이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 신청자가 FDA에 품목허가 신청서를 제출할 때 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)에 따른 약식 허가 경로 중 어느 것이 적절한지 판단하는 데 도움을 주는 기초 가이던스 역할을 하기 위한 것이다. 의약품을 개발하려는 많은 사람들은 FD&C법에 따른 의약품의 여러 약식 허가 경로, 즉 FD&C법 505(j)항과 505(b)(2)항(각각 21 U.S.C. 355(j)와 21 U.S.C. 355(b)(2))에 규정된 약식 허가 경로나, 이들 경로에서 허가를 뒷받침하는 데 쓸 수 있는 데이터와 정보의 종류에 익숙하지 않다.

This guidance is intended to serve as a foundational guidance to assist applicants in determining which one of the abbreviated approval pathways under the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) is appropriate for the submission of a marketing application to FDA. Many potential drug product developers are not familiar with the different abbreviated approval pathways for drug products under the FD&C Act — the abbreviated approval pathways described in section 505(j) and 505(b)(2) of the FD&C Act (21 U.S.C. 355(j) and 21 U.S.C. 355(b)(2), respectively) — or the types of data and information that are permitted to support approval under those pathways.

의약품을 개발하려는 사람들이 이러한 약식 경로를 잘 알 수 있도록, 이 가이던스는 505(j)항과 505(b)(2)항에 규정된 약식 허가 경로로 신청서를 제출하는 기준을 설명하고, 신청서를 FD&C법 505(j)항으로 제출하는 것과 505(b)(2)항에 따라 제출하는 것 중 어느 쪽이 더 적절한지 판단하는 데 도움이 되는 고려사항을 제시하며, 이 판단에 관하여 FDA에 도움을 요청하는 방법을 안내한다.

In order to familiarize potential drug product developers with these abbreviated pathways, this guidance highlights criteria for submitting applications under the abbreviated approval pathways described in section 505(j) and 505(b)(2), identifies considerations to help potential applicants determine whether an application would be more appropriately submitted under section 505(j) or pursuant to section 505(b)(2) of the FD&C Act, and provides direction to potential applicants on requesting assistance from FDA in making this determination.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

1984년 의약품 가격 경쟁 및 특허 기간 회복법(Public Law 98-417)(Hatch-Waxman 개정법)은 FD&C법에 505(b)(2)항과 505(j)항을 추가하였으며, 이 조항들은 FDA가 규제하는 의약품에 대하여 FD&C법에 따른 약식 허가 경로를 규정한다. Hatch-Waxman 개정법은 “제네릭의약품 허가 절차를 마련하여 더 많은 저가 제네릭의약품을 공급”할 필요와, 독점권과 특허 기간 연장이라는 형태의 새로운 의약품 개발 유인 사이에서 균형을 맞추려는 의회의 노력을 반영한다.²

The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984 (Public Law 98-417) (Hatch-Waxman Amendments) added section 505(b)(2) and 505(j) to the FD&C Act, which describes abbreviated approval pathways under the FD&C Act for drug products regulated by the Agency. The Hatch-Waxman Amendments reflect Congress’s efforts to balance the need to “make available more low cost generic drugs by establishing a generic drug approval procedure” with new incentives for drug development in the form of exclusivities and patent term extensions.²

Hatch-Waxman 개정법이 통과되면서 FD&C법은 두 가지 큰 범주의 의약품 신청, 즉 신약 허가신청(NDA)과 제네릭의약품 허가신청(ANDA)에 대하여 서로 다른 허가 경로를 규정하고 있다.³

With the passage of the Hatch-Waxman Amendments, the FD&C Act describes different routes for obtaining approval of two broad categories of drug applications: new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs).³

NDA와 ANDA는 다음 네 가지 범주로 나눌 수 있다.⁴

NDAs and ANDAs can be divided into the following four categories:⁴

이 가이던스는 FD&C법 505(j)항에 따른 ANDA, FD&C법 505(j)(2)(C)항에 따른 청원 ANDA, FD&C법 505(b)(2)항에 따른 NDA로 제출할 수 있는 신청서를 중점적으로 다룬다. 이 가이던스는 단독 NDA를 다루지 않는다.

This guidance focuses on those applications that can be submitted as ANDAs under section 505(j) of the FD&C Act, petitioned ANDAs under section 505(j)(2)(C) of the FD&C Act, or NDAs pursuant to section 505(b)(2) of the FD&C Act. This guidance does not discuss stand-alone NDAs.

Hatch-Waxman 개정법의 바탕에 있는 과학적 전제는 FD&C법 505(j)항에 따라 ANDA로 허가된 의약품이 그 RLD와 치료적으로 동등하다고⁸ 추정된다는 것이다. 치료적으로 동등하다고 분류된 제품은, 표시기재에 명시된 조건에서 환자에게 투여할 때 대체 제품이 처방 제품과 같은 임상 효과와 안전성 프로파일을 나타낼 것이라는 충분한 기대를 가지고 대체할 수 있다.⁹ ANDA와 달리 505(b)(2) 신청서는 신청 제품의 특성에 대하여 더 큰 유연성을 허용한다. 505(b)(2) 신청서로 허가된 제품이 그 신청서가 참조하는 등재의약품과 반드시 치료적으로 동등하다고 평가되는 것은 아니다.

