이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 성인 및 소아 환자에게 발생하는 망막 질환을 대상으로 인체 유전자치료제(GT)¹를 개발하는 의뢰자에게 권고 사항을 제공한다. 이러한 질환은 병인, 유병률, 진단 및 관리가 다양하며, 유전 질환과 연령 관련 질환을 모두 포함한다. 이러한 질환은 중심 시야 또는 주변 시야의 시각 장애로 나타나며, 흔히 진행성 시력 상실을 동반한다. 이 가이던스는 망막 질환용 GT 제품에 특유한 사항에 초점을 맞추며, 그러한 GT 제품의 제품 개발, 비임상시험 및 임상시험 설계에 관한 권고 사항을 제공한다. 이 가이던스는 2018년 7월에 나온 같은 제목의 초안 가이던스를 최종 확정한 것이다.

This guidance provides recommendations to sponsors developing human gene therapy (GT)¹ products for retinal disorders affecting adult and pediatric patients. These disorders vary in etiology, prevalence, diagnosis, and management, and include genetic as well as age-related diseases. These disorders manifest with central or peripheral visual impairment and often with progressive visual loss. This guidance focuses on issues specific to GT products for retinal disorders and provides recommendations related to product development, preclinical testing, and clinical trial design for such GT products. This guidance finalizes the draft guidance of the same title dated July 2018.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법적 요건을 인용한 경우가 아니면 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 권고 사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

미국에서는 망막 질환을 대상으로 여러 GT 제품이 임상시험 중이다. GT 제품은 보통 의료용 전달 시스템을 통해 유리체강내 주사 또는 망막하 주사로 투여된다. 일부 경우에는 GT 제품을 기기 안에 봉입하여 유리체강내에 이식한다.

There are multiple GT products being studied in clinical trials in the United States for retinal disorders. GT products are commonly delivered by intravitreal or subretinal injections through a medical delivery system. In some cases, the GT products are encapsulated in a device to be implanted intravitreally.

망막 질환용 GT 제품의 제조, 시험 및 출하에 관한 일반적인 화학·제조·품질관리(CMC) 고려사항은 다른 GT 제품에 대해 기술된 것과 같다(참고문헌 1). 초기 임상시험에서 의뢰자는 GT 제품의 확인, 순도, 품질, 용량 및 안전성을 평가할 수 있어야 한다. 최종 제품의 생물학적 활성을 평가하는 역가시험은 관련 로트 출하 기준과 함께, 품목허가 신청을 위한 유효성의 실질적 증거를 제공하려는 임상시험을 시작하기 전에 확립하여야 한다(참고문헌 2). GT 제품의 허가를 뒷받침하려면 제조공정과 제품 출하를 위한 모든 시험방법을 밸리데이션하여야 한다(21 CFR 211.165(e)).

The general chemistry, manufacturing and controls (CMC) considerations for product manufacturing, testing and release of GT products for retinal disorders are the same as those described for other GT products (Ref. 1). For early-phase clinical trials, a sponsor should be able to evaluate the identity, purity, quality, dose, and safety of a GT product. A potency assay to assess the biological activity of the final product, with relevant lot release specifications, should be established prior to the initiation of clinical trials intended to provide substantial evidence of effectiveness for a marketing application (Ref. 2). To support licensure of a GT product, manufacturing processes and all testing methods for product release must be validated (21 CFR 211.165(e)).

망막 질환용 GT 제품을 개발하는 의뢰자는 제품 개발 초기에 생물의약품평가연구센터(CBER)의 조직·첨단치료제실(OTAT)에 연락하여 제품별 사항을 논의할 것을 강력히 권장한다.

Sponsors developing GT products for retinal disorders are strongly encouraged to contact the Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT) in the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) early in product development to discuss product-specific issues.

망막 질환용 GT 제품의 의뢰자는 모든 GT 제품에 대한 일반 CMC 고려사항(참고문헌 1)과 함께, 망막 질환 치료용 제품에 특유한 다음과 같은 CMC 고려사항을 반영하여야 한다.

