, 구조화 제품 표시기재(SPL) 파일로 들어간다.

1.14.1.3 Contains the prescribing and patient information in text-based PDF, Microsoft Word, and structured product labeling files.

1.14.1.4항에는 해당하는 경우 「Pharmacy Bulk Package Sterility Assurance」 표⁶⁴가 들어간다.

1.14.1.4 Contains the Pharmacy Bulk Package Sterility Assurance table,⁶⁴ if applicable.

1.14.1.5항에는 표시기재 이력이 들어간다.

1.14.1.5 Contains the labeling history.

신청자는 표시 및 표시기재를 작성할 때 표시기재 질문 기반 심사(QbR) 모델을 검토하여 사용하는 것이 권장된다.⁶⁵ QbR에 대한 답변은 해당하는 경우 1.14.1.5항에 제출하여야 한다.

Applicants are encouraged to review and use the Labeling Question-Based Review (QbR) model when developing labels and labeling.⁶⁵ Responses to the QbR should be provided in section 1.14.1.5, as applicable.

1.14.3항에는 RLD 표시기재와, 그 표시기재를 제네릭 제품의 표시기재 초안과 비교한 자료가 들어간다. 신청자는 모든 차이점에 주석을 달고 설명한 표시기재 대비표를 제출하여야 한다.⁶⁶ 신청자는 또한 신청서에 기재한 각 함량과 포장 단위별로 RLD 첨부문서(package insert), 환자용 의약품 안내서(Medication Guide), 용기 표시 1개, 외부 카톤 1개를 해당하는 경우 제출하여야 한다.⁶⁷ 신청자는 Drugs@FDA 웹사이트에서 볼 수 있는 가장 최신의 RLD 표시기재를 사용하여야 함을 유의한다.

1.14.3 Contains the RLD labeling and a comparison of that labeling to the draft labeling for the generic product. Applicants must submit side-by-side labeling comparison(s) with all differences annotated and explained.⁶⁶ Applicants should also submit the RLD package insert, Medication Guide, one container label, and one outer carton, if applicable, for each strength and package size listed in the application.⁶⁷ Applicants are reminded to use the most recent RLD labeling available at the Drugs@FDA website.

1.14.3.1항에는 차이점에 주석을 달고 설명한 표시기재 대비표와, 해당하는 경우 환자용 의약품 안내서가 들어간다. 이와 함께 신청자는 다음을 하여야 한다.

1.14.3.1 Contains a side-by-side labeling comparison, with any differences annotated and explained, and the Medication Guide, if applicable. In addition, applicants should do the following:

1.14.3.3항에는 해당하는 경우 각 함량과 포장 단위별 RLD 표시기재, 환자용 의약품 안내서, RLD 용기 표시 1개, RLD 외부 카톤 표시 1개가 들어간다.

1.14.3.3 Contains the RLD labeling, the Medication Guide, one RLD container label, and one RLD outer carton label for each strength and package size, if applicable.

1.16.1항에는 유익성을 유지하면서 위험을 최소화하는 도구가 필요한 제품에 대한 위험관리계획(REMS 아님)⁶⁹이 들어간다.

1.16.1 Contains a risk management plan (non-REMS)⁶⁹ for products that require tools to minimize risks while preserving benefits.

1.16.2항에는 위해성 평가 및 완화 전략(REMS)이 있는 RLD에 근거하는 신청자의 경우, 제네릭의약품의 REMS와 REMS 보조 문서가 들어간다.⁷⁰ ANDA의 REMS는 RLD와 같은 환자용 의약품 안내서와 환자용 첨부문서(patient package insert)를 갖추어야 한다.⁷¹ 또한 해당하는 경우, FDA가 FD&C법 505-1(i)(1)(B)항(21 U.S.C. 355-1(i)(1)(B))에 따라 그 요건을 면제하지 않는 한 ANDA의 REMS는 안전 사용 보장 요소(ETASU)에 대해 하나의 공동 시스템을 사용하여야 한다. 그러나 ANDA REMS에는 REMS 평가 제출 일정표와 소통 계획이 포함되지 않는다.⁷²

1.16.2 Contains, for applicants relying on an RLD with a risk evaluation and mitigation strategy (REMS), a REMS for the generic drug product and any REMS supporting documents.⁷⁰ A REMS for an ANDA must have the same Medication Guide and patient package insert as the RLD.⁷¹ In addition, if applicable, a REMS for an ANDA must use a single, shared system of elements to assure safe use unless FDA waives the requirement under section 505-1(i)(1)(B) of the FD&C Act (21 U.S.C. 355-1(i)(1)(B)). However, an ANDA REMS does not include a timetable for submission of assessments of the REMS and does not include a communication plan.⁷²

2.3항에는 신청서의 화학·제조·품질관리(CMC) 부분을 개관하는 품질 종합 요약(QOS)이 들어간다.⁷³ QOS는 원료의약품(즉, 원료의약품(API))에 관한 2.3.S항과 완제의약품에 관한 2.3.P항의 정보를 모두 요약한다. 2.3.S항에서 신청자는 제품에 들어 있는 원료의약품마다 정보를 따로 제시하여야 한다. QOS에 제시하는 모든 정보는 정확하여야 하며, 모듈 3이나 신청서의 다른 부분에도 포함되어야 하는 정보, 자료 또는 정당화 근거로 뒷받침되어야 한다.⁷⁴

2.3 Contains the Quality Overall Summary (QOS), which provides an overview of the chemistry, manufacturing, and controls (CMC) section of the application.⁷³ The QOS summarizes information from both section 2.3.S about the drug substance (i.e., the active pharmaceutical ingredient (API)) and section 2.3.P about the drug product. In section 2.3.S, applicants should provide separate information on each drug substance contained in the product. All information provided in the QOS should be accurate and supported by information, data, or a justification that should also be included in Module 3 or other parts of the application.⁷⁴

신청자는 QOS를 작성할 때 QbR 모델을 사용하여야 한다. FDA는 2005년에 CMC(즉, ANDA의 원료의약품 및 완제의약품 품질 부분) 심사 도구로 QbR 제도를 도입하였고,⁷⁵ 2011년에는 미생물 분야의 CMC 질문을 추가하여 QbR 모델을 개정하였다. QbR 모델은 답하면 신청자가 FDA 심사에 충분한 정보를 제출하게 되는 구체적인 질문을 제시함으로써 신청자의 QOS 작성을 돕는다. FDA는 단순 제형 제품(액제 또는 속방성 경구용 고형제)⁷⁶용과 습열로 최종 멸균한 제품의 무균성 보증용^{77, 78} QbR-QOS 개요를 게시하였다. FDA는 또한 방출 제어 캡슐⁷⁹과 속방성 정제⁸⁰에 대한 QOS 요약 예시를 마련하였다.

Applicants should use the QbR model when writing their QOSs. FDA introduced the QbR initiative in 2005 as a tool for the review of the CMC (i.e., the drug substance and drug product quality sections of the ANDA)⁷⁵ and updated the QbR model in 2011 to include additional CMC questions from microbiology. The QbR model assists applicants in developing their QOS by providing specific questions that, when answered, ensure that applicants submit adequate information for FDA review. FDA has posted the QbR-QOS outlines designed for simple dosage form products (solution or immediate-release solid oral dosage forms)⁷⁶ and for sterility assurance of products terminally sterilized by moist heat.^{77, 78} FDA has also developed example QOS summaries for controlled-release capsules⁷⁹ and immediate-release tablets.⁸⁰

아울러 FDA는 쪽수 제한을 포함한 QOS 작성 안내는 「QbR Frequently Asked Questions」와 「QbR for Sterility Assurance of Terminally Sterilized Products: Frequently Asked Questions」를 참고할 것을 권고한다.⁸¹

Additionally, FDA recommends that applicants refer to the QbR Frequently Asked Questions and the QbR for Sterility Assurance of Terminally Sterilized Products: Frequently Asked Questions for further guidance on completing the QOS, including page limits.⁸¹

QOS를 텍스트 기반 PDF와 Microsoft Word 파일로 제출하지 않으면, ANDA 제출 시 FDA가 실시하는 접수 검토에서 결함으로 처리된다. FDA는 QOS를 스캔한 PDF 사본으로 제출하지 말 것을 권고한다.

