이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 약물유전체학(pharmacogenomics) 분야의 과학적 진보를 촉진하고 의약품 개발에서 약물유전체 데이터의 활용을 촉진하기 위한 것이다. 이 가이던스는 임상시험계획(IND), 신약 허가신청(NDA), 생물의약품 허가신청(BLA)을 보유한 의뢰자에게 (1) 의약품 또는 생물학적 의약품²의 개발·심사 과정에서 언제 약물유전체 데이터를 FDA에 제출하여야 하는지, (2) 제출 자료의 형식과 내용을 어떻게 하여야 하는지, (3) 그 데이터가 규제 의사결정에 어떻게, 언제 사용되는지에 관한 권고사항을 제공한다.

This guidance is intended to facilitate scientific progress in the field of pharmacogenomics and to facilitate the use of pharmacogenomic data in drug development. The guidance provides recommendations to sponsors holding investigational new drug applications (INDs), new drug applications (NDAs), and biologics license applications (BLAs) on (1) when to submit pharmacogenomic data to the Agency during the drug or biological drug product² development and review processes, (2) what format and content to provide for submissions, and (3) how and when the data will be used in regulatory decision making.

약물유전체 데이터 제출이 의무인 경우와 자발적 유전체 데이터 제출(VGDS)을 환영하는 경우의 예시를 비롯한 핵심 정보는 별도의 동반 문서(Pharmacogenomic Data Submissions, Attachment: Examples of Voluntary Submissions or Submissions Required Under 21 CFR 312, 314, or 601)에 제공된다.

Key information, including examples of when pharmacogenomic data submissions would be required and when voluntary genomic data submissions (VGDSs) would be welcome are provided in a separate companion document (Pharmacogenomic Data Submissions, Attachment: Examples of Voluntary Submissions or Submissions Required Under 21 CFR 312, 314, or 601).

이 가이던스에서 약물유전체학이란 약물요법과 함께 약물유전체 시험 또는 약물유전학 시험(정의는 용어 정의 참조)을 사용하는 것으로 정의한다. 약물유전체학에는 생물의약품의 특성분석이나 품질관리(예: 세포은행 특성분석, 생물학적 검정)를 목적으로 유전학적 또는 유전체학적 기법을 사용하는 것은 포함되지 않는다. FDA는 그러한 용도에 관한 가이던스를 추후 제공할 계획이다. 약물유전체학은 또한 단백체학(proteomic)이나 대사체학(metabolomic) 기법에서 나온 데이터를 가리키지 않는다. 이 문서는 약물단백체학(pharmacoproteomics)이나 다중 단백질 분석물 기반 기술에 관한 가이던스를 제공하려는 것이 아니다. 다만 원한다면 이 가이던스에 기술된 자발적 제출 절차를 사용하여 그러한 데이터를 제출할 수 있다.

For the purposes of this guidance, the term pharmacogenomics is defined as the use of a pharmacogenomic or pharmacogenetic test (see glossary for definitions) in conjunction with drug therapy. Pharmacogenomics does not include the use of genetic or genomic techniques for the purposes of biological product characterization or quality control (e.g., cell bank characterization, bioassays). The FDA plans to provide guidance on those uses at a future time. Pharmacogenomics also does not refer to data resulting from proteomic or metabolomic techniques. This document is not meant to provide guidance on pharmacoproteomics or multiplexed protein analyte based technologies. However, the voluntary submission process described in this guidance may be used to submit such data if so desired.

서류감축법(Paperwork Reduction Act) 공중 부담 고지: 1995년 서류감축법에 따라 정보 수집에는 유효한 OMB 관리번호를 표시하여야 한다. 이 정보 수집의 유효한 OMB 관리번호는 0910-0557(만료 12/31/2007)이다. 이 정보 수집을 완료하는 데 걸리는 시간은 지침 검토, 기존 데이터 자료 검색, 필요한 데이터 수집, 정보 수집의 작성 및 검토 시간을 포함하여 응답 1건당 평균 10시간으로 추정된다.