A scientific premise underlying the Hatch-Waxman Amendments is that a drug product approved in an ANDA under section 505(j) of the FD&C Act is presumed to be therapeutically equivalent⁸ to its RLD. Products classified as therapeutically equivalent can be substituted with the full expectation that the substituted product will produce the same clinical effect and safety profile as the prescribed product when administered to patients under the conditions specified in the labeling.⁹ In contrast to an ANDA, a 505(b)(2) application allows greater flexibility as to the characteristics of the proposed product. A 505(b)(2) application will not necessarily be rated therapeutically equivalent to the listed drug it references.

이 가이던스 II항에서 설명한 바와 같이, FD&C법 505(j)항과 그 시행 규정은 일반적으로 ANDA가 신청 제네릭의약품과 해당 RLD가 유효성분, 제형, 투여 경로, 함량, 사용 조건, 표시기재(일정한 예외는 있음)에서 같음을 입증하도록 요구한다.¹¹ ANDA에는 또한 (1) 신청 제품이 RLD와 생물학적으로 동등함을 입증하고¹² (2) 제품의 확인, 함량, 품질, 순도를 보장하기에 충분한 정보가 들어 있어야 한다. RLD의 독점권과 등재 특허에 관한 법률 조항에 부합하는 한, FDA는 이 기준을 충족한다는 증거가 불충분한 경우가 아니면 ANDA를 허가하여야 한다.¹³

As discussed in section II of this guidance, section 505(j) of the FD&C Act, together with its implementing regulations, generally requires that an ANDA demonstrate that the proposed generic drug product and the applicable RLD are the same with respect to their active ingredient(s), dosage form, route of administration, strength, conditions of use, and labeling (with certain exceptions).¹¹ An ANDA must also include sufficient information (1) to demonstrate that the proposed product is bioequivalent to the RLD¹² and (2) to ensure the product’s identity, strength, quality, and purity. Consistent with any statutory provisions related to the exclusivity of and patents listed for the RLD, FDA must approve an ANDA unless there is insufficient evidence that these criteria are met.¹³

ANDA는 RLD의 안전성·유효성에 대한 FDA의 판단에 근거하므로, 신청 제품의 안전성과 유효성을 입증하기 위해 NDA에 요구되는 것과 같은 종류와 범위의 정보를 제출하지 않고도 허가될 수 있다.¹⁴

An ANDA relies on the Agency’s finding of safety and effectiveness for an RLD and, as a result, that ANDA may be approved without submission of the same type and extent of information as is required for an NDA to establish the safety and efficacy of the proposed product.¹⁴

또한 위 II항에서 설명한 바와 같이, ANDA는 그 ANDA로 신청한 의약품의 안전성이나 유효성을 입증하는 데 임상시험이 필요하지 않은 한, RLD와 일정한 유형의 차이(예: 적합성 청원에 따라 승인된 변경, 또는 첨가제·표시기재·용기마개 시스템의 일정한 차이와 같은 그 밖의 허용 차이)를 가질 수 있다.

Also, as discussed in section II above, an ANDA may contain certain types of differences from an RLD (e.g., a change approved in response to a suitability petition or other permissible differences, such as certain differences in inactive ingredients, labeling, or container closure systems), as long as clinical investigations are not necessary to establish the safety or effectiveness of the drug product proposed in the ANDA.

위 II항에서 설명한 바와 같이, FD&C법 505(b)(2)항에 규정된 경로로 제출하는 신청서는 안전성·유효성 시험의 전체 보고서를 담고 있으되, 허가에 필요한 정보 중 적어도 일부는 신청자가 직접 또는 신청자를 위하여 수행하지 않았고 신청자가 참조·사용 권리를 얻지 않은¹⁵ 시험에서 나온 것이다(예: 등재의약품의 안전성 및/또는 유효성에 대한 FDA의 판단, 공개 문헌). 505(b)(2) 신청자는 505(b)(2) 신청서의 신청 제품이 근거로 삼는 등재의약품과 특성(예: 유효성분, 제형, 투여 경로, 함량, 적응증 또는 그 밖의 사용 조건)을 공유하는 범위에서만 그 등재의약품의 안전성 및/또는 유효성에 대한 FDA의 판단에 근거할 수 있다.¹⁶

As discussed in section II above, an application submitted through the pathway described in section 505(b)(2) of the FD&C Act contains full reports of investigations of safety and effectiveness, where at least some of the information required for approval comes from studies not conducted by or for the applicant and for which the applicant has not obtained a right of reference or use¹⁵ (e.g., the Agency’s finding of safety and/or effectiveness for a listed drug, published literature). A 505(b)(2) applicant may rely on FDA’s finding of safety and/or effectiveness for a listed drug only to the extent that the proposed product in the 505(b)(2) application shares characteristics (e.g., active ingredient, dosage form, route of administration, strength, indication or other conditions of use) in common with the relied-upon listed drug(s).¹⁶

신청자는 등재의약품에 근거하는 것이 과학적으로 타당함을 입증하기 위해, 신청 의약품과 근거로 삼으려는 각 등재의약품 사이에 가교(bridge)를 마련하여야 한다(예: 비교 생체이용률 데이터 활용). 등재의약품과 505(b)(2) 신청서로 신청한 의약품이 다른 범위에서는(예: 제형이 다른 제품, 또는 등재의약품보다 의도적으로 생체이용률을 높인 제품), 505(b)(2) 신청서에 그 차이를 뒷받침하는 충분한 데이터가 들어 있어야 한다.¹⁷

