이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 의뢰자가 공중보건서비스법(PHS Act) 351(k)항(42 U.S.C. 262(k))에 따라 품목허가 신청 또는 변경신청(supplement)을 제출할 목적으로, 개발 중인 치료용 단백질 제품이 참조의약품과 상호교환 가능함을 입증하는 데 도움을 주기 위한 것이다. 2009년 생물의약품 가격경쟁 및 혁신법(BPCI Act)은 PHS법과 그 밖의 법률을 개정하여, FDA가 허가한 생물의약품인 참조의약품³과 바이오시밀러²이거나 상호교환 가능한 것으로 입증된 생물의약품을 위한 약식 허가 경로를 PHS법 351(k)항에 마련하였다(환자보호 및 적정부담 의료법(Affordable Care Act)(Public Law 111-148) 7001조부터 7003조까지 참조).

This guidance is intended to assist sponsors in demonstrating that a proposed therapeutic protein product is interchangeable with a reference product for the purposes of submitting a marketing application or supplement under section 351(k) of the Public Health Service Act (PHS Act) (42 U.S.C. 262(k)). The Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act) amends the PHS Act and other statutes to create an abbreviated licensure pathway in section 351(k) of the PHS Act for biological products shown to be biosimilar² to or interchangeable with an FDA-licensed biological reference product³ (see sections 7001 through 7003 of the Patient Protection and Affordable Care Act (Affordable Care Act) (Public Law 111-148)).

351(k) 경로는 생물의약품 전반에 적용되지만, 이 가이던스는 치료용 단백질 제품에 초점을 맞추어, 개발 중인 치료용 단백질 제품(개발 중인 상호교환 가능 바이오시밀러⁴ 또는 개발 중인 상호교환 가능 제품)과 참조의약품 사이의 상호교환성을 입증할 때 중요한 과학적 고려사항을 개괄한다.

Although the 351(k) pathway applies generally to biological products, this guidance focuses on therapeutic protein products and gives an overview of important scientific considerations in demonstrating interchangeability of a proposed therapeutic protein product (proposed interchangeable biosimilar⁴ or proposed interchangeable product) with a reference product.

이 가이던스는 FDA가 BPCI Act를 시행하기 위해 마련하고 있는 일련의 가이던스 중 하나이며, 적절한 곳에서 다른 FDA 가이던스의 내용을 인용한다.

This guidance is one in a series of guidances that FDA is developing to implement the BPCI Act and includes references to information from other FDA guidances, where appropriate.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

BPCI Act로 개정된 PHS법 351(k)항은 개발 중인 바이오시밀러 제품의 신청과 개발 중인 상호교환 가능 제품의 신청 또는 변경신청에 대한 요건을 정한다.

Section 351(k) of the PHS Act, as amended by the BPCI Act, sets forth the requirements for an application for a proposed biosimilar product and an application or a supplement for a proposed interchangeable product.

PHS법 351(k)(4)항은 더 나아가, 351(k)항에 따라 제출된 신청 또는 그 변경신청을 검토한 결과, 신청서나 변경신청에 제출된 정보가 해당 생물의약품이 “참조의약품과 바이오시밀러이고” “어떠한 환자에서도 참조의약품과 같은 임상 결과를 낼 것으로 기대할 수 있으며”⁵ “한 사람에게 두 번 이상 투여되는 생물의약품의 경우, 해당 생물의약품과 참조의약품을 번갈아 사용하거나 교체하여 사용하는 데 따른 안전성 또는 효능 감소 측면의 위험이 그러한 교대나 교체 없이 참조의약품을 사용하는 위험보다 크지 않다”⁶는 것을 보여 주기에 충분하다고 FDA가 판단하면, FDA는 그 생물의약품을 참조의약품과 상호교환 가능하다고 결정한다고 규정한다.

Section 351(k)(4) of the PHS Act further provides that upon review of an application submitted under section 351(k) or any supplement to such application, FDA will determine the biological product to be interchangeable with the reference product if FDA determines that the information submitted in the application or the supplement is sufficient to show that the biological product “is biosimilar to the reference product” and “can be expected to produce the same clinical result as the reference product in any given patient”⁵ and that “for a biological product that is administered more than once to an individual, the risk in terms of safety or diminished efficacy of alternating or switching between use of the biological product and the reference product is not greater than the risk of using the reference product without such alternation or switch.”⁶

PHS법 351(i)항은 PHS법 351(k)(4)항에 기술된 기준을 충족하는 것으로 입증된 생물의약품에 대하여, 상호교환 가능 또는 상호교환성이라는 용어가 “해당 생물의약품이 참조의약품을 처방한 의료인의 개입 없이 참조의약품을 대체할 수 있다”는 것을 뜻한다고 규정한다.⁷

Section 351(i) of the PHS Act states that the term interchangeable or interchangeability, in reference to a biological product that is shown to meet the standards described in section 351(k)(4) of the PHS Act, means that “the biological product may be substituted for the reference product without the intervention of the health care provider who prescribed the reference product.”⁷

이 가이던스는 참조의약품과의 상호교환성을 입증할 때 중요한 과학적 고려사항을 개괄하며, 그 내용은 다음과 같다.

This guidance provides an overview of important scientific considerations in demonstrating interchangeability with a reference product, including the following:

FDA는 351(k)항에 정한 기준에 따라 의뢰자의 상호교환성 입증을 평가할 때 의뢰자가 제출한 증거 전체(totality of the evidence)를 고려할 계획이다.

FDA intends to consider the totality of the evidence provided by a sponsor when the Agency evaluates the sponsor’s demonstration of interchangeability according to the criteria set forth in section 351(k).

상호교환성 입증을 뒷받침하기 위해, PHS법 351(k)(4)(A)항은 무엇보다도 의뢰자가 개발 중인 상호교환 가능 제품이 “참조의약품과 바이오시밀러”임을 보여야 한다고 규정한다. 제품이 먼저 바이오시밀러로 허가된 경우에는, 상호교환성 입증을 위한 이 법정 기준을 충족함을 보이는 데 그 허가를 인용할 수 있다.

To support a demonstration of interchangeability, section 351(k)(4)(A) of the PHS Act provides, among other things, that a sponsor must show that the proposed interchangeable product “is biosimilar to the reference product.” Where a product is first licensed as a biosimilar, that licensure may be referenced to support a showing for this statutory criterion for demonstrating interchangeability.

또한 PHS법 351(k)(4)(A)항은 상호교환 가능 제품의 신청서에 개발 중인 상호교환 가능 제품이 “어떠한 환자에서도 참조의약품과 같은 임상 결과를 낼 것으로 기대할 수 있다”는 것을 보여 주기에 충분한 정보가 포함되어야 한다고 규정한다. FDA는 의뢰자가 참조의약품의 허가된 모든 사용 조건에서 개발 중인 상호교환 가능 제품이 참조의약품과 같은 임상 결과를 낼 것으로 기대할 수 있음을 뒷받침하는 데이터와 정보를 제출할 것으로 예상한다.

In addition, section 351(k)(4)(A) of the PHS Act provides that an application for an interchangeable product must include information sufficient to show that the proposed interchangeable product “can be expected to produce the same clinical result as the reference product in any given patient.” FDA expects that sponsors will submit data and information to support a showing that the proposed interchangeable product can be expected to produce the same clinical result as the reference product in all of the reference product’s licensed conditions of use.

351(k)(4)(A)항 기준을 충족하는 데 필요한 데이터와 정보는 개발 중인 상호교환 가능 제품의 특성¹⁰에 따라 달라질 수 있으며, 다음을 포함할 수 있다.

The data and information necessary to meet the section 351(k)(4)(A) standard may vary depending on the nature of the proposed interchangeable product¹⁰ and may include the following:

해당되는 경우, 데이터와 정보에는 위에 기술한 요인과 관련하여 참조의약품과 개발 중인 상호교환 가능 제품 사이에 존재하는 차이가 왜 개발 중인 상호교환 가능 제품이 어떠한 환자에서도 참조의약품과 같은 임상 결과를 낼 것으로 기대할 수 있음을 보이는 데 걸림돌이 되지 않는지에 대한 과학적 타당성 근거가 포함되어야 한다. 앞에서 언급했듯이 데이터와 정보는 개발 중인 상호교환 가능 제품의 특성에 따라 달라질 수 있으며, 모든 요인이 특정 과학적 타당성 근거에 반드시 관련되는 것은 아니다. 데이터와 정보에는 상호교환성 입증을 뒷받침하기 위해 데이터와 정보를 외삽하는 데 대한 과학적 근거도 포함될 수 있다. 외삽은 이 가이던스 VI.B항에서 더 자세히 설명한다.