Sponsors of GT products for retinal disorders should take into account general CMC considerations for all GT products (Ref. 1), as well as CMC considerations specific to the products intended for treatment of retinal disorders, including:

임상시험용 제품과 계획된 초기 임상시험에 맞춘 비임상 프로그램은 대상 환자군에 대한 제품의 유익성/위해성 프로파일을 파악하는 데 기여한다. GT 제품 비임상 프로그램의 전반적인 목적은 다음과 같다. 1) 생물학적 활성 용량 범위의 확인, 2) 임상 초회 용량, 용량 증량 일정 및 투여 요법에 대한 권고, 3) 제안된 임상 투여 경로(ROA)의 실현 가능성과 합리적인 안전성 확립, 4) 환자 선정 기준의 뒷받침, 5) 특정 임상시험용 제품의 임상 모니터링 방향을 정하는 데 도움이 되는 잠재적 독성과 생리학적 지표의 확인.

A preclinical program that is tailored to the investigational product and the planned early-phase clinical trials contributes to characterization of the product’s benefit/risk profile for the intended patient population. The overall objectives of a preclinical program for a GT product include: 1) identification of a biologically active dose level range; 2) recommendations for an initial clinical dose level, dose-escalation schedule, and dosing regimen; 3) establishment of feasibility and reasonable safety of the proposed clinical route of administration (ROA); 4) support of patient eligibility criteria; and 5) identification of potential toxicities and physiologic parameters that help guide clinical monitoring for a particular investigational product.

비임상시험의 일반 고려사항에 대한 자세한 내용은 별도의 가이던스 문서(참고문헌 3)에 있다. 망막 질환 치료용 임상시험용 GT 제품의 비임상 프로그램을 개발할 때 다음 요소가 권장된다.²

Further details for general considerations in preclinical studies are available in a separate guidance document (Ref. 3). The following elements are recommended in the development of a preclinical program for an investigational GT product intended for treatment of retinal disorders:²

망막 질환용 GT 제품의 임상 개발 프로그램에 관한 기본 고려사항은 다른 생물의약품과 비슷하다. GT 제품의 초기 임상시험은 안전성과 실현 가능성을 평가할 뿐 아니라 생물학적 활성과 예비 유효성도 가늠하여야 한다. 후기 임상시험은 품목허가 신청을 뒷받침할 유효성의 실질적 증거를 제공할 수 있는 적절하고 잘 통제된 시험으로 설계하여야 한다. 유전자치료제 임상시험의 일반 고려사항에 대한 자세한 내용은 관련 FDA 가이던스 문서(참고문헌 8 및 9)를 참조한다.

The fundamental considerations for clinical development programs of GT products for retinal disorders are similar to those for other biological products. Early-phase trials of GT products should not only evaluate safety and feasibility, but also gauge bioactivity and preliminary efficacy. Later-phase trials should be designed as adequate and well-controlled studies that can provide substantial evidence of effectiveness to support an application for marketing. For further details of general considerations for gene therapy clinical trials, please refer to relevant FDA guidance documents (Refs. 8 and 9).

망막 질환 치료용 임상시험용 GT 제품의 임상 프로그램을 개발할 때 다음과 같은 중요한 요소를 고려할 것을 권장한다.

The following important elements are recommended for consideration during development of clinical programs of investigational GT products intended for treatment of retinal disorders.

질병의 자연경과를 철저히 이해하는 것은 모든 임상 개발 프로그램의 중요한 요소이다. 많은 퇴행성 망막 질환은 희귀하며, 그 자연경과가 잘 밝혀지지 않은 경우가 많다. 의뢰자는 제품 개발 초기에 기존 자연경과 자료의 깊이와 품질을 평가하여야 한다. 그러한 정보가 임상 개발 방향을 정하기에 불충분하면, FDA는 이러한 연구를 요구하지는 않지만 제품 개발 프로그램을 원활하게 하기 위해 의뢰자가 신중한 자연경과 연구를 수행하는 것을 고려하도록 권고한다. 자연경과 연구의 설계에 관해 FDA와 의뢰자가 초기에 협의하는 것을 환영한다(참고문헌 10).

A thorough understanding of the natural history of a disease is an important element in all clinical development programs. Many degenerative retinal disorders are rare, and their natural history is often poorly characterized. Early in product development, sponsors should evaluate the depth and quality of existing natural history data. When such information is insufficient to guide clinical development, FDA recommends that a sponsor consider performing a careful natural history study to facilitate the product development program, although FDA does not require these studies. Early interactions between FDA and sponsors are welcome regarding the design of natural history studies (Ref. 10).