Paperwork Reduction Act Public Burden Statement: According to the Paperwork Reduction Act of 1995, a collection of information should display a valid OMB control number. The valid OMB control number for this information collection is 0910-0557 (expires 12/31/2007). The time required to complete this information collection is estimated to average 10 hours per response, including the time to review instructions, search existing data resources, gather the data needed and complete and review the information collection.

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 구체적인 규정 또는 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 무언가를 제안하거나 권장한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

약물유전체학의 가능성은 약물 반응(유효성과 독성 모두)의 개인 간 변동 원인을 찾는 데 도움이 될 수 있다는 데 있으며, 이 정보는 유효성을 극대화하고 위험을 최소화하려는 목적으로 치료를 개인 맞춤화하는 것을 가능하게 할 것이다. 그러나 약물유전체학 분야는 현재 초기 개발 단계에 있으며, 그러한 가능성은 아직 실현되지 않았다. FDA는 제약 의뢰자들이 의약품 허가신청 심사 과정에서 FDA가 그 데이터를 어떻게 사용할지 불확실하기 때문에 FDA 규제를 받는 의약품 개발 단계에서 약물유전체 시험 프로그램에 착수하기를 꺼려 왔다는 이야기를 들었다. 이 가이던스는 이 분야의 FDA 정책을 명확히 하는 데 도움을 주기 위한 것이다.

The promise of pharmacogenomics lies in its potential to help identify sources of inter-individual variability in drug response (both effectiveness and toxicity); this information will make it possible to individualize therapy with the intent of maximizing effectiveness and minimizing risk. However, the field of pharmacogenomics is currently in early developmental stages, and such promise has not yet been realized. The Agency has heard that pharmaceutical sponsors have been reluctant to embark on programs of pharmacogenomic testing during FDA-regulated phases of drug development because of uncertainties in how the data will be used by FDA in the drug application review process. This guidance is intended to help clarify FDA policy in this area.

IND, NDA 또는 BLA를 제출하거나 보유한 의뢰자는 의약품의 안전성과 유효성에 관련된 데이터를 FDA에 제출하라는 FDA 요건(21 CFR 312.22, 312.23, 312.31, 312.33, 314.50, 314.81, 601.2, 601.12 포함)을 따라야 한다. 이 규정들은 동물이나 사람의 유전 시험 또는 유전자 발현 시험이 널리 쓰이기 전에 만들어졌기 때문에, 그러한 데이터를 언제 제출하여야 하는지를 구체적으로 다루지 않는다. FDA는 이 규정들이 그러한 시험을 수행하는 의뢰자에게 무엇을 요구하는지에 관한 문의를 많이 받았다.

Sponsors submitting or holding INDs, NDAs, or BLAs are subject to FDA requirements for submitting to the Agency data relevant to drug safety and effectiveness (including 21 CFR 312.22, 312.23, 312.31, 312.33, 314.50, 314.81, 601.2, and 601.12). Because these regulations were developed before the advent of widespread animal or human genetic or gene expression testing, they do not specifically address when such data must be submitted. The FDA has received numerous inquiries about what these regulations require of sponsors who are conducting such testing.

공공 정책의 관점에서, 이 규정들이 발전 중인 약물유전체학 분야에 어떻게 적용되는지 해석할 때 여러 요인을 고려하여야 한다. 약물유전체학 분야는 빠르게 발전하고 있으므로, 많은 경우 실험 결과가 규제 의사결정에 적합할 만큼 과학적으로 충분히 확립되어 있지 않을 수 있다. 예를 들면 다음과 같다.

From a public policy perspective, a number of factors should be considered when interpreting how these regulations apply to the developing field of pharmacogenomics. Because the field of pharmacogenomics is rapidly evolving, in many circumstances, the experimental results may not be well enough established scientifically to be suitable for regulatory decision making. For example:

이러한 우려에도 불구하고, 일부 약물유전학 시험(주로 약물대사 관련 시험)은 기전적·임상적 의미가 널리 인정되어 있으며 현재 의약품 개발 의사결정과 임상 진료에 통합되고 있다.