The applicant is expected to establish a bridge (e.g., by using comparative bioavailability data) between the proposed drug product and each listed drug that the applicant seeks to rely upon to demonstrate that reliance on the listed drug is scientifically justified. To the extent that the listed drug and the drug proposed in the 505(b)(2) application differ (e.g., a product with a different dosage form or a product that is intentionally more bioavailable than the listed drug), the 505(b)(2) application must include sufficient data to support those differences.¹⁷

최초 505(b)(2) 신청서 제출일 이전에 FDA가 하나 이상의 NDA에서 약제학적으로 동등한 제품을 하나 이상 허가하였다면, 신청자는 그러한 약제학적 동등 제품 하나를 근거 등재의약품(또는 추가 근거 등재의약품)으로 밝혀야 하지만, 허가를 뒷받침하는 데 과학적으로 필요한 경우가 아니면 그 제품과의 과학적 가교를 제출할 필요는 없다.¹⁸

If FDA has approved one or more pharmaceutically equivalent products in one or more NDAs before the date of the submission of the original 505(b)(2) application, the applicant must identify one such pharmaceutically equivalent product as a listed drug (or an additional listed drug) relied upon but need not provide a scientific bridge to that product unless it is scientifically necessary to support approval.¹⁸

FDA는 일반적으로 등재의약품의 동일 제품으로서 FD&C법 505(j)항에 따른 허가 대상이 되는 의약품에 대한 505(b)(2) 신청서는 접수를 거부한다.¹⁹

FDA generally will refuse to file a 505(b)(2) application for a drug that is a duplicate of a listed drug and eligible for approval under section 505(j) of the FD&C Act.¹⁹

505(b)(2) 신청서가 제출되기 전에 FDA가 신청 제품의 약제학적 동등 제품을 허가하여, 신청 제품이 그 약제학적 동등 의약품의 동일 제품이 되고 FD&C법 505(j)항에 따른 허가 대상이 된다면, FDA는 그 신청서를 505(b)(2) 신청서로 접수하는 것을 거부한다. 그러나 505(b)(2) 신청서가 제출된 뒤 허가되기 전에 FDA가 동일 의약품을 허가하는 경우, 그 신청서는 계속 505(b)(2) 신청서로 허가받을 수 있으며, FDA는 계류 중인 505(b)(2) 신청서의 신청자에게 신청을 철회하고 ANDA를 제출하도록 요구하지 않는다.

If FDA approves a pharmaceutical equivalent to a proposed product before a 505(b)(2) application is submitted, such that the proposed product would be a duplicate of that pharmaceutically equivalent drug product and eligible for approval under section 505(j) of the FD&C Act, FDA will refuse to file the application as a 505(b)(2) application. However, if FDA approves a duplicate drug product after a 505(b)(2) application is submitted but before the 505(b)(2) application is approved, that application would remain eligible for approval as a 505(b)(2) application, and FDA would not require the applicant of the pending 505(b)(2) application to withdraw the application and submit an ANDA.

이 가이던스 II항에서 언급한 바와 같이, RLD와 신청 제네릭의약품 사이의 일정한 차이는 그 차이가 승인된 적합성 청원의 대상인 경우 ANDA에서 허용될 수 있다.²⁰ 신청자는 투여 경로, 제형 또는 함량이 RLD와 다르거나, 복합제(fixed-combination drug product)에서 유효성분 하나가 다른 제네릭의약품에 대하여 ANDA 제출 허가를 요청하는 적합성 청원을 FDA에 제출할 수 있다.²¹ 계류 중이거나 거부된 적합성 청원을 인용한 ANDA는 제출의 법적 근거가 없으므로 심사 대상으로 접수되지 않는다.²²

As noted in section II of this guidance, certain differences between an RLD and a proposed generic drug product may be permitted in an ANDA if these differences are the subject of an approved suitability petition.²⁰ An applicant may submit a suitability petition to FDA requesting permission to submit an ANDA for a generic drug product that differs from an RLD in its route of administration, dosage form, or strength or that has one different active ingredient in a fixed-combination drug product.²¹ An ANDA citing a suitability petition that is pending or has been denied will not be received for review because the application lacks a legal basis for the submission.²²

FDA는 무엇보다도 (1) RLD로부터의 신청 변경에 대한 안전성과 유효성을 ANDA에 요구될 수 있는 범위를 넘는 시험 데이터 없이는 적절히 평가할 수 없다고 판단하거나²³ (2) 청원 대상 의약품의 약제학적 동등 제품이 NDA(예를 들어 적합성 청원에 명시된 것과 같은 등재의약품을 참조한 505(b)(2) 신청서 포함)로 이미 허가된 경우²⁴가 아니면 적합성 청원을 승인한다. 후자의 경우 ANDA 신청자는 대신 FDA가 RLD로 지정한 허가된 약제학적 동등 제품을 ANDA 제출의 근거로 참조하여야 한다.

FDA will approve a suitability petition unless, among other things, (1) it determines that the safety and effectiveness of the proposed change from the RLD cannot be adequately evaluated without data from investigations that exceed what may be required for an ANDA²³ or (2) the petition is for a drug product for which a pharmaceutical equivalent has been approved in an NDA, including, for example, a 505(b)(2) application that referenced the same listed drug named in the suitability petition.²⁴ In the latter case, the ANDA applicant should instead refer to the approved pharmaceutical equivalent designated by the Agency as the RLD as the basis for submission of its ANDA.