임상 자료의 해석을 쉽게 하기 위해, 가능한 경우 임상시험에 무작위배정된 동시 평행 대조군을 포함하는 것이 권장된다. 부형제(vehicle)만 투여하는 것을 대조로 삼을 수 있다. 일반적으로 부형제만 유리체강내에 주사하는 것은 위약 대조로 실행 가능한 경우가 많지만, 닫힌 공간에 주사하는 물리적 특성 자체에 잠재적인 치료 효과(예: 유리체 박리 유도)가 있지 않는 한 윤리적으로 허용되지 않을 수 있다. 윤리적으로 허용되는 경우, 이러한 대조는 임상 개발 초기에 임상시험용 GT 제품의 생물학적 활성을 평가하고 임상적 유효성의 초기 증거를 얻는 데 특히 유용하다.

To facilitate interpretation of clinical data, inclusion of a randomized, concurrent parallel control group is recommended for clinical trials whenever possible. Administration of the vehicle alone may serve as a control. In general, while intravitreal injection of the vehicle alone is often feasible as a placebo control, it may not be considered ethically acceptable unless the physical properties of an injection in a closed space have a potential therapeutic benefit (e.g., creation of vitreous detachment). When ethically acceptable, such a control is especially helpful early in clinical development, to evaluate bioactivity of the investigational GT product and possibly to provide initial evidence of its clinical efficacy.

그러나 FDA는 유리체강내 및 망막하 주사 절차와 부형제에 따르는 위험을 인정한다. 직접적인 유익의 가능성이 전혀 없다면, 이러한 위험은 소아 환자처럼 특정한 상황에서는 허용되지 않을 수 있다(21 CFR Part 50, Subpart D). 부형제 대조 외의 다른 방법으로는 다른 투여 요법, 다른 용량 수준, 그리고 신청하려는 적응증으로 이미 승인된 기존 제품이 있다.

However, FDA acknowledges the risks associated with intravitreal and subretinal injection procedures and vehicles; without any prospect of direct benefit, these risks may not be acceptable under certain circumstances, such as for pediatric patients (21 CFR Part 50, Subpart D). Other possibilities to vehicle controls include alternative dosing regimens, alternative dose levels, and existing products approved for the indication being sought.

시력 같은 일부 유효성·안전성 평가변수의 측정은 주관적이며, 결과가 환자의 노력에 따라 달라질 수 있어 임상시험에서 치우침(bias)의 원인이 될 수 있다. 품목허가 신청을 뒷받침하는 유효성 주장의 주된 근거가 될 임상시험에서는 잠재적 치우침을 줄이기 위해 동시 평행군을 대조(위약 또는 활성 대조)로 사용하여야 한다. 잠재적 치우침을 더 줄이기 위해 의뢰자는 적절하게 설계된 눈가림(masking)³ 절차를 포함하여야 한다. 눈가림은 치우친 관찰의 가능성을 줄이고, 특히 평가에 주관성이 포함될 때 결과 측정 평가의 치우침을 줄일 수 있다.

Measurement of certain efficacy and safety endpoints such as visual acuity is subjective, and results can be influenced by effort on the part of the patient, leading to a potential source of bias in the clinical trial. For trials intended to form the primary basis of an efficacy claim to support a marketing application, concurrent parallel group(s) should be used as a control (placebo or active) to decrease potential bias. To further reduce potential bias, sponsors should include adequately-designed masking³ procedures. Masking can decrease the likelihood of biased observations, and decrease bias in assessments of outcome measure, particularly when the assessment includes subjectivity.

제품 투여 절차와 거짓(sham) 절차의 차이 때문에 환자가 제품을 투여받은 눈과 거짓 처치를 받은 눈을 구별할 수 있다(예: 거짓 유리체강내 주사는 실제 유리체강내 주사를 흉내 내지만 눈을 관통하지 않는다). FDA는 환자가 자신의 투여군을 알아챌 가능성을 최소화하기 위해, 거짓 대조군에 더하여 용량은 다르지만 제품 투여 절차는 같은 투여군을 최소 2개 두고, 임상 평가자와 제품 투여/거짓 절차에 관여하는 인력을 분리하는 등 치우침을 줄이는 여러 조치를 권고한다. 두 번째 투여군은 눈가림을 쉽게 할 뿐 아니라 용량 범위 탐색 대조로서도 가치가 있다.

