이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 일반의약품(OTC) 모노그래프 포함이 검토되고 있는 국소 적용 유효성분의 생체내 흡수 시험 수행에 관한 권고사항을 제공한다. 최대 사용 시험(Maximal Usage Trial, MUsT)은 국소 치료 효과를 목적으로 하는 국소 적용 의약품의 생체내 생체이용률을 평가하는 표준적인 접근 방법이다.^2,3 이 가이던스에서 설명하는 방법론은 MUsT 원칙을 일반의약품(OTC) 모노그래프 포함이 검토되고 있는 유효성분에 맞게 적용한 것이다.

This guidance provides recommendations for the conduct of in vivo absorption trials for topically applied active ingredients that are under consideration for inclusion in an over-the-counter (OTC) drug monograph. A Maximal Usage Trial (MUsT) is a standard approach to assess the in vivo bioavailability of topical drug products intended for local therapeutic effects.^2,3 The methodology described in this guidance adapts MUsT principles for active ingredients being considered for inclusion in an over-the-counter (OTC) monograph.

MUsT에서 얻은 정보는 국소 적용 유효성분의 전신 노출 가능성을 파악하는 데 도움이 되므로, 그 유효성분을 함유한 국소 OTC 의약품이 의도한 용도에 대해 일반적으로 안전하고 유효한 것으로 인정된다(generally recognized as safe and effective, GRASE)는 판단을 뒷받침하는 데 추가 안전성 자료가 필요한지에 대한 FDA의 결정에 정보를 제공할 수 있다.

Because information from a MUsT can help identify the potential for systemic exposure to a topically applied active ingredient, such information can help inform an FDA determination of whether additional safety data are needed to support a finding that a topical OTC drug containing that active ingredient is generally recognized as safe and effective (GRASE) for its intended use.

이 가이던스는 이 목적으로 MUsT를 설계하고 수행하는 데 관한 FDA의 권고사항을 핵심 시험 요소, 자료 분석, 특수 주제 분야(예: 소아, 고령자)에 대한 고려사항을 포함하여 설명한다. 이 가이던스는 또한 시험 의뢰자가 전반적인 접근 방법과 개별 시험의 설계에 대해 FDA의 의견을 구하도록 권장한다.

This guidance outlines the FDA’s recommendations for designing and conducting a MUsT for this purpose, including critical study elements, data analysis, and considerations for special topic areas (e.g., pediatrics, geriatrics). This guidance also encourages study sponsors to seek feedback from the FDA on their overall approach and the design of a particular study.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하는 경우가 아니면 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

국소 의약품의 핵심적인 안전성 고려사항은 의약품을 피부에 적용했을 때 유효성분의 피부 투과와 전신 노출이 일어나는지, 일어난다면 어느 정도인지이다. 이 정보는 잠재적 안전성 우려를 파악하고, 관련 OTC 모노그래프에 포함될 유효성분에 적절한 안전역이 있는지 판단하는 데 도움이 된다.

A critical safety consideration for topical drugs is whether applying the drug to the skin results in dermal penetration and systemic exposure to the active ingredient, and, if so, to what extent. This information helps identify potential safety concerns and helps determine whether an adequate safety margin exists for an active ingredient to be included in a relevant OTC monograph.

피부 투과의 주된 장벽은 여러 층으로 된 지질이 풍부한 각질층이다. 약물이 이 층을 통과하는 것은 약물의 물리화학적 특성, 제형과 기제의 특성, 피부 상태(예: 건강한 피부 또는 질환이 있는 피부) 등 많은 요인의 영향을 받는다. 예를 들어, 의약품 제형 중의 첨가제는 각질층 지질에 용매 효과를 미쳐 직접적으로, 또는 밀폐성 제형에 의한 각질층의 단순 수화를 통해 간접적으로 투과 촉진제로 작용할 수 있다. 피부를 통해 흡수되는 제품은 전신 이상반응을 일으킬 가능성이 있어 안전성 평가에 영향을 준다. 자외선차단제와 살충제(이·서캐 구제제)처럼 피부 표면에서 작용하도록 한 의약품은 전신 흡수가 유효성을 떨어뜨려 유효성 평가에도 영향을 줄 수 있다.

The principal barrier to cutaneous dermal penetration is the multilayered, lipid-rich stratum corneum. The passage of any drug through this layer is influenced by many factors, including the drug’s physicochemical characteristics, the properties of the formulation and the vehicle, and the condition of the skin (e.g., healthy or diseased). For example, excipients in the drug formulation can act as permeation enhancers directly by having solvent effects on the lipids in the stratum corneum or indirectly through simple hydration of the stratum corneum by occlusive formulations. Products absorbed through the skin have the potential to cause systemic adverse effects, affecting the safety assessment. For drugs that are intended to work at the skin’s surface, like sunscreens and pediculicides, systemic absorption may also lower efficacy, affecting the efficacy assessment.

이러한 고려사항은 결국 FDA가 특정 유효성분을 함유한 OTC 의약품이 GRASE인지 판단할 때 쓰는 위해성-유익성 계산에 반영된다.

Such considerations ultimately weigh into the risk-benefit calculus the FDA uses to determine whether an OTC drug product containing a given active ingredient would be GRASE.