Where applicable, the data and information should include a scientific justification as to why any differences that exist between the reference product and the proposed interchangeable product, with respect to the factors described, do not preclude a showing that the proposed interchangeable product can be expected to produce the same clinical result as the reference product in any given patient. As previously noted, the data and information may vary depending on the nature of the proposed interchangeable product, and not all factors will necessarily be relevant to a given scientific justification. The data and information may also include a scientific rationale for extrapolation of data and information to support a demonstration of interchangeability. Extrapolation is further described in section VI.B of this guidance.

일반적으로 “어떠한 환자에서도 참조의약품과 같은 임상 결과를 낼 것으로 기대할 수 있다”는 기준을 충족함을 뒷받침하는 데이터와 정보에는, VI항에 기술된 상호교환성 입증의 다른 요소를 뒷받침하는 데 필요한 임상시험 외에 추가 임상시험이 필요하지 않을 가능성이 높다. 의뢰자는 참조의약품이 허가된 사용 조건 중 일부에 대해서만 개발 중인 상호교환 가능 제품의 허가를 신청할 수도 있지만, FDA는 가능하면 참조의약품의 허가된 사용 조건 전부에 대해 허가를 신청할 것을 권고한다.

Generally, the data and information to support a showing under the “can be expected to produce the same clinical result as the reference product in any given patient” standard will likely not involve additional clinical studies other than those necessary to support other elements of demonstrating interchangeability, which are described in section VI. We note that although a sponsor may seek licensure for a proposed interchangeable product for fewer than all conditions of use for which the reference product is licensed, we recommend that a sponsor seek licensure for all of the reference product’s licensed conditions of use when possible.

또한 환자에게 두 번 이상 투여되는 생물의약품에 대해 PHS법 351(k)(4)(B)항은, FDA가 상호교환성을 결정하는 또 하나의 기준으로 신청서의 정보가 “해당 생물의약품과 참조의약품을 번갈아 사용하거나 교체하여 사용하는 데 따른 안전성 또는 효능 감소 측면의 위험이 그러한 교대나 교체 없이 참조의약품을 사용하는 위험보다 크지 않다”는 것을 보여 주기에 충분하다는 판단을 규정한다. FDA는 신청서에 일반적으로 하나 이상의 적절한 사용 조건에서 수행한 교체투여 시험¹²의 데이터가 포함될 것으로 예상한다. FDA는 교체투여 시험에서 얻은 데이터와 정보가 두 제품을 번갈아 사용하거나 교체하는 데 따른 안전성 및 효능 감소 측면의 위험을 평가하는 데 유용할 것으로 예상한다.

Further, for biological products administered more than once to a patient, section 351(k)(4)(B) of the PHS Act provides that another of the criteria for FDA to make a determination of interchangeability is a finding that information in the application is sufficient to show that “the risk in terms of safety or diminished efficacy of alternating or switching between use of the biological product and the reference product is not greater than the risk of using the reference product without such alternation or switch.” FDA expects that applications generally will include data from a switching study or studies¹² in one or more appropriate conditions of use. FDA anticipates that data and information acquired from a switching study or studies will be useful in assessing the risk, in terms of safety and diminished efficacy, of alternating or switching between the products.

시험 평가변수, 시험 설계와 분석, 시험 대상 집단, 시험할 사용 조건, 투여 경로 등 교체투여 시험 설계에 관한 고려사항은 이 가이던스 VI.A항에서 자세히 다룬다.

Considerations for the design of a switching study, including study endpoints, study design and analysis, study population, condition(s) of use, and routes of administration to be studied, are discussed in detail in section VI.A of this guidance.

바이오시밀러성 입증에 필요한 것¹³을 넘어 상호교환성 입증을 뒷받침하는 데 필요한 데이터와 정보는 여러 요인에 따라 달라지고 영향을 받을 수 있으며, 이 항에서 이를 다룬다.

The data and information needed to support a demonstration of interchangeability, beyond that needed to demonstrate biosimilarity,¹³ may be dependent on and influenced by multiple factors, which are discussed in this section.

이 항은 상호교환성 입증을 뒷받침하는 데 필요한 데이터의 종류와 범위를 평가하기 위한 일반적이고 사전적인 고려사항을 제시한다. 이러한 고려사항은 시험 설계에 영향을 줄 수 있으며, 개발 중인 상호교환 가능 제품의 개발 프로그램의 타당성을 입증하는 데 도움이 된다. 가이던스 Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product(2015년 4월)¹⁴와 마찬가지로, FDA는 의뢰자가 데이터와 정보를 단계적으로 만들어 가는 접근 방법을 쓸 것을 권고하며, 이렇게 하면 의뢰자가 제품 개발 각 단계에서 생길 수 있는 상호교환성 입증에 관한 불확실성을 해소할 수 있다.

This section provides general, prospective considerations for evaluating the types and extent of data needed to support a demonstration of interchangeability. These considerations may affect the study design and aid in the justification of a development program for a proposed interchangeable product. Consistent with the guidance for industry Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (April 2015),¹⁴ the Agency recommends that sponsors use a stepwise approach to generating data and information, which may allow the sponsor to address any uncertainty about demonstrating interchangeability that may arise at each stage of product development.

각 단계에서 의뢰자는 개발 중인 제품과 참조의약품의 상호교환성에 불확실성이 어느 정도 있는지 평가하고, 그 불확실성을 해소할 전략을 정하여야 한다.

At each stage, the sponsor should evaluate the extent to which there is uncertainty about the interchangeability of the proposed product with the reference product and identify a strategy to address that uncertainty.

PHS법 351(k)(4)(A)(i)항은 FDA가 상호교환성을 결정하는 기준 중 하나로, 신청서의 정보가 개발 중인 상호교환 가능 제품이 참조의약품과 바이오시밀러임을 보여 주기에 충분하다는 판단을 규정한다. 그러한 정보에는 일부로서, 개발 중인 상호교환 가능 제품이 바이오시밀러성 입증을 위한 매우 유사 기준을 충족한다는 것을 보이는 내용이 포함될 것이다.¹⁵ “매우 유사” 기준은 상호교환 가능 제품과 바이오시밀러 제품 모두에 적용된다.

Section 351(k)(4)(A)(i) of the PHS Act provides that one of the criteria for FDA to make a determination of interchangeability is a finding that information in the application is sufficient to show that the proposed interchangeable product is biosimilar to the reference product. Such information would include, in part, a showing that the proposed interchangeable product meets the highly similar standard for demonstrating biosimilarity.¹⁵ The “highly similar” standard applies to both interchangeable and biosimilar products.

제품의 구조적·기능적 복잡성 정도는 상호교환성 입증을 뒷받침하는 데 필요한 임상 데이터의 범위에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어 단일 표적(예: 수용체)을 가질 것으로 예상되는 제품의 상호교환성 입증을 뒷받침하는 데 필요한 임상 데이터는, 여러 표적이나 덜 규명된 생물학적 경로에 작용하는 제품에 필요할 수 있는 임상 데이터보다 더 제한적일 수 있다. 또한 상호교환성에 특히 영향을 주는 구조적 특징(예: 한 제품에 노출된 뒤 다른 제품에 대한 환자 반응에 영향을 주는 특징)이 있으면 필요한 임상 데이터의 범위가 달라질 수 있다.

The product’s degree of structural and functional complexity may influence the extent of clinical data needed to support a demonstration of interchangeability. For example, clinical data needed to support a demonstration of interchangeability of a product expected to have a single target (e.g., a receptor) may be more limited than the clinical data that may be needed for a product acting on multiple targets or less-defined biological pathways. In addition, the extent of clinical data needed may be affected by the presence of structural features that specifically impact interchangeability (e.g., features that influence patient response to one product after exposure to another product).