Differences between the procedure used for product delivery and a sham procedure may enable patients to distinguish the eye which received the product from that which received the sham treatment (e.g., a sham intravitreal injection mimics a real intravitreal injection but does not penetrate the eye). FDA recommends multiple measures to reduce bias including at least two treatment arms, utilizing different doses but the same product administration procedures, and separation of clinical evaluators and personnel involved in product administration/sham procedure to minimize patients’ ability to identify their treatment arm, in addition to a sham control group. In addition to facilitating masking, the second treatment arm has value as a dose-ranging control.

GT 제품을 투여하지 않은 반대쪽 눈을 대조로 사용하는 것을 고려해 볼 수는 있지만, 다음과 같은 이유로 일반적으로 권장되지 않는다.

Although use of the contralateral eye to which the GT product is not administered as a control may potentially be considered, it is generally not recommended due to the following:

유전자 대체를 하는 GT 제품의 임상시험에서는 정확한 유전 진단이 참여 후보자를 찾는 데 필수적이다. 따라서 등록 전에 유전자 변이를 확인하는 것이 임상시험의 중요한 요소로 권장된다. 필요한 유전 진단검사를 받을 수 있는, 쉽게 이용 가능하고 신뢰할 만한 수단이 없다면 동반진단기기가 필요할 수 있으므로 개발 초기에 이를 적극 고려하여야 한다. FDA는 의뢰자가 제품 개발 초기에 동반진단기기에 대해 논의하도록 권장한다. 시험(그리고 이후 GT 제품이 승인되면 치료)을 위해 환자를 적절히 선택하는 데 체외 동반진단기기가 필요하다면, 동반진단기기의 판매허가 신청과 GT 제품의 생물의약품 허가신청(BLA)을 조율하여 같은 시기에 판매허가를 받을 수 있도록 하여야 한다.

For clinical trials of GT products providing gene replacement, the correct genetic diagnosis is essential for identifying potential participants. Thus, confirmation of the genetic mutation prior to enrollment is recommended as an important element of the clinical trial. If there are no readily available, reliable means of obtaining the needed genetic diagnostic testing, a companion diagnostic may be needed and therefore should be strongly considered early in development. FDA encourages sponsors to discuss companion diagnostics early in product development. If an in vitro companion diagnostic is needed to appropriately select patients for study (and later, once the GT product is approved, for treatment), then submission of the marketing application for the companion diagnostic and submission of the biologics license application for the GT product should be coordinated to support contemporaneous marketing authorizations.

중증 시각 장애가 있거나 중증 시각 장애로 진행할 가능성이 높은 질환을 가진 환자는 새로운 GT 제품의 잠재적이거나 알려지지 않은 위험을 더 기꺼이 받아들일 수 있으며, 이 집단에서는 그러한 위험이 더 쉽게 정당화될 수 있다. 그러나 일부 경우, 예를 들어 남아 있는 생존 망막 세포의 기능을 회복하도록 설계된 GT 제품에서는, 생존 망막 세포가 극히 적은 중증 환자가 GT 제품 투여로 유익을 얻지 못할 수 있고, 이러한 환자에게 사용해도 제품의 유효성에 대한 정보를 얻지 못할 수 있다. 일반적으로 최초 인체 투여(first-in-human) GT 시험에는 유익성-위해성 프로파일이 유리한 시각 장애 중증도의 환자를 등록하여야 한다. 예비 안전성 자료가 추가 임상 개발을 뒷받침하면, 의뢰자는 이후 시험에서 더 넓은 환자군을 고려할 수 있다.

Patients with severe visual impairment, or a disease that is likely to progress to severe visual impairment, may be more willing to accept the potential or unknown risks of a novel GT product, and those risks may be more readily justified in this population. However, in some cases – for example, a GT product designed to restore function to remaining viable retinal cells – severely affected patients who have a minimal number of viable retinal cells may not benefit from administration of the GT product nor would use in these patients provide information about the effectiveness of the product. In general, first-in-human GT trials should enroll patients with severities of visual impairment that offer a favorable benefit-risk profile. If preliminary safety data supports further clinical development, sponsors may consider a broader patient population in future trials.