과거에는 국소 치료가 임상적으로 의미 있는 전신 약물 흡수를 일으키지 않는다고 흔히 여겨졌다.⁴ 국소 적용 OTC 제품의 전신 흡수 가능성이 인식된 경우에도,⁵ 분석법의 한계 때문에 이러한 제품의 생체내 생체이용률을 항상 측정할 수 있는 것은 아니었다. 그러나 분석법이 발전하면서 FDA는 신약 허가신청(NDA) 절차로 개발되는 국소 제품의 전신 안전성 평가의 일부로 최대 사용 조건에서의 약동학(PK) 시험을 요청하기 시작하였다.

Historically, topical treatments were commonly believed not to result in clinically relevant systemic drug absorption.⁴ Even when the potential for systemic absorption of topically applied OTC products was recognized,⁵ the in vivo bioavailability of such products could not always be measured because of limitations in analytical methods. As analytical methods advanced, however, the FDA started to request pharmacokinetic (PK) trials under maximal-use conditions as part of the systemic safety evaluation for topical products developed under the New Drug Application (NDA) process.

최대 사용 PK 시험이라고도 하는 MUsT는 2005년 산업계용 FDA 가이던스 초안 「Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment」⁶에서 설명되었고, 2015년 산업계용 FDA 가이던스 초안 「Head Lice Infestation: Developing Drugs for Topical Treatment」⁷에서 다시 설명되었다. MUsT 패러다임은 현재 NDA로 개발되는 국소 의약품 평가에 널리 쓰인다.

The MUsT, also referred to as a maximal-use PK trial, was described in the 2005 FDA draft guidance for industry Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment⁶ and again in 2015 in the FDA draft guidance for industry Head Lice Infestation: Developing Drugs for Topical Treatment.⁷ The MUsT paradigm is now widely used to assess topical drug products developed under an NDA.

NDA 맥락의 MUsT 패러다임과 달리, OTC 모노그래프 맥락에서 수행하는 MUsT는 여러 제형에서 유효성분을 평가한다. NDA 심사는 단일 의약품, 즉 유효성분과 첨가제로 정해진 하나의 제형의 안전성과 유효성에 초점을 두는 반면, OTC 모노그래프를 확립하기 위한 심사는 여러 의약품 중 어느 것이든 일반적으로 안전하고 유효한 것으로 인정될 조건을 정해야 하기 때문이다. 그 결과로 만들어진 모노그래프는 그 모든 조건을 충족하고 그 밖의 적용 규제 요건을 준수하는 모든 제형의 판매를 허용한다.⁸ 유효성분은 모든 OTC 모노그래프에서 핵심 조건이다. 그러나 완제의약품에서 첨가제(excipient)라고도 하는 비활성 성분의 선택은 유효성분의 흡수에 영향을 줄 수 있다.

Unlike the MUsT paradigm in the NDA context, a MUsT conducted in the OTC monograph context evaluates an active ingredient in a range of formulations. This is because an NDA review focuses on the safety and effectiveness of a single drug product, i.e., a specified formulation of active and inactive ingredients, while the review to establish an OTC monograph necessitates determining the conditions under which any of multiple drug products would be generally recognized as safe and effective. The resulting monograph authorizes marketing of every formulation that meets each of its conditions and complies with other applicable regulatory requirements.⁸ Active ingredients are key conditions in any OTC monograph. However, the choice of inactive ingredients, also called excipients, in a finished drug product can affect the absorption of the active ingredient.

따라서 유효성분을 OTC 모노그래프에 포함하기 전에 대표적인 범위의 제형에서 흡수를 평가하는 것이 중요하다.

Therefore, before including an active ingredient in an OTC monograph, it is important to evaluate the absorption of a representative range of formulations.

2014년 FDA는 국소 OTC 의약품인 자외선차단제⁹와 의료용 소독제¹⁰에 대해 진행 중인 규칙 제정을 돕기 위해 비처방의약품 자문위원회(Nonprescription Drugs Advisory Committee, NDAC)에 이들의 피부 흡수 우려를 다루어 달라고 요청하였다. FDA는 위원회의 의견과 권고에 부분적으로 근거하여, 일반적으로 OTC 모노그래프로 규제되는 국소 의약품의 GRASE 판단을 뒷받침하는 데 MUsT 결과가 중요하다고 결정하였다. 이 가이던스 문서의 나머지 부분은 이러한 MUsT의 설계와 수행에 관한 권고사항을 제공한다.¹¹

In 2014, the FDA asked the Nonprescription Drugs Advisory Committee (NDAC) to address the concerns of dermal absorption for sunscreens⁹ and healthcare antiseptics¹⁰ to assist with ongoing rulemaking for these topical OTC drugs. Based in part on the committee’s input and recommendations, the FDA determined that, in general, results from MUsTs are important to support a GRASE determination for topical drugs regulated under an OTC monograph. The remainder of this guidance document provides recommendations for the design and conduct of such a MUsT.¹¹

OTC 모노그래프 체계에서 모든 국소 의약품에 사용하도록 제안된 유효성분을 평가하기 위한 MUsT의 근본 목표는 피부 흡수 가능성을 최대화하는, 실제 사용과 관련된 조건에서 전신 노출 수준을 평가하는 것이다. 따라서 MUsT는 기존 또는 예상 표시기재에 명시된 제품의 최대 사용과 일치하게 수행하여야 한다. 시험은 최대 흡수를 위해 설계한 제형을 포함한 여러 제형으로 수행하여야 한다. 그런 다음 MUsT에서 채취한 검체를 분석하고, 관심 유효성분에 대한 전신 노출을 표준 PK 지표로 평가하여야 한다. 이상사례 자료의 통상적인 수집이 권장된다. 표적 안전성 평가의 필요성은 계획서 설계 단계에서 고려하여야 한다.