Failure to submit the QOS in text-based PDF and Microsoft Word files will result in a deficiency during the filing review conducted by FDA upon submission of the ANDA. FDA recommends against submitting a scanned PDF copy of the QOS.

2.7항에는 BE 판정에 핵심적인 요약 자료가 들어간다.⁸² FDA는 신청자가 BE 자료를 요약하는 데 도움이 되도록 모델 요약표를 마련하였다.^{83, 84} 이 표는 생체내 및 시험관내 BE 시험의 설계와 결과, 시험관내 용출시험 결과 등 BE 제출 자료의 여러 측면을 신청자가 요약할 수 있는 형식을 제공한다. 이 모델 표는 FDA 「Abbreviated New Drug Application (ANDA) Forms and Submission Requirements」 웹페이지에서 구할 수 있다.⁸⁵ 또한 신청자는 적합 여부와 관계없이 실시한 모든 시험의 요약표를⁸⁶ 텍스트 기반 PDF와 Microsoft Word 파일로 제출하여야 한다.

2.7 Contains summary data critical to the determination of BE.⁸² FDA has developed model summary tables to assist applicants in summarizing the BE data.^{83, 84} The tables provide a format for applicants to summarize various aspects of the BE submission such as the design and outcome of in vivo and in vitro BE studies as well as the results of in vitro dissolution testing. These model tables are available on the FDA Abbreviated New Drug Application (ANDA) Forms and Submission Requirements web page.⁸⁵ In addition, applicants should submit summary tables for all studies conducted, regardless of whether they are passing or failed studies,⁸⁶ in text-based PDF and Microsoft Word files.

2.7.1항에는 생물약제학 시험과 관련 분석법의 요약, 그리고 제출할 자료에 대한 표준 형식의 요약표⁸⁷가 들어가며, 여기에는 시험관내 급식관(feeding tube) 시험 BE 요약표, 임상 평가변수 요약표, 외용 피부 코르티코스테로이드 생체내 BE 시험 요약표, 시험관내 결합 BE 시험 요약표, 수성 비강 분무 액제 BE 요약표가 포함되며 이에 한정되지 않는다. 이 항에는 또한 BE 판정을 뒷받침하기 위해 제출하는 자료(예: 21 CFR 320.21(b) 또는 320.24(b)에 따라 제출하는 자료, 또는 생물약제학 분류체계(BCS) 면제 요청을 뒷받침하기 위해 제출하는 자료)를 생성한 모든 시설의 명칭과 전체 주소가 들어간다.⁸⁸

2.7.1 Contains a summary of biopharmaceutic studies and associated analytical methods, as well as summary tables⁸⁷ in a standardized format for data to be submitted, including, but not necessarily limited to: BE summary tables for in vitro feeding tube testing, clinical endpoint summary tables, topical dermatologic corticosteroid in vivo BE study summary tables, in vitro binding BE study summary tables, and BE summary tables for aqueous nasal spray solutions. This section also contains the identity and complete addresses of all sites used to generate data submitted in support of the determination of BE (e.g., data submitted either under 21 CFR 320.21(b) or 320.24(b) or in support of a Biopharmaceutics Classification System waiver request).⁸⁸

아울러 생물약제학 시험에 사용한 모든 RLD의 시험성적서(COA)를 이 항에 제출하여야 한다.

Additionally, certificates of analysis (COAs) of all RLDs used in the biopharmaceutic studies should be provided in this section.

2.7항에는 또한 시험 제품을 RLD와 비교한 정제 전체와 (해당하는 경우) 반쪽 정제의 용출시험 자료가 들어간다. 아울러 개별 단위 비교 자료를 시험에 사용한 모든 RLD의 COA와 함께 제출하여야 한다. 용출시험은 FDA나 미국약전(USP)이 권장하는 모든 용출액에서 실시하여야 한다.⁸⁹

Section 2.7 also contains dissolution data testing for the whole tablet and the half tablet (if applicable), comparing the test product to the RLD. Additionally, comparative individual unit data should be provided along with COAs for all RLDs used in the testing. Dissolution should be conducted in all medias recommended by the Agency or the United States Pharmacopeia (USP).⁸⁹

모듈 3에는 신청서를 뒷받침하는 데 필요한 모든 CMC 정보가 들어가며,⁹⁰ 여기에는 2.3항에 요약한 내용을 뒷받침하고 검증하는 정보가 포함된다. 제품 품질 미생물 정보를 모듈 3의 어디에 넣는지는 CDER 업무 정책·절차 매뉴얼(MAPP) 5040.1 「Product Quality Microbiology Information in the Common Technical Document — Quality (CTD-Q)」에 제시되어 있다.^{91, 92} 모듈 2 요약에 제출한 분석절차는 분석자가 조건을 재현하여 신청서에 기재된 것과 비교할 수 있는 결과를 얻을 수 있을 만큼 충분히 자세하게 기술하여야 한다.⁹³

Module 3 contains all of the CMC information necessary to support the application,⁹⁰ including the information supporting and verifying what was summarized in section 2.3. The specific placement of product quality microbiology information in Module 3 is listed in CDER’s Manual of Policies and Procedures (MAPP) 5040.1 Product Quality Microbiology Information in the Common Technical Document — Quality (CTD-Q).^{91, 92} Any analytical procedure submitted in the summaries of Module 2 should be described in sufficient detail to allow an analyst to reproduce the conditions and obtain results comparable to what is stated in the application.⁹³

신청자는 모듈 3 작성에 도움이 되도록 다음 세 가지 산업계 가이던스를 검토하는 것이 권장된다: (1) 「ANDAs: Impurities in Drug Products」, (2) 「ANDAs: Impurities in Drug Substances」, (3) 「ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products」.⁹⁴

It is recommended that applicants review the following three guidances for industry to assist in the preparation of Module 3: (1) ANDAs: Impurities in Drug Products, (2) ANDAs: Impurities in Drug Substances, and (3) ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products.⁹⁴

3.2.S항에는 원료의약품에 해당하는 CMC 정보가 들어간다.⁹⁵ 원료의약품이 둘 이상 들어 있는 완제의약품의 경우, “S” 부분에 요구되는 정보를 원료의약품마다 별도의 모듈 3.2.S로 빠짐없이 제출하여야 한다.

3.2.S contains the CMC information specific to the drug substance(s).⁹⁵ For a drug product containing more than one drug substance, the information requested for part “S” should be provided in its entirety for each drug substance as a separate Module 3.2.S.

3.2.S.1항에는 (1) 명칭, (2) 구조, (3) 일반 특성을 포함한 원료의약품의 일반 정보가 들어간다. 3.2.S.1항에는 DMF를 참조하는 내용을 넣지 않아야 한다.

3.2.S.1 Contains general information about the drug substance, including: (1) the nomenclature, (2) the structure, and (3) general properties. Section 3.2.S.1 should not include any references to the DMF.

3.2.S.2항에는 원료의약품 제조에 관한 정보가 들어간다. 이 항에는 Form 356h에 기재한 모든 중간체 및 최종 원료의약품 제조 시설과, 21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(b)에 따라 신청서를 뒷받침하는 자료를 생성한 모든 연구개발 제조 및 시험 시설을 포함하여야 한다. 관리전략에 필수적인 기능을 수행하는 모든 시험실(분자의 특성분석 및 비교, 비교동등성 시험을 수행하는 시험실을 포함하며 이에 한정되지 않는다)을 기재하여야 한다. 이 항에는 신청서를 뒷받침하는 안정성 시험 및 출하 자료를 생성하는 시험 시설과 계획된 상업용 시험 시설도 포함하여야 한다.