Despite these concerns, some pharmacogenetic tests — primarily those related to drug metabolism — have well-accepted mechanistic and clinical significance and are currently being integrated into drug development decision making and clinical practice.

진화하는 FDA 정책이 최선의 과학에 근거하도록 하고 이 분야에 대한 공중의 신뢰를 확보하기 위해, FDA가 약물유전체 시험의 평가에 역할을 맡는 것은 중요하다. FDA는 의약품 개발 중 약물유전체 시험의 활용을 촉진하고 약물유전체 시험 결과에 관한 데이터와 정보를 개방적·공개적으로 공유하도록 장려하기 위해 이 가이던스를 마련하였다.

It is important for FDA to have a role in the evaluation of pharmacogenomic tests, both to ensure that evolving FDA policies are based on the best science and to provide public confidence in the field. The FDA developed this guidance to facilitate the use of pharmacogenomic tests during drug development and encourage open and public sharing of data and information on pharmacogenomic test results.

이를 위해 FDA는 과학계와 일반 대중의 의견을 구하는 절차를 진행하였다. 2002년 5월 16일과 17일, FDA는 제약업계 단체들과 공동으로 워크숍을 열어 약물유전학과 약물유전체학을 의약품 개발에 적용하는 것과 관련된 핵심 쟁점을 파악하였다. 이어서 2003년 4월 8일 FDA 과학위원회(Science Board)에 공개 발표가 이루어졌다. 이 발표에는 약물유전체 시험 정보의 제출에 관한 가이던스 개발 제안과, 그러한 데이터의 제출이 자발적인지 의무인지를 판단하기 위한 알고리즘(안)이 담겼다. 과학위원회는 두 제안을 모두 추진하는 것을 지지하였다. 2003년 11월 FDA는 이 가이던스의 초안을 공개하고 초안에 대한 공개 의견을 받았다. FDA는 또한 약물유전체학과 자발적 제출에 관한 내부 정책을 마련하였다.³

To this end, the Agency has undertaken a process for obtaining input from the scientific community and the public. On May 16 and 17, 2002, the Agency held a workshop, cosponsored by pharmaceutical industry groups, to identify key issues associated with the application of pharmacogenetics and pharmacogenomics to drug development. Subsequently, on April 8, 2003, a public presentation was made to the FDA Science Board. This presentation contained a proposal for developing guidance on the submission of information on pharmacogenomic tests and a potential algorithm for deciding whether submission of such data is voluntary or required. The Science Board endorsed moving forward with both of these proposals. In November 2003, FDA published a draft version of this guidance and received public comment on the draft guidance. The Agency also has developed internal policy related to pharmacogenomics and voluntary submissions.³

이 최종 가이던스에 제시된 정책과 절차는 위의 요인들을 고려하고, 의약품 개발 프로그램과 공중보건 모두에 이익이 되는 방식으로 이 분야의 발전을 돕기 위한 것이다.

The policies and processes outlined in this final guidance are intended to take the above factors into account and to assist in advancing the field in a manner that will benefit both drug development programs and the public health.

FDA는 약물유전체 데이터 제출 정책이 임상시험 및 품목허가 신청서 제출자와 보유자에게 적용되는 관련 법령상 제출 요건과 일치하여야 함을 인식하고 있다. 현재 많은 약물유전체 결과는 규제 의사결정에 적합할 만큼 과학적으로 충분히 확립되어 있지 않다.⁴ 이 가이던스는 임상시험 및 품목허가 제출에 관한 FDA 규정을 해석하여, 규정상 약물유전체 데이터를 제출하여야 하는 경우와 그러한 데이터를 자발적으로 제출하면 환영하는 경우에 대한 FDA의 현재 견해를 명확히 하려는 것이다. 어떤 경우에는 약물유전체 시험의 전체 보고서가 충분하고, 다른 경우에는 약식 보고서나 개요(synopsis)를 제출하는 것이 바람직하거나 제출하여야 한다.⁵