To assess an active ingredient proposed for use in any topical drug product under the OTC monograph system, the underlying goal of the MUsT is to evaluate systemic exposure levels under conditions relevant to real-world use that maximize the potential for dermal absorption. Accordingly, the conduct of a MUsT should be consistent with maximal use of the product as specified by existing or anticipated labeling. Testing should be conducted using multiple formulations, including formulations designed for maximum absorption. The collected samples from the MUsT should then be analyzed, and the systemic exposures to the active ingredients of interest should be evaluated using standard PK measures. Routine collection of adverse event data is recommended. The need for targeted safety assessments should be considered in the protocol design phase.

FDA는 그 결과로 얻은 생체내 PK 자료를 동물 독성시험 자료와 함께 사용하여, 관련 OTC 모노그래프 의약품 범주에서 그 유효성분에 대한 전신 노출의 안전역을 추정할 예정이다.¹² 전체 기록이 그 유효성분을 함유한 특정 범주의 의약품이 정해진 모노그래프 조건에서 GRASE이고 부정표시(misbranded)가 아니라는 판단을 뒷받침한다면, MUsT의 다른 세부 내용을 사용하여 판매 제품이 허용 가능한 안전역 안에 머물도록 보장하는 조건을 정할 수 있다.

The FDA expects to use the resulting in vivo PK data, in conjunction with data from animal toxicity studies, to estimate a safety margin for systemic exposure to the active ingredient in the relevant category of OTC monograph drug products.¹² If the overall record supports a finding that a particular category of drugs containing that active ingredient would be GRASE and not misbranded under specified monograph conditions, other details from the MUsT may be used to establish such conditions to ensure that marketed products remain within an acceptable safety margin.

예를 들어, 자료상 특정 유효성분의 흡수를 제한할 필요가 있다고 나타나면, FDA는 그 유효성분을 함유한 최종 제품 제형에 대한 모노그래프 조건을 정하는 것을 고려할 수 있는데, 이를테면 그 유효성분의 MUsT에서 가장 큰 흡수를 보인 제형을 기준으로 삼는 최종 제형의 시험관내 투과 시험이 그러하다.

For example, if data indicate that there is a need to limit the absorption of a given active ingredient, the FDA may consider establishing monograph conditions for final product formulations containing that active ingredient, such as in vitro permeation testing for final formulations uses as a benchmark the formulation that resulted in the greatest absorption in the MUsT for that active ingredient.

FDA는 둘 이상의 시험 설계로 원하는 정보를 얻을 수 있고, 많은 요인이 사용할 구체적인 접근 방법에 영향을 줄 수 있음을 인식한다. 시험 의뢰자는 MUsT를 수행하기 전에 시험할 제형과 그 밖의 제안 시험 요소에 대해 FDA의 의견을 구하여야 한다. 다음은 MUsT의 설계와 수행에 관한 FDA의 일반 권고사항이다.

The FDA recognizes that more than one study design can provide the desired information and that many factors can influence the specific approach to be used. Study sponsors should seek the FDA’s input on the formulations to be tested and other proposed study elements prior to conducting the MUsT. The following are the FDA’s general recommendations for the design and conduct of the MUsT.

시험 대상 집단은 제품을 사용할 것으로 예상되는 집단을 대표하여야 한다. 국소 제품에 예상 사용 집단이 서로 다른 둘 이상의 적응증이 있으면, 의뢰자는 피부 흡수 가능성이 가장 높은 집단을 선택하여야 한다. 그 결과로 얻은 자료는 국소 의약품의 노출이 더 낮을 것으로 보이는 적응증에 외삽할 수 있다. 고려할 요인의 예는 다음과 같다.¹³

The study population should be representative of the population expected to use the product. If a topical product has more than one indication with different expected populations, the sponsor should choose the population with the highest potential for dermal absorption. The resulting data may be extrapolated to indications likely to yield lower exposures of the topical drug product. Some factors to consider include:¹³

MUsT의 표본 크기를 정할 때 의뢰자는 시험 설계와 개체 간·개체 내 변동의 잠재적 원인을 고려하여야 한다. 표본 크기는 최대 노출을 추정할 수 있을 만큼 충분히 커야 한다. OTC 모노그래프는 유효성분을 다양한 제형에 사용하도록 허용하므로(III.B.9항 참조), 대표 표본을 만드는 데 필요한 시험대상자 수는 NDA의 단일 의약품 제형을 뒷받침하도록 설계된 PK 시험보다 많을 가능성이 크다.

When determining the sample size for a MUsT, the sponsor should consider the study design and any potential sources of intersubject and intrasubject variability. The sample size should be large enough to provide an estimate of the maximum exposure. Because OTC monographs allow an active ingredient to be used in diverse formulations (see section III.B.9), the number of subjects needed to create a representative sample will likely be larger than those for PK studies designed to support a single drug formulation for an NDA.