3.2.S.2 Contains information related to the manufacture of the drug substance. This section should include all intermediate and final drug substance manufacturing facilities listed on the Form 356h as well as all research and development manufacturing and testing sites that generated data to support the application in accordance with 21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(b). All testing labs that perform functions integral to the control strategy — including, but not limited to, a characterization and comparison of molecules and comparability testing — should be listed. This section should include any testing sites that generate stability testing, and release data to support the application as well as the testing sites for planned commercial testing.

3.2.S.2.1항에는 각 원료의약품 제조업자에 관한 다음 정보가 들어간다.

3.2.S.2.1 Contains information about each drug substance manufacturer, including the:

3.2.S.2.2항부터 3.2.S.2.6항까지는 DMF를 참조할 수 있다. 신청서에서 참조하는 DMF가 없으면, 이 세부 항들에 상세한 정보를 제출하여야 한다.

Subsections 3.2.S.2.2 through 3.2.S.2.6 may refer to the DMF. If there is no DMF referenced in the application, detailed information should be provided in these subsections.

3.2.S.2.2항에는 제조공정과 공정 관리에 대한 완전한 설명이 들어가며, 여기에는 무균 의약품에 사용하는 무균 원료의 제조 및 멸균 공정이 포함된다.⁹⁶

3.2.S.2.2 Contains a complete description of the manufacturing process and process controls, including the manufacturing and sterilization processes for the sterile substance(s) used in the sterile drug product.⁹⁶

3.2.S.2.3항에는 원료의약품 제조에 사용하는 물질의 관리가 들어간다.

3.2.S.2.3 Contains the control of materials used in the manufacture of the drug substance.

3.2.S.2.4항에는 핵심 단계 및 중간체의 관리가 들어간다.

3.2.S.2.4 Contains controls of critical steps and intermediates.

3.2.S.2.5항에는 공정 밸리데이션 및/또는 평가가 들어가며, 여기에는 무균 의약품에 사용하는 무균 원료의약품의 제조 및 멸균 공정이 포함된다.

3.2.S.2.5 Contains process validation and/or evaluation, including the manufacturing and sterilization processes for the sterile drug substance(s) used in the sterile drug product.

3.2.S.2.6항에는 제조공정 개발이 들어간다.

3.2.S.2.6 Contains the manufacturing process development.

3.2.S.3항에는 API의 특성분석 정보가 들어간다.

3.2.S.3 Contains characterization information for the API.

3.2.S.3.1항에는 API의 구조 및 그 밖의 특성 규명이 들어간다.

3.2.S.3.1 Contains an elucidation of the API structure and other characteristics.

3.2.S.3.2항에는 모든 잠재적 불순물이 들어간다.⁹⁷ FDA는 「Summary Tables for the Listing and Characterization of Impurities and Justification of Limits in Drug Substance and Drug Products」를 작성할 것을 권고한다.⁹⁸

3.2.S.3.2 Contains all potential impurities.⁹⁷ FDA recommends that applicants complete the Summary Tables for the Listing and Characterization of Impurities and Justification of Limits in Drug Substance and Drug Products.⁹⁸

3.2.S.4항에는 원료의약품의 관리에 관한 정보가 들어가며, 해당하는 경우 미생물 분석 시험의 밸리데이션 절차와 결과가 포함된다.

3.2.S.4 Contains information about the control of the drug substance, including the validation procedures and the results of the microbiological analytical tests, as applicable.

3.2.S.4.1항에는 원료의약품의 기준 및 시험방법이 들어간다. 기준 및 시험방법에는 시험 항목, 허용기준, 시험법 참조를 표 형식으로 담으며, 적절한 경우 원료의약품의 미생물 특성(예: 무균 제품의 무균, 비무균 제품의 미생물 한도)을 포함한다.

3.2.S.4.1 Contains the drug substance specification. The specification includes the tests, acceptance criteria, and references to methods in tabular form, including any microbiological attributes for the drug substance (e.g., sterility for a sterile product or microbial limits for a non-sterile product), as appropriate.

3.2.S.4.2항에는 분석절차(공정서 및/또는 자체 분석절차)가 들어가며, 적절한 경우 원료의약품의 미생물 시험에 사용하는 분석절차를 포함한다.

3.2.S.4.2 Contains the analytical procedures (compendial and/or in-house), including, if appropriate, the analytical procedures used to perform microbiological tests of the drug substance.

3.2.S.4.3항에는 다음을 포함한 분석절차 밸리데이션이 들어간다.

3.2.S.4.3 Contains a validation of the analytical procedures, including:

3.2.S.4.4항에는 배치 분석이 들어가며, 여기에는 완제의약품 제출 배치(exhibit batch) 생산에 사용한 배치에 대한 원료의약품 제조업자와 완제의약품 제조업자의 COA가 모두 포함된다. 신청자는 BE 시험에 사용한 원료의약품 로트를 분명히 밝혀야 한다.

3.2.S.4.4 Contains the batch analysis, including the COAs from both the drug substance manufacturer(s) and the drug product manufacturer(s) for the batches used to produce the exhibit batch(es) of the drug product. Applicants should clearly identify the drug substance lot(s) used in any BE studies.

3.2.S.4.5항에는 기준 및 시험방법의 정당화 근거가 들어가며, 여기에는 공정서(예: USP, 유럽약전, 일본약전), ICH 및/또는 RLD 분석에 대한 참조가 포함되며 이에 한정되지 않는다. FDA는 「Summary Tables for the Listing and Characterization of Impurities and Justification of Limits in Drug Substance and Drug Products」를 작성할 것을 권고한다.¹⁰⁰

3.2.S.4.5 Contains a justification of the specification, including, but not limited to, references to compendia (e.g., the USP, the European Pharmacopeia, and the Japanese Pharmacopeia), the ICH, and/or the RLD analysis. FDA recommends that applicants complete the Summary Tables for the Listing and Characterization of Impurities and Justification of Limits in Drug Substance and Drug Products.¹⁰⁰

3.2.S.5항에는 표준품 또는 표준물질에 관한 정보가 들어간다. 원료의약품과 불순물의 표준품에 대해 적절한 인증, 특성분석 및 적격성 평가 정보를 제출하여야 한다.

3.2.S.5 Contains information about the reference standards or materials. Appropriate certification, characterization, and qualification information should be provided for the reference standards of the drug substance and impurities.

3.2.S.6항에는 용기마개 시스템에 관한 정보가 들어간다.¹⁰¹ 신청서에 무균 의약품에 사용하는 무균 원료가 포함되면, 이 항에는 원료의약품에 사용하는 용기마개 시스템의 설명과 용기마개 완전성 밸리데이션이 모두 들어간다. 신청자는 DMF를 참조할 수 있다.

3.2.S.6 Contains information about the container closure systems.¹⁰¹ If the application contains a sterile substance for use in a sterile drug product, this section will also contain both a description of the container closure system used for the drug substance and a validation of the container closure integrity. The applicant may refer to the DMF.

3.2.S.7항에는 안정성 정보가 들어간다.

3.2.S.7 Contains stability information.

3.2.S.7.1항에는 안정성 요약 및 결론이 들어간다. 신청자는 전체 안정성 자료는 DMF를 참조할 수 있다. 그러나 API의 재시험일 또는 사용기한은 최소한 완제의약품 제조소와 원료의약품 제조소 양쪽에 대해 제시하여야 한다.¹⁰²

3.2.S.7.1 Contains stability summary and conclusions. The applicant may refer to the DMF for complete stability data. However, the retest date or expiration date of the API should, at a minimum, be provided at both the drug product manufacturing site and the drug substance manufacturing site.¹⁰²

3.2.S.7.2항에는 허가 후 안정성 시험 계획서가 들어간다. 신청자는 DMF를 참조할 수 있다.

3.2.S.7.2 Contains the postapproval stability protocol. The applicant may refer to the DMF.

3.2.S.7.3항에는 안정성 자료가 들어간다. 신청자는 DMF를 참조할 수 있다.