FDA는 PHS법 351(k)항에 따른 허가를 뒷받침하기 위해 제출할 수 있는 비교 분석 데이터의 범위가 다양함을 인정한다.¹⁶ 감도가 매우 높은 분석법 및/또는 서로 다른 특성 조합(예: 전하 변이체와 당형태)을 지닌 분자를 확인할 수 있는 순차 분석법을 포함하는 데이터 세트와, 특성 간 관계에 대한 포괄적인 평가는 상호교환성에 관한 불확실성을 줄이는 정보를 제공할 수 있다. 이러한 접근 방법은 더 복잡한 제품에서 더 중요할 수 있는데, 그런 제품은 특성의 수가 더 많아 상호교환성에 관한 불확실성이 더 커질 수 있기 때문이다.

FDA acknowledges that there is a range of comparative analytical data that may be submitted to support licensure under section 351(k) of the PHS Act.¹⁶ Data sets that include highly sensitive analytics and/or sequential analytical methods that can identify molecules with different combinations of attributes (e.g., charge variants and glycoforms), as well as a comprehensive assessment of the relationships between attributes, may provide information that reduces the uncertainty about interchangeability. These approaches could be of greater importance for more complex products because these products would have a larger number of attributes and thus a potential for greater uncertainty regarding interchangeability.

분석 기술이 발전하면 확장된 분석적 특성분석이 가능해져 상호교환성 입증을 뒷받침하는 데 필요한 다른 데이터와 정보의 범위가 달라질 수 있으며, 경우에 따라서는 상호교환성 입증을 뒷받침하기 위한 임상시험을 더 선별적이고 표적화된 방식으로 수행할 수 있게 된다.

Advances in analytics may allow for extended analytical characterization that affect the extent of other data and information needed to support a demonstration of interchangeability and may in certain circumstances lead to a more selective and targeted approach to clinical studies intended to support a demonstration of interchangeability.

참조의약품의 임상 경험과 포괄적인 제품 위해성 평가(예: 면역원성에 관한 평가)¹⁷도 상호교환성 입증을 뒷받침하는 데 필요한 데이터와 정보에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어 해로운 면역반응을 유발한 이력이 문서로 확인된 제품은, 면역원성이 임상 결과에 영향을 주지 않는다는 것이 오랜 기간 폭넓게 문서로 확인된 제품보다 상호교환성 입증을 뒷받침하는 데 더 많은 데이터가 필요할 수 있다.

Clinical experience with the reference product and comprehensive product risk assessments (e.g., regarding immunogenicity)¹⁷ may also affect the data and information needed to support a demonstration of interchangeability. For example, products with a documented history of inducing detrimental immune responses may require more data to support a demonstration of interchangeability than products with an extensive documented history that immunogenicity does not impact clinical outcomes.

이 가이던스 V.A.1항과 V.A.2항에서 다룬 요인은 특정 상황에서 상호교환성 입증을 뒷받침하는 데 필요한 데이터와 정보를 정하기 위해 함께 고려되어야 한다. 다음 예시를 생각해 보자.

The factors discussed in sections V.A.1 and V.A.2 of this guidance need to be considered together to inform the data and information needed to support a demonstration of interchangeability in a particular context. Consider the following illustrative examples:

V.A.1항과 V.A.2항에서 다룬 요인에 비추어 보면, 위 예시에 나온 각각의 개발 중인 상호교환 가능 제품의 상호교환성에 관한 불확실성은 서로 다를 가능성이 높다. 따라서 상호교환성 입증을 뒷받침하는 데 필요한 데이터와 정보는 사례별로 고려되어야 한다.

Based on the factors discussed in sections V.A.1 and V.A.2, the uncertainty regarding the interchangeability of the respective proposed interchangeable products (described in the preceding examples) would likely be different. Therefore, the data and information necessary to support a demonstration of interchangeability need to be considered on a case-by-case basis.

시판 후 노출과 결과를 평가하는 새로운 도구와 개선된 역학적 접근 방법은 시판 후 조사 역량과 의약품 전반의 실제 사용 관련 데이터 수집이 계속 향상될 것이라는 전망을 준다. 그러나 FDA의 현재 견해는, 먼저 바이오시밀러로 허가·시판된 제품에서 수집한 시판 후 데이터만으로는, 적절히 설계된 전향적 대조 교체투여 시험에서 얻은 데이터가 함께 있지 않는 한, 일반적으로 상호교환성 입증을 뒷받침하기에 충분하지 않다는 것이다.

New tools and improved epidemiological approaches to evaluating postmarketing exposures and outcomes lend promise to the continued improvement of the capabilities of postmarketing surveillance and the collection of data related to the actual use of drug products in general. However, our current thinking is that postmarketing data collected from products first licensed and marketed as a biosimilar, without corresponding data derived from an appropriately designed, prospective, controlled switching study or studies, generally would not be sufficient to support a demonstration of interchangeability.

예를 들어 FDA는 일반적으로 시판 후 데이터가 개발 중인 상호교환 가능 제품과 참조의약품을 교체하거나 번갈아 사용하는 것이 임상 약동학(PK)과 약력학(PD)에 미치는 영향에 관한 충분한 정보를 제공할 것으로 예상하지 않으며, 이 가이던스 VI.A.1항에 기술한 이유로 FDA는 PK와 PD가 교체투여 시험에서 중요한 평가변수 고려사항이라고 본다.

For example, we generally would not expect postmarketing data to provide sufficient information related to the impact on clinical pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of switching or alternating between the use of the proposed interchangeable product and the reference product, which we think are important study endpoint considerations in the switching studies for the reasons described in section VI.A.1 of this guidance.

이러한 한계에도 불구하고, FDA는 경우에 따라 허가된 바이오시밀러 제품의 시판 후 데이터가 상호교환성 입증을 뒷받침하는 데 어떤 데이터가 필요한지 고려할 때 하나의 요인으로서 도움이 될 수 있음을 인정한다. 예를 들어 일부 의뢰자는 몇몇 교체 상황에서의 환자 경험과 관련된 특정 안전성 데이터를 포함하여, 바이오시밀러 제품의 실사용을 기술하는 시판 후 데이터를 제출하기를 원할 수 있다. 그러한 데이터는 상호교환성에 관한 불확실성을 줄이고, 그에 따라 상호교환성 입증을 뒷받침하는 데 필요한 데이터를 줄일 수 있다. FDA는 상호교환성 입증을 뒷받침하기 위해 신청서에 시판 후 데이터를 포함하려는 제안을 사례별로 평가할 것이다.

Notwithstanding these limitations, we recognize that in certain circumstances, postmarketing data from a licensed biosimilar product may be helpful as a factor when considering what data is necessary to support a demonstration of interchangeability. For example, some sponsors may wish to submit postmarketing data describing the real-world use of the biosimilar product, including certain safety data related to patient experience with some switching scenarios. Such data may reduce uncertainty about interchangeability and thus the data needed to support a demonstration of interchangeability. FDA will evaluate proposals to include postmarketing data in applications to support demonstrations of interchangeability on a case-by-case basis.

어떤 상황에서는 상호교환성 입증에 관한 불확실성을 해소하고 상호교환성 입증을 뒷받침하는 증거 전체를 보강하기 위해, 적절히 설계된 교체투여 시험의 데이터에 더하여 허가된 바이오시밀러 제품의 시판 후 조사 데이터가 필요할 수 있다. 나아가 상호교환성 입증에 관한 불확실성을 해소하기 위해, 시판 후 조사 데이터에 더하여 허가된 바이오시밀러 제품에 대한 시판 후 연구가 필요한 상황도 있을 수 있다. 예를 들어 과학적으로 볼 때, 면역원성 관련 중증 이상사례 이력이 있는 참조의약품의 경우 상호교환성 입증을 뒷받침하기 위해 추가 데이터와 정보가 필요할 수 있다. 제품이 바이오시밀러로 허가되었다면 그러한 추가 데이터는 시판 후 정보 수집을 통해 얻을 수 있을 것이다.