시험대상자 수를 계산하는 데 필요한 정보(예상 개체 간·개체 내 변동 등)가 없으면, FDA는 의뢰자가 예비시험(pilot study)을 수행할 것을 권고한다. 이 예비시험에는 시험관내 시험(III.B.9항 참조)에 근거하여 투과 가능성이 가장 높은 제형을 사용하여야 한다. 예를 들어, 의뢰자는 예비시험에서 알려진 투과 촉진제를 함유한 제형을 사용할 수 있다. 예비시험은 분석 방법의 밸리데이션, PK 변동의 평가, 검체 채취 시간 간격의 평가에도 쓸 수 있으며, MUsT 설계에 참고할 수 있는 그 밖의 정보를 제공할 수 있다.¹⁴ 예비 PK 시험은 MUsT의 시험 설계를 최적화하는 데 유용하지만, 본격적인 MUsT를 대신할 만큼 충분한 자료를 제공할 가능성은 낮다.

If information needed to calculate the number of subjects (such as the expected intersubject and intrasubject variability) is not available, the FDA recommends that the sponsor conduct a pilot study. This pilot study should use the formulation with the highest potential for permeation based on in vitro testing (see section III.B.9). For example, the sponsor could use a formulation containing known permeation enhancers in a pilot study. A pilot study can also be used to validate the analytical methodology, assess the PK variability, evaluate the time intervals for sample collection, and provide other information that can inform the design of the MUsT.¹⁴ While useful in optimizing the study design of a MUsT, a pilot PK study is unlikely to provide sufficient data to substitute for a full-scale MUsT.

시험약의 적용량은 해당 OTC 모노그래프의 기존 또는 제안 용법과 일치하여야 한다. 적용량은 용기 무게를 달거나 그 밖의 적절한 방법으로 기록하여야 한다.

The amount of test article applied should be consistent with the existing or proposed directions for use in the applicable OTC monograph. The amount applied should be captured by weighing the container or using another appropriate method.

적용할 표면적은 의도한 모노그래프 용법과 일치하여야 한다.

The surface area to be treated should be consistent with the intended monograph directions for use.

경계가 뚜렷한 특정 병변이 있는 피부 질환에 사용하도록 제안된 의약품이면, 한 번에 치료할 것으로 예상되는 최대 병변 수를 시험 설계에 반영하고 제안 용도 및 표시기재와 일치시켜야 한다.

If the drug is proposed for use in skin diseases with specific lesions having defined margins, the maximum number of lesions anticipated to be treated at one time should be reflected in the study design and be consistent with the proposed use and labeling.

신체의 일부에만 적용하는 OTC 의약품에 사용할 유효성분을 평가하는 MUsT에서는 표시기재에 제안된 최대 면적에 시험약을 적용하여야 한다. 예를 들어, 제안 표시기재가 체표면적의 30퍼센트까지 의약품을 사용하는 것을 다룬다면, MUsT에서 신체의 30퍼센트를 평가하여야 한다.¹⁵ 적용 표면적은 모노그래프 판단을 뒷받침하는 자료로 제출할 수 있도록 기록하여야 한다. 외과 수술용 손 소독제로 쓰이는 의료용 소독제를 평가하는 MUsT에서는 손과 팔꿈치까지의 팔을 노출 부위로 하여야 한다.

In a MUsT evaluating an active ingredient for use in OTC drug products that are applied only to part of the human body, the test article should be applied to the maximal area proposed in labeling. For example, if the proposed labeling addresses use of the drug product on up to 30 percent of body surface area, 30 percent of the body should be evaluated in the MUsT.¹⁵ The surface area of application should be recorded so that it can be submitted in support of a monograph determination. For MUsTs evaluating healthcare antiseptics for use as surgical hand scrubs, the exposure should cover the hands and arms up to the elbow.

치료할 질환이 거의 전신을 침범하는 것을 특징으로 하거나(예: 소아 환자의 습진) 예방 요법을 신체의 넓은 부분에 사용하도록 한 경우(예: 자외선차단제), 시험약은 가능하고 적절한 한 넓은 체표면적에 적용하고 적용 표면적을 기록하여야 한다. 자외선차단제의 경우 노출 부위는 체표면적의 75퍼센트 이상이어야 한다.

If near total-body involvement is a presenting feature of the condition to be treated (e.g., eczema in pediatric patients), or if a preventive therapy is intended to be used over a large portion of the body (e.g., sunscreen), the test article should be applied to as much body surface area as possible and appropriate, and the surface area of application should be recorded. For sunscreens, the exposed area should include at least 75 percent of the body surface area.

하루에 여러 번 사용하는 국소 제품용 유효성분을 평가하는 MUsT에서는 표시기재에 포함하려는 가장 높은 빈도로 시험약을 투여하여야 한다. 제품을 아침과 밤에 적용하도록 한다면, MUsT에서도 두 시점 모두 투여하여야 한다. 예상 모노그래프 표시기재가 특정 간격이나 활동 후 재적용을 권고한다면, 시험대상자에게 그에 맞게 다시 투여하여야 한다. 예를 들어, 일부 의료 종사자가 8~12시간 근무 동안 손을 소독하는 횟수를 고려하면, 손 소독용 문지름제(antiseptic handrub)의 MUsT에서는 100회 적용이 필요할 수 있다.¹⁶ 자외선차단제의 MUsT에서는 OTC 자외선차단제 표시기재에 지시된 것과 같은 투여 간격인 2시간마다 투여하여야 한다.¹⁷