3.2.S.7.3 Contains stability data. The applicant may refer to the DMF.

3.2.P항에는 완제의약품에 관해 알려진 상세 정보가 들어간다.¹⁰³ 신청서를 작성하는 동안 신청자는 해당하는 경우 ICH 산업계 가이던스 「Q8(R2) Pharmaceutical Development (Rev. 2)」, 산업계 가이던스 「Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products」, 품목별 CMC 산업계 가이던스(예: 정량 분무 흡입제, 비강 분무제)를 검토하여야 한다. 재구성용 희석액과 함께 공급되는 완제의약품은 희석액 정보를 담은 별도의 3.2.P항을 포함하여야 한다.

3.2.P contains detailed information known about the drug product.¹⁰³ During the development of the application, applicants should review the ICH guidance for industry Q8(R2) Pharmaceutical Development (Rev. 2), the guidance for industry Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products, and the product-specific CMC guidances for industry (e.g., metered dose inhalers and nasal sprays), as applicable. A drug product supplied with a reconstitution diluent should include a separate section 3.2.P with the diluent information.

아울러 여러 활성 정제와 비활성 정제로 공급되는 완제의약품은 활성 정제의 함량마다 별도의 3.2.P항과 비활성 정제에 대한 별도의 3.2.P항을 포함하여야 한다.

Additionally, a drug product supplied with multiple active tablets and inert tablets should include a separate section 3.2.P for each strength of active tablets along with a separate section 3.2.P for the inert tablets.

3.2.P.1항에는 완제의약품의 성상 및 조성이 들어간다. 각 함량마다¹⁰⁴ 신청자는 다음을 제시하여야 한다.

3.2.P.1 Contains the description and composition of the drug product. For each drug strength,¹⁰⁴ applicants should provide:

무균 제품의 경우, 신청자는 3.2.P.1항에 각 구성별로 1차 용기마개 시스템과 2차 포장에 대한 간략한 설명을 포함하고, 1차 용기마개 시스템과 2차 포장에 대한 상세 정보는 3.2.P.7항에 포함하여야 한다.

For sterile products, applicants should include a brief description of the primary container closure system, as well as any secondary packaging, for each configuration in section 3.2.P.1, and detailed information on the primary container closure system and secondary packaging should be included in section 3.2.P.7.

§ 314.94(a)(9)(iii)-(v)에 따라 허용되는 비활성 성분 변경을 포함한 제네릭의약품의 경우, 신청자는 그 변경을 확인하고 특성을 분석하며 그 변경이 완제의약품의 안전성이나 유효성에 영향을 주지 않음을 입증하는 정보도 제출하여야 한다.¹¹² (다시 말해, 신청자는 신청 제품과 RLD 제품 사이의 비활성 성분 종류나 양의 차이를 모두 확인하고, 그 차이가 신청 제품의 안전성이나 유효성에 아무런 영향을 주지 않음을 입증하여야 한다.)

For generic drug products containing inactive ingredient changes permitted in accordance with § 314.94(a)(9)(iii)-(v), applicants must also identify and characterize the changes and provide information that demonstrates that these changes do not affect the safety or efficacy of the drug product.¹¹² (In other words, applicants must identify and demonstrate that any differences in the identity or amount of an inactive ingredient between the proposed product and the RLD product will have no effect on the safety or efficacy of the proposed product.)

안전성과 유효성을 입증하는 데 필요한 자료와 정보의 성격은 제품마다 다를 수 있으므로, 신청자는 신청서를 제출하기 전에 GenericDrugs@fda.hhs.gov 로 공식 질의를 제출하거나 현행 품목별 자료 권고 사항은 「Product-Specific Guidances for Generic Drug Development」 웹사이트¹¹³를 참고하여야 한다.

Given that the nature of the data and information necessary to demonstrate safety and efficacy can vary by product, applicants should submit a controlled correspondence to GenericDrugs@fda.hhs.gov or consult the Product-Specific Guidances for Generic Drug Development website¹¹³ for current product-specific data recommendations prior to their submission of the application.

3.2.P.2항에는 (제품과 제조공정에 대한) 의약품 개발 보고서와 미생물학적 특성(무균 제품의 용기마개 완전성 시험 보고서, 다회용 무균 제품의 보존력 시험, 그리고 무균 완제의약품이 포장되는 경우 1회용/1회 투여용/다회 투여용 및/또는 약국용 대용량 포장 여부)이 들어간다.

3.2.P.2 Contains the pharmaceutical development report (for the product and the manufacturing process) and the microbial attributes (container closure integrity testing report for sterile product and the antimicrobial effectiveness testing for multi-dose sterile products, and if the sterile drug product is packaged, single-use/dose/multi-dose and/or pharmacy bulk.)

신청자가 품질 고도화 설계(Quality by Design) 접근법을 채택한 경우,¹¹⁴ 신청자는 3.2.P.2항에서 이 접근법을 보여 줄 수 있다. 신청자는 FDA의 「Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified Release Dosage Forms」와 「An Example for Immediate-Release Dosage Forms」를 검토할 것이 권장된다.¹¹⁵ 투여 전에 재구성(또는 추가 희석)하여 보관하는 무균 제품의 경우, 신청자는 제품 첨부문서 표시기재에 적힌 최악 조건의 재구성 후 또는 희석 후 보관 시간, 희석액 및 조건을 뒷받침하는 미생물학적 시험을 제시하여야 한다.

If the applicant has moved toward a Quality by Design approach,¹¹⁴ applicants may demonstrate this approach in section 3.2.P.2. Applicants are encouraged to review FDA’s Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified Release Dosage Forms and An Example for Immediate-Release Dosage Forms.¹¹⁵ For sterile products that are reconstituted (or further diluted) and stored prior to administration, the applicant should provide microbiological studies to support the worst-case postconstitution or postdilution storage times, diluents, and conditions that are stated in the product package insert labeling.

이 시험은 지정된 보관 조건에서 외래성 미생물 오염이 증식하지 않음(일반적으로 0.5log10 이하의 증식으로 받아들여진다)을 보여 주는 위해성 평가여야 한다.¹¹⁶

The study should be a risk assessment that shows that adventitious microbial contamination does not grow (generally accepted as no more than 0.5log10 growth) under the specified storage conditions.¹¹⁶

신청자는 다음을 포함하여야 한다.

The applicant should include:

신청자는 어떤 제조공정이 다음에 해당하는지 분명히 밝혀야 한다.

The applicant should clearly indicate which manufacturing process:

3.2.P.3항에는 제네릭의약품의 제조에 관한 정보가 들어간다.

3.2.P.3 Contains information about the manufacture of the generic drug product.

3.2.P.3.1항에는 다음을 포함한 완제의약품 제조업자에 관한 정보가 들어간다.

3.2.P.3.1 Contains information about the drug product manufacturer(s), including the:

이 항에는 또한 Form 356h에 기재된 모든 시설과, § 314.50(d)(1)(ii)(b)에 따라 신청을 뒷받침하는 자료를 생성한 모든 연구개발용 제조 및 시험 장소가 들어가야 한다. 분자의 특성분석 및 비교, 비교 분석시험, 비교동등성 시험을 하는 시험실을 포함하되 이에 한정되지 않고, 관리전략에 필수적인 기능을 수행하는 모든 시험실을 기재하여야 한다. 시험 장소의 경우, 신청자는 (1) 신청을 뒷받침하는 안정성 시험/출하 자료와 BE 자료를 생성하거나 (2) 상업용 시험에 사용되는 모든 시험 장소를 포함하여야 한다.

This section should also contain all facilities listed on Form 356h as well as all research and development manufacturing and testing sites that generated data to support the application in accordance with § 314.50(d)(1)(ii)(b). All testing labs that perform functions integral to the control strategy, including but not limited to characterization and comparison of molecules, comparative analytical testing, and comparability testing labs, should be listed. For testing sites, applicants should include any testing sites that (1) generate stability testing/release data and BE data to support the application and (2) are used for commercial testing.