In certain situations, postmarketing surveillance data from the licensed biosimilar product in addition to data from an appropriately designed switching study may be needed to address uncertainty regarding a demonstration of interchangeability and add to the totality of the evidence to support a demonstration of interchangeability. Further, there may be situations where a postmarketing study, in addition to postmarketing surveillance data, from the licensed biosimilar product may be needed to address uncertainty regarding a demonstration of interchangeability. For example, as a scientific matter, for a reference product with a history of severe immunogenicity-related adverse events, additional data and information may be needed to support a demonstration of interchangeability. Such additional data may be able to be obtained through collection of postmarketing information if the product has been licensed as a biosimilar.

의뢰자는 상호교환성에 관한 불확실성을 해소하고 상호교환성 입증을 뒷받침하는 증거 전체를 보강하기 위해 시판 후 데이터를 어떻게 활용할지 계획을 FDA와 논의할 것이 권장된다.

Sponsors are encouraged to discuss with FDA their plans for the use of postmarketing data to address any uncertainty about interchangeability and add to the totality of the evidence to support a demonstration of interchangeability.

FDA는 상호교환 가능 제품을 개발하려는 의뢰자가 FDA와 회의를 열어 제품 개발 계획을 논의할 것을 권고한다. 제안하는 개발 프로그램에 대한 적절한 과학적 타당성 근거를 포함하여 제품 개발 계획을 FDA와 일찍 논의하면 상호교환 가능 제품의 개발이 수월해질 것이다.¹⁸

FDA recommends sponsors intending to develop a proposed interchangeable product to meet with FDA to discuss their proposed product development plan. Early discussions with FDA about product development plans, including adequate scientific justification for the proposed development program, will facilitate development of interchangeable products.¹⁸

교체투여 시험은 일반적으로 PHS법 351(k)(4)(B)항에 규정된 “한 사람에게 두 번 이상 투여되는 생물의약품의 경우, 해당 생물의약품과 참조의약품을 번갈아 사용하거나 교체하여 사용하는 데 따른 안전성 또는 효능 감소 측면의 위험이 그러한 교대나 교체 없이 참조의약품을 사용하는 위험보다 크지 않다”는 것을 입증할 것으로 기대된다. 교체투여 시험의 주된 목적은 개발 중인 상호교환 가능 제품과 참조의약품을 번갈아 사용하거나 교체하여 사용하는 데 따른 안전성 또는 효능 감소 측면의 위험이 그러한 교대나 교체 없이 참조의약품을 사용하는 위험보다 크지 않음을 입증하는 것이다. 교체투여 시험은 개발 중인 상호교환 가능 제품과 참조의약품에 두 번 이상 번갈아 노출되는(교체 간격, switch interval) 치료 변경을 평가하여야 한다.

A switching study or studies will generally be expected to demonstrate that “for a biological product that is administered more than once to an individual, the risk in terms of safety or diminished efficacy of alternating or switching between use of the biological product and the reference product is not greater than the risk of using the reference product without such alternation or switch” set forth in section 351(k)(4)(B) of the PHS Act. The main purpose of a switching study or studies is to demonstrate that the risk in terms of safety or diminished efficacy of alternating or switching between use of the proposed interchangeable product and the reference product is not greater than the risk of using the reference product without such alternation or switch. A switching study or studies should evaluate changes in treatment that result in two or more alternating exposures (switch intervals) to the proposed interchangeable product and to the reference product.

개발 중인 상호교환 가능 제품의 의뢰자가 교체투여 시험 데이터가 필요하지 않다고 판단하는 경우, FDA는 의뢰자가 상호교환성 입증의 일부로서 그러한 데이터가 필요하지 않은 이유에 대한 타당성 근거를 제시할 것으로 예상한다. 한 사람에게 두 번 이상 투여하도록 의도되지 않은 생물의약품에 대해서는, FDA는 일반적으로 교체투여 시험이 필요하지 않을 것으로 예상한다. 두 번 이상 투여하도록 의도된 제품의 경우, 의뢰자는 교체투여 시험 데이터가 필요하지 않은 이유에 대한 타당성 근거 제안을 포함하여 계획한 개발 접근 방법을 FDA와 회의에서 논의할 것이 권장된다.

If a sponsor of a proposed interchangeable product believes that data from a switching study is not necessary, FDA expects the sponsor to provide a justification for not needing such data as a part of the demonstration of interchangeability. For biological products that are not intended to be administered to an individual more than once, FDA expects that switching studies would generally not be needed. For products intended to be administered more than once, sponsors are encouraged to meet with FDA to discuss the planned development approach, including any proposed justification of why data from a switching study is not needed.

교체투여 시험의 설계는 개발 중인 상호교환 가능 제품이 임상 현장에서 어떻게 사용될지를 바탕으로 하되, 제품을 번갈아 사용하거나 교체할 때 임상적 우려가 가장 클 수 있는 상황을 고려하여 정할 수 있다. 치료 기간이 긴 치료제의 경우, 의뢰자는 시험 중 중도탈락을 예상하고, 늘어난 결측 데이터 가능성을 다루기 위해 과학적으로 타당한 방법을 사용하여야 한다.

Design of switching studies may be informed by how the proposed interchangeable product will be used in clinical practice, taking into consideration scenarios where alternating or switching products might cause the most clinical concern. For treatments that have a long course of therapy, sponsors should anticipate dropouts in the study and should use a scientifically justifiable method to address the increased possibility of missing data.

이 항에서 더 자세히 설명하듯이, 교체투여 시험은 일반적으로 참조의약품과 개발 중인 상호교환 가능 제품 사이의 교체가 교체 없이 참조의약품을 사용하는 것보다 더 큰 안전성 또는 효능 감소 측면의 위험을 초래하는지 평가하도록 설계된다. 교체투여 시험은 일반적으로 참조의약품과 개발 중인 상호교환 가능 제품 사이의 교체가 안전성 또는 효능 감소 측면의 임상 반응에 영향을 주는지를 평가하여야 하며, 이는 일부로서 교체하지 않은 경우와 비교하여 교체로 인해 면역원성과 PK 및/또는 PD(가능한 경우)에 차이가 생기는지를 평가하여 반영된다.

As described in more detail in this section, a switching study is typically designed to assess whether switching between the reference product and the proposed interchangeable product will present risk in terms of safety or diminished efficacy that is greater than using the reference product without such switching. A switching study should generally evaluate whether switching between the reference product and the proposed interchangeable product will affect clinical response in terms of safety or diminished efficacy reflected, in part, through an assessment of whether switching results in differences in immunogenicity and PK and/or PD (if available), as compared to not switching.

시험의 교체군과 비교체군 사이에 안전성 또는 효능 감소 측면의 임상 반응에서 뚜렷한 차이가 관찰되면(이 가이던스 VI.A.2.a항 참조), 개발 중인 상호교환 가능 제품이 상호교환 가능한지에 대한 우려가 제기될 것이다.

If an apparent difference in clinical response in terms of safety or diminished efficacy is noticed between the switching and non-switching arms of the study (see section VI.A.2.a of this guidance), it would raise concerns as to whether the proposed interchangeable product is interchangeable.

FDA는 교체투여 시험 설계에 관하여 유연한 접근 방법을 제시하였다. FDA는 프로그램별 과학적 사안(예: 환자 집단이 작은 데 따른 영향)을 의뢰자와 소통하면서 사례별로 다룰 것이다. 상호교환 가능 제품의 개발을 수월하게 하기 위해, FDA는 의뢰자가 제품 개발 계획을 FDA와 일찍 논의할 것을 권장한다.

FDA has outlined a flexible approach regarding the design of a switching study. FDA will address program-specific scientific matters (e.g., the impact of small patient populations) on a case-by-case basis in interactions with sponsors. To facilitate development of interchangeable products, FDA encourages sponsors to have early discussions with FDA about their product development plans.

교체투여 시험의 1차 평가변수는 개발 중인 상호교환 가능 제품과 참조의약품을 교체하거나 번갈아 사용하는 것이 임상 PK와 PD(가능한 경우)에 미치는 영향을 평가하는 것이어야 한다. PK와 PD(가능한 경우) 평가변수는 임상 유효성 평가변수와 달리, 번갈아 사용하거나 교체한 결과로 생길 수 있는 노출 및/또는 활성의 변화를 검출하는 감도가 일반적으로 더 높다. 교체투여 시험에서는 PK 및/또는 PD 파라미터에 더하여 면역원성과 안전성도 기술적으로 평가할 것으로 기대된다. 교체투여 시험에 유효성 평가변수의 평가를 포함할 수도 있다. 유효성 평가변수의 평가는 뒷받침 자료가 될 수 있지만, 치료 용량에서는 많은 임상 유효성 평가변수가 번갈아 사용하거나 교체한 결과로 생길 수 있는 노출 및/또는 활성의 변화를 검출하는 감도가 일반적으로 더 낮다.