In MUsTs evaluating active ingredients for topical products intended for use multiple times in a day, test articles should be administered at the highest frequency sought for inclusion in labeling. If the product is intended for application in the morning and at night, then the MUsT should incorporate dosing at both times. If the potential monograph labeling recommends re-application after specific intervals or activities, the subjects should be redosed accordingly. For example, dosing in a MUsT for an antiseptic handrub could entail 100 applications, given that this is the number of times some health care workers might disinfect their hands in an 8- to 12-hour shift.¹⁶ Dosing in a MUsT for sunscreens should use the same dosing interval as directed in OTC sunscreen labeling, every 2 hours.¹⁷

장기간 사용하는 OTC 의약품에 포함될 유효성분의 경우, FDA는 (1) 유효성분의 최대 투과가 일어났음을 확인하고 (2) 검출 가능성을 최적화하기 위해, 유효성분과 (있다면) 임상적으로 의미 있는 대사체의 농도가 항정상태에 도달할 때까지 시험대상자에게 투여할 것을 권고한다. 예비 PK 시험은 MUsT의 투여 기간을 정하는 데 유용할 수 있다.

For active ingredients to be included in OTC drugs that are used chronically, the FDA recommends that subjects be dosed until levels of the active ingredient and clinically relevant metabolites, if any, have reached steady state, both: (1) to ensure that maximum penetration of the active ingredient has occurred; and (2) to optimize its chances of being detected. A pilot PK study can be useful for determining the duration of dosing in the MUsT.

관심 유효성분을 함유한 국소 의약품에 적용 방법이나 적용 부위 준비(예: 씻기)에 관한 지시가 있으면, 같은 지시와 절차를 MUsT에 반영하여야 한다. 마찬가지로 양말이나 옷을 입는 것과 같이 사용에 따르는 일상적인 상황이 있으면, 그 조건도 MUsT에 반영하여야 한다.

If topical drug products containing the active ingredient of interest bear instructions regarding application or site preparation (e.g., washing), these same instructions and procedures should be incorporated into the MUsT. Likewise, if there are ordinary circumstances surrounding use, such as wearing socks or clothing, those conditions should also be incorporated into the MUsT.

일반적으로 MUsT에서 평가하는 제형은 OTC 모노그래프 포함을 위해 평가하는 유효성분을 유일한 유효성분으로 함유하여야 한다. 둘 이상의 유효성분을 조합할 과학적 이유가 있으면, 의뢰자는 MUsT를 시작하기 전에 FDA의 지침을 구하여야 한다.

In general, the formulation being evaluated in the MUsT should contain the active ingredient being evaluated for inclusion in an OTC monograph as the only active ingredient. If there is a scientific reason for combining more than one active ingredient, sponsors should seek the FDA’s guidance before initiating a MUsT.

시험 제형은 해당 OTC 모노그래프에 포함하도록 제안된 유효성분의 최대 농도를 함유하여야 한다.

Study formulations should have the maximum concentration of the active ingredient proposed for inclusion in the applicable OTC monograph.

FDA는 (1) 제형의 조성이 피부를 통한 흡수에 큰 영향을 미칠 수 있고 (2) OTC 모노그래프의 유효성분이 여러 다양한 제형으로 판매될 수 있으므로, 의뢰자가 MUsT에서 여러 제형을 평가할 것을 권고한다. 여러 제형은 별도 시험이나 통합 시험으로 평가할 수 있다. 이러한 제형의 선택은 사람 사체 피부 투과 시스템(예: 정적 셀(static cell))을 사용한 시험관내 피부 투과 시험에서 얻은 정보를 근거로 하여야 한다.¹⁸ 시험관내 시험 결과를 포함하여 선택한 제형의 타당성 근거를 MUsT 계획서에 포함하여야 한다. 계획서에는 다른 사람이 제형을 재현할 수 있을 만큼 충분히 자세한 내용을 담아야 한다.

The FDA recommends that sponsors evaluate multiple formulations in MUsTs because: (1) the composition of the formulation may have a large impact on absorption through the skin; and (2) active ingredients in OTC monographs may be marketed in multiple diverse formulations. Multiple formulations may be evaluated in separate or combined studies. The selection of these formulations should be guided by information gained from in vitro skin permeation testing using a human cadaver skin permeation system (e.g., static cell).¹⁸ Justification for the formulations chosen, including results of the in vitro testing, should be included in the MUsT protocol. The protocol should contain sufficient detail for others to reproduce the formulations.

위험을 줄여 주는 안전성 자료나 그 밖의 생체이용률 관련 정보가 없으면, FDA는 최소 4개 제형의 MUsT 시험을 권고한다. 4개 미만의 제형을 시험하기로 한 의뢰자는 과학적 근거와 함께 생체내 MUsT 자료와 시험관내 피부 투과 자료를 모두 제출하여야 한다. 의뢰자는 모노그래프 제출 전에 이 근거를 FDA와 미리 논의하도록 권장된다.

In the absence of mitigating safety data or other bioavailability-related information, we recommend MUsT testing of at least four formulations. A sponsor that chooses to study fewer than four formulations should provide a scientific rationale as well as both in vivo MUsT and in vitro skin permeation data. Sponsors are encouraged to discuss this rationale with the FDA in advance of a monograph submission.