적합성 청원에 기술된 의약품의 약제학적 동등 제품인 의약품에 대한 NDA가 허가된 뒤에는, 승인된 적합성 청원(과 그 안에 기술된 등재의약품)을 그 청원 의약품에 대하여 계류 중인 ANDA의 신청자나 앞으로 ANDA를 신청하려는 자가 ANDA 제출의 근거로 더 이상 사용할 수 없다.²⁵ 이 경우 계류 중인 ANDA의 신청자는 약제학적 동등 제품을 RLD로 밝히고 해당 규제 요건을 준수하는 새 ANDA를 제출하여야 한다.²⁶

After approval of an NDA for a drug product that is a pharmaceutical equivalent to the drug product described in the suitability petition, the approved suitability petition (and listed drug described therein) may no longer be used as the basis for an ANDA submission by applicants with pending ANDAs or by prospective ANDA applicants for that petitioned drug product.²⁵ In this scenario, an applicant with a pending ANDA will be required to submit a new ANDA that both identifies the pharmaceutically equivalent product as the RLD and complies with applicable regulatory requirements.²⁶

경우에 따라 신청자는 같은 유효성분을 함유한 여러 의약품의 허가를 받으려 하는데, 그중 일부는 505(j)항 경로로, 일부는 505(b)(2) 경로로 허가 대상이 될 수 있다. 이러한 경우 FDA는 신청자가 하나의 NDA로 묶을 수 있는 그러한 여러 의약품 모두에 대하여 505(b)(2) 신청서 하나를 제출하도록 허용해 왔다.²⁷ 예를 들어 여러 함량의 제품 허가를 받으려는데 그중 일부만 오렌지북에 등재의약품으로 올라 있는 경우, 신청자는 오렌지북에 등재된 함량에 대한 ANDA와 새 함량에 대한 505(b)(2) 신청서를 모두 제출할 필요가 없으며, 대신 신청하는 모든 함량에 대하여 505(b)(2) 신청서 하나를 제출할 수 있다.

In some circumstances, an applicant may seek approval for multiple drug products containing the same active ingredient(s) when some of these products would qualify for approval under the section 505(j) pathway and some would qualify for approval under the 505(b)(2) pathway. In these circumstances, FDA has permitted an applicant to submit a single 505(b)(2) application for all such multiple drug products that are permitted to be bundled in a single NDA.²⁷ For example, an applicant seeking approval for multiple strengths of a product, only some of which are included in the Orange Book as listed drugs, would not have to submit both an ANDA for the strengths listed in the Orange Book and a 505(b)(2) application for the new strengths; instead, the applicant may submit one 505(b)(2) application for all of the proposed strengths.

ANDA와 일부 505(b)(2) 신청서는 등재의약품의 안전성·유효성에 대한 FDA의 판단에 근거하지만, ANDA로 신청한 의약품과 505(b)(2) 신청서로 신청한 의약품의 허가를 뒷받침하는 데 필요할 수 있는 시험·데이터·정보의 종류에는 차이가 있을 수 있다. 505(b)(2) 신청자는 NDA 허가 요건을 뒷받침하기 위해 505(b)(2) NDA로 제출할 수 있는 시험·데이터·정보의 종류에 상당한 유연성을 가진다. 505(b)(2) NDA로 제출할 수 있는 시험에는 제품의 안전성 및/또는 유효성을 입증하기 위한 임상시험이 포함될 수 있다.

Although ANDAs and certain 505(b)(2) applications rely on the Agency’s finding of safety and effectiveness for a listed drug, there may be differences in the types of studies, data, and information that may be necessary to support the approval of drug products proposed in ANDAs compared to 505(b)(2) applications. 505(b)(2) applicants have significant flexibility in the types of studies, data, and information they may submit in a 505(b)(2) NDA to support the requirements for NDA approval. The types of studies that may be submitted in a 505(b)(2) NDA may include clinical investigations to establish the safety and/or effectiveness of a product.

일반적으로 ANDA 신청자도 제품의 안전성이나 유효성을 입증하기 위한 임상시험을 제출하지 않는 한, ANDA 허가 요건을 뒷받침하기 위해 ANDA로 제출할 수 있는 시험·데이터·정보의 종류에 상당한 유연성을 가진다. 예를 들어 FDA는 청원 ANDA에 적절한 제한적 확인 시험²⁸을 최초 ANDA에서 받아들인 적이 있으며, 유효성분 동일성을 판단할 때 약력학 데이터를 검토한 적도 있다.²⁹ 허가에 필요한 정보의 정확한 범위와 종류는 경우마다 다르며, 의약품 개발 과정에서 신청자와 FDA가 논의할 수 있다.³⁰

Generally, ANDA applicants also have significant flexibility in the types of studies, data, and information they may submit in an ANDA to support the requirements for ANDA approval, so long as clinical investigations are not submitted to establish the safety or effectiveness of a product. For example, FDA has accepted limited confirmatory studies appropriate for petitioned ANDAs²⁸ in an original ANDA, and FDA has reviewed pharmacodynamic data in determining active ingredient sameness.²⁹ The precise scope and type of information necessary for approval will vary and may be the subject of discussion between the applicant and FDA during the drug development process.³⁰