The primary endpoint in a switching study or studies should assess the impact of switching or alternating between use of the proposed interchangeable product and the reference product on clinical PK and PD (if available). The PK and PD (if available) endpoints, as distinguished from clinical efficacy endpoints, are generally more likely to be sensitive to detect changes in exposure and/or activity that may arise as a result of alternating or switching. In addition to PK and/or PD parameters, a switching study would also be expected to descriptively assess immunogenicity and safety. A switching study may also incorporate the evaluation of efficacy endpoints. Although assessments of efficacy endpoints can be supportive, at therapeutic doses many clinical efficacy endpoints would generally be less sensitive to detect changes in exposure and/or activity that may arise as a result of alternating or switching.

생물학적으로 의미 있는 PD 측정 항목이 있다면, 유효성 평가변수에 비해 번갈아 사용하거나 교체하는 것이 효능 감소 위험에 미칠 수 있는 영향을 더 짧은 기간에, 더 민감하게 보여 주는 지표로 유용할 수 있다. 관련 PD 측정 항목은 여러 활성 영역을 반영하는 데에도 유용할 수 있으며, 이는 상호교환성에 관한 잔여 불확실성을 줄일 수 있다. PD 평가변수의 선정은 의도한 목적에 비추어 과학적으로 타당하여야 한다.¹⁹ 약물 농도 변화에 민감한 PD 평가변수를 찾을 수 있는 경우, PK 분석에 더하여 PD 분석도 개발 중인 상호교환 가능 제품과 참조의약품을 교체하거나 번갈아 사용하는 데 따른 영향을 평가하는 데 유용할 수 있다.

Biologically relevant PD measures, if available, may be useful as shorter term, more sensitive indicators of the potential impact of alternating or switching on the risk of diminished efficacy as compared to efficacy endpoints. Relevant PD measures may also be useful to reflect multiple domains of activity, which could reduce residual uncertainty about interchangeability. Selection of PD endpoints should be scientifically justified for the intended purpose.¹⁹ When PD endpoints that are sensitive to changes in drug concentration can be identified, PD analysis, in addition to PK analysis, may be useful to assess the impact of switching or alternating between the proposed interchangeable product and the reference product.

교체군과 비교체군의 시험 검체는 같은 PK, PD 또는 면역원성 분석법으로 평가하여야 한다. FDA는 임상 PK, PD 및 면역원성 분석법을 제품 개발 초기에 개발하고 밸리데이션할 것을 권고한다.^20,21 의뢰자는 개발한 PK 및/또는 PD 분석법이 제품을 번갈아 사용하거나 교체한 결과로 선정한 PK 및/또는 PD 평가변수에 생기는 변화를 검출하기에 적합함을 입증할 것으로 기대된다. 밸리데이션 시험은 분석법이 개발 중인 상호교환 가능 제품과 참조의약품 모두에서 비슷하게 작동함을 입증하여야 한다.

Study samples from the switching arm and non-switching arm should be assessed with the same PK, PD, or immunogenicity assay. FDA recommends that clinical PK, PD, and immunogenicity assays be developed and validated early in product development.^20,21 Sponsors are expected to demonstrate that the developed PK and/or PD assays are suitable for detecting changes on the selected PK and/or PD endpoint(s) as a result of alternating or switching between products. The validation study should demonstrate that the assay performs similarly for both the proposed interchangeable product and the reference product.

요약하면, 교체투여 시험의 1차 평가변수는 대부분의 경우 마지막 교체 후 교체군과 비교체군 사이의 PK 및/또는 PD(가능한 경우) 파라미터 비교로 하는 것이 권장된다. PK 및/또는 PD가 충분히 민감한 평가변수가 아닌 경우(예: 전신 노출이 제한적인 제품, PD 효과를 측정할 수 없는 제품), 의뢰자는 PK나 PD 측정 항목 이외의 평가변수를 선정하여 제안하고 그 타당성을 입증할 것으로 기대된다.

In summary, the primary endpoint(s) in a switching study or studies are recommended to be, in most cases, a comparison of PK and/or PD (if available) parameter(s) between the switching arm and non-switching arm following the final switch. In cases where PK and/or PD are not adequately sensitive endpoints (e.g., products with limited systemic exposure, or for which PD effects are not measurable), sponsors are expected to propose and justify selected endpoints other than PK or PD measures.

이 항은 시험 설계와 분석에 관한 일반적인 권고와 고려사항을 제시한다. 의뢰자는 다른 접근 방법을 제안할 수 있으며, 교체투여 시험의 설계와 분석안을 FDA와 논의할 것이 권장된다.

This section provides general recommendations and considerations related to study design and analysis. Sponsors may propose alternative approaches and are encouraged to discuss the proposed design and analysis of a switching study with FDA.

참조의약품으로 치료하는 도입기(lead-in period)에 이어 무작위배정 2군 기간을 두는 시험—한 군은 개발 중인 상호교환 가능 제품과 참조의약품 사이의 교체를 포함하고(교체군), 다른 군은 참조의약품만 투여받는 비교체군으로 남는(비교체군) 시험—은 교체투여 시험을 설계할 때 적절할 수 있다. 교체투여 시험 설계의 예시는 첨부 I에 제시되어 있다. 이러한 시험의 설계와 분석에 관한 고려사항은 다음과 같다.

A study with a lead-in period of treatment with the reference product, followed by a randomized two-arm period—with one arm incorporating switching between the proposed interchangeable product and the reference product (switching arm) and the other remaining as a non-switching arm receiving only the reference product (non-switching arm)—may be appropriate when designing a switching study. An illustrative example of switching study design is described in Attachment I. Considerations for the design and analysis of such a study are discussed as follows:

의뢰자가 하나의 시험으로 (1) 바이오시밀러성을 위해 참조의약품과 개발 중인 제품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 없음을 입증하는 것²⁶을 뒷받침하고 (2) 상호교환성을 위해 참조의약품과 개발 중인 제품 사이의 교체 또는 교대 사용의 영향을 평가하려 한다면, 통합 2부 시험 설계가 적절할 수 있다. 시험 1부에서 개발 중인 제품과 참조의약품 사이에 바이오시밀러성을 위한 임상적으로 의미 있는 차이가 없음을 입증하는 데 적절한 평가변수의 평가 시점이 지나면, 시험 2부에서 참조의약품군 시험대상자를 다시 무작위배정하여 이 가이던스 VI.A.2.a항에 기술한 대로 참조의약품을 계속 투여받거나(비교체군) 개발 중인 상호교환 가능 제품으로 교체하도록(교체군) 하여야 한다.

If a sponsor is considering a single study to (1) support a demonstration of no clinically meaningful differences between the reference product and the proposed product for biosimilarity²⁶ and (2) evaluate the impact of switching or alternating between the reference product and the proposed product for interchangeability, then an integrated, two-part study design may be appropriate. Following the time point(s) for evaluation of the appropriate endpoint(s) to support the demonstration of no clinically meaningful differences for biosimilarity between the proposed product and the reference product in the first part of the study, the subjects in the reference product arm should be re-randomized in the second part of the study to continue to receive the reference product (non-switching arm) or to switch to the proposed interchangeable product (switching arm) as described in section VI.A.2.a of this guidance.

통합 시험은 바이오시밀러성을 위한 임상적으로 의미 있는 차이가 없음의 입증을 뒷받침하는 적절한 평가변수를 평가할 수 있도록 충분한 검정력을 갖추어야 하며, 이때 1차 비교는 개발 중인 제품군과 참조의약품군 사이에서 한다. 또한 이 시험은 상호교환성 입증을 뒷받침하기 위해 마지막 교체 후 PK와 PD(가능한 경우)를 평가할 수 있도록 충분한 검정력을 갖추어야 하며, 이때 1차 비교는 교체군과 비교체군 사이에서 한다.

