이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌, 이 가이던스를 담당하는 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 이중특이항체(bispecific antibody) 개발에 관여하는 업계와 그 밖의 이해관계자를 돕기 위한 권고 사항을 제공한다. 이 가이던스는 일반 고려사항에 더하여 이중특이항체 개발 프로그램의 구체적인 규제·품질·비임상·임상 고려사항에 관한 권고 사항을 제공한다. 이 가이던스는 이중특이항체를 대상으로 하지만, 이 가이던스에서 다루는 원칙은 다른 유형의 이중특이 단백질 제품과 다중특이 제품의 개발에도 참고가 될 수 있다.² 이 가이던스는 항체 칵테일, 다클론항체 제품, 단클론항체 병용과 같은 그 밖의 다중표적 치료제에 대한 개발 고려사항은 다루지 않는다.³

This guidance provides recommendations to assist industry and other stakeholders involved in the development of bispecific antibodies. In addition to general considerations, the guidance provides recommendations for specific regulatory, quality, nonclinical, and clinical considerations for bispecific antibody development programs. Although this guidance is intended for bispecific antibodies, the principles discussed in this guidance may also inform the development of other types of bispecific protein products and multispecific products.² This guidance does not discuss development considerations for other multitarget therapies that are antibody cocktails, polyclonal antibody products, or combinations of monoclonal antibodies.³

이 가이던스는 이중특이항체에 관한 여러 규제·과학적 고려사항에 중점을 두며, 특정 이중특이항체의 개발은 다루지 않는다. 참고로, 이중특이항체 개발 프로그램의 많은 측면은 단클론항체 개발 프로그램과 비슷할 것이다. 이 가이던스는 이중특이항체의 화학·제조 및 품질관리(CMC)와 비임상·임상 개발 프로그램에서 고유한 측면을 다룬다. 업계와 그 밖의 이해관계자는 각자의 이중특이항체 개발 프로그램에 대해 FDA와 논의할 것을 권장한다.

This guidance focuses on a range of regulatory and scientific considerations for bispecific antibodies, but not on development of a particular bispecific antibody. Of note, many aspects of a bispecific antibody development program will be similar to monoclonal antibody development programs. This guidance discusses unique aspects for chemistry, manufacturing, and controls (CMC), as well as nonclinical and clinical development programs for bispecific antibodies. Industry and other stakeholders are encouraged to engage FDA to discuss their individual bispecific antibody development program.

이 문서의 내용은 법적 효력을 갖지 않으며, 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하지 않는다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리는 데에만 목적이 있다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 구체적인 규정 또는 법률 요건이 인용되지 않는 한 권고 사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

치료용 단클론항체는 1986년 처음 상용화된 이후 암, 자가면역질환과 감염질환, 염증성 질환을 비롯한(이에 한정되지 않는) 여러 질병과 상태의 치료에서 핵심적인 요소가 되었다(Ecker et al. 2015). 단클론항체 평가를 위한 규제 경로는 잘 확립되어 있으나, 둘 이상의 항원을 표적으로 하는 항체 기반 제품에 관해서는 추가 가이던스가 필요하다. 기술의 발전과 여러 표적을 결합하는 새로운 치료법에 대한 관심으로 이중특이항체가 개발되었으며, 이중특이항체는 서로 다른 두 항원 또는 같은 항원의 서로 다른 두 에피토프에 결합할 수 있는 두 개의 별개 결합 도메인으로 이루어진 유전자 조작 재조합 항체이다(Brinkmann and Kontermann 2017; Kontermann 2012).⁴

Therapeutic monoclonal antibodies, first commercialized in 1986, have become a vital component of therapy for various diseases and conditions including, but not limited to, cancer, autoimmune and infectious diseases, and inflammatory conditions (Ecker et al. 2015). The regulatory pathway for evaluation of monoclonal antibodies is well established, but additional guidance is warranted regarding antibody-based products that target more than one antigen. Advances in technology and an interest in novel therapies that combine targets have led to the development of bispecific antibodies, which are genetically-engineered, recombinant antibodies that consist of two distinct binding domains capable of binding two different antigens or two different epitopes of the same antigen (Brinkmann and Kontermann 2017; Kontermann 2012).⁴

특정 질병의 치료 전략에서 두 표적에 함께 작용하게 하는 데에는 과학적 근거가 있는 경우가 많다. 이중특이항체는 하나의 의약품으로 질병을 변화시키는 여러 분자를 표적으로 할 수 있어 병용요법이나 항체 혼합물 사용에 비해 장점이 있을 수 있다. 작동체(effector) 또는 작동세포를 특정 표적세포로 전달하여 면역세포를 재표적화할 수 있다는 점, 또는 여러 표적에 작용하여 상승적 유효성을 얻을 수 있다는 점에서 이중특이항체는 항체 기반 치료법의 발전을 이끌 잠재력이 있다(Suresh et al. 2014; Kontermann 2012). 이중특이항체 개발에서는 새로운 구조와 관련된 면역원성, 복잡한 구조적·기능적 특성분석 같은 어려움이 생길 수 있다.