많은 망막 질환은 소아와 성인 모두에게 발생하므로, 소아 시험은 의약품 개발의 매우 중요한 부분이다. 성인과 소아 모두에게 발생하는 질환의 경우, 가능하면 소아 환자 시험보다 성인 환자 시험을 먼저 수행하여야 한다. 소아 환자 대상 임상시험은 취약한 집단을 대상으로 하는 시험 수행에 관한 윤리적 고려사항을 다루는 것이 중요하다. FDA 규정 21 CFR Part 50, Subpart D에는 임상시험에 참여하는 소아를 위한 추가 보호 장치가 있다. 최소 위험을 넘지 않는 임상시험은 21 CFR 50.51에 따라 소아를 참여시킬 수 있다. 최소 위험을 넘지만 개별 시험대상자에게 직접적인 유익의 가능성이 있는 임상시험은 21 CFR 50.52에 정한 바에 따라 소아를 참여시킬 수 있다.

Many retinal disorders affect both children and adults, and therefore pediatric studies are a critical part of drug development. For diseases that affect both adults and children, trials in adult patients should be conducted prior to trials in pediatric patients, whenever feasible. It is important that clinical investigations in pediatric patients address ethical considerations for conducting investigations in vulnerable populations. FDA regulations at 21 CFR Part 50, Subpart D contain additional safeguards for children in clinical investigations. Clinical investigations involving no greater than minimal risk may involve children in accordance with 21 CFR 50.51. Clinical investigations involving greater than minimal risk but presenting the prospect of direct benefit to individual subjects may involve children as set forth in 21 CFR 50.52.

최소 위험을 넘고 개별 시험대상자에게 직접적인 유익의 가능성은 없지만 해당 질환이나 상태에 관해 일반화할 수 있는 지식을 얻을 가능성이 높은 시험은 21 CFR 50.53에 정한 바에 따라 소아를 참여시킬 수 있으며, 여기에는 예를 들어 그 위험이 최소 위험을 약간 넘는 수준이라는 IRB의 판단이 포함된다. FDA 규정 21 CFR 50.54는 달리 승인될 수 없는 임상시험도 다루며, 그 시험에 소아를 참여시킬 수 있는지 결정하기 위해 따라야 할 절차를 기술한다. Subpart D의 해당 조항에 따라 요구되는 판단에 더하여, 21 CFR 50.55에 기술된 대로 부모의 허락과 소아의 승낙을 받기 위한 적절한 조치를 마련하여야 한다.

An investigation involving greater than minimal risk and no prospect of direct benefit to individual subjects, but which is likely to yield generalizable knowledge about the disorder or condition, may involve children as set forth in 21 CFR 50.53, which includes, for example, a finding by the IRB that the risk represents a minor increase over minimal risk. FDA’s regulation at 21 CFR 50.54 also addresses clinical investigations not otherwise approvable and describes a process to follow to determine whether the investigation may involve children. In addition to the determinations required under applicable provisions of subpart D, adequate provisions must be made to obtain the permission of the parents and the assent of the child as described in 21 CFR 50.55.

초기 임상시험에는 용량 범위 탐색 시험 설계가 권장된다. 여러 용량을 비교하면 더 넓은 환자군에 대한 잠재적 치료 용량을 확인할 수 있다. 초회 용량과 투여 요법의 선택은 비임상시험 및/또는 이용 가능한 임상 정보로 뒷받침되어야 한다. 이러한 자료는 특히 투여 절차에 상당한 위험이 따를 때, 초회 용량이 합리적으로 안전할 뿐 아니라 치료 가능성도 있음을 보여야 한다.

For early-phase trials, dose-ranging study designs are recommended. Comparing a range of doses can identify potential therapeutic doses for a wider group of patients. The choice of an initial dose and dose regimen should be supported by preclinical studies and/or available clinical information. Such data should indicate that the initial dose is not only reasonably safe, but also has therapeutic potential, particularly when the administration procedure carries substantial risks.

GT 제품을 연구하는 대부분의 망막 적응증은 양안 질환이므로, 제품 개발 단계에서 GT 제품을 양안에 투여하는 계획을 고려하여야 한다. 제품, 투여 절차 및 보조 약물과 관련된 안전성 우려 때문에, 환자 한 명의 양쪽 눈에 대한 투여는 동시에 하지 말고 순차적으로 하여야 한다. 질병이 더 진행된 눈에 GT 제품을 먼저 투여하는 경우가 많지만, 어느 눈에 GT 제품을 먼저 투여할지 결정하는 근거를 마련하여야 한다. 이 근거에는 시험자와 환자의 의견을 반영하여야 한다. 양쪽 눈 투여 사이의 간격은 해당 임상시험용 제품 또는 유사 제품에 대해 이용 가능한 사람 투여 경험을 근거로 환자마다 신중하게 계획하여야 한다. 양안 투여용 제품의 경우, 승인 전 전체 개발 계획에는 양쪽 눈 모두 GT 제품을 투여받는 임상시험이 포함되어야 한다.