The FDA recognizes that its pharmacogenomic data submission policies must be consistent with the relevant codified regulatory submission requirements for investigational and marketing application submitters and holders. At present, many pharmacogenomic results are not well enough established scientifically to be appropriate for regulatory decision making.⁴ This guidance interprets FDA's regulations for investigational and marketing submissions, with the goal of clarifying FDA's current thinking about when the regulations require pharmacogenomic data to be submitted and when the submission of such data would be welcome on a voluntary basis. In some cases, complete reports of pharmacogenomic studies suffice, while in others, an abbreviated report or synopsis should or must be submitted.⁵

FDA 규정은 임상시험 신청서, 허가되지 않은 품목허가 신청서, 허가된 품목허가 신청서에 대해 서로 다른 요건을 정하고 있으므로, 이 가이던스는 각 범주마다 다른 제출 알고리즘을 제시한다. 이 가이던스는 또한 FDA가 현재 그러한 데이터를 규제 의사결정에 어떻게 사용하려 하는지, 즉 데이터가 규제 의사결정의 근거가 될 만큼 충분히 신뢰할 수 있다고 보는 경우, 결정을 뒷받침하는 자료로만 보는 경우, 그리고 규제 의사결정에 사용하지 않는 경우를 명확히 한다.

Because FDA regulations establish different requirements for investigational applications, unapproved marketing applications, and approved marketing applications, this guidance sets out different submission algorithms for each of these categories. The guidance also clarifies how the Agency currently intends to use such data in regulatory decision making — that is, when the data will be considered sufficiently reliable to serve as the basis for regulatory decision making; when it will be considered only supportive to a decision; and when the data will not be used in regulatory decision making.

이 가이던스는 또한 규제 의사결정에 적합할 수 있는 추정 유효 바이오마커(probable valid biomarker) 또는 알려진 유효 바이오마커(known valid biomarker)로 볼 수 있는 약물유전체 시험과, 그 자체만으로는 규제 결정을 내리기에 충분하지 않은 관찰적 또는 탐색적 바이오마커에 해당하는 덜 발전된 그 밖의 시험을 구분한다. 현재 대부분의 약물유전체 측정값은 유효한 바이오마커로 인정되지 않지만, 일부 마커(예: 약물대사 관련 마커)는 임상적 의미가 분명한 충분히 확립된 바이오마커이다. 규제 의사결정에 적합한 시험과 그렇지 않은 시험의 구분은 과학이 발전함에 따라 분명히 시간이 지나면서 바뀔 것이다.

This guidance also makes a distinction between pharmacogenomic tests that may be considered either probable or known valid biomarkers, which may be appropriate for regulatory decision making, and other less well-developed tests that are either observational or exploratory biomarkers that, alone, are insufficient for making regulatory decisions. Although, currently, most pharmacogenomic measurements are not considered valid biomarkers, certain markers (e.g., for drug metabolism) are well established biomarkers with clear clinical significance. Undoubtedly, the distinction between what tests are appropriate for regulatory decision making and those that are not will change over time as the science evolves.

FDA는 이러한 시험이 개발되는 동안 내내, 바이오마커가 유효한 바이오마커인지 평가하면서 적절한 경우 공개 의견을 계속 구할 것이다(예: 자문위원회 회의에서의 논의를 통해).

Throughout the development of these tests, as appropriate, FDA will continue to seek public comment as we evaluate whether a biomarker is a valid biomarker (e.g., via discussions at Advisory Committee meetings).

이 가이던스에서 약물유전체 시험 결과는 (1) 성능 특성이 충분히 확립된 분석 시험 시스템으로 측정되고, (2) 시험 결과의 생리학적, 약리학적, 독성학적 또는 임상적 의미를 밝히는 확립된 과학적 틀이나 근거 체계가 있는 경우 유효한 바이오마커로 볼 수 있다. 예를 들어 인체 효소 CYP2D6와 티오퓨린 메틸전이효소(thiopurine methyltransferase)의 유전적 변이가 약물대사에 미치는 영향은 과학계에서 잘 알려져 있으며, 일부 허가된 의약품 표시기재에 반영되어 있다. 이들 효소의 대립유전자 변이체를 구별하는 유전 시험의 결과는 충분히 확립된 것으로, 따라서 유효한 바이오마커로 본다.