A scientific rationale often exists for engaging two targets in the therapeutic strategy for a specific disease. Bispecific antibodies can target multiple disease-modifying molecules with one drug, with possible advantages over combination therapy or the use of antibody mixtures. The possibility of immune cell retargeting through the delivery of an effector or effector cell to a specific target cell or the possibility of synergistic efficacy through engagement of multiple targets gives bispecific antibodies the potential to advance the development of antibody-based therapies (Suresh et al. 2014; Kontermann 2012). Challenges may arise in developing bispecific antibodies such as immunogenicity related to novel structures and complex structural and functional characterization.

이 가이던스는 이러한 고려사항을 다루고, 이중특이항체의 허가를 뒷받침하는 데 필요한 자료의 유형에 관한 권고 사항을 제공한다.

This guidance addresses these considerations and provides recommendations regarding the type of data necessary to support the approval of bispecific antibodies.

FDA는 질병의 예방·치료·진단을 위해 다양한 이중특이항체가 개발될 것이며, 각각 특정 제품과 목표 적응증에 따른 고유한 고려사항이 있을 것으로 예상한다. 이러한 다양한 이중특이항체는 크게 두 가지 범주로 나뉜다.

FDA anticipates there will be a spectrum of bispecific antibodies developed for the prevention, treatment, or diagnosis of diseases, each with unique considerations for the specific product and targeted indication. Within this spectrum there are two broad categories of bispecific antibodies:

각 범주에서 이중특이항체 개발 프로그램에 관련될 수 있는 고려사항으로는 두 표적에 동시에 작용하여야 하는지 판단하는 것, 각 결합 부위(arm)의 표적에 대한 친화도와 결합·해리 속도(on- and off-rates)를 결정하는 것, 두 표적에 결합할 때 나타날 수 있는 상승효과를 판단하는 것이 있다.

Within each category, potential considerations are relevant to a bispecific antibody development program, including determining whether both targets need to be engaged simultaneously, determining the affinity and on- and off-rates of each arm for its target, and determining possible synergy when binding both targets.

FDA는 특정 이중특이항체의 개발을 뒷받침하기 위해 표적, 작용기전, 또는 유사한 단일특이 제품⁵에 비해 향상된 안전성 및/또는 유효성을 포함한 과학적 근거가 있을 것으로 예상한다. 과학적 근거를 뒷받침하기 위해 제출하는 자료는 구체적인 상황에 따라 달라지며⁶, 임상시험이나 동물시험⁷ 또는 시험관내 시험에서 얻을 수 있다.

FDA anticipates there will be a scientific rationale, including target(s), mechanism(s) of action, or increased safety and/or efficacy as compared to similar monospecific products⁵ to support development of a particular bispecific antibody. The data supplied to support the scientific rationale will depend on the particular situation⁶ and could potentially be derived from clinical or animal studies⁷ or in vitro assays.

사람용 고정용량 복합 전문의약품에 관한 FDA 규정(21 CFR 300.50)은 단일 분자인 이중특이항체의 개발에는 적용되지 않는다. 일반적으로 요구되지는 않지만, 경우에 따라 FDA는 이중특이항체의 유익성-위해성 평가에 참고하기 위해 같은 항원 표적을 겨냥하는 허가된 단일특이 제품과 이중특이항체를 비교하도록 요청할 수 있다(임상시험 고려사항은 이 가이던스 III.C.2항 참조).

FDA’s regulation on fixed-combination prescription drugs for humans (21 CFR 300.50) does not apply to the development of bispecific antibodies, which are single molecules. Although not generally expected, in some cases FDA may request a comparison of the bispecific antibody to an approved monospecific product(s) directed against the same antigenic target(s) to inform the benefit-risk assessment of the bispecific antibody (see section III.C.2 of this guidance for clinical study considerations).