3.2.P.3.2항에는 제네릭의약품의 배치 조성이 들어가며, 여기에는 (1) 제조의 어느 단계에서든 원료의약품 또는 완제의약품과 접촉하는 성분(공정 보조제가 있으면 포함)의 양(파일럿 규모와 상업 규모 사이의 총 투여 단위 수를 포함한 정량 비교를 표 형식으로 할 것이 권장된다)과 (2) 사용한 과량 또는 중량 조정의 표시와 그 정당화 근거가 포함된다. 신청자는 BE 시험에 사용한 제제를 시험 식별번호와 함께 분명히 밝혀야 한다.

3.2.P.3.2 Contains the batch formula for the generic drug product, including: (1) the amounts of the components including processing aids, if any, that come into contact with the drug substance or product during any stage of the manufacture (quantitative comparison, including the total numbers of dosage units, between the pilot scale and commercial scale in a tabular form recommended) and (2) an indication and justification of any overage(s) or weight adjustment(s) used. The applicant should clearly identify the formulation used in any BE studies, including the study identification number.

3.2.P.3.3항에는 다음을 포함한 제조공정과 관리에 대한 완전한 설명이 들어간다.

3.2.P.3.3 Contains a complete description of the manufacturing process and controls, including:

3.2.P.3.4항에는 핵심 단계와 중간제품의 관리가 들어가며, 여기에는 (1) 시험용 배치의 허용기준과 시험 결과, (2) 시험용 배치와 상업용 배치 제조 사이의 관리 및 설비 비교, (3) 보관 기간(holding period)에 관한 정보가 포함된다.

3.2.P.3.4 Contains the controls of the critical steps and intermediates, including: (1) the acceptance criteria and test results for the exhibit batch(es), (2) a comparison of the controls and equipment between the exhibit and commercial batch manufacture, and (3) information about the holding periods.

3.2.P.3.5항에는 제조공정이 제품 기준에 맞는 제형을 생산함을 입증하는 정보가 들어가며, 여기에는 확립된 스케일업 지침 및/또는 허용기준에 맞는 것으로 확인된 핵심 물질 특성과 핵심공정변수에 대해 생성된 자료의 평가가 포함된다. (무균 제품의 경우, 이 항에는 멸균 공정(멸균 등급 필터의 밸리데이션(세균 포집 시험) 등) 및/또는 탈발열원 공정(1차 포장재, 제품 접촉 제조 설비, 벌크 완제의약품의 멸균 및/또는 탈발열원 처리 공정 등)의 밸리데이션과, 완제의약품의 무균성 보증에 영향을 주는 제조공정의 밸리데이션이 들어가야 한다.)¹¹⁹

3.2.P.3.5 Contains information to demonstrate that the manufacturing process produces a dosage form that meets the product specifications, including an evaluation of the data generated for the critical material attributes and the critical process parameters that were found to meet the established scale-up guideline and/or acceptance criteria. (For a sterile product, this section should contain a validation of the sterilization processes (such as validation (bacterial retention studies) of the sterilizing grade filters) and/or the depyrogenation processes (such as the processes for the sterilization and/or depyrogenation of the primary packaging, the product contact manufacturing equipment, and the bulk drug product) and the manufacturing processes that impact the sterility assurance of the drug product.)¹¹⁹

3.2.P.4항에는 첨가제 관리에 관한 정보가 들어가며, 여기에는 비활성 성분 공급원의 확인(공급업체와 공급업체 주소 포함)과 등급(예: 공정서 수재 또는 공정서 미수재)이 포함된다.

3.2.P.4 Contains information on the control of the excipients, including the identity of the source of inactive ingredients (including the supplier and the supplier’s address) and the grades (e.g., compendial or noncompendial).

3.2.P.4.1항에는 재시험 일정과 첨가제 제조업자 또는 공급업체의 시험성적서(COA)를 포함한 시험 기준이 들어간다.

3.2.P.4.1 Contains the testing specifications, including the retest schedule and the excipient manufacturer’s or supplier’s COA(s).

3.2.P.4.2항에는 첨가제 시험에 사용하는 공정서 외 시험방법의 분석절차가 들어간다. 공정서 수재 첨가제의 경우, 신청자는 USP 또는 국민의약품집(NF)을 참조하면 되며 분석절차를 언급할 필요는 없다.

3.2.P.4.2 Contains the analytical procedures for the noncompendial methods used for testing the excipients. For compendial excipients, applicants should reference the USP or the National Formulary but need not mention the analytical procedure.

3.2.P.4.3항에는 공정서 외 또는 자체(in-house) 분석절차의 밸리데이션 자료가 들어간다.

3.2.P.4.3 Contains the validation data of the noncompendial or in-house analytical procedures.

3.2.P.4.4항에는 기준의 정당화 근거가 들어가며, 여기에는 (1) 신청자 또는 완제의약품 제조업자의 COA, (2) 제조업자의 잔류용매 진술서, (3) 해당하는 경우 소해면상뇌증(BSE), 전염성 해면상뇌증(TSE) 및 멜라민 증명서가 포함된다.¹²⁰

3.2.P.4.4 Contains a justification of the specifications and includes: (1) the applicant’s or the drug product manufacturer’s COA(s), (2) the residual solvents statement(s) from the manufacturer(s), and (3) the bovine spongiform encephalopathy, transmissible spongiform encephalopathy, and melamine certifications, as applicable.¹²⁰

3.2.P.5항에는 완제의약품 관리에 관한 정보가 들어간다.

3.2.P.5 Contains information on the control of the drug product.

3.2.P.5.1항에는 해당하는 경우 미생물학적 기준(예: 미생물 한도, 무균, 세균 엔도톡신)을 포함한 완제의약품 기준이 들어간다. 이 기준에는 시험항목, 허용기준, 시험방법 참조를 표 형식으로 넣어야 한다.¹²¹

3.2.P.5.1 Contains the specifications for the drug product, including the microbiological specifications (e.g., the microbial limits, sterility, and bacterial endotoxins), as applicable. These specifications should include the tests, acceptance criteria, and references to methods in a tabular format.¹²¹

3.2.P.5.2항에는 해당하는 경우 미생물 시험을 포함하여 완제의약품 시험에 사용하는 분석절차(공정서 및/또는 자체)에 대한 설명이 들어간다. 무균 완제의약품의 경우, 이 항에는 제품 출하 시험(예: 무균시험 또는 (해당하는 경우) 세균 엔도톡신 시험)의 시험방법이 들어가야 한다.

3.2.P.5.2 Contains a description of the analytical procedures (compendial and/or in-house) used for testing the drug product, including any microbiological tests, as applicable. For sterile drug products, this section should contain the methods for the product release tests (e.g., sterility tests or bacterial endotoxins tests (if applicable)).

3.2.P.5.3항에는 다음을 포함한 분석절차의 밸리데이션이 들어간다.

3.2.P.5.3 Contains the validation of the analytical procedure, including:

무균 완제의약품의 경우, 이 항에는 미생물 분석시험(예: 무균시험 또는 (해당하는 경우) 세균 엔도톡신 시험)의 밸리데이션 절차와 결과가 들어가야 한다.

For sterile drug products, this section should contain the validation procedures and results for the microbiological analytical tests (e.g., sterility tests or bacterial endotoxins tests (if applicable)).

3.2.P.5.4항에는 최종 제형의 모든 제품 형태 및/또는 함량에 대해 발행된 COA를 포함한 배치 분석이 들어간다. 신청자는 BE 시험에 사용한 완제의약품 배치를 시험 식별번호와 함께 분명히 밝혀야 한다.

3.2.P.5.4 Contains the batch analysis, including the executed COAs for all presentations and/or strengths of the finished dosage form. The applicant should clearly identify the drug product batch(es) used in any BE studies, including the study identification number.