For the purposes of this guidance, a pharmacogenomic test result may be considered a valid biomarker if (1) it is measured in an analytical test system with well-established performance characteristics and (2) there is an established scientific framework or body of evidence that elucidates the physiologic, pharmacologic, toxicologic, or clinical significance of the test results. For example, the consequences for drug metabolism of genetic variation in the human enzymes CYP2D6 and thiopurine methyltransferase are well understood in the scientific community and are reflected in certain approved drug labels. The results of genetic tests that distinguish allelic variants of these enzymes are considered to be well established and, therefore, valid biomarkers.

이 가이던스는 더 나아가, 넓은 과학계에서 인정된 알려진 유효 바이오마커와, 임상 결과에 대한 예측 가치가 있는 것으로 보이지만 아직 널리 인정되지 않았거나 다른 연구자나 기관이 독립적으로 검증하지 않았을 수 있는 추정 유효 바이오마커를 구분한다(용어 정의 참조). 의뢰자가 약물유전체 시험 결과와 임상 결과 사이의 유의한 연관성을 입증하기에 충분한 데이터를 생성하거나 보유하고 있으면, 그 시험 결과는 추정 유효 바이오마커에 해당한다. 이러한 바이오마커는 위의 기준 (1)과 (2)를 충족하고, 의미 있는 결과와의 연관성이 둘 이상의 실험에서 입증되었을 것으로 기대된다.

This guidance makes an additional distinction between known valid biomarkers that have been accepted in the broad scientific community and probable valid biomarkers that appear to have predictive value for clinical outcomes, but may not yet be widely accepted or independently verified by other investigators or institutions (see Glossary). When a sponsor generates, or possesses, data sufficient to establish a significant association between a pharmacogenomic test result and clinical outcomes, the test result represents a probable valid biomarker. It would be expected that this biomarker would meet criteria (1) and (2) above, and its association with a meaningful outcome would have been demonstrated in more than one experiment.

아래에 기술하는 임상시험 및 품목허가 신청서 보유자용 알고리즘은 알려진 유효 바이오마커에 관한 데이터를 언제 FDA에 제출하는지 설명한다. 추정 유효 바이오마커에 관한 데이터는 의뢰자가 특정 동물 안전성 시험이나 임상시험에 관한 결정(예: 바이오마커 데이터를 선정 또는 제외 기준으로 사용, 치료 관련 예후 평가, 용량에 따른 환자 층화)을 내리는 데 사용하거나, 사람 대상 안전성 시험에서 추정 유효 바이오마커인 경우(IV.A항 참조)가 아니면 IND에 제출할 필요가 없다.⁶ 다만 FDA는 의뢰자 또는 신청자가 IV.B항의 알고리즘에 따라 모든 추정 유효 바이오마커에 관한 보고서를 신규(즉, 허가되지 않은) NDA 또는 BLA에 제출할 것을 권고한다.

The algorithms described below for investigational and marketing application holders describe when to submit to FDA data on known valid biomarkers. Data on probable valid biomarkers need not be submitted to the IND unless they are used by a sponsor to make decisions regarding specific animal safety studies or clinical trials (e.g., using biomarker data as inclusion or exclusion criteria, assessment of treatment-related prognosis, or stratifying patients by dose) or are a probable valid biomarker in human safety studies (see section IV.A).⁶ However, we recommend that sponsors or applicants submit reports on all probable valid biomarkers to new (i.e., unapproved) NDAs or BLAs according to the algorithm in section IV.B.

제약 의뢰자나 과학 단체가 시행하는 많은 약물유전체 시험 프로그램은 새로운 유전체 바이오마커의 유효성을 확립하는 데 필요한 지식 기반을 쌓기 위한 것이다. 이러한 과학적 탐색 기간에는 시험 결과가 의약품의 안전성이나 유효성에 관한 규제 판단에 유용하지 않으며, 알려진 유효 바이오마커나 추정 유효 바이오마커로 보지 않는다. 그러나 이러한 과학적 발전은 유전자형 또는 유전자 발현과 약물 반응 사이의 관계에 대한 이해를 넓히는 데 매우 바람직하므로, 장려하고 촉진하여야 한다. 이러한 이유로, 탐색적 약물유전체 데이터의 제출은 규정상 의무가 아니지만 FDA는 아래에 기술하는 바와 같이 그러한 데이터의 자발적 제출을 장려한다.

