I. 서론I. INTRODUCTION

II. 배경II. BACKGROUND

III. 임상 수유 연구 고려사항III. CONSIDERATIONS FOR CLINICAL LACTATION STUDIES

A. 임상 수유 연구 수행 여부에 관한 고려사항A. Considerations for Conduct of a Clinical Lactation Study

• 허가 심사 중인 의약품이 가임기 여성에게 사용될 것으로 예상되는 경우
• 허가 후 수유부의 의약품 사용이 드러난 경우(예: 의학 문헌이나 일반 언론의 보고를 통해)
• 허가된 의약품에 대해 새로운 적응증을 신청하며, 수유부가 그 의약품을 사용하거나 사용할 것으로 예상된다는 근거가 있는 경우
• 가임기 여성이 흔히 사용하는 시판 의약품(예: 항우울제, 항고혈압제, 항감염제, 당뇨병 치료제와 진통제)

• A drug under review for approval is expected to be used by women of reproductive age
• After approval, use of a drug in lactating women becomes evident (e.g., via reports in the medical literature or lay press)
• A new indication is being sought for an approved drug and there is evidence of use or anticipated use of the drug by lactating women
• Marketed medications that are commonly used by women of reproductive age (e.g., antidepressants, antihypertensives, anti-infectives, diabetic and pain medications)

B. 윤리적 고려사항B. Ethical Considerations

• 1. 표준 진료의 일환으로 수유 연구 대상 의약품을 처방받은 수유부

• 1. Lactating women who are prescribed the drug, which is the subject of the lactation study, as part of standard clinical care

• 수유부가 의학적으로 필요한 의약품을 처방받아 계속 복용하고 있다면, 연구 등록을 위해 그 의약품을 중단할 필요는 없다. 모유수유 중 의학적으로 필요한 의약품을 복용하기로 이미 결정한 여성을 등록하고, 그 의약품을 복용하면서 모유수유를 계속하게 하는 것은 윤리적으로 허용된다. 영아의 약물 노출은 특히 임상적 위험으로 간주된다. 연구와 관련된 위험은 그래도 기술하여야 한다.

  If a lactating woman was prescribed and is continuing to take a medically necessary drug, it is not necessary to stop the drug for the purposes of enrollment in a research setting. It would be ethically acceptable to enroll women who have already made a decision to take a medically necessary drug while breastfeeding and allow them to continue breastfeeding while taking the drug. The drug exposure, specifically, to the infant would be considered a clinical risk. Any risks associated with the research would still need to be described.

• 2. 연구 환경에서 임상시험용 의약품을 투여받는 여성

• 2. Women in a research setting who are administered an investigational drug

• 현재 모유수유 중인 여성이 어떤 질환이나 상태 때문에 연구 환경에서 임상시험용 의약품을 시작하는 경우, 모유수유 영아의 약물 노출 위험이 유익성보다 클 수 있으므로 연구 기간 동안 모유수유를 중단하여야 한다. 모유수유 영아의 잠재적 약물 노출은 연구 위험으로 간주하여야 한다(영아에게 임상적 유익성은 없다).

  In a research setting, where a woman who is currently breastfeeding starts an investigational drug for a disorder or condition, breastfeeding must be discontinued for the duration of the study because the risks of the exposure to the drug in the breastfeeding infant may outweigh the benefits. The potential drug exposure of a breastfeeding infant must be considered a research risk (and offers no clinical benefit to the infant).

• 임상시험용 의약품의 임상시험에 참여 중인 모유수유 여성이 영아가 임상시험용 의약품에 노출되지 않도록 일시적으로 모유를 짜내어 버리는 데 동의하면, 그 여성을 임상 수유 연구에 등록하는 것은 허용된다. 모유를 버려야 하는 기간은 시험계획서에 명시하여야 하며, 약물의 반감기 같은 요인에 따라 달라진다.

  It is acceptable to enroll breastfeeding women who are participating in a clinical trial of an investigational drug in clinical lactation studies if the breastfeeding woman agrees to temporarily pump and discard milk to avoid exposing an infant to the investigational drug. The length of time that the milk will need to be discarded should be specified in the protocol and will vary depending on factors such as the half-life of the drug.

• 3. 임상 연구 목적으로 임상시험용 의약품을 투여받는 건강한 자원자 여성

• 3. Women who are healthy volunteers and are administered the investigational drug for the purpose of clinical research

• 현재 모유수유 중인 건강한 여성이 연구 환경에서 임상 수유 연구에 자원하는 경우, 영아가 임상시험용 의약품에 노출되지 않도록 연구 기간 동안 모유수유를 중단하여야 한다.