3.2.P.5.5항에는 불순물의 특성분석이 들어간다.¹²⁴ FDA는 최종 제형의 제조 중에 사용되는 경우 신청자가 모든 분해산물과 공정 용매를 관리할 것을 권고한다. FDA는 또한 신청자가 「Summary Tables for the Listing and Characterization of Impurities and Justification of Limits in Drug Substance and Drug Products」를 작성할 것을 권고한다.¹²⁵

3.2.P.5.5 Contains the characterization of impurities.¹²⁴ FDA recommends that applicants control all degradation products and process solvents if they are used during the manufacture of the finished dosage form. FDA also recommends that applicants complete the Summary Tables for the Listing and Characterization of Impurities and Justification of Limits in Drug Substance and Drug Products.¹²⁵

3.2.P.5.6항에는 기준의 정당화 근거가 들어가며, 여기에는 공정서(예: USP 또는 일본약전), ICH 및/또는 RLD 분석에 대한 참조가 포함되되 이에 한정되지 않는다. FDA는 신청자가 「Summary Tables for the Listing and Characterization of Impurities and Justification of Limits in Drug Substance and Drug Products」를 작성할 것을 권고한다.¹²⁶

3.2.P.5.6 Contains the justification of the specifications, including but not limited to references to compendia (e.g., the USP or the Japanese Pharmacopeia), the ICH, and/or the RLD analysis. FDA recommends that applicants complete the Summary Tables for the Listing and Characterization of Impurities and Justification of Limits in Drug Substance and Drug Products.¹²⁶

3.2.P.6항에는 완제의약품 시험에 사용하는 표준품 또는 표준물질에 관한 정보가 들어간다.

3.2.P.6 Contains information about the reference standards or reference materials used for testing the drug product.

3.2.P.7항에는 다음을 포함한 용기마개 시스템에 관한 정보가 들어간다.

3.2.P.7 Contains information on the container closure system, including:

마약류 등 규제약물의 경우, 신청자는 21 CFR 1302.06에 기술된 대로 용기마개 시스템의 개봉 확인(tamper-evident) 특성을 설명하여야 한다. 일반의약품(OTC)의 경우, 신청자는 용기마개 시스템이 21 CFR 211.132의 요건을 충족함을 확인하여야 한다.

For controlled substances, the applicant should provide a description of the tamper-evident properties of the container closure system as described in 21 CFR 1302.06. For OTC products, the applicant should confirm that the container closure system meets the requirements of 21 CFR 211.132.

3.2.P.8항에는 안정성 자료가 들어간다.^{130, 131}

3.2.P.8 Contains the stability data^{130, 131}

3.2.P.8.1항에는 다음을 포함한 최종 제형의 안정성 요약과 결론이 들어간다.

3.2.P.8.1 Contains the stability summary and conclusions for the finished dosage form, including:

3.2.P.8.2항에는 허가 후 안정성 계획서가 들어간다. 신청자와 완제의약품 제조업자가 서로 다른 주체이면, 안정성 계획서는 신청자가 제시하여야 한다. 이 항에는 또한 적절한 경우 미생물학적 제품 품질 유지(예: 용기마개 완전성/무균, 세균 엔도톡신, 미생물 한도)를 위한 분석절차와 시험 일정이 들어가야 한다.¹³²

3.2.P.8.2 Contains the post-approval stability protocol. If the applicant and drug product manufacturer are different entities, stability protocols should be provided by the applicant. This section should also contain analytical procedures and testing schedules for maintenance of the microbial product quality (e.g., the container closure integrity/sterility, bacterial endotoxins, and microbial limits), as appropriate.¹³²

3.2.P.8.3항에는 다음을 포함한 안정성 자료가 들어간다.

3.2.P.8.3 Contains stability data, including:

액제, 용액제, 반고형제, 현탁제의 주요 배치는 최악 조건과 최악이 아닌 조건의 시나리오에 놓아야 한다. 허가 후 안정성 시험에서는 신청자가 최악 조건의 보관 방향(orientation)을 골라야 한다.

For primary batches of liquids, solutions, semi-solids, and suspensions, the product should be placed into worst-case and non-worst-case scenarios. For post-approval stability studies, the applicant should pick the worst-case orientation for the study.

이 항에는 다음 정보와 자료도 넣을 수 있다.

The following information and data can also be included in this section:

3.2.A.2항에는 무균 제품의 외래성 인자 안전성 평가(Adventitious Agents Safety Evaluation)에 관한 부록이 들어간다. 이 항에는 외래성 인자(예: 전염성 해면상뇌증, 바이러스)에 의한 오염 가능성을 관리하기 위해 사용하는 공정에 대한 설명이 들어간다. 이러한 공정에는 외래성 인자를 검출하는 시험과 이를 피하기 위해 취한 조치, 그리고 이를 제거하거나 불활화하는 절차가 포함될 수 있다.

3.2.A.2 Contains an appendix for the Adventitious Agents Safety Evaluation for sterile products. This section will contain a description of the processes used to control for potential contamination with adventitious agents (e.g., transmissible spongiform encephalopathy and viruses). These processes may include assays to detect adventitious agents and actions taken to avoid them, as well as procedures to eliminate or inactivate them.

3.2.R항에는 원료의약품과 완제의약품에 대한 지역 정보가 들어간다.¹³⁵

3.2.R Contains regional information for the drug substance and the drug product.¹³⁵

3.2.R.1.S항에는 원료의약품의 실제 제조 배치 기록(executed batch record)이 들어간다. 신청자는 이 정보에 대해 DMF를 참조할 수 있다. 신청서에서 참조하는 DMF가 없으면, 신청자는 실제 제조 배치 기록과 공란의 마스터 배치 기록을 제시하여야 한다. 실제 제조 기록에는 BE 시험에 사용한 원료의약품 로트를 분명히 밝혀야 한다.

3.2.R.1.S Contains the executed batch records for the drug substance. Applicants may refer to the DMF(s) for this information. If no DMF is referenced in the application, applicants should provide the executed and blank master batch records. The executed records should clearly identify the drug substance lot(s) used in any BE studies.

3.2.R.2.S항에는 원료의약품에 대해 제안하는 비교동등성 계획서가 들어간다.¹³⁶

3.2.R.2.S Contains any comparability protocols proposed for the drug substance.¹³⁶

3.2.R.3.S항에는 USP 미수재 의약품의 시험방법 밸리데이션 자료 묶음(methods validation package)이 들어간다. 이 정보는 3.2.S.4.3항에 넣을 수도 있다.

3.2.R.3.S Contains the methods validation package for non-USP drugs. This information may also be placed in section 3.2.S.4.3.

3.2.R.1.P.1항에는 실제 제조 배치 기록¹³⁷이 들어가며, 여기에는 (1) 사용 설비가 명시된 실제 제조 배치 기록의 사본과 포장 기록(포장 및 표시 절차), (2) 이론 수율, 실제 수율, 포장 수율에 대한 배치 수량 대조와 표시자재 수량 대조(모두 표 형식), (3) 상업용 용기로 간주되는 대용량 포장에 대한 대용량 포장 수량 대조가 포함된다. 대용량 포장을 최소 포장 요건을 충족하는 데 사용하는 경우 대용량 포장 수량 대조가 권장된다. 대용량 포장 수량 대조 권고의 일환으로, 신청자는 대용량 포장 안정성 자료를 3.2.P.8.3항에 제출하여야 한다.¹³⁸

3.2.R.1.P.1 Contains the executed batch records¹³⁷ that include: (1) a copy of the executed batch record(s) with equipment specified and the packaging records (the packaging and labeling procedures); (2) the batch reconciliation and label reconciliation for the theoretical yield, the actual yield, and the packaged yield, all in a tabular format; and (3) the bulk package reconciliation for any bulk packaging that is considered a commercial container. The bulk package reconciliation is recommended if the bulk packaging is used to achieve the minimum package requirement. As part of the bulk package reconciliation recommendation, the applicant should submit bulk package stability data in section 3.2.P.8.3.¹³⁸

3.2.R.1.P.2항에는 완제의약품 시험용 배치에 들어간 원료의약품 로트, 비활성 성분 로트, 포장 구성품 로트에 대한 신청자와 공급업체의 COA 및 공급업체 주소를 포함하되 이에 한정되지 않는 성분 정보가 들어간다.