시험관내 피부 투과 시스템에서 선별하고 이어서 MUsT 평가용으로 선택한 제형은 해당 유효성분의 흡수 가능성이 가장 높은 시판 형태(market image) 제형이어야 한다. 시판 형태 제형이란 첨가제 면에서 판매에 적합한 제형과 비슷한 것으로, 예를 들어 사용 편의성(deployability), 펴 바름성(spreadabilty), 유효기간 같은 요인을 고려하지 않고 만든 단순 즉석 조제 제형(즉, 기제에 분산시킨 것)이 아니다. 이러한 요인 등은 흡수에 상당한 영향을 줄 수 있다.¹⁹ 또한 시판 제품 제형에는 알려진 투과 촉진제(예: 알코올)인 첨가제가 흔히 포함되므로, 시험 제형 중 하나 이상은 국소 OTC 의약품에 통상 사용되는 농도 범위의 상한에서 투과 촉진제를 함유하여야 한다.

The formulations screened in the in vitro skin permeation system and subsequently selected for evaluation in a MUsT should be market image formulations with the highest potential for absorption of the active ingredient at issue. Market image formulations are similar to those that would be suitable for marketing in terms of inactive ingredients and not, for example, a simple extemporaneous formulation (i.e., a dispersion in a vehicle) that was created without regard to such factors as deployability, spreadabilty, and shelf-life. These factors, among others, can have a significant impact on absorption.¹⁹ In addition, because marketed product formulations often include excipients that are known permeation enhancers (e.g., alcohol), at least one of the tested formulations should include permeation enhancers at the high end of concentrations typically used in topical OTC drug products.

처음 시험한 제형에서 유효성분이 많이 흡수되고, 흡수될 경우 유효성분의 안전성을 뒷받침하기 위해 FDA가 수집을 권고하는 비임상 독성 안전성 자료에 공백이 있다면, FDA는 추가 제형을 평가하기 전에 비임상 안전성 자료의 공백을 채울 것을 권고한다. 뒷받침하는 비임상 독성 안전성 자료를 확보한 후에는, 사람의 최대 노출이 적절히 규명되도록 필요에 따라 추가 제형을 시험할 수 있다. 반면 실현 가능한 흡수 수준에서 비임상 독성시험으로 중요한 안전성 위험이 발견되면, 그 유효성분은 OTC 모노그래프 체계에 적합하지 않을 수 있다.

If an active ingredient is highly absorbed in the first formulation tested and there are gaps in the preclinical toxicology safety data that the FDA recommends be gathered to support the safety of the active ingredient if absorbed, we recommend that individuals fill in the nonclinical safety data gaps before evaluating additional formulations. Once supportive preclinical toxicology safety data are obtained, additional formulations can be tested as necessary to assure that maximum human exposure is adequately defined. On the other hand, if important safety risks are detected in preclinical toxicology testing at feasible levels of absorption, the active ingredient may not be suitable for the OTC monograph system.

혈액 검체 채취 시점은 C_max, T_max²⁰와 농도-시간 곡선 전체를 적절히 포착할 수 있어야 한다. 의뢰자는 유효성분의 알려진 체내동태 변수에 근거하여, 또는 생체내 정보가 전혀 없으면 기하급수적 채취 방식을 사용하여 검체 채취 시간 간격을 정하여야 한다. 검체 채취 시각, 검체의 운송과 보관, 검체 취급 방법을 문서화하여야 한다.

The time points for blood sample collection should adequately capture the C_max, T_max²⁰, and the entire concentration-versus-time profile. The sponsor should choose time intervals for sample collection on the basis of the active ingredient’s known disposition parameters or, in the absence of any in vivo information, by using a geometric sampling approach. The time of sample collection, the transportation and storage of the sample, and handling techniques of the sample should be documented.

일반적으로 유효성분의 축적 가능성을 평가하기 위해 PK 검체는 단회 투여 후와 항정상태에서 모두 채취하여야 한다. 이상사례가 발생하면 유효성분이나 대사체 농도를 확인하기 위한 추가 채취도 권장된다. 또한 최종 소실 속도를 제대로 규명할 수 있도록 마지막 투여 후 충분한 PK 채취를 포함하여야 한다. 예비 PK 시험은 MUsT의 검체 채취 고려사항을 정하는 데 유용할 수 있다.

In general, PK sampling should be collected both after a single dose and at steady state to evaluate the accumulation potential of the active ingredient. Additional sampling for the active ingredient or metabolite concentrations is also recommended when an adverse event occurs. Additionally, sufficient PK sampling after the final dose should be included to ensure proper characterization of the terminal elimination rate. A pilot PK study can be useful for informing the sample collection considerations for a MUsT.

밸리데이션되고 민감한 분석 방법을 사용하는 것은 과학적으로 매우 중요하다. MUsT에서 관심 분석물질의 혈중 농도를 정량하는 데 사용하는 분석법은 현행 비임상시험관리기준(GLP, 21 CFR part 58)에 따라 밸리데이션하여야 한다.²¹ 분석법의 정량한계는 관심 화합물의 검출에 대한 신뢰를 보장하는 신호 대 잡음비를 얻을 수 있을 만큼 충분히 낮아야 한다. 과학적으로 타당하려면 분석법은 시험 시작 전에 밸리데이션되어야 하며, 밸리데이션 결과는 시험 보고서에 포함하여야 한다. 유효성분에 임상적으로 의미 있는 대사체가 있으면, 그 대사체를 시험하는 분석법도 개발하고 밸리데이션하여야 한다.