I항에서 밝힌 바와 같이, 이 가이던스는 이중특이항체 개발 프로그램의 고유한 측면을 다룬다. 특정 이중특이항체의 규제 요건에 관한 질문은 해당 FDA 임상 심사 부서에 하여야 한다. 의뢰자는 개발 초기에 FDA의 해당 임상 심사 부서와 각 제품의 계획을 논의할 것을 권장한다.

As noted in section I, this guidance discusses unique aspects of bispecific antibody development programs. Questions about regulatory requirements for a particular bispecific antibody should be directed to the appropriate FDA clinical review division. Sponsors are encouraged to discuss plans for their individual products with the appropriate clinical review division within FDA early in development.

이중특이항체 개발 프로그램의 많은 측면은 단클론항체 개발 프로그램과 비슷할 것이다. 이 항은 이중특이항체의 CMC, 비임상·임상약리, 임상 개발 프로그램에서 고유한 측면을 다룬다.

Many aspects of a bispecific antibody development program will be similar to monoclonal antibody development programs. This section discusses unique aspects for CMC, nonclinical and clinical pharmacology, and clinical development programs for bispecific antibodies.

이중특이항체는 여러 가지 형식으로 존재할 수 있으며, 예를 들어 1가 결합 단편을 직렬로 연결한 형식(tandem monovalent binding fragments)이나, 각 결합 부위(arm)가 서로 다른 항원에 결합하거나 여러 개의 추가 항원 결합 도메인이 붙어 있는 면역글로불린 G(IgG) 기반 항체가 있다. 이처럼 형식이 다양하므로 이중특이항체를 제안된 작용기전과 의도한 임상 적용에 맞게 설계할 수 있다(Spiess et al. 2015).

Bispecific antibodies can exist in many different formats including, for example, tandem monovalent binding fragments as well as immunoglobulin G (IgG)-based antibodies where each arm binds a different antigen or onto which multiple additional antigen-binding domains are attached. These diverse formats allow bispecific antibodies to be designed to match the proposed mechanism(s) of action and the intended clinical application (Spiess et al. 2015).

각 형식마다 품질, 안정성, 생산 수율 같은 고유한 개발 고려사항이 있을 수 있으나, 일반적으로 제품의 특성분석과 제조공정 개발은 표준 단클론항체 개발 관행에 따라 하여야 한다.⁸ 약리에 영향을 줄 수 있는 품질특성을 연구하여야 하며, 여기에는 항원 특이성, 친화도와 결합·해리 속도, 결합력(avidity)(같은 세포의 두 분자를 표적으로 하는 이중특이항체의 경우), 역가, 응집체·단편·동종이량체(homodimer)·그 밖의 잘못 짝지어진 분자종(mispaired species) 같은 제품 관련 불순물, 안정성, 반감기가 포함된다. 예를 들어 시험관내·생체내 약리시험은 각 표적에 대한 상대적 결합 활성과 결합·해리 속도에 관한 정보를 제공할 수 있다. 역가시험의 설계는 목표 제품 특성에 따라 달라진다.

Unique development considerations may be relevant for each of the formats, such as quality, stability, and production yields, but in general the products should be characterized and the manufacturing processes should be developed in accordance with standard monoclonal antibody development practices.⁸ Quality attributes that may affect pharmacology should be studied, including antigen specificity; affinity and on- and off-rates; avidity (for bispecific antibodies that target two molecules on the same cell); potency; product-related impurities such as aggregates, fragments, homodimers, and other mispaired species; stability; and half-life. For example, in vitro and in vivo pharmacology studies may provide information on the relative binding activity and on- and off-rates for each target. Design of the potency assay(s) will depend on the target product attributes.

초기 시험관내 시험은 최적의 친화도와 안정성을 가진 발현 구조체를 선정하는 데 참고가 될 수 있다. 동종이량체의 상대적인 양을 평가하여야 한다. 이 평가는 작동세포 관여(effector cell engaging) 구조체에서 특히 중요한데, 항CD3 또는 항Fc 관여 부위(arm)의 동종이량체가 사이토카인 방출을 일으킬 수 있기 때문이다. 또한 새로운 구조는 면역원성을 높일 가능성이 있다.

Early in vitro studies may inform selection of an expression construct with optimal affinity and stability properties. The relative amounts of homodimers should be assessed. This evaluation is particularly important for effector cell engaging constructs where homodimers of the anti-CD3 or anti-Fc engaging arm may lead to cytokine release. Also, novel structures could potentially lead to increased immunogenicity.