Most retinal indications for which GT products are studied involve bilateral disease; consideration, therefore, should be given during product development to the planned administration of the GT product in both eyes. Because of safety concerns related to the product, administration procedure, and any ancillary medications, administration to each eye for an individual patient should be performed sequentially, rather than simultaneously. While the eye with more advanced disease often receives the GT product initially, a rationale should be developed for deciding which eye will receive the GT product first. This rationale should consider input from study investigators and patients. The time interval between administration in each eye should be carefully planned for each patient based on available human experience of the investigational product or similar products. For products intended for both eyes, the overall development plan prior to approval should include clinical trials in which both eyes receive the GT product.

시험기관 간 일관성을 보장하기 위해 의뢰자는 제품 투여 절차와 투여에 쓰이는 기기에 대한 자세한 설명을 시험계획서에 포함하여야 한다.

To ensure consistency across study sites, sponsors should include in the study protocol a detailed description of the product delivery procedure and devices used for delivery.

여러 가지 이유로 각 눈에 GT 제품을 한 번 투여하는 것만으로 항상 충분하지는 않을 수 있다(예: GT 제품의 단회 투여 후 유효 기간이 제한적인 경우, 또는 첫 투여 시 GT 제품 노출이 눈의 표적 부위 일부로 한정되어 같은 눈에 반복 투여하면 표적 부위의 다른 부분까지 치료를 넓혀 추가 효과를 얻을 수 있는 경우). 이러한 경우 같은 눈에 반복 투여하는 것의 실현 가능성을 탐색하기 위해 신중한 연구, 특히 사람 대상 시험이 권장된다.

A single administration of a GT product in each eye may not always be sufficient for a variety of reasons (e.g., a GT product has limited duration of effectiveness after single administration; or exposure to a GT product may be limited to a part of the target area in the eye with the initial administration and a repeat administration to the same eye may extend the treatment to additional parts of the target area for additional effect). In such cases, careful studies, especially trials in humans, are recommended to explore the feasibility of repeat administration in the same eye.

안구내 투여(예: 유리체강내 또는 망막하 주사)는 망막 질환 치료용 GT 제품을 전달하는 가장 효율적인 방법일 수 있다. 이러한 절차의 위험으로는 안구내 감염, 안압 상승, 매체 혼탁, 망막 손상이 있다. 따라서 이 절차는 계획된 투여 방법에 경험이 있는 사람이 수행하여야 한다.

Intraocular administration (e.g., intravitreal or subretinal injection) may be the most efficient method to deliver GT products intended for treatment of retinal disorders. Risks of such procedures include intraocular infection, elevated intraocular pressure, media opacities, and retinal damage. Therefore, the procedure should be performed by individuals experienced in the method of planned delivery.

안전성 조치와 시술 후 추적 일정은 특정 질환, 대상 환자군 및 시험물질 특성에 대해 예상되는 이상반응 가능성을 근거로 시험 설계에 반영하여야 한다.

Safety measures and post intervention follow up schedules should be incorporated into the study design based on the anticipated potential for adverse reactions for the specific disease, target patient population and test article attributes.

GT 제품에 대한 국소 또는 전신 면역 반응은 중요한 안전성 위험이 될 수 있다. 여러 바이러스 벡터를 사용해 생체내에서 치료용 이식유전자를 도입하는 제품 같은 일부 GT 제품에서는 면역 반응이 형질도입 효율을 떨어뜨려 치료 효과를 감소시킬 수도 있다. 안구 내 염증 반응을 검출하기 위해 세극등 생체현미경 검사와 빛간섭단층촬영이 권장된다. 전신 면역 반응을 모니터링하기 위해 벡터와 이식유전자가 암호화하는 단백질에 대한 세포성 및 체액성 면역 반응을 측정하는 면역분석을 수행하여야 한다.