3.2.R.1.P.2 Contains information on components including but not limited to the applicants’ and suppliers’ COAs for the drug substance lots, inactive ingredients lots, and packaging components lots that are contained in the exhibit batches of the drug product, as well as the supplier’s address.

3.2.R.2.P항에는 해당하는 경우 완제의약품의 비교동등성 계획서가 들어간다.¹³⁹

3.2.R.2.P Contains the comparability protocols for the drug product, if applicable.¹³⁹

3.2.R.3.P항에는 시험방법 밸리데이션 자료 묶음이 들어간다. 이 자료 묶음은 3.2.P.5.3항에 넣을 수도 있다.

3.2.R.3.P Contains the methods validation package. This package may also be contained in section 3.2.P.5.3.

3.3항에는 신청서에서 언급한 모든 문서의 사본이 들어간다. 이 문서에는 발표된 논문, 공식 회의록, 또는 신청자에게 제공된 기타 규제 지침이나 조언이 포함될 수 있다. FDA는 이 문서를 텍스트 기반 PDF 파일로 제공할 것을 권고한다.

3.3 Contains copies of any documents referred to in the application. The documents may include published articles, official meeting minutes, or other regulatory guidance or advice provided to the applicant. FDA recommends that these documents be provided in text-based PDF files.

ANDA에는 일반적으로 모듈 4에 통상 들어가는 자료가 포함되지 않는다. 제안하는 기준을 뒷받침하기 위해 비임상시험 보고서나 안전성 평가를 제출하는 경우(즉, ICH 산업계 가이던스 Q3A¹⁴⁰와 Q3B(R2)¹⁴¹에 따른 (1) 불순물, (2) 잔류용매, (3) 침출물 또는 (4) 첨가제의 적격성을 확인하기 위한 독성시험), 이 보고서나 평가는 모듈 4에 넣어야 한다.

ANDAs generally do not contain data that are typically included in Module 4. If nonclinical study reports or safety assessments are submitted in support of a proposed specification (i.e., toxicology studies to qualify (1) impurities per the ICH guidances for industry Q3A¹⁴⁰ and Q3B(R2),¹⁴¹ (2) residual solvents, (3) leachables, or (4) excipients), these reports or assessments should be included in Module 4.

모듈 5에는 신청을 뒷받침하고 제네릭의약품이 RLD와 생물학적으로 동등함을 입증하는 데 필요한 모든 임상시험 보고서 자료가 들어간다.¹⁴² 완전한 자료 제출을 돕기 위해 FDA는 품목별 가이던스,¹⁴³ 요약 자료표(이 가이던스 III.B.2항에서 언급),¹⁴⁴ 그리고 생물약제학에 관한 여러 가이던스¹⁴⁵를 마련한다. 신청자는 제출하는 각 시험마다 eCTD 시험 태그 파일(Study Tagging File)을 사용하여야 한다.¹⁴⁶

Module 5 contains all of the clinical study report data needed to support the application and to demonstrate that the generic drug product is bioequivalent to the RLD.¹⁴² To facilitate the submission of complete data, FDA develops product-specific guidances,¹⁴³ summary data tables (as referenced in section III.B.2 of this guidance),¹⁴⁴ and multiple guidances on biopharmaceutics.¹⁴⁵ Applicants should use an eCTD Study Tagging File for each study submitted.¹⁴⁶

5.2항에는 수행한 모든 임상시험(예: 주요 시험, 예비 시험, 실패한 시험)의 목록표가 들어간다.

5.2 Contains the tabular listing of all clinical studies (e.g., pivotal, pilot, and failed studies) conducted.

5.3항에는 임상시험 결과보고서와 관련 정보가 들어간다.

5.3 Contains the clinical study reports and related information.

5.3.1항에는 생물약제학 시험의 완전한 시험 자료¹⁴⁷와 BE 시험에 사용한 제품의 로트 번호 및 함량이 들어간다. 신청자는 시험 유형을 문서화하여야 한다.

5.3.1 Contains the complete study data for the biopharmaceutic studies¹⁴⁷ and the lot numbers and strength of the products used in the BE study(ies). Applicants should document the study type.

5.3.1.2항에는 비교 BA 및 BE 시험(예: 공복 또는 식후 시험)의 보고서가 들어간다. 이 항에는 또한 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는 생체내 BE 시험 정보가 들어가야 한다.¹⁴⁸

5.3.1.2 Contains reports of the comparative BA and BE studies (e.g., fasting or fed studies). This section should also contain information of in vivo BE studies including, but not limited to:¹⁴⁸

5.3.1.3항에는 생체외-생체내 상관성(IVIVC) 시험 보고서가 들어간다.

5.3.1.3 Contains in vitro-in vivo correlation study reports.

5.3.1.4항에는 생체시료분석법 및 분석법 보고서가 들어간다. 한 시험방법을 여러 시험에 사용하는 경우, 그 시험방법과 밸리데이션은 5.3.1.4항에 한 번만 넣고 개별 시험 보고서에서는 다시 참조하여야 한다. 아울러 각 시험마다 수치 원자료 100%와 크로마토그램 20%를 제시하여야 한다.¹⁶⁰

5.3.1.4 Contains reports of bioanalytical and analytical methods. If a method is used in multiple studies, the method and its validation should be included only once in section 5.3.1.4 and then referenced again in the individual study reports. Additionally, 100% raw numerical data and 20% chromatograms should be provided for each study.¹⁶⁰

증례기록서는 해당 시험 아래에 두고 적절히 태그를 붙여야 한다.¹⁶¹

Case report forms should be placed under the study to which they pertain and appropriately tagged.¹⁶¹

이 모든 항에 제시한 자료는 2.7항에 제출한 요약표를 뒷받침하여야 한다. 생체외-생체내 상관성 시험 보고서의 모든 비교 용출 자료는 용출 요약표와 함께 2.7항에 넣어야 한다.

The data provided in all of these sections should support the summary tables submitted in section 2.7. All comparative dissolution data from the in vitro-in vivo correlation study reports should be placed in section 2.7 with the dissolution summary tables.

5.4항에는 신청서에서 언급한 모든 문서의 사본이 들어간다. 이 문서에는 발표된 논문, 공식 회의록, 또는 신청자에게 제공된 기타 규제 지침이나 조언이 포함될 수 있다. 신청자는 QOS 또는 5.3항의 개별 기술 보고서에서 인용한 모든 중요한 참고문헌의 사본을 1부씩 제출하여야 한다.¹⁶² FDA는 이 문서를 텍스트 기반 PDF 파일로 제공할 것을 권고한다.

5.4 Contains copies of any documents referred to in the application. The documents may include published articles, official meeting minutes, or other regulatory guidance or advice provided to the applicant. Applicants should submit one copy of all important references cited in the QOS or the individual technical reports contained in section 5.3.¹⁶² FDA recommends that these documents be provided in text-based PDF files.