  In a research setting where a healthy woman who is currently breastfeeding volunteers for a clinical lactation study, breastfeeding must be discontinued for the duration of the study so that an infant is not exposed to the investigational drug.

C. 연구 설계 고려사항C. Study Design Considerations

1.일반적인 연구 설계1. General Study Designs

• 수유부(모유 단독) 연구

• Lactating woman (milk-only) study

• 모유 단독 연구는 모유 중 약물의 존재를 검출하고, 모유로 이행되는 약물의 총량을 정량하거나 추정하며(혈장 농도를 아는 경우), 약물이 모유 생산에 미치는 영향을 평가하는 데(약물을 복용하지 않는 수유부의 모유 생산량을 아는 경우) 사용할 수 있다. 모유 중 약물 농도가 임상적으로 의미 있는 것으로 확인되면, 이 결과에 따라 추가 연구가 이어질 수 있다.

  A milk-only study can be used to detect the presence of a drug in breast milk, quantify or estimate the total amount of a drug transferred into breast milk (when plasma concentrations are known), and evaluate the effects of a drug on milk production (when milk production in lactating women not taking the drug is known). If the concentration of a drug in breast milk is found to be clinically relevant, this finding could lead to further studies.

• 일반적으로 FDA는 다른 유형의 임상 수유 연구를 수행할 이유가 없는 한 모유 단독 연구를 권고한다.

  In general, FDA recommends milk-only studies unless there is a reason to conduct another type of clinical lactation study.

• 수유부(모유 및 혈장) 연구

• Lactating woman (milk and plasma) study

• 수유부에게서 모유와 혈장을 채취하면 수유부에서의 약물 약동학(PK) 자료, 모유로 이행되는 약물의 양, 약물이 모유 생산에 미치는 영향에 관한 정보를 얻을 수 있다. 특정 상황에서는 수유부에서의 약물 PK 자료가 알려져 있지 않아, 이를 확보하면 모유로 이행되는 약물의 양에 관한 추가 정보를 얻을 수 있다(예: 모유 중 약물 축적이 우려될 때).

  Milk and plasma collection in lactating women can provide pharmacokinetic (PK) data on a drug in a lactating woman, the amount of drug transferred into breast milk, and the effects of a drug on milk production. In certain situations, the PK data of the drug may be unknown in lactating women such that obtaining such data would provide additional information in the amount of drug transferred into breast milk (e.g., when there is a concern for accumulation of a drug in breast milk).

• 모자(어머니-영아) 쌍 연구

• Mother-infant pair study

• 영아의 약물 농도 평가를 포함하는 모자 쌍 연구는 모유를 통한 영아의 약물 흡수와 연구에 등록된 영아의 안전성 평가에 관한 정보를 제공할 수 있다. 약물이 모유에 축적된다는 근거를 포함하여 약물의 모유 이행 정도에 관한 정보가 이미 있고, 약물이 모유수유 영아에게 흡수될 가능성이 높다면, 의뢰자는 이 설계를 고려하여야 한다.

  Mother-infant pair studies that include assessment of drug concentrations in infants can provide information on absorption of drugs in infants through breast milk and safety assessments in infants enrolled in these studies. A sponsor should consider this design if information is already available about the extent of drug transfer into breast milk including evidence that the drug accumulates in breast milk and if the drug is likely to be absorbed by the breastfed infant.

2.그 밖의 연구 설계 고려사항2. Other Study Design Considerations

• 단회 투여 설계

• Single-dose design

• 급성으로 투여되는 약물(예: 단회 투여 약물, 반복 투여 시 축적되지 않는 약물)은 단회 투여 연구로 충분할 수 있다.

  For drugs that are given acutely (e.g., single-dose drug, drugs that do not accumulate with chronic dosing), a single-dose study may be sufficient.

• 종단 설계

• Longitudinal design

• 장기간 투여되거나 여러 치료 주기에 걸쳐 투여되는 약물은 종단 연구 설계를 고려할 수 있다. 이 설계에서는 각 수유부로부터 서로 다른 시점(예: 2~3개월, 그리고 다시 5~6개월)에 검체를 채취한다.

  For drugs that are administered chronically or given for several treatment cycles, a sponsor may consider a longitudinal study design. Under such a design, samples are obtained from each lactating woman at different time points (e.g., at 2–3 months and then again at 5–6 months).