Many pharmacogenomic testing programs implemented by pharmaceutical sponsors or by scientific organizations are intended to develop the knowledge base necessary to establish the validity of new genomic biomarkers. During such a period of scientific exploration, test results are not useful in making regulatory judgments pertaining to the safety or effectiveness of a drug and are not considered known or probable valid biomarkers. However, scientific development of this sort is highly desirable for advancing the understanding of relationships between genotype or gene expression and responses to drugs and, therefore, should be encouraged and facilitated. For these reasons, although submission of exploratory pharmacogenomic data is not required under the regulations, FDA is encouraging voluntary submission of such data, as described below.

약물유전체학 분야가 발전함에 따라 의뢰자들이 의약품 개발을 뒷받침하거나 치료 방향을 정하기 위해 약물유전체 시험을 사용하기 시작할 가능성이 높다(그리고 바람직하다). 의뢰자는 용량과 투여 일정, 안전성 또는 유효성에 관한 과학적 주장을 뒷받침하기 위해, 유효한 바이오마커의 지위에 이르지 못한 약물유전체 데이터를 임상시험 또는 품목허가 신청서에 제출하기로 선택할 수 있다. 예를 들어 의뢰자는 약물에 대한 독성 반응이 서로 다른 종 사이에서 약물로 유도된 유전자 발현의 변화가 다르다는 것을 보여 주어, 특정 유전자 발현 양상의 변화를 특정 독성과 연관 짓는 뒷받침 데이터를 제공하고자 할 수 있다. 또는 약물유전체 시험 결과를 임상시험에서 환자를 층화하거나, 이상사례 위험이 더 높은 환자를 찾아 시험 결과를 임상 결과와 연관 짓는 데 사용할 수도 있다.

As the field of pharmacogenomics advances, it is likely (and desirable) that sponsors will begin to use pharmacogenomic tests to support drug development and/or to guide therapy. Sponsors may choose to submit pharmacogenomic data that have not achieved the status of a valid biomarker to an investigational or marketing application to support scientific contentions related to dosing and dosing schedule, safety, or effectiveness. For example, a sponsor may wish to provide supportive data demonstrating that changes in drug-induced gene expression differ between species that have different toxicologic responses to a drug, thus correlating changes in certain gene expression patterns with a specific toxicity. Or, a pharmacogenomic test result might also be used to stratify patients in a clinical trial or to identify patients at higher risk for an adverse event to correlate test results with clinical outcome.

약물유전체 결과가 특정 동물 안전성 시험이나 사람 대상 안전성 또는 유효성 임상시험의 설계에 영향을 미치는 경우, 아래에 기술하는 제출 알고리즘에 따르면 시험 시스템에 관한 전체 정보를 IND에 제출하여야 한다(§§ 312.30(b), 312.31). 반면, 약물유전체 시험의 잠재적 유용성을 확인하기 위해 같은 IND에서(또는 IND 밖에서) 앞서 수행한 타당성 시험의 결과(예: 용량-반응 시험 중 채취한 검체의 결과)는 제출 의무 대상이 아니지만, 자발적 제출을 장려한다. 다만 검체에 대해 약물유전체 시험을 수행할 가능성을 염두에 두고 채혈을 포함한 침습적 시험을 하려는 계획은 계획서와 동의서 모두에 적어야 한다(§§ 312.23(a)(6), 312.30(b), 50.25).