The use of a validated and sensitive analytical method is scientifically critical. The assay used to quantify the blood levels of the analytes of interest from the MUsT should be validated according to current good laboratory practices (21 CFR part 58).²¹ The assay’s limit of quantitation should be sufficiently low to allow a signal-to-noise ratio that ensures confidence in detection of a compound of interest. To be scientifically sound, the assay needs to be validated before study initiation, and the validation results should be part of the study report. If an active ingredient has clinically relevant metabolites, an assay should also be developed and validated to test for those metabolites.

시험 계획서는 의약품의 안전성과 내약성을 평가하여야 한다. MUsT의 시험대상자는 노출 범위의 상단에 해당하는 강화된(enriched) 자료 집합을 나타내므로, FDA는 의뢰자가 시험의 정기 신체검사와 방문에서 안전성 관련 자료(예: 활력징후, 피부 이상사례, 그 밖의 이상사례)를 수집할 것을 권고한다.

Study protocols should evaluate the safety and tolerability of the drug product. Because the subjects in a MUsT represent an enriched dataset in the upper range of exposures, the FDA recommends that the sponsor collect safety-related data (e.g., vital signs, adverse skin events, other adverse events) from the study’s regularly scheduled physical examinations and study visits.

소아 집단의 안전성을 보장하기 위해, MUsT 자료는 일반적으로 성인에서 먼저 수집한 후 소아에서도 MUsT가 필요한지 검토하여야 한다. 소아와 성인 환자 사이의 생리적·발달상 차이는 국소 적용 제품에서 전신 노출의 차이로 이어질 수 있다. 예를 들어, 어린 소아는 성인보다 체적 대비 피부 표면적 비율이 커서 성인보다 전신 노출이 증가할 수 있다. 어린 소아의 피부는 피부 정전용량과 경피 수분 손실에 상당한 차이가 있고 각질층이 더 얇아, 이 역시 전신 흡수에 영향을 줄 수 있다.²² 성인보다 노출이 증가할 가능성 외에도, 약물이 발달 중이거나 미성숙한 장기계에 미치는 영향 때문에 같은 노출 수준에서도 소아에서는 성인과 다르거나 더 심한 이상반응이 나타날 수 있다.

To assure the safety of pediatric populations, MUsT data should generally be collected in adults first before considering whether a MUsT is also necessary in pediatrics. Physiologic and development differences between pediatric and adult patients can lead to differences in systemic exposure from topically applied products. For example, young children have a larger ratio of skin surface-to-body volume compared to adults, which can result in increased systemic exposure compared to adults. The skin of young children has significant differences in skin capacitance and transepidermal water loss, along with a thinner stratum corneum which can also affect systemic absorption.²² In addition to the potential for increased exposure compared to adults, there may be different or more severe adverse effects in children at any given exposure level compared to adults because of the effect of a drug on a developing or immature organ system.

제안된 모노그래프 유효성분에 대해 (비임상 결과와 사람 MUsT에 근거하여) 계산한 안전역이 성인 집단에서 비교적 작으면, FDA는 특정 소아 연령대에 대해 어린 소아 대상 추가 MUsT나 그 밖의 시험이 필요한지 결정한다. 제안된 모노그래프 유효성분의 안전성을 뒷받침하기 위해 소아 집단에서 MUsT를 수행해야 할 그 밖의 이유가 있을 수 있다. 소아 시험 수행을 검토하는 시험 의뢰자는 FDA와 상의하여야 한다.

If the calculated safety margin for a proposed monograph active ingredient (based on nonclinical results and human MUsT) is relatively small for an adult population, the FDA will determine if an additional MUsT in young children or other studies are warranted for any specific pediatric age range. There may be other reasons why conducting a MUsT in a pediatric population may be needed to support the safety of a proposed monograph active ingredient. Study sponsors considering whether to conduct pediatric studies should consult with the FDA.

국소 의약품이 고령자 집단에서 사용될 것으로 예상되면, 성인 MUsT에 충분한 수의 고령 시험대상자를 등록하여 전체 연령 범위가 적절히 대표되도록 하여야 한다. 고령자 피부는 젊은 피부와 형태학적으로 다르며, 탄력성, 수분 함량, 세포 밀도, 혈관 분포가 더 낮다.^{23, 24, 25}

When the topical drug product is expected to be used in the geriatric population, a sufficient number of geriatric subjects should be enrolled in the adult MUsT, ensuring adequate representation of the entire age range. Geriatric skin is morphologically different from younger skin and has less elasticity, moisture content, cellularity, and vascularity.^{23, 24, 25}

유효성분의 전신 노출을 정량할 수 있으면, PK 자료는 C_max, T_max, 곡선하면적(AUC), 반감기, 청소율과 같이 유효성분이나 임상적으로 의미 있는 대사체의 시간에 따른 농도를 기술하는 혈장, 혈청 또는 혈액의 표준 PK 지표로 분석하여야 한다. 유효성분의 축적 가능성은 단회 및 반복 투여 후의 노출에 근거하여 평가하여야 한다.

If the systemic exposure to the active ingredient is quantifiable, the PK data should be analyzed using standard PK metrics for plasma, serum, or blood, such as C_max, T_max, area under the curve (AUC), half-life, and clearance, which are descriptive of the concentration of the active ingredient or its clinically relevant metabolites over time. The accumulation potential of the active ingredient should be assessed based on the exposures after single and multiple doses.