신청 의약품의 안전성이나 유효성을 입증하는 데 임상시험(즉, 생체이용률 시험을 제외하고 의약품을 사람 시험대상자에게 투여 또는 조제하거나 사용하는 모든 실험)³¹이 필요하다면, 일반적으로 이러한 시험은 ANDA 허가에 필요한 것으로 근거할 수 있는 정보의 범위를 넘어선다. ANDA 경로의 범위를 벗어난다고 볼 수 있는 데이터가 필요할 수 있는 신청서의 제출을 고려하는 ANDA 예정 신청자는, 어떤 유형의 신청서가 적절한지 알 수 있도록 신청서 제출 전에 제네릭의약품국(OGD)에 연락할 것을 권장한다.³²

If a clinical investigation (i.e., any experiment other than a bioavailability study in which a drug is administered or dispensed to, or used on, human subjects)³¹ is necessary to demonstrate the safety or effectiveness of a proposed drug product, generally this type of study goes beyond the scope of information that may be relied upon as necessary for approval in an ANDA. We recommend that a prospective ANDA applicant considering submission of an application that may require data that could be considered outside of the scope of the ANDA pathway contact the Office of Generic Drugs (OGD) prior to submission of an application to inform which type of application is appropriate.³²

이 가이던스 II항과 III.A항에서 언급한 바와 같이, FD&C법 505(j)항은 일반적으로 신청 제네릭의약품이 유효성분에서 RLD와 같음을 입증하도록 요구한다.³³ ANDA와 관련하여 제출할 수 있는 정보와 데이터로 신청자의 신청 의약품 유효성분이 RLD의 유효성분과 같음을 입증할 수 없다면, 그 의약품은 ANDA로 허가를 신청하지 않아야 한다.

As stated in sections II. and III.A of this guidance, section 505(j) of the FD&C Act generally requires that a proposed generic drug product demonstrate that it is the same as the RLD with respect to active ingredient(s).³³ If the active ingredient in an applicant’s proposed drug product cannot be demonstrated to be the same as the active ingredient in the RLD by using the information and data that may be submitted in connection with an ANDA, the drug product should not be submitted for approval in an ANDA.

FDA는 신청 의약품의 유효성분이 RLD의 유효성분과 같다고 합리적으로 결론 내릴 수 있을 만큼 ANDA 신청자가 충분한 정보를 제출했는지 판단하는 데 폭넓은 재량을 가진다.³⁴ 즉, ANDA의 내용을 규정한 법률 조항은 신청 제네릭의약품의 유효성분이 RLD의 유효성분과 같음을 입증하기 위해 ANDA 신청자가 제출하여야 하는 정보의 종류나 양을 규정하지 않는다. 또한 Hatch-Waxman 개정법을 시행하기 위한 최종 규칙의 전문(preamble)에서 FDA는 유효성분이 “[RLD와] 같은 물리적·화학적 특성을 나타내야 하고, 다른 제조 또는 합성 공정으로 인해 추가 잔류물이나 불순물이 생겨서는 안 되며, 의약품의 입체화학적 특성과 고체 형태가 바뀌지 않아야 한다”는 요건의 채택을 분명히 거부하였다.³⁵

FDA has broad discretion to determine whether an ANDA applicant has submitted information sufficient for the Agency to reasonably conclude that the proposed drug product’s active ingredient is the same as the active ingredient in the RLD.³⁴ That is, the statutory provisions outlining the contents of an ANDA do not describe the type or amount of information that an ANDA applicant must submit to demonstrate that the active ingredient in the proposed generic drug product is the same as the active ingredient in the RLD. In addition, in the preamble to the final rule to implement the Hatch-Waxman Amendments, FDA specifically rejected the adoption of requirements that active ingredients “exhibit the same physical and chemical characteristics [as the RLD], that no additional residues or impurities can result from the different manufacture or synthesis process, and that the stereochemical characteristics and solid state forms of the drug have not been altered.”³⁵

대신 FDA는 더 유연한 접근 방법을 채택하였다.³⁶

Instead, FDA has adopted a more flexible approach.³⁶

경우에 따라서는 현재의 과학적 이해와 기술의 한계 때문에, 예를 들어 특정 제품의 유효성분 동일성 입증과 관련하여, ANDA로 제출할 수 있는 데이터만으로는 ANDA를 허가하지 못할 수 있다. 그러나 과학적 이해와 기술이 발전함에 따라, FDA는 이전에는 과학적 근거가 없어 할 수 없었던 ANDA의 접수·심사·허가를 할 수 있게 될 수도 있다. 따라서 유효성분 동일성 판단에 관하여 질문이 있는 ANDA 예정 신청자는 신청서 제출 전에 OGD에 연락할 것을 권장한다.³⁷

In some instances, current limitations of scientific understanding and technology may preclude approval of an ANDA with the data permitted for submission in an ANDA, including, for example, with respect to establishing active ingredient sameness of a given product. As scientific understanding and technology evolve, though, FDA may be able to receive, review, and approve ANDAs where it previously lacked the scientific basis to do so. We therefore recommend that a prospective ANDA applicant with questions about determining active ingredient sameness contact OGD prior to submission of the application.³⁷

FD&C법 505(j)항은 일반적으로 ANDA 신청 제품의 유효성분이 RLD의 유효성분과 같도록 요구하지만, 첨가제의 일정한 차이는 허용된다. ANDA에는 신청 의약품의 모든 유효성분과 첨가제의 종류와 양(즉, 처방)에 관한 정보, 신청 의약품과 RLD 처방 사이의 허용된 차이에 대한 특성 설명, 그리고 이 차이로 인해 신청 의약품의 안전성과 유효성이 나빠지지 않음을 입증하는 타당성 근거가 들어 있어야 한다.³⁸ 일부 투여 경로의 제품에 대해서는 ANDA에서 허용되는 첨가제 변경의 종류가 규정으로 제한되어 있다.³⁹ 예를 들어 ANDA로 제출할 수 있으려면 다음과 같아야 한다.