이중특이항체의 약리와 독성을 특성분석하기 위해 일반적으로 비임상시험이 필요하다. 약리시험과 독성시험(일반독성과 생식독성 포함)의 동물종 선정을 포함한 비임상 프로그램의 범위는 단일 표적을 겨냥하는 단클론항체와 비슷할 것으로 예상된다.^9,10

Nonclinical studies are generally needed to characterize the pharmacology and toxicology of bispecific antibodies. The scope of the nonclinical program, including pharmacology studies and species selection for toxicology studies (including general and reproductive toxicology), is expected to be similar to that for monoclonal antibodies directed against a single target.^9,10

이중특이 제품에 적절한 독성 평가를 설계하기 위해 비임상 모델에서 각 표적의 발현 양상과 특이성을 고려하여야 한다. 이중특이항체의 특정 구성 요소와 관련된 잠재적 안전성 우려가 있으면 이를 다루어야 하지만, 이중특이항체와 단일특이 제품 사이의 비교 안전성 평가는 권고되지 않을 것이다.

Consideration should be given to the expression profile and specificity for each target in nonclinical models in order to design an appropriate toxicological assessment for the bispecific product. Potential safety concerns related to the particular components of the bispecific antibody, if any, should be addressed, but a comparative safety assessment between the bispecific antibody and monospecific product(s) will likely not be recommended.

시험관내·생체내 약리시험은 이중특이항체의 과학적 근거를 뒷받침하는 비임상 자료를 얻을 기회도 될 수 있다. 예로는 (1) 두 표적을 차단하면 단일특이 비교약에 비해 상가적 또는 상승적 유효성이 나타남을 보이는 것, (2) 두 수용체를 동시에 교차결합(cross-linking)하면 단일특이 제품으로는 얻을 수 없는 유효성이 나타남을 보이는 것, (3) 면역계를 직접 활성화하거나 그 활성화를 강화하는 제품에서 예상되는 면역계 활성화를 보이는 것이 있다. 이러한 시험은 사람 첫 투여 용량(first-in-human dose)을 선정하는 데에도 쓰일 수 있다.¹¹

In vitro and in vivo pharmacology studies may also offer the opportunity to generate nonclinical data supporting the scientific rationale of the bispecific antibody. Examples include (1) showing that blocking two targets yields additive or synergistic efficacy compared to a monospecific comparator, (2) showing that simultaneous cross-linking of two receptors offers efficacy that cannot be achieved with a monospecific product, or (3) showing expected activation of the immune system for products that either directly activate the immune system or potentiate that activation. These studies could also be used to select the first-in-human dose.¹¹

일반적으로 임상시험 시작 용량의 안전성을 뒷받침하기 위한 표준 비임상 접근법이 적절할 것이다.¹² 작용제(agonist) 특성을 가진 이중특이항체는 최소 예상 생물학적 영향 용량(minimally anticipated biologic effect level)을 사용하여 초기 용량을 선정하는 것을 고려하여야 한다.^13,14 용량 선정은 해당 FDA 임상 심사 부서와 논의할 것을 권고한다.

In general, standard nonclinical approaches to support the safety of the starting dose in the clinical trial will be appropriate.¹² For bispecific antibodies with agonistic properties, selection of the initial dose using a minimally anticipated biologic effect level should be considered.^13,14 We recommend discussing dose selection with the appropriate FDA clinical review division.

이중특이항체 개발 프로그램의 임상약리시험은 단클론항체와 그 밖의 치료용 단백질 제품의 임상약리시험과 비슷하여야 한다. 약력학 평가에서는 각 표적에 대한 결합을 고려하여야 한다.

The clinical pharmacology studies for a bispecific antibody development program should be similar to those for monoclonal antibodies and other therapeutic protein products. Pharmacodynamic assessments should take into consideration the binding to each target.

이중특이항체는 생체 시료(biological matrices)에서 생물학적 활성형(예: 결합되지 않아 리간드에 결합할 수 있는 형태)과 비활성형(예: 결합되어 리간드에 결합할 수 없는 형태)의 혼합물로 존재할 수 있다. 약동학/약력학 평가에 가장 관련 있는 이중특이항체 형태를 확인하고, 그에 따라 해당 형태를 측정하는 밸리데이션된 분석법을 개발하는 것을 고려하여야 한다. 따라서 해당 형태를 정량하기 위해 둘 이상의 분석법이 권고될 수 있다. 경우에 따라 이중특이항체의 해당 형태를 측정·정량하는 분석법을 개발하기 위해 약력학적 활성 측정을 고려할 수 있다.