When pharmacogenomic results affect the design of a specific animal safety trial, or human safety or efficacy trial, the submission algorithms described below suggest that full information on the test system must be submitted to the IND (§§ 312.30(b) and 312.31). In contrast, results from earlier feasibility studies done under the same IND (or outside the IND) to establish the potential usefulness of the pharmacogenomic test (e.g., from samples taken during a dose-response study) are not a required submission, but would be encouraged as a voluntary submission. However, a plan to perform any invasive test, including phlebotomy, with the possible intent to conduct pharmacogenomic testing on a sample, must be noted both in the protocol and the informed consent document (§§ 312.23(a)(6), 312.30(b), and 50.25).

약물유전체 시험이 의약품의 용량 선택, 안전성 또는 유효성을 높일 가능성을 보이면, 의뢰자는 약물유전체 데이터를 의약품 개발 프로그램에 완전히 통합하고자 할 수 있다. 이러한 통합은 두 가지 방식으로 이루어질 수 있다.

If a pharmacogenomic test shows promise for enhancing the dose selection, safety, or effectiveness of a drug, a sponsor may wish to fully integrate pharmacogenomic data into the drug development program. This integration could occur in two ways:

예를 들어 그러한 데이터는 약물대사 유전자형(예: CYP2D6*5)에 따른 용량 조절 가능성을 기술하거나, 특정 유전자형 또는 유전자 발현 프로파일을 가진 사람에게서 부작용이 더 심하거나 더 자주 나타날 가능성을 언급하는 데 사용될 수 있다. 이러한 경우 약물유전체 시험 결과는 알려진 유효 바이오마커로 본다. 그러나 FDA가 허가한 약물유전체 시험이 없거나 있을 것이 요구되지 않을 수 있고, 또는 상용 약물유전체 시험을 널리 구할 수 없을 수도 있다. 이처럼 복잡하므로, 현시점에서 의뢰자는 구체적인 사안에서 어떻게 진행할지에 관해 관련 FDA 심사부서와 상의하여야 한다.

For example, such data might be used to describe the potential for dose adjustment by drug metabolism genotype (e.g., CYP2D6*5) or to mention the possibility of a side effect of greater severity or frequency in individuals of a certain genotype or gene expression profile. In such cases, the pharmacogenomic test result would be considered a known valid biomarker. However, an FDA-approved pharmacogenomic test may not be available or required to be available, or a commercial pharmacogenomic test may not be widely available. Given this level of complexity, at the current time, sponsors should consult the relevant FDA review division for advice on how to proceed in a specific case.

다만 의뢰자가 약물유전체 데이터를 의약품 표시기재에 포함하려는 경우에는 언제나 §§ 314.50 및 601.2에 기술된 대로 시험과 결과에 관한 완전한 정보를 FDA에 제출하여야 한다.

However, whenever a sponsor intends to include pharmacogenomic data in the drug label, complete information on the test and results must be submitted to the Agency as described under §§ 314.50 and 601.2.

이 모든 경우에 FDA는 약물유전체 시험이 현재 없으면 의약품과 약물유전체 시험을 함께 개발(co-development)하고, 시험·의약품 조합에 관한 완전한 정보를 FDA에 제출할 것을 권고한다. FDA는 약물유전체 시험과 의약품의 공동 개발에 관한 추가 가이던스를 발행할 계획이다.

In all of these cases, FDA recommends co-development of the drug and the pharmacogenomic tests, if they are not currently available, and submission of complete information on the test/drug combination to the Agency. The FDA plans to issue further guidance on co-development of pharmacogenomic tests and drugs.

CDRH 체외진단기기실(Office of In Vitro Diagnostics), CBER의 해당 심사부서, CBER 또는 CDER의 임상 및 임상약리 심사부서는 새로운 약물유전체 시험에 관한 과학적·규제적 쟁점을 논의하기 위해 의뢰자와 공동으로 회의할 용의가 있다. CDRH에는 약물유전체 시험 개발 계획서를 평가하기 위한 공식 절차(IDE)와 비공식 절차(pre-IDE)가 모두 있다.

The Office of In Vitro Diagnostics in CDRH, appropriate review divisions in CBER, and the Clinical and Clinical Pharmacology Review divisions in CBER or CDER are willing to meet jointly with sponsors to discuss both scientific and regulatory issues with regard to new pharmacogenomic tests. The CDRH has both formal (IDE) and informal (pre-IDE) processes to evaluate protocols for pharmacogenomic test development.