Although section 505(j) of the FD&C Act generally requires that the active ingredient(s) in a proposed ANDA be the same as the active ingredient(s) in the RLD, certain differences in inactive ingredients are permissible. An ANDA must include information regarding the identity and quantity of all active and inactive ingredients of the proposed drug product (i.e., the formulation) and a characterization of any permitted differences between the formulations of the proposed drug product and the RLD, along with a justification demonstrating that the safety and effectiveness of the proposed drug product is not adversely affected by these differences.³⁸ For products for certain routes of administration, the types of changes to inactive ingredients that are permissible in an ANDA have been limited by regulation.³⁹ For example, in order to qualify for submission as an ANDA:

ANDA 신청자가 예외 첨가제에서 RLD와 다른 주사제, 점안제 또는 이용제의 허가를 신청하는 경우, 신청자는 그 차이를 확인하고 특성을 분석하며, 그 차이가 신청 의약품의 안전성이나 유효성에 영향을 주지 않음을 입증하는 정보를 제출하여야 한다.⁴⁷

When an ANDA applicant seeks approval of a parenteral, ophthalmic, or otic drug product that differs from the RLD in its exception excipients, the applicant must identify and characterize the differences and provide information demonstrating that these differences do not affect the safety or efficacy of the proposed drug product.⁴⁷

신청 의약품의 처방에 ANDA에서 허용되지 않는 변경이 있다면, 신청자는 505(b)(2) 신청서 제출을 고려하여야 한다. 예를 들어 RLD에 없고 예외 첨가제로 볼 수 없는 첨가제를 추가로 함유한 신청 주사제는 21 CFR 314.94(a)(9)(iii) 규정에 따라 ANDA로는 허용되지 않지만 505(b)(2) 신청서로는 제출할 수 있다. 마찬가지로 특정 의약품에 사용할 첨가제의 안전성을 입증하기 위해 임상시험이 필요한 첨가제를 함유한 신청 의약품도 ANDA로는 허용되지 않지만 505(b)(2) 신청서로는 제출할 수 있다.

An applicant should consider submitting a 505(b)(2) application if the proposed drug product contains changes to its formulation that are not permissible in an ANDA. For example, a proposed parenteral drug product that contains an additional inactive ingredient not present in the RLD that cannot be considered an exception excipient would not be permitted in an ANDA under the regulations at 21 CFR 314.94(a)(9)(iii) but may be submitted in a 505(b)(2) application. Similarly, a proposed drug product that contains an excipient that would require clinical investigations to establish safety of the excipient for use in a particular drug product, would also not be permitted in an ANDA but may be submitted in a 505(b)(2) application.

ANDA 예정 신청자는 (1) 특정 투여 경로에 적용되는 처방에 관한 ANDA 규제 요건과, 신청 제품과 RLD 사이의 첨가제 허용 차이를 뒷받침하는 데 과학적으로 필요한 데이터를 함께 고려하고 (2) 처방의 허용 차이에 관한 질문을 논의하기 위해 신청서 제출 전에 OGD에 연락할 것을 권장한다.⁴⁸

We recommend that prospective ANDA applicants (1) consider both the ANDA regulatory requirements for formulations applicable to specific routes of administration and the data that would be scientifically necessary to support any permissible differences in inactive ingredients between the proposed product and the RLD and (2) contact OGD prior to submission of the application to discuss questions about permissible differences in formulation.⁴⁸

ANDA에는 신청 의약품이 RLD와 생물학적으로 동등함을 보여 주는 정보가 들어 있어야 한다.⁴⁹ 신청 의약품은 다음의 경우 RLD와 생물학적으로 동등하다.

An ANDA must contain information to show that the proposed drug product is bioequivalent to the RLD.⁴⁹ A proposed drug product is bioequivalent to the RLD if

마찬가지로 규정의 생물학적 동등성 정의는 일부 다음과 같이 명시한다.

Similarly, the definition of bioequivalence in the regulations states, in part, that

흡수 속도 및/또는 정도가 505(j)항의 생물학적 동등성 기준을 넘거나 그 밖의 방식으로 다른 신청 의약품의 신청서는 505(b)(2) 경로로 제출할 수 있으며, 다른 전달 속도 및/또는 정도에서 신청 제품의 안전성과 유효성을 보여 주는 시험이 필요할 수 있다.⁵² 그러나 FDA는 일반적으로 다음과 같은 의약품에 대한 505(b)(2) 신청서를 접수하지 않는다.