An integrated study needs to be adequately powered to evaluate the appropriate endpoint(s) to support the demonstration of no clinically meaningful differences for biosimilarity, where the primary comparison is between the proposed product arm and the reference product arm. In addition, the study needs to be adequately powered to evaluate PK and PD (if available) following the final switch to support a demonstration of interchangeability, where the primary comparison is between the switching arm and the non-switching arm.

교체투여 시험의 대상 집단은 참조의약품과 개발 중인 상호교환 가능 제품 사이의 교체로 인해 교체군과 비교체군 사이에 PK 및/또는 PD, 흔한 이상사례, 면역원성의 차이가 생기면 이를 검출할 수 있을 만큼 충분히 민감하여야 한다. 교체투여 시험은 교체의 영향을 평가하고 개발 중인 상호교환 가능 제품이 임상 현장에서 사용되는 방식을 모사하도록 설계되므로, FDA는 일반적으로 의뢰자가 교체투여 시험에 환자를 대상으로 할 것을 권고한다. 그러나 적절한 과학적 타당성 근거가 있으면, 의뢰자는 참조의약품 허가를 뒷받침하는 데 쓰인 환자군과 다른 환자군이나 건강한 시험대상자를 대상으로 교체투여 시험을 수행할 수 있다.

The study population for switching studies should be adequately sensitive to allow for detection of differences as a result of switching between the reference product and proposed interchangeable product in PK and/or PD, common adverse events, and immunogenicity between the switching and non-switching arms. FDA generally recommends that sponsors use patients in switching studies because these studies are designed to assess the impact of switching and to mimic how the proposed interchangeable product will be used in clinical practice. With adequate scientific justification, however, sponsors may conduct switching studies in a patient population that is different from that used to support licensure of the reference product, or in healthy subjects.

의뢰자는 또한 시험 대상 집단이 교체의 영향(예: 임상 PK 및/또는 PD, 흔한 이상사례, 면역원성의 차이)을 검출할 만큼 충분히 민감함을 뒷받침하는 적절한 과학적 타당성 근거를 제시하여야 한다.

Sponsors should also provide adequate scientific justification to support that the study population is adequately sensitive to detect the impact of switching (e.g., differences in clinical PK and/or PD, common adverse events, and immunogenicity).

의뢰자가 건강한 시험대상자를 쓰는 방안을 검토하는 경우, 임상시험 중 건강한 시험대상자를 개발 중인 상호교환 가능 제품 및/또는 참조의약품에 노출시키는 이익과, 그들에게 제품에 대한 항체가 생겨 향후 그 치료를 받지 못하게 될 수 있는 위험을 비교하여 따져 보아야 한다. 다만 교체투여 시험에 건강한 시험대상자를 쓰는 것이 임상적·윤리적으로 적절한 제한적인 상황도 있을 수 있다. 의뢰자는 건강한 시험대상자를 대상으로 교체투여 시험을 수행하려는 근거를 시험 시작 전에, 가급적 임상시험계획서나 계획서 변경을 제출하기 전에 FDA와 논의할 것이 강력히 권장된다.

In a circumstance where a sponsor considers using healthy subjects, the sponsor should weigh the benefit of exposing healthy subjects to a proposed interchangeable product and/or the reference product during a clinical study against the risk of having them develop antibodies to the product, which in turn may preclude them from being able to receive the treatment in the future. However, there may be some limited situations where it is clinically and ethically appropriate to use healthy subjects in switching studies. Sponsors are strongly encouraged to discuss with FDA their rationale for conducting switching studies in healthy subjects before initiating studies, preferably before submitting a proposed protocol or protocol amendment.

의뢰자는 참조의약품이 허가된 사용 조건에 대해서만 허가를 받을 수 있다. 이 가이던스 VI.B항에 기술한 대로, 의뢰자는 이후 다른 사용 조건으로 데이터를 외삽하는 것을 뒷받침할 수 있는 사용 조건을 골라 시험하는 방안을 고려하여야 한다.

A sponsor may obtain licensure only for a condition(s) of use for which the reference product is licensed. As described in section VI.B of this guidance, sponsors should consider choosing a condition of use to study that would support subsequent extrapolation of data to other conditions of use.

예를 들어 참조의약품이 여러 적응증으로 허가되어 있고 그중 하나가 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 506(c)항과 21 CFR part 601 subpart E(신속 승인, accelerated approval)에 따라 승인되었으나 그 적응증에서 기대되는 임상적 이익이 아직 시판 후 연구에서 확인되지 않은 경우, 의뢰자는 참조의약품의 시판 후 연구에서 신속 승인 적응증의 기대 임상적 이익이 확인되지 못할 때 생길 문제를 피하기 위해 참조의약품이 허가된 다른 적응증을 시험하는 방안을 고려하여야 한다.

For example, if a reference product is licensed for multiple indications, one of which was approved under section 506(c) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and 21 CFR part 601, subpart E (accelerated approval), but the anticipated clinical benefit in that indication has not yet been verified in postmarketing studies, then sponsors should consider studying another indication for which the reference product is licensed, to avoid complications in the event that postmarketing studies of the reference product fail to verify the anticipated clinical benefit in the indication approved under accelerated approval.

제품이 두 가지 이상의 투여 경로로 승인된 경우, 의뢰자는 안전성 위험과 유효성의 변화를 포함하여 환자의 면역반응이 개발 중인 상호교환 가능 제품의 임상 성능에 어떤 영향을 줄지 가장 잘 평가할 수 있는 투여 경로를 시험하여야 한다. 교체투여 시험에 면역원성이 더 높은 투여 경로(예: 정맥보다 피하)를 선택하면 의뢰자가 임상 현장의 실사용에서 나타날 임상적 의미를 예측하는 데 도움이 될 수 있다.

If a product is approved for more than one route of administration, sponsors should study the route of administration that will best assess how a patient’s immune response will impact the clinical performance of the proposed interchangeable product, including changes in safety risk and efficacy. Choosing a more immunogenic route of administration (e.g., subcutaneous rather than intravenous) for use in switching studies may help sponsors anticipate the clinical implications of real-world use in clinical practice.

개발 중인 제품이 무엇보다도 적절한 사용 조건에서 상호교환성을 입증하기에 충분한 데이터와 정보에 근거하여 PHS법 351(k)항에 따른 상호교환 가능 제품 허가의 법정 요건을 충족하면, 의뢰자는 참조의약품이 허가된 하나 이상의 추가 사용 조건에 대해 개발 중인 제품을 상호교환 가능 제품으로 허가받기 위해 신청할 수 있다. 의뢰자는 상호교환 가능 제품으로 허가받으려는 각 사용 조건에 대해 상호교환성 결정을 뒷받침하기 위한 데이터와 정보의 외삽에 충분한 과학적 타당성 근거를 제시하여야 한다. 외삽에 대한 과학적 타당성 근거는 시험한 사용 조건과 외삽하는 사용 조건에 대해 예를 들어 다음 사항을 다루어야 한다.

If the proposed product meets the statutory requirements for licensure as an interchangeable product under section 351(k) of the PHS Act based on, among other things, data and information sufficient to demonstrate interchangeability in an appropriate condition of use, the sponsor may seek licensure of the proposed product as an interchangeable product for one or more additional conditions of use for which the reference product is licensed. The sponsor would need to provide sufficient scientific justification for extrapolating data and information to support a determination of interchangeability for each condition of use for which licensure as an interchangeable product is sought. The scientific justification for extrapolation should address, for example, the following issues for the tested and extrapolated conditions of use:

위에 기술한 요인과 관련하여 사용 조건 사이에 차이가 있다고 해서 반드시 외삽이 불가능한 것은 아니다. 과학적 타당성 근거는 상호교환성 입증을 뒷받침하는 증거 전체의 맥락에서 이러한 차이를 다루어야 한다. 고도의 구조·기능 특성분석은 외삽의 타당성 근거를 추가로 뒷받침할 수 있다.

Differences between conditions of use with respect to the factors described above do not necessarily preclude extrapolation. A scientific justification should address these differences in the context of the totality of the evidence supporting a demonstration of interchangeability. Advanced structural and functional characterization may provide additional support for the justification for extrapolation.