• 다군 설계

• Multiple-arm design

• 급성으로 투여되는 약물(예: 단회 투여 또는 단기 치료)은 다군 연구를 사용하여 산후 시기가 서로 다른 수유 환자들을 비교할 수 있다. 이 연구에서는 서로 다른 수유부로부터 서로 다른 시점(예: 2~3개월, 5~6개월)에 검체를 채취한다.

  For drugs that are given acutely (e.g., single dose or short course of therapy), a multiple-arm study can be used to compare different lactating patients at different postpartum times. Under such a study, samples are obtained from different lactating women at different time points (e.g., at 2–3 months, 5–6 months).

3.연구 대상자 고려사항3. Study Subject Considerations

• 모성 요인

• Maternal factors

• 각 연구 대상자에 대해 어머니의 체중, 나이, 분만 시 재태 연령, 수유 단계, 산후 경과 기간, 흡연, 음주, 병용 약물, 민족, 인종, 기존 질환을 수집하고 보고하여야 한다.

  Maternal weight, age, gestational age at delivery, stage of lactation, length of time postpartum, smoking, alcohol intake, concomitant drugs, ethnicity, race, and existing medical conditions should be collected and reported for each study subject.

• 연구는 완전 모유수유를 하는 대상자와 조제분유로 보충하는 대상자를 구분하여 명시하여야 한다. FDA는 완전 모유수유를 하는 여성만 연구에 포함할 것을 권고하지만, 조제분유로 보충하는 여성을 포함하면 실제 환경의 자료를 얻을 수 있고, 그렇지 않으면 버려질 짜낸 모유를 쉽게 수집할 수 있다. 다만 연구에서는 조제분유 사용 정도를 보고하여야 한다.

  The study should specify subjects who exclusively breastfeed versus those who supplement with infant formula. Although FDA recommends that studies include only women who exclusively breastfeed, including women who are supplementing with infant formula provides real life data and may allow for easy collection of pumped milk that would otherwise be discarded. However, studies should report the extent of use of infant formula.

• 영아 요인(모자 쌍 연구에 등록된 영아)

• Infant factors (for infants enrolled in mother-infant pair studies)

• 모자 쌍 연구에 등록된 각 영아에 대해 나이, 체중, 조산 병력, 약물, 기존 질환, 민족, 인종을 수집하고 보고하여야 한다.

  Age, weight, history of prematurity, drugs, existing medical conditions, ethnicity, and race should be collected and reported for each infant enrolled in a mother-infant pair study.

4.표본 크기 고려사항4. Sample Size Considerations

• 표본 크기 고려사항에는 연구 대상 약물의 PK 변동성, 연구 설계(즉, 단회 투여 대 반복 투여), 수유 생리의 변동성이 포함된다.
• 의뢰자는 연구 설계와 일차 목적에 따라 어머니와 모유수유 영아 모두의 개체 간·개체 내 변동성을 고려하여야 한다. 예를 들어 개체 간 또는 개체 내 변동성이 크다는 근거가 있으면 표본 크기를 늘리는 것이 타당할 수 있다.

• Sample size considerations include PK variability for the drug being studied, the study design (i.e., single dose versus multiple dose), and the variability in lactation physiology.
• A sponsor should consider the inter- and intra-subject variability for both mother and breastfed infant, depending on the design and primary objective of the study. For example, an increase to the sample size may be warranted if there is evidence of high inter- or intra-subject variability.

D. 모유 채취 방법D. Milk Sampling Methods

• 채취하는 모유의 종류

• Type of milk collected

• 연구 설계에는 채취할 모유의 종류를 명시하여야 한다. 예를 들어 일부 약물은 모유 조성에 따라 이행이 달라질 수 있으므로 전유(foremilk)와 후유(hindmilk)의 조성 차이를 고려하여야 한다(예: 전유는 수분이 더 많고 지방이 더 적어 지용성 약물의 이행에 영향을 줄 수 있다).

  The study design should specify the type of milk to be collected. For example, differences in composition of foremilk versus hindmilk should be accounted for with some drugs because transfer of drugs may be affected by the composition of the milk (e.g., foremilk contains more water and less fat which may affect the transfer of lipophilic drugs).

• 채취는 성숙유가 형성된 뒤(산후 약 10일 이후)에 하는 것이 가장 바람직하다. 초유나 이행유는 유선 상피가 더 투과성이 높아 약물 이행이 일시적으로 증가할 수 있으므로, 이를 채취하면 성숙유에서의 약물 이행을 반영하지 못할 수 있다. 그러나 특정 상황에서는 초유나 이행유 채취가 중요할 수 있다. 예를 들어 출생 직후 신생아기의 약물 노출이 우려되면 초유 검체가 필요할 수 있다.