An application for a proposed drug product where the rate and/or extent of absorption exceed, or are otherwise different from, the 505(j) standards for bioequivalence may be submitted under the 505(b)(2) pathway and may require studies to show the safety and efficacy of the proposed product at the different rate and/or extent of delivery.⁵² However, FDA generally will not file a 505(b)(2) application for a drug product

따라서 ANDA 경로로 제출했어야 하지만 505(j)항의 기준을 모두 충족하지 못했을 의약품(예: 신청 의약품이 등재의약품의 동일 제품이지만 의도하지 않게 생체이용률이 낮아 등재의약품과의 생물학적 동등성을 입증하지 못하는 경우)에는 505(b)(2) 신청서가 적절하지 않다. ANDA 예정 신청자는 생물학적 동등성과 생체이용률의 차이를 논의하기 위해 신청서 제출 전에 OGD에 연락하여야 한다.⁵⁴

Therefore, a 505(b)(2) application is not appropriate for a drug product that should have been submitted under the ANDA pathway but would have failed to meet all of the 505(j) standards (e.g., the proposed drug product is a duplicate of a listed drug but is unintentionally less bioavailable and fails to demonstrate bioequivalence to the listed drug). Prospective ANDA applicants should contact OGD to discuss any differences in bioequivalence and bioavailability prior to submission of the application.⁵⁴

FD&C법 505(j)항에 따라 제출하는 신청서에는 신청 의약품의 표시기재에 처방·권장·제안된 사용 조건이 RLD에 대하여 이전에 허가된 것이라는 진술이 들어 있어야 한다.⁵⁵ 신청자가 505(j) 신청 의약품을 변경하여 그 의약품의 표시기재안이 신청서에서 인용한 RLD의 표시기재에 기재된 기존 허가 사용 조건을 반영하지 않게 되면(예: 신청자가 신청 의약품에 새 적응증을 제안한 경우), 그 신청서는 ANDA로 허가될 수 없다.⁵⁶ 그러나 FDA는 특허나 독점권 때문에 ANDA 표시기재안에서 생략할 수 있는, RLD에 허가된 사용 조건을 표시기재에서 제외한(“carve out”) ANDA의 허가를 거부하지 않는다.⁵⁷

An application submitted under section 505(j) of the FD&C Act must include a statement that the conditions of use prescribed, recommended, or suggested in the labeling for the proposed drug product have been previously approved for the RLD.⁵⁵ If an applicant has made changes to a proposed 505(j) drug product such that the proposed labeling of the drug product does not reflect the previously approved conditions of use as described in the labeling of the RLD cited in the application (e.g., the applicant has proposed a new indication for the proposed drug product), the application could not be approved as an ANDA.⁵⁶ However, FDA will not refuse to approve an ANDA whose labeling excludes (or “carves out”) conditions of use approved for the RLD that may be omitted from the proposed ANDA labeling because of patents or exclusivity.⁵⁷

RLD의 사용 조건 변경으로 해석될 수 있는 변경을 고려하는 ANDA 예정 신청자는 제출 전에 OGD에 연락할 것을 권장한다.⁵⁸

We recommend that prospective ANDA applicants considering a change that could be construed as a change to the conditions of use of the RLD contact OGD before submission.⁵⁸

이 가이던스에서 언급한 바와 같이, ANDA에서는 RLD와 신청 제품 사이의 일부 차이가 허용된다. 그러나 RLD와 상당히 다른 제품은 일반적으로 505(j)항 경로로 허가받을 대상이 아니다. 신청 제품과 그 RLD 사이의 차이 때문에 ANDA에서 심사할 수 있는 시험의 범위를 넘는다고 볼 수 있는 데이터를 제출하여야 할 수 있다면, ANDA 예정 신청자는 어떤 유형의 신청서가 적절한지 알 수 있도록 신청서 제출 전에 OGD에 연락하여야 한다.⁵⁹

As noted in this guidance, some differences are permitted between an RLD and a proposed product in an ANDA. However, products that differ considerably from the RLD are generally not candidates for approval under the section 505(j) pathway. If differences between a proposed product and its RLD may require submission of data that could be considered beyond the scope of studies that can be reviewed in an ANDA, a prospective ANDA applicant should contact OGD prior to submission of an application to inform which type of application is appropriate.⁵⁹

FDA는 제네릭 의약품-의료기기 복합제품의 신청자가 RLD와 설계가 다른 의료기기 구성 요소를 개발하기로 선택할 수 있음을 인정한다. 의약품 구성 요소와 전달 기구(의료기기) 구성 요소를 모두 포함하는 복합제품에 대하여 ANDA를 제출하려는 예정 신청자는 산업계 가이던스 초안 Comparative Analyses and Related Comparative Use Human Factors Studies for a Drug-Device Combination Product Submitted in an ANDA(2017년 1월)를 검토할 것을 권장한다.⁶⁰

FDA recognizes that an applicant of a proposed generic drug-device combination product may choose to develop a device constituent part that differs in design from the RLD. We recommend that prospective applicants intending to submit an ANDA for a proposed combination product that includes both a drug constituent part and a delivery device constituent part review the draft guidance for industry Comparative Analyses and Related Comparative Use Human Factors Studies for a Drug-Device Combination Product Submitted in an ANDA (January 2017).⁶⁰

ANDA에는 다음 정보가 들어 있어야 한다.