이후 다른 사용 조건으로 데이터를 외삽할 수 있게 해 줄 사용 조건을 골라 시험할 때, FDA는 의뢰자가 교체투여 시험에서 제품을 번갈아 사용하거나 교체하는 데 따른 안전성 또는 효능 감소 측면의 위험을 평가하기에 충분히 민감한 사용 조건을 고려할 것을 권고한다.

In choosing a condition of use to study that would permit subsequent extrapolation of data to other conditions of use, FDA recommends that a sponsor consider a condition of use that would be adequately sensitive to assess the risk of alternating or switching between the products, in terms of safety or diminished efficacy, in a switching study.

PHS법 351(i)(3)항에 정의된 대로, 상호교환 가능 제품은 처방한 의료인의 개입 없이 참조의약품을 대체할 수 있다. 위에 기술한 대로, 의뢰자는 일반적으로 PHS법 351(k)(4)(B)항, 즉 “한 사람에게 두 번 이상 투여되는 생물의약품의 경우, 해당 생물의약품과 참조의약품을 번갈아 사용하거나 교체하여 사용하는 데 따른 안전성 또는 효능 감소 측면의 위험이 그러한 교대나 교체 없이 참조의약품을 사용하는 위험보다 크지 않다”는 요건을 다루기 위해 교체투여 시험을 수행할 것으로 기대된다. 교체투여 시험의 목표는 바이오시밀러 제품이 미국에서 사용 허가된 참조의약품과 상호교환 가능하다는 결정을 뒷받침하는 것이다.

As defined in section 351(i)(3) of the PHS Act, an interchangeable product may be substituted for the reference product without the prescribing health care provider’s intervention. As described above, sponsors will generally be expected to conduct a switching study or studies to address section 351(k)(4)(B) of the PHS Act: “for a biological product that is administered more than once to an individual, the risk in terms of safety or diminished efficacy of alternating or switching between use of the biological product and the reference product is not greater than the risk of using the reference product without such alternation or switch.” The goal of a switching study or studies is to support a determination that a biosimilar product is interchangeable with a reference product that is licensed for use in the United States.

의뢰자가 개발 중인 상호교환 가능 제품이 PHS법 351(k)(4)(B)항에 기술된 기준을 충족함을 입증하는 일부로서, 개발 중인 상호교환 가능 제품을 미국 외 허가 대조약과 비교한 교체투여 시험의 데이터를 사용하려는 경우, 의뢰자는 미국 외 허가 대조약과 미국 허가 참조의약품 사이에 “가교(bridge)”를 확립하여, 미국 외 허가 대조약으로 얻은 데이터가 351(k)(4)(B)항 요건 충족 여부의 평가와 관련성이 있음을 정당화할 수 있도록 적절한 데이터와 정보를 제시하여야 한다. 이 항은 이러한 맥락에서 적절한 가교를 확립하는 데 필요한 데이터의 종류와 범위에 관한 고려사항을 기술한다.

If a sponsor seeks to use data derived from a switching study or studies comparing a proposed interchangeable product with a non-U.S.-licensed comparator product as part of the demonstration that the proposed interchangeable product meets the standard described in section 351(k)(4)(B) of the PHS Act, the sponsor should provide adequate data and information to establish a “bridge” between the non-U.S.-licensed comparator and the U.S.-licensed reference product and thereby justify the relevance of the data obtained using the non-U.S.-licensed comparator to an evaluation of whether the requirements of section 351(k)(4)(B) have been met. This section describes considerations for the type and extent of data needed to establish an adequate bridge in this context.

참조의약품에 대한 바이오시밀러성 입증과 관련하여 FDA는 “의뢰자는 PHS법 351(k)(2)(A)항의 요건을 일부 충족하기 위해 개발 중인 제품을 미국 외 허가 대조약과 비교한 동물시험 또는 임상시험의 데이터를 사용하려 할 수 있다”고 밝힌 바 있다.^28,29 바이오시밀러성 입증의 일부로서 임상적으로 의미 있는 차이가 없음의 입증을 뒷받침하는 데 쓰이는 임상시험에서, 대조약(미국 외 허가 제품이든 미국 허가 참조의약품이든)은 개발 중인 제품을 평가하는 기준이 되는 대조 역할을 한다. 그러나 상호교환성 결정을 뒷받침하기 위해 교체 또는 교대 사용의 영향을 평가하도록 설계된 교체투여 시험에서는 대조약이 다른 역할을 한다.

In the context of demonstrating biosimilarity to a reference product, FDA has stated that “sponsors may seek to use data derived from animal or clinical studies comparing a proposed product with a non-U.S.-licensed comparator product to address, in part, the requirements under section 351(k)(2)(A) of the PHS Act.”^28,29 In clinical studies used to support a demonstration of no clinically meaningful differences as a part of demonstrating biosimilarity, the comparator product (whether it is a non-U.S.-licensed product or a U.S.-licensed reference product) serves as a control against which the proposed product is evaluated. However, in a switching study that is designed to evaluate the impact of switching or alternating to support a determination of interchangeability, the comparator product plays a different role.

VI.A항에 기술한 대로, 교체투여 시험은 일반적으로 참조의약품과 개발 중인 상호교환 가능 제품 사이의 교체가 교체 없이 참조의약품을 사용하는 것보다 더 큰 안전성 또는 효능 감소 측면의 위험을 초래하는지 평가하도록 설계된다. 교체투여 시험은 일반적으로 참조의약품과 개발 중인 상호교환 가능 제품 사이의 교체가 안전성 또는 효능 감소 측면의 임상 반응에 영향을 주는지를 평가하여야 하며, 이는 일부로서 교체하지 않은 경우와 비교하여 교체로 인해 면역원성과 PK 및/또는 PD(가능한 경우)에 차이가 생기는지를 평가하여 반영된다. 따라서 교체투여 시험에서 대조약은 대조로만 쓰이는 것이 아니라 실제 교체군과 대조 비교체군 모두에서 쓰인다.

As described in section VI.A., a switching study is typically designed to assess whether switching between the reference product and the proposed interchangeable product will present risk in terms of safety or diminished efficacy that is greater than using the reference product without such switching. A switching study should generally evaluate whether switching between the reference product and the proposed interchangeable product will affect clinical response in terms of safety or diminished efficacy reflected, in part, through an assessment of whether switching results in differences in immunogenicity and PK and/or PD (if available), as compared to not switching. Hence, rather than being used only as a control, the comparator product is used in a switching study in both the active switching arm and the control non-switching arm.

그러므로 교체투여 시험에서 미국 외 허가 대조약 사용을 정당화하는 데 필요한 가교 데이터의 종류와 범위는 다른 맥락에서 필요한 것과 다르거나 더 광범위할 수 있다.

Therefore, the type and extent of bridging data needed to justify the use of a non-U.S.-licensed comparator in a switching study may be different or more extensive than is needed in other contexts.

참조의약품과 미국 외 허가 대조약 사이에는 예를 들어 특정 구조적 특징(예: 산성 변이체, 탈아미드화)의 수준, 공정 유래 불순물 또는 제형에 미세한 차이가 있을 수 있다. 이러한 미세한 차이는 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 일부 시험에서 미국 외 허가 제품을 대조약으로 쓰는 데에는 걸림돌이 되지 않을 수 있는데, 그 경우 대조약은 번갈아 교체하지 않는 평가에서 대조로 쓰이기 때문이다. 그러나 제품 사이를 교체하는 맥락에서는 각 제품에 여러 번 노출되면서 면역계가 제품 간 구조적 특징의 미세한 차이를 인식하도록 감작될 가능성이 있다. 이러한 조건에서는 전체 면역반응이 커질 수 있다.

It is possible that the reference product and the non-U.S.-licensed comparator product have, for example, subtle differences in levels of specific structural features (e.g., acidic variants, deamidations), process related impurities, or formulation. These subtle differences may not preclude use of the non-U.S.-licensed product as a comparator in certain studies to support a demonstration of biosimilarity because the comparator is being used as a control in an evaluation that does not involve switching back and forth. However, in the context of switching between the products, multiple exposures to each product may potentially prime the immune system to recognize subtle differences in structural features between products. The overall immune response could be increased under these conditions.