Local or systemic immune responses to GT products may pose important safety risks. For certain GT products, such as those using various viral vectors to introduce therapeutic transgene(s) in vivo, immune reactions also may decrease transduction efficiency and thereby diminish the treatment effect. Biomicroscopy and optical coherence tomography are recommended to detect inflammatory reactions within the globe. To monitor systemic immune reactions, immunoassays should be performed to measure cellular and humoral immune responses to the vector and the transgene-encoded protein.

면역 반응을 최소화하기 위해 제품 투여 전후에 코르티코스테로이드 같은 면역억제제를 고려할 수 있다. 면역억제 요법의 타당성은 해당 제품 또는 관련 제품의 이용 가능한 임상 자료에 근거하여야 한다. 면역억제제는 안압 상승, 백내장 및 기타 이상사례를 일으킬 수 있다. 녹내장, 시력 상실 및 기타 합병증 발생 위험을 최소화하기 위해 환자를 면밀히 모니터링하고 필요에 따라 치료하여야 한다.

To minimize immune responses, immunosuppressants such as corticosteroids may be considered before and after product administration. Justification of immunosuppressant regimens should be based on available clinical data of the product or related product(s). Immunosuppressant drugs may cause increased intraocular pressure, cataracts, and other adverse events. Patients should be closely monitored and treated as necessary to minimize the risk of developing glaucoma, vision loss, and other complications.

초기 임상시험은 보통 안전성에 초점을 맞춘다. 그러나 GT 제품 시험에서는, 특히 임상 개발에 참여할 수 있는 환자 수가 제한된 희귀 질환의 경우, 잠재적 임상적 유익을 초기에 평가하는 것도 중요하다. 이후 임상 개발 방향을 정하기 위해 FDA는 의뢰자가 초기 임상시험에서 폭넓은 잠재적 임상 평가변수와 기타 임상적 효과를 탐색하도록 권장한다. 예를 들어 의뢰자는 망막 영상(빛간섭단층촬영, 망막 사진, 형광안저혈관조영), 시력(저휘도 및 고휘도), 시야, 색각, 대비 감도, 기타 시기능 측정(즉, 눈과 시각계가 얼마나 잘 기능하는지), 기능적 시각(즉, 환자가 시각 관련 일상생활 활동을 얼마나 잘 수행하는지)에 근거한 평가변수를 포함할 수 있다.

Early-phase clinical trials typically focus on safety. However, for trials of GT products, early assessment of potential clinical benefit is also important, particularly for rare diseases with a limited number of patients available to participate in clinical development. To guide further clinical development, FDA encourages sponsors to explore a wide spectrum of potential clinical endpoints and other clinical effects in early-phase trials. For example, sponsors may include endpoints based on retinal imaging (optical coherence tomography, retinal photography, fluorescein angiography), visual acuity (low and high luminance), visual fields, color vision, contrast sensitivity, other measures of visual function (i.e., how well the eye and visual system function), and functional vision (i.e., how well the patient performs vision-related activities of daily living).

품목허가 신청을 뒷받침할 유효성의 실질적 증거를 제공하려는 후기 임상시험에서는 일차 유효성 평가변수가 기능이나 증상의 개선 같은 임상적 유익을 반영하여야 한다.

For later-phase trials intended to provide substantial evidence of effectiveness to support a marketing application, primary efficacy endpoints should reflect clinical benefit, such as improvement in function or symptoms.

망막 질환 치료용 GT 제품의 임상적 유익을 평가하는 데 사용할 수 있는 확립된 유효성 평가변수의 예는 다음과 같다.

Examples of established efficacy endpoints that can be used to evaluate clinical benefit of GT products intended for treatment of retinal disorders include:

FDA는 의뢰자가 망막 질환 환자에서 임상적으로 의미 있는 효과를 측정하는 새로운 평가변수나, 임상적 유익을 합리적으로 예측할 가능성이 있는 대리 평가변수⁴를 개발하고 제안하도록 권장한다. 이는 확립된 유효성 평가변수가 임상시험용 제품의 임상적으로 의미 있는 효과를 평가하는 데 적절하지 않을 수 있는 일부 희귀 망막 질환에서 특히 중요할 수 있다. 의뢰자가 이 과정의 초기에 FDA와 협의하는 것을 환영하며, FDA는 허용 가능한 평가변수를 개발하기 위해 의뢰자와 협력할 것이다.