날짜

Date

머리말: 해당하는 경우 사전에 부여받은 제네릭의약품 허가신청(ANDA) 번호를 기재한다 해당하는 경우 이 제출이 최초 신청임을 밝힌다 “Expedited Review Request(신속 심사 요청)”라는 문구를 넣어 신속 심사를 요청함을 밝힌다

Heading: Provide the pre-assigned abbreviated new drug application (ANDA) number, if applicable Indicate, if applicable, that the submission is an original application Indicate that expedited review is being requested by providing the statement, “Expedited Review Request”

참조: 제네릭 제품명과 함량을 기재한다

Reference: Provide the name of generic product name and strengths

담당자께:

Dear Sir or Madam:

1문단: 신청자 이름을 기재한다 제네릭의약품의 이름과 함량을 기재한다 완제의약품 포장이 1인 환자용 또는 1회 투여용, 다회 투여용 및/또는 약국용 대용량 포장인지 포장 설명을 기재한다

Paragraph 1: Provide the name of the applicant Provide the name of the generic drug product and strengths Provide the drug product packaging description as single patient-use or single dose, multiple dose, and/or pharmacy bulk

2문단: 참조의약품(RLD)의 신청 번호를 기재한다 RLD 표시기재에 나온 대로 상표명, 일반명, 완제의약품 함량을 기재한다 RLD 보유자의 이름을 기재한다

Paragraph 2: Provide the reference listed drug (RLD) application number Provide the proprietary name, nonproprietary name, and drug product strengths as it appears on the RLD labeling Provide the name of the RLD holder

3문단: GDUFA² 수수료를 납부했는지 밝힌다 납부한 GDUFA 수수료 금액을 기재한다 사용자 수수료 납부 ID 번호(User Fee Payment ID Number)를 기재한다 Generic Drug User Fee Cover Sheet 사본이 1.1항에 들어 있음을 밝힌다

Paragraph 3: Indicate whether the GDUFA² fee has been paid Provide the amount of any GDUFA fees that were paid Provide the User Fee Payment ID Number Indicate that a copy of the Generic Drug User Fee Cover Sheet is contained in section 1.1

4문단: 제출 전 시설 서신(PFC)을 제출했는지 밝힌다 PFC 제출일을 기재한다

Paragraph 4: Indicate whether a Pre-Submission Facility Correspondence (PFC) was submitted Provide the date of any PFC submission

5문단: 이 신청이 복합제품 또는 복잡한 제품(「GDUFA Reauthorization Performance Goals and Program Enhancements Fiscal Years 2018-2022(GDUFA II Commitment Letter)」에 정의된 것)에 대한 것인지 밝힌다 신청서 작성에 공식 질의(controlled correspondence)를 활용했는지 밝힌다 신청서 작성에 활용한 공식 질의의 번호를 기재한다 공식 질의 사본이 1.2항에 들어 있음을 밝힌다 회의록이 신청서에 들어 있는지 밝힌다 회의록 사본이 1.2항에 들어 있음을 밝힌다 신청서 개발 과정에서 FDA(Food and Drug Administration)가 계획서를 검토했거나 신청자와 전화 회의를 했는지 밝힌다

Paragraph 5: Indicate whether the application is for a combination product or a complex product (as defined in the GDUFA Reauthorization Performance Goals and Program Enhancements Fiscal Years 2018-2022 (GDUFA II Commitment Letter)) Indicate whether Controlled Correspondence was used to develop the application Provide the numbers of any Controlled Correspondence that were used to develop the application Indicate that copies of any Controlled Correspondence are contained in section 1.2 Indicate whether meeting minutes are contained in the application Indicate that copies of any meeting minutes are contained in section 1.2 Indicate whether the Food and Drug Administration (FDA) reviewed any protocols or conducted telephone conferences with the applicant during development of the application

이 신청과 관련하여 적합성 청원(suitability petition)이 승인되었는지 밝힌다 적합성 청원의 공개 의견 수렴 문서번호(docket)와 FDA 승인서 사본이 1.12.11항에 들어 있음을 밝힌다 이 신청과 관련된 시민 청원(citizen petition)이 제기되었는지 밝힌다 시민 청원의 docket 번호, 청원 사본, (해당하는 경우) FDA 답변이 1.12.11항에 들어 있음을 밝힌다

Indicate whether a suitability petition was approved in relation to this application Indicate that the docket number of the suitability petition and a copy of FDA’s approval letter are contained in section 1.12.11 Indicate whether a citizen petition was filed that relates to this application Indicate that the docket number of the citizen petition, a copy of the petition, and FDA’s response (if applicable) are contained in section 1.12.11

6문단: DMF 인증 서한(Letter of Authorization)이 1.4.1항에 들어 있음을 밝힌다 신청서에서 참조한 모든 원료의약품 등록자료(DMF)를 나열한다

Paragraph 6: Indicate that Letters of Authorization for DMFs are contained in section 1.4.1 List all drug master files (DMFs) referenced in the application

신청서에서 허가된 ANDA를 참조하는지 밝힌다 신청서에서 참조한 모든 ANDA를 나열한다

Indicate whether any approved ANDAs are referenced in the application List all ANDAs referenced in the application

7문단: 신청서의 정보나 자료 가운데 특정 분야 심사에서 눈여겨보아야 할 것이 있는지 밝힌다 완제의약품에 멸균 방법(예: 무균 공정 또는 최종 멸균)을 사용했는지 밝힌다 심사할 약리/독성 자료가 3.2.P.1항에 들어 있음을 밝힌다

Paragraph 7: Indicate whether any information or data in the application should be highlighted for a specific discipline’s review Indicate whether any method of sterilization (e.g., aseptic processing or terminal sterilization) was used for the drug product Indicate that any pharmacological/toxicological data for review is contained in section 3.2.P.1

8문단: ANDA 배치를 제조한 장소(각 장소의 FEI 또는 DUNS 번호 포함)를 밝힌다 판매용 제품을 제조할 장소(각 장소의 FEI 또는 DUNS 번호 포함)를 밝힌다

Paragraph 8: Identify the sites where the ANDA batches were manufactured (including each site’s FEI or DUNS number) Identify the sites where the marketed product will be manufactured for marketing (including each site’s FEI or DUNS number)

9문단: 신청하는 완제의약품 유효기간과 그 요청 근거가 3.2.P.8.1항에 들어 있음을 밝힌다

Paragraph 9: Indicate the proposed drug product expiration date and the basis for the request is contained in section 3.2.P.8.1

10문단: (해당하는 경우) 신속 심사 요청의 근거를 기재한다

Paragraph 10: Provide the basis for the expedited review request (if applicable)

11문단: 전자서명에 대한 부인 방지 동의서(Non-Repudiation Agreement)를 FDA에 제출했는지 밝힌다 전자서명 부인 방지 동의서의 제출일을 기재한다

Paragraph 11: Indicate whether a letter of Non-Repudiation Agreement for digital signatures was submitted to FDA Provide the date of any letter of Non-Repudiation Agreement for digital signatures

12문단: 표시기재의 파일 형식(예: Microsoft Word, 구조화 제품 표시기재(SPL), PDF)을 밝힌다

Paragraph 12: Indicate the file structure (e.g., Microsoft Word, structured product labeling, or PDF) of the labeling

13문단: RLD에 위험 평가 및 완화 전략(REMS)이 있는지 밝힌다 제안하는 위험 평가 및 완화 전략에 관한 정보가 1.16항에 들어 있음을 밝힌다

Paragraph 13: Indicate whether the RLD has a risk evaluation and mitigation strategy Indicate that information on any proposed risk evaluation and mitigation strategy is contained in section 1.16

14문단: 제품의 물리적 성상(예: 정제 크기나 분할선)에 관한 정보와, 제네릭 제품과 RLD의 물리적 특성 비교가 3.2.P.1항에 들어 있음을 밝힌다 완제의약품의 변조 방지(tamper-resistant) 특성에 관한 정보를 기재한다

Paragraph 14: Indicate that information related to the physical description of the product (e.g., the tablet size or scoring) and a comparison of the physical properties of the generic product to the physical properties of the RLD are contained in section 3.2.P.1 Provide information about the tamper-resistant properties of the drug product

15문단: ANDA에 해당하는 하위 항의 요약표를 제시한다

Paragraph 15: Provide a summary table of subsections applicable to the ANDA

16문단: 신청서에 들어 있는 비교동등성 계획서의 요약을 제시한다

Paragraph 16: Provide a summary of any comparability protocol that is contained in the application

17문단: 기술 담당 연락 창구의 이름과 연락처를 기재한다

Paragraph 17: Provide the name and contact information for a technical point of contact

18문단: 서명자의 연락처를 기재한다

Paragraph 18: Provide the signatory’s contact information

서명

Signature