  Sampling should ideally take place after the development of mature milk (after approximately 10 days postpartum). Colostrum or transitional milk collection may not reflect drug transfer in mature milk because drug transfer may be transiently increased because of a more porous mammary epithelium. However, sampling of colostrum or transitional milk may be important under certain circumstances. For example, if concern exists about exposure of the drug in the immediate neonatal period, colostrum samples may be needed.

• 투여 시점과 산후 일수에 대한 모유 검체의 구체적 채취 시점을 일상적으로 기록하여야 한다.

  The specific timing of the milk sample relative to both the dose and days postpartum should routinely be collected.

• 모유 채취 방법

• Milk sampling method

• 일반적으로 FDA는 24시간 동안 양쪽 유방에서 나온 모유 전량을 채취할 것을 권고한다. 어머니에게 장기간 투여하는 동안에는 약물 노출이 정상상태(steady state)일 때 채취하여야 한다. 투여 간격이 24시간을 넘는 약물은 전체 투여 간격에 걸쳐 모유를 채취하거나, 예상 최고 혈장 농도 도달 시간 동안 24시간 검체를 채취하는 것을 고려하여야 한다. 채취 일정은 약물의 알려진 PK 파라미터를 고려하여 정하고, 투여 간격이 긴 약물은 충분한 자료 수집 필요성과 실행 가능성의 균형을 맞추어 조정하여야 한다.

  In general, FDA recommends the collection of the entire milk volume from both breasts over 24 hours. Sampling should occur when drug exposure is at steady state during chronic maternal dosing. For drugs with dosing intervals of more than 24 hours, consideration should be made to collect milk over the entire dosing interval or to collect 24-hour samples during the expected time to peak plasma concentration. The sampling schedule should take into consideration a drug’s known PK parameters and be adjusted for drugs with longer dosing intervals, balancing the need for adequate data collection with feasibility.

• 모유를 채취한 뒤에는 분석에 필요한 분취량을 적절한 보관 방법으로 보관하여야 한다. 채취한 모유의 나머지는 특정 상황에서 영아에게 다시 먹일 수 있다(III. B항 윤리적 고려사항 참조). 모유를 영아에게 다시 먹이는 것이 허용되는 경우, 분석용으로 떼어 내는 양 때문에 영아가 영양상 필요한 양을 섭취하지 못해서는 안 된다.

  After the milk is collected, the necessary aliquots for assay should be saved using proper storage methods. The remainder of the milk collected can be refed to the infant under certain circumstances (see section III. B., Ethical Considerations). If the milk is allowed to be refed to the infant, the amount taken for assay should not deprive the infant of his or her nutritionally required volume.

• 전동 유축기가 모유 추출에 더 효율적이므로 FDA는 손으로 짜기보다 전동 유축기 사용을 권고한다. 다만 병원용 유축기가 필요하지는 않으며, 최신 개인용 전동 유축기는 같은 기술을 사용하고 비용이 더 적게 든다.

  FDA recommends the use of an electric pump rather than hand expression because electric pumps are more efficient in milk extraction. However, hospital grade pumps are not necessary; modern personal electric pumps utilize the same technology and are less costly.

E. 영아 모유 섭취량 측정E. Measurement of Infant Milk Intake

• 영아의 1일 투여량을 추정할 때 모유 섭취량을 150 mL/kg/day로 추정하는 것은 합리적인 가정이지만, 영아기 초기에는 더 많은 양을 섭취하기도 하며 이는 흔히 영아 약물 이상사례가 가장 많이 보고되는 시기와 맞물린다. 영아기 초기에는 모유 섭취량 200 mL/kg/day를 기준으로 한 영아 위험 추정치도 추가로 고려하여야 한다.
• 모유량 측정과 수유 전후 영아 체중 측정은 영아 노출 계산에 쓸 모유량 자료를 제공하는 방법이다.

• While a 150 mL/kg/day estimated milk intake is a reasonable assumption to estimate daily infant dosage, greater volumes do occur in early infancy and often correlate to the time of most reported infant adverse drug events. Additional consideration should be given to estimates of infant risk based on a 200 mL/kg/day milk intake in early infancy.
• Measurement of milk volume and weighing infants before and after feeding are methods that provide milk volume data for use in calculating infant exposure.

F. 약동학 분석F. Pharmacokinetic Analysis

• 모유 약동학

• Milk pharmacokinetics

• 모유 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 계산하여야 한다.

  The area under the milk concentration-time curve (AUC) should be calculated.