FDA encourages sponsors to develop and propose novel endpoints to measure clinically meaningful effects, or surrogate endpoints⁴ that are reasonably likely to predict clinical benefit, in patients with retinal disorders. This can be especially pertinent to some rare retinal disorders for which the established efficacy endpoints may not be appropriate to assess clinically meaningful effect of an investigational product. Sponsors are welcome to engage FDA early in this process, and FDA is committed to working with sponsors to develop acceptable endpoints.

GT 제품의 안전성과 유효성에 관한 추가 정보를 얻기 위한 추적 기간은 벡터 지속성, 유전체 삽입, 이식유전자 활성 등 GT 제품의 여러 측면과 추적의 목적(예: 안전성 대 임상 효과의 지속성)에 따라 달라진다. 안전성 모니터링에 더하여, 임상 효과의 지속성을 평가하기 위해 장기 추적이 권장된다. 장기 추적에 대한 보다 자세한 논의는 별도의 FDA 가이던스 문서(참고문헌 4)에 있다.

The length of follow-up to provide additional information regarding the safety and efficacy of the GT product depends on many aspects of a GT product, including vector persistence, genome integration, and transgene activity, and the goal of the follow-up (e.g., safety vs. durability of clinical effect). In addition to monitoring for safety, long-term follow-up is recommended to evaluate durability of the clinical effect. More detailed discussion of long-term follow-up is provided in a separate FDA guidance document (Ref. 4).

환자 경험 자료⁵는 GT 제품의 임상적 유익에 관한 중요한 추가 정보를 제공할 수 있다. FDA는 의뢰자가 제품 개발 중에 환자 경험 자료를 수집하고, 이를 품목허가 신청 시 제출하도록 권장한다.

Patient experience data⁵ may provide important additional information about the clinical benefit of a GT product. FDA encourages sponsors to collect patient experience data during product development, and to submit such data in the marketing application.

중대하거나 생명을 위협하는 질환의 치료에서 충족되지 않은 의료 수요를 해결하려는 GT의 의뢰자가 이용할 수 있는 프로그램이 여럿 있다. 재생의학 첨단치료(RMAT) 지정, 혁신 치료제(breakthrough therapy) 지정, 패스트트랙(fast track) 지정, 신속 승인(accelerated approval), 우선 심사(priority review)를 포함한 이러한 프로그램은 이들 치료제의 개발을 촉진하고 앞당기기 위한 것이다. 예를 들어 재생의학 첨단치료 지정과 혁신 치료제 지정을 받으면 FDA가 이러한 유망한 치료제에 더 많은 관심을 기울이게 되며, 의뢰자는 효율적인 시험 설계와 전반적인 의약품 개발에 관해 FDA와 더 자주 협의할 수 있다.

There are several programs that may be available to sponsors of GTs intended to address unmet medical needs in the treatment of serious or life-threatening conditions. These programs, including regenerative medicine advanced therapy designation, breakthrough therapy designation, fast track designation, accelerated approval, and priority review, are intended to facilitate and expedite development of these therapies. For example, regenerative medicine advanced therapy designation and breakthrough therapy designation call for increased FDA attention to these potentially promising therapies, offering sponsors more frequent interactions with FDA on efficient trial design and overall drug development.

이러한 신속 프로그램에 대한 추가 정보는 별도의 가이던스 문서(참고문헌 11 및 12)에 있다.

Further information on these expedited programs is available in separate guidance documents (Refs. 11 and 12).

FDA는 제품 개발 초기, 임상시험계획(IND) 신청서 제출 전에 OTAT와 소통할 것을 권고한다. 이러한 논의에는 제품 개발 단계와 고려할 사항에 따라 여러 유형의 회의를 이용할 수 있다. 여기에는 IND 제출 전의 pre-IND 회의(참고문헌 13)와, 개발 더 초기에 비임상 개발이나 제조 같은 사항을 논의하여 의뢰자가 구속력 없는 규제 자문을 받을 수 있는 INTERACT(INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs) 회의가 있다.⁶

FDA recommends communication with OTAT early in product development, before submission of an investigational new drug application (IND). There are different meeting types that can be used for such discussions, depending on the stage of product development and the issues to be considered. These include pre-IND meetings prior to submission of the IND (Ref. 13), and INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs (INTERACT) meetings, which can be used earlier in development to discuss issues such as preclinical development or manufacturing, so that the sponsor can obtain non-binding regulatory advice.⁶

*최종 확정되면 이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낼 것이다.

*When finalized, this guidance will represent FDA’s current thinking on this topic.