Bispecific antibodies may present as a mixture of biologically active (e.g., unbound and capable of binding a ligand) and inactive forms (e.g., bound and not capable of binding a ligand) in biological matrices. Considerations should be given to identifying the bispecific antibody form(s) most relevant to pharmacokinetic/pharmacodynamic assessment and to develop validated assays to measure the appropriate form(s) accordingly. Therefore, more than one assay may be recommended to quantify appropriate forms. In some instances, pharmacodynamic activity measurements may be considered to develop assays to measure and quantify appropriate form(s) of the bispecific antibody.

이중특이항체는 임상적 유효성을 매개하기 위해 서로 다른 방식으로 작용하는 여러 도메인을 가진다. 한 도메인에 대한 면역반응은 다른 기능은 그대로 두면서 특정 기능만 억제할 수 있다. 이중특이항체에 대한 면역반응을 검토할 때는 이중특이항체의 서로 다른 도메인에 대한 면역반응을 측정하기 위해 여러 분석법을 개발하는 것이 적절할 수 있다.^15,16 의뢰자는 각 제품의 구체적인 임상약리 개발 계획을 FDA와 논의할 것을 권장한다.

Bispecific antibodies possess multiple domains that function in different ways to mediate clinical efficacy. An immune response to one domain may inhibit a specific function while leaving others intact. When examining immune responses to bispecific antibodies, it may be appropriate to develop multiple assays to measure immune responses to different domains of bispecific antibodies.^15,16 Sponsors are encouraged to discuss with FDA specific clinical pharmacology development plans for their individual products.

FDA는 의뢰자가 이중특이항체의 전반적인 유익성-위해성 프로파일을 정의할 것을 권고한다. 많은 경우 이중특이항체의 임상시험은 이중특이항체를 표준치료 또는 위약과 비교할 것이다. 같은 적응증으로 허가된 단일특이 제품이 있고 그 제품이 이중특이항체와 같은 항원을 표적으로 한다면, 이중특이항체와 단일특이 제품을 비교하는 임상시험을 수행할 수 있다.

FDA recommends that sponsors define the overall benefit-risk profile of the bispecific antibody. In many situations, the clinical studies for bispecific antibodies will compare the bispecific antibody to standard of care or placebo. If monospecific products approved for the same indication exist and they target the same antigens as those targeted by the bispecific antibody, it may be possible to perform a clinical study comparing the bispecific antibody to the monospecific product(s).

같은 항원 표적을 겨냥하는 허가된 단일특이 제품과 이중특이항체를 비교하는 임상시험은 이중특이항체의 유익성-위해성 평가에 참고가 될 수 있다. 예를 들어 동물시험/초기 임상시험 결과가 고유하거나 더 큰 안전성 우려를 시사하여 두 표적이 모두 면역억제를 일으킬 것으로 예상되는 경우, 가능하다면 이중특이항체와 허가된 단일특이 제품을 비교하는 임상시험이 적절할 수 있다. 또한 이중특이항체의 두 표적 중 하나만이 유효성 결과를 이끌었다는 우려가 있으면, 이중특이항체의 유익성-위해성 평가에 더 잘 참고하기 위해 해당 단일특이 제품과 함께 임상시험을 수행하는 것이 유용할 수 있다. FDA는 그러한 시험이 이중특이항체의 유효성 또는 안전성에 관한 가치 있는 정보를 줄 수 있다고 보는 경우 이를 요청할 수 있다.^17,18

A clinical trial comparing a bispecific antibody to an approved monospecific product(s) directed against the same antigenic target(s) may inform the benefit-risk assessment of the bispecific antibody. For example, if both targets are anticipated to be immunosuppressive, based on the animal/early human trials suggesting unique or greater safety concerns, a trial comparing the bispecific antibody to the approved monospecific product(s) may be appropriate, if feasible. Also, if there is a concern that only one of the bispecific antibody’s targets was driving the efficacy results, to better inform the benefit-risk assessment of the bispecific antibody, it may be useful to conduct a trial with the relevant monospecific product(s). FDA may request such studies in certain cases if they are viewed as potentially providing valuable information regarding the bispecific antibody’s efficacy or safety.^17,18

전반적으로 유익성-위해성 평가에 참고하고 허가를 뒷받침하기 위해 수행하는 시험은 구체적인 표적과 그 밖의 임상 고려사항에 따라 달라진다. 의뢰자는 FDA의 해당 임상 심사 부서와 각 제품의 개발 계획을 논의할 것을 권장한다.

Overall, studies conducted to inform the benefit-risk assessment and support approval will depend on the particular targets and other clinical considerations. Sponsors are encouraged to discuss development plans for their individual products with the appropriate clinical review division within FDA.