• 평균 농도는 한 채취 시점에서 얻은 농도만이 아니라 여러 시점의 채취에서 도출한 AUC에 근거하여야 한다.

  Average concentration should be based on AUC derived from collections at multiple time points, not just concentrations obtained at one sampling time.

• 모약물과 대사체의 PK 파라미터 추정에는 모유 총농도 자료를 사용하여야 한다.

  Total milk concentration data should be used to estimate PK parameters of the parent drug and metabolites.

• 모유 최고 농도와 최저 농도, 그리고 모유 최고 농도 도달 시간을 보고하여야 한다.

  Peak and trough milk concentrations, as well as time to reach peak milk concentration, should be reported.

• 혈장 약동학(모유 및 혈장 연구)

• Plasma pharmacokinetics (for milk and plasma study)

• 일반적으로 혈장 PK 파라미터 추정값에는 다음이 포함될 수 있다.

  In general, plasma PK parameter estimates can include the following:

• 혈장 농도 곡선하 면적

  Area under the plasma concentration curve

• 최고 혈장 농도

  Peak plasma concentration

• 최고 혈장 농도 도달 시간

  Time to peak plasma concentration

• 혈장 청소율 또는 겉보기 경구 청소율

  Plasma clearance or apparent oral clearance

• 겉보기 분포용적

  Apparent volume of distribution

• 말기 반감기

  Terminal half-life

• PK 파라미터는 총농도와 비결합 농도로 표시하여야 한다. 혈장 단백 결합 정도가 비교적 낮은 약물과 대사체는 총농도로 약동학을 기술하고 분석할 것을 FDA는 권고한다.

  PK parameters should be expressed in terms of total and unbound concentrations. For drugs and metabolites with a relatively low extent of plasma protein binding, FDA recommends that sponsors describe and analyze the pharmacokinetics in terms of total concentrations.

• FDA는 또한 파라미터 추정에 비구획 및/또는 구획 모델링 접근법을 권고한다.

  FDA also recommends noncompartmental and/or compartmental modeling approaches to parameter estimation.

G. 영아 투여량 추정G. Estimation of Infant Dosage

• 영아 1일 투여량(모유 중에 있으며 영아가 하루 동안 섭취하는 약물 총량)을 계산하거나 추정하여야 한다. 의뢰자는 영아 1일 투여량 계산에 다음을 고려하여야 한다.

• The daily infant dosage (total drug present in milk and consumed by the infant per day) should be calculated or estimated. Sponsors should consider the following to calculate daily infant dosage:

Daily Infant Dosage (mg/day) = Σ (total drug concentration in each milk collection multiplied by the expressed milk volume in each milk collection)

or

Estimated Daily Infant Dosage (mg/kg/day) = M/P multiplied by the average maternal plasma concentration multiplied by 150 mL/kg/day

• 상대적 영아 투여량(체중으로 보정한 어머니 투여량 중 24시간 동안 모유로 섭취되는 비율(%))을 계산하여야 한다. 의뢰자는 상대적 영아 투여량에 대해 다음을 고려하여야 한다.

• The relative infant dose (the percent of the weight-adjusted maternal dosage consumed in breast milk over 24 hours) should be calculated. Sponsors should consider the following for relative infant dose:

Relative Infant Dose = Infant Dosage (mg/kg/day)/Maternal Dosage (mg/kg/day) multiplied by 100

• 약물이 1세 미만 소아 환자에 대해 허가된 적응증이 있으면, 추정한 영아 1일 투여량을 허가 용량과 비교하여야 한다. 허가 용량 대비 추정 영아 1일 투여량의 백분율을 계산하면 영아 위험을 추정할 수 있다.
• 영아 약동학(모자 쌍 연구)을 고려하여야 한다. 영아 약물 농도 자료를 수집하지 않는 경우, 영아 평균 약물 농도(Css,ave)는 다음 식으로 추정할 수 있다.

• If the drug has an approved indication for use in pediatric patients younger than 1 year of age, the estimated daily infant dosage should be compared to the approved dose. Calculation of the percentage of estimated daily infant dosage to the approved dose can provide an estimate of the risk to the infant.
• Infant pharmacokinetics (for a mother-infant pair study) should be considered. If infant drug concentration data are not collected, the average infant drug concentration (Css,ave) can be estimated by using the following formula:

Css,ave = F multiplied by infant dosage/CL

H. 영아 안전성 자료 수집H. Infant Safety Data Collection

I. 약물이 모유 생산에 미치는 영향에 관한 자료I. Data on Effect of Drug on Milk Production