이 면역학적 반응은 불순물과 제형 같은 제품 간의 다른 잠재적 차이와 더불어, 개발 중인 상호교환 가능 제품과 교체투여 시험에 쓰인 대조약 사이의 구조적 차이에 크게 좌우된다.

This immunologic response is highly dependent on the structural differences between the proposed interchangeable product and the comparator product used in the switching study, in addition to other potential differences between the products such as impurities and formulation.

위에 기술한 이유로, 교체투여 시험에서 미국 외 허가 대조약 사용을 정당화하는 데 필요한 데이터의 종류와 범위는 미국 외 허가 대조약을 사용하는 다른 맥락에서 필요한 것과 다르거나 더 광범위할 수 있다. 그러나 FDA는 적절한 데이터와 정보로 뒷받침된다면 교체투여 시험에 미국 외 허가 대조약을 쓰는 것이 합리적일 수 있다고 본다. 의뢰자는 미국 외 허가 대조약을 사용한 교체투여 시험에서 생성된 데이터를 상호교환성 입증에 사용하는 것을 뒷받침하기 위한 적절한 과학적 타당성 근거 제안을 포함하여, 교체투여 시험의 설계를 제품 개발 과정 초기에 FDA에 연락하여 논의할 것이 권장된다.

For the reasons described above, the type and extent of data needed to justify the use of a non-U.S.-licensed comparator in a switching study may be different or more extensive than is needed in other contexts in which a non-U.S.-licensed comparator is used. However, FDA believes that when supported by adequate data and information, it may be reasonable to use a non-U.S.-licensed comparator in a switching study. Sponsors are encouraged to contact FDA early in the product development process to discuss the design of a switching study, including any proposal to provide adequate scientific justification to support the use of data generated in a switching study using a non-U.S.-licensed comparator product to support a demonstration of interchangeability.

바이오시밀러성 입증에 필요한 것³⁰을 넘어 상호교환성 입증을 뒷받침하는 데 필요한 데이터와 정보는 개발 중인 제품의 제품 형태(presentation)³¹에 의해서도 영향을 받을 수 있다. 의뢰자는 제안하는 제품 형태와, PHS법 351(k)항에 따라 개발 중인 제품을 상호교환 가능 제품으로 허가받는 것과 관련된 구체적 고려사항을 제품 개발 초기에 FDA에 연락하여 논의할 것이 권장된다.

The data and information needed to support a demonstration of interchangeability, beyond that needed to demonstrate biosimilarity,³⁰ may also be influenced by the proposed product’s presentation.³¹ Sponsors are encouraged to contact FDA early during product development to discuss the proposed presentation and specific considerations related to licensure of the proposed product as an interchangeable under section 351(k) of the PHS Act.

PHS법 351(k)항에 따라 상호교환 가능 제품으로 허가받기 위해 제품을 개발할 때, 의뢰자는 참조의약품과 비교하여 개발 중인 상호교환 가능 제품의 제품 형태를 신중하게 고려하는 것이 중요하다.³² 상호교환 가능 제품을 개발하는 의뢰자는 일반적으로 참조의약품이 허가되지 않은 제품 형태로 허가를 신청하지 않아야 한다. 예를 들어 참조의약품이 바이알과 프리필드 시린지로만 시판되고 있다면, 의뢰자는 개발 중인 상호교환 가능 제품을 자동주사기 같은 다른 제품 형태로 허가 신청하지 않아야 한다. 그러나 의뢰자가 참조의약품이 허가되지 않은 제품 형태의 개발을 검토하고 있다면, 이를 FDA와 논의하여야 한다. 그러한 경우 FDA는 제안된 제품 형태가 상호교환성 입증을 뒷받침할 수 있는지 평가할 것이다.

When developing a product for licensure as an interchangeable product under section 351(k) of the PHS Act, it is important that sponsors carefully consider the presentation of the proposed interchangeable product relative to the reference product.³² A sponsor developing an interchangeable product generally should not seek licensure for a presentation for which the reference product is not licensed. For example, if the reference product is only marketed in a vial and a prefilled syringe, a sponsor should not seek licensure for the proposed interchangeable product for a different presentation, such as an auto-injector. However, if a sponsor is considering the development of a presentation for which the reference product is not licensed, this should be discussed with FDA. In such cases, FDA will evaluate whether the proposed presentation could support a demonstration of interchangeability.

해당되는 경우, 신청서의 화학·제조·품질관리(CMC) 항에 제품 형태의 일반적인 설명을 제시하여야 한다. 개발 중인 상호교환 가능 제품에 대해 해당되는 경우 전달 기구 구성 부분의 설계 및 개발 정보를 포함한 완전한 화학·제조·품질관리 정보가 있어야 한다. 제품 형태는 예를 들어 추출물·침출물 시험, 성능 시험, 안정성시험 등 적절한 시험을 통해 개발 중인 상호교환 가능 제품의 최종 제형과 함께 사용하기에 적합함이 입증되어야 한다. 개발 중인 상호교환 가능 제품의 전달 기구 구성 부분의 적절한 사용과 성능 시험을 뒷받침하는 데이터와 정보를 제출하여야 한다.

As applicable, a general description of the presentation should be provided in the chemistry, manufacturing, and controls section of the application. There should be complete chemistry, manufacturing, and controls information for the proposed interchangeable product, including, if applicable, delivery device constituent part design, and development information. The presentation should be shown to be compatible for use with the final formulation of the proposed interchangeable product through appropriate studies, including, for example, extractable/leachable studies, performance testing, and stability studies. Data and information supporting the appropriate use and performance testing of the delivery device constituent part of the proposed interchangeable product should be submitted.

철저한 시판 후 안전성 모니터링은 바이오시밀러 제품과 상호교환 가능 제품을 포함한 생물의약품의 안전성과 유효성을 보장하는 중요한 요소이다. 상호교환 가능 제품의 시판 후 안전성 모니터링은 먼저 참조의약품과 그 계열의 사용, 개발 및 임상 사용(미국 밖에서 시판된 경우) 중의 개발 중인 상호교환 가능 제품, 특정 사용 조건과 환자군, 그리고 상호교환성 개발 프로그램에서의 환자 노출과 관련된 특정 안전성 또는 유효성 우려를 고려하여야 한다. 상호교환 가능 제품의 시판 후 안전성 모니터링에는 적절한 약물감시 체계도 갖추어져 있어야 한다.³³ 노출되는 집단의 규모가 드문 사례를 평가할 만큼 크지 않을 가능성이 높으므로, 드물지만 잠재적으로 중대한 안전성 위험은 승인 전 임상시험 중에 검출되지 않을 수 있다.

Robust postmarketing safety monitoring is an important component in ensuring the safety and effectiveness of biological products, including biosimilar and interchangeable products. Postmarketing safety monitoring for interchangeable products should first take into consideration any particular safety or effectiveness concerns associated with the use of the reference product and its class, the proposed interchangeable product in its development and clinical use (if marketed outside the United States), the specific condition of use and patient population, and patient exposure in the interchangeability development program. Postmarketing safety monitoring for an interchangeable product should also have adequate pharmacovigilance mechanisms in place.³³ Rare but potentially serious safety risks may not be detected during preapproval clinical testing because the size of the population exposed likely will not be large enough to assess rare events.

특정한 경우에는 그러한 위험을 시판 후 조사나 연구를 통해 평가해야 할 수 있다.

In particular cases, such risks may need to be evaluated through postmarketing surveillance or studies.

또한 다른 모든 생물의약품과 마찬가지로, FDA는 특정 안전성 위험을 평가하기 위해 시판 후 연구나 임상시험을 요구할 수 있다.³⁴

In addition, as with any other biological product, FDA may require a postmarketing study or a clinical trial to evaluate certain safety risks.³⁴

시판 후 안전성 모니터링의 일부 측면은 제품 특이적이며 모니터링의 초점이 되는 위험에 따라 달라지므로, FDA는 의뢰자가 제안하는 시판 후 안전성 모니터링 접근 방법을 해당 FDA 부서와 협의하여 논의할 것을 권장한다.

Because some aspects of postmarketing safety monitoring are product-specific and dependent upon the risk that is the focus of monitoring, FDA encourages sponsors to consult with appropriate FDA divisions to discuss the sponsor’s proposed approach to postmarketing safety monitoring.