An ANDA must contain

21 CFR 314.94(a)(8)(iv) 규정은 제네릭의약품과 RLD를 서로 다른 제조업자가 생산하거나 유통하기 때문에 둘 사이의 일부 표시기재 차이가 적절할 수 있음을 인정한다.⁶² 예를 들어 이러한 차이에는 “사용기한, 처방, 생체이용률 또는 약동학의 차이, 현행 FDA 표시기재 지침이나 그 밖의 가이던스를 준수하기 위한 표시기재 개정, 또는 특허로 보호되거나 독점권이 부여된 적응증이나 그 밖의 표시기재 사항의 생략”이 포함될 수 있다.⁶³ 규정은 이렇게 제시된 예가 제네릭의약품과 RLD 사이에 허용되는 표시기재 차이의 전부는 아니라고 밝히지만, 일부 표시기재 차이는 신청 의약품을 ANDA로 제출할지 505(b)(2) 신청서로 제출할지를 결정짓는다.

The regulations at 21 CFR 314.94(a)(8)(iv) recognize that certain differences in labeling between generic drug products and RLDs may be appropriate because the generic drug product and the RLD are produced or distributed by different manufacturers.⁶² For example, such differences may include “differences in expiration date, formulation, bioavailability, or pharmacokinetics, labeling revisions made to comply with current FDA labeling guidelines or other guidance, or omission of an indication or other aspect of labeling protected by patent or accorded exclusivity.”⁶³ Although the regulations indicate that these identified examples are not the only acceptable differences in labeling between the generic drug product and the RLD, certain differences in labeling will determine whether the proposed drug product should be submitted in an ANDA or a 505(b)(2) application.

예를 들어 신청 의약품이 RLD와 비교하여 새 적응증이나 새 용법을 갖게 된다면(예: RLD는 1일 2회 투여로 표시되어 있는데 신청 제품은 1일 1회 투여하는 경우) ANDA는 적절하지 않다.⁶⁴

For example, an ANDA is not appropriate if the proposed drug product would have a new indication or a new dosing regimen as compared to the RLD (e.g., a proposed product would be administered once daily even though the RLD is labeled for administration twice daily).⁶⁴

FDA는 ANDA 심사 과정의 일부로 표시기재 차이를 검토한다. 제품 사이의 표시기재 차이가 신청 제품의 안전성이나 유효성을 입증하기 위해 임상시험이 필요할 정도이거나, 표시기재가 더 이상 “같은” 표시기재 요건을 충족하지 못할 만큼 크다면, 신청 의약품은 FD&C법 505(b)항에 따라 제출하여야 한다. 이 가이던스 IV.B.3.c항에서 설명한 표시기재 제외(carve-out)와 관련하여, FDA는 보호된 정보를 표시기재에서 생략한 ANDA 제품이 보호되지 않은 나머지 사용 조건에서 RLD보다 덜 안전하거나 덜 유효해지는지를 고려한다.⁶⁵

FDA reviews differences in labeling as part of the ANDA review process. If the differences in labeling between the products are such that they would require clinical investigations to establish the safety or effectiveness of the proposed product or are significant enough that the labeling no longer satisfies the “same” labeling requirement, the proposed drug product should be submitted under section 505(b) of the FD&C Act. In reference to labeling carve-outs as discussed in section IV.B.3.c of this guidance, FDA considers whether an ANDA product that omits the protected information from its labeling would be rendered less safe or effective than the RLD for its remaining non-protected conditions of use.⁶⁵

신청자가 RLD와 유효성분, 사용 조건, 투여 경로, 제형, 함량, 표시기재(일정한 허용 차이는 있음)가 같도록 의도한 제품을 개발하고 있고, 신청 제품을 ANDA로 제출하는 것이 적절한지 질문이 있다면, 신청자는 OGD에 공식 질의(controlled correspondence)⁶⁶를 제출하거나 OGD와 ANDA 신청 전 회의(pre-ANDA meeting)를 요청할 수 있다. 공식 질의는 신청자가 제네릭의약품 개발 과정에 관하여 구체적이고 대상이 분명한 질문이 있을 때 적절하다. ANDA 신청 전 회의는 예정 신청자가 공식 질의의 범위를 벗어나는 특정 사안에 관하여 FDA와 대화하려는 경우에 적절하다.⁶⁷ ANDA 신청 전 회의 요청은 GenericDrugs@fda.hhs.gov 로 제출하여야 한다.

If an applicant is developing a product that is intended to have the same active ingredient(s), conditions of use, route of administration, dosage form, strength, and (with certain permissible differences) labeling as an RLD and has questions about whether the proposed product would be appropriate for submission in an ANDA, the applicant may submit controlled correspondence⁶⁶ to OGD or request a pre-ANDA meeting with OGD. Controlled correspondence is appropriate if an applicant has a specific and targeted inquiry about the generic drug development process. A pre-ANDA meeting is appropriate for a prospective applicant seeking a dialogue with the Agency on a particular matter that would fall outside the scope of controlled correspondence.⁶⁷ Requests for pre-ANDA meetings should be submitted to GenericDrugs@fda.hhs.gov.

신청자가 등재의약품과 유효성분, 사용 조건, 투여 경로, 제형, 함량 또는 표시기재가 다른 제품을 개발하고 있거나 임상시험 프로그램을 제안하고 있고, 505(b)(2) 경로를 통한 신청서 제출에 관하여 질문이 있다면, 신청자는 도움을 받기 위해 해당 신약국(Office of New Drugs) 심사부서에 연락하여야 한다.⁶⁸

If an applicant is developing a product that has a different active ingredient, conditions of use, route of administration, dosage form, strength, or labeling than a listed drug and/or is proposing a clinical study program and has questions about submission of an application through the 505(b)(2) pathway, the applicant should contact the appropriate Office of New Drugs review division for assistance.⁶⁸