전신 노출의 상단 범위(예: C_max, AUC)와 시험 대상 집단에서의 개체 간 분산을 보고하여야 하며, 이는 동물 독성시험에 근거한 안전역 계산에 사용된다. III.B항에서 설명한 바와 같이, 최대 노출을 추정할 수 있을 만큼 충분한 수의 시험대상자가 중요하다.

The upper range of the systemic exposure (e.g., C_max, AUC) and their interindividual variances among the study population should be reported and will be used to calculate the safety margin based on animal toxicity studies. A sufficient number of subjects to give an estimate of the maximum exposure is important, as discussed in section III.B.

FDA는 시험 프로그램이 성분, 적응증, 사전 지식의 특성과 이 문서에서 모두 다룰 수 없는 그 밖의 요인의 영향을 받는다는 것을 인식한다. 따라서 FDA는 특정 유효성분의 OTC 모노그래프 지위를 뒷받침하기 위한 MUsT를 시작하기 전에 시험 의뢰자가 FDA의 조언을 구하도록 권장한다.

We recognize that testing programs are influenced by the specifics of the ingredient, indication, prior knowledge, and other factors that cannot be fully addressed in this document. Therefore, we encourage study sponsors to seek our advice before initiating a MUsT to support OTC monograph status for a particular active ingredient.

OTC 의약품 검토(OTC Drug Review)는 공개 절차이며, 그 모노그래프의 조건과 21 CFR 330.1의 조건을 충족하는 모든 의약품이 GRASE이고 부정표시가 아니라는 FDA의 판단을 담은 OTC 의약품 모노그래프의 확립으로 마무리된다. 이러한 일반적 인정 판단은 일반적으로 이용 가능한 자료에 근거하여야 하며, 이는 그 자료를 공개 의견 수렴 문서번호(docket)에 포함함으로써 보장된다. 이러한 이유로, FDA가 특정 유효성분의 안전성과 OTC 의약품 모노그래프 포함을 뒷받침할 수 있는 자료로 MUsT를 고려하려면, 그 시험이 관련 모노그래프의 공개 docket에 포함되어야 할 것으로 예상한다.

The OTC Drug Review is a public process, culminating in the establishment of OTC drug monographs that embody the FDA’s finding that any drug that meets the conditions of that monograph and those in 21 CFR 330.1 is GRASE and not misbranded. Such a finding of general recognition needs to be based on data that are generally available, which is ensured by its inclusion in the public docket. For this reason, we anticipate that for the FDA to consider a MUsT as potential support for the safety of a particular active ingredient, and for its inclusion in an OTC drug monograph, that study would need to be included in the public docket for the relevant monograph.

FDA는 의뢰자들이 시험 착수 여부와 방법을 아직 검토하는 단계에서 MUsT 프로그램 개발에 관한 일부 정보가 너무 일찍 공개되는 것에 우려를 표명해 왔음을 인식한다. 이 우려를 해소하기 위해, FDA는 아직 공개 기록에 포함되지 않은 구체적인 MUsT 계획서 세부 사항을 논의하고자 요청하는 의뢰자와 비공개 회의를 할 수 있다. 이러한 비공개 사전 회의를 할 수 있더라도, 회의록은 이후 공개 docket에 제출되며 회의를 위해 제출된 문서는 정보공개법(Freedom of Information Act)에 따라 공개될 수 있다.

We recognize that sponsors have expressed concern about making certain information about the development of their MUsT programs public prematurely, while they are still considering whether and how to begin such testing. To address this concern, the FDA may hold private meetings with sponsors who request them if they would like to discuss specific potential MUsT protocol details that are not yet part of the public record. Notwithstanding the availability of such private preliminary meetings, minutes from these meetings are subsequently submitted to the public docket and documents submitted for these meetings may be subject to disclosure under the Freedom of Information Act.

FDA는 회의록이 논의된 일반 개념의 요약을 제공하되, 영업상 비밀 정보, 영업비밀, 그리고 화학 자료와 상세 계획서처럼 이 시험 단계에서 시험 의뢰자가 일반적으로 공개하지 않는 그 밖의 정보는 해당하는 범위에서 제외할 것으로 예상한다. 이 방식은 FDA가 특정 OTC 의약품 모노그래프에 유효성분을 포함하는 데 필요한 MUsT 자료를 만들기 위한 예비 계획에 대해, 의뢰자가 FDA와 비공개로 논의하고 의견을 받을 기회를 준다. 의뢰자가 최종적으로 OTC 모노그래프의 GRASE 판단을 뒷받침하는 자료를 제출한다면, 여기의 어떤 내용도 일반적 인정 판단을 뒷받침하는 데 필요한 자료를 공개해야 하는 의무를 바꾸지 않는다.

We anticipate that meeting minutes will provide a summary of general concepts that were discussed, while excluding information to the extent that it contains confidential commercial information, trade secrets, and other types of information at this stage of testing that study sponsors generally do not publicly disclose, such as chemistry data and detailed protocols. This model gives sponsors the opportunity to privately discuss and receive input from the FDA about their preliminary plans to generate the MUsT data needed for the FDA to include an active ingredient in a given OTC drug monograph. If a sponsor ultimately submits data to support a GRASE determination in an OTC monograph, nothing here will alter the obligation to make data that are necessary to support a general recognition determination publicly available.