현재 대부분의 약물유전체 데이터는 탐색적 또는 연구적 성격이며, FDA 규정은 이러한 데이터를 IND에 제출하거나 전체 보고서를 NDA 또는 BLA에 제출하도록 요구하지 않는다. 그러나 자발적 제출은 규제 과학자들이 향후 유전체 제출 자료를 잘 알고 적절히 평가할 준비가 되도록 의뢰자가 보장하는 수단이 되어, 전반적으로 업계와 FDA 모두에 이익이 될 수 있다. FDA와 업계 과학자 모두 다음과 같은 관련 과학적 쟁점을 더 잘 이해함으로써 이익을 얻을 것이다.

At the current time, most pharmacogenomic data are of an exploratory or research nature, and FDA regulations do not require that these data be submitted to an IND, or that complete reports be submitted to an NDA or BLA. However, voluntary submissions can benefit both the industry and FDA in a general way by providing a means for sponsors to ensure that regulatory scientists are familiar with and prepared to appropriately evaluate future genomic submissions. The FDA and industry scientists alike would benefit from an enhanced understanding of relevant scientific issues, such as the following:

약물유전체 데이터 활용을 둘러싼 쟁점을 더 잘 이해하면, 유전체학이 의약품 개발 프로그램의 특정 시험에서 핵심 부분을 차지하는 향후 제출 자료의 심사 지연을 막을 수 있다.

A greater understanding of the issues surrounding the use of pharmacogenomic data may prevent delays in reviews of future submissions where genomics are an integral part of specific studies in a drug development program.

따라서 FDA는 그러한 프로그램을 수행하는 의뢰자에게, 규정상 달리 요구되지 않는 약물유전체 데이터를 FDA에 자발적으로 제공하는 것을 고려해 줄 것을 요청한다. VGDS를 촉진하기 위해 FDA는 센터 간 학제간 약물유전체 검토 그룹(IPRG)을 설치하여 VGDS를 검토하고, 정책 개발 업무를 하며, 요청이 있으면 약물유전체 데이터의 해석과 평가에 관해 심사부서에 조언하도록 하였다.

Therefore, FDA is requesting that sponsors conducting such programs consider providing pharmacogenomic data to the Agency voluntarily, when such data are not otherwise required under the regulations. To facilitate VGDSs, FDA has established a cross-center Interdisciplinary Pharmacogenomic Review Group (IPRG) to review VGDSs, to work on policy development, and, upon request, to advise review divisions on interpretation and evaluation of pharmacogenomic data.

의뢰자에게 유전체 데이터의 자발적 제출은 다음과 같은 여러 구체적인 잠재적 이점이 있다.

For sponsors, voluntary submission of genomic data offers a number of specific potential benefits:

FDA 규정은 IND, 신규(즉, 허가되지 않은) NDA와 BLA, 허가된 NDA와 BLA에 대해 서로 다른 요건을 정하고 있다. 이러한 이유로 약물유전체 데이터의 제출에는 서로 다른 제출 알고리즘이 있다.

The FDA's regulations establish different requirements for INDs, new (i.e., unapproved) NDAs and BLAs, and approved NDAs and BLAs. For this reason, there are different submission algorithms for the submission of pharmacogenomic data.

312.23항은 IND 단계에서 생성되거나 확보된 데이터를 포함하여 IND의 정보 제출 요건을 기술한다. 312.23(a)(8)항은 약리·독성 정보에 관한 요건을 담고 있다: “실험동물 또는 시험관내 시험을 포함한 의약품의 약리 및 독성 시험에 관한 적절한 정보로서, 의뢰자가 그것을 근거로 제안된 임상시험을 수행하는 것이 합리적으로 안전하다고 결론 내린 정보”(강조 추가). 여러 유형의 사람 대상 임상시험으로 나아갈 근거를 마련하는 데 필요한 시험관내 시험과 동물시험은 국제적으로 잘 확립되어 있다. 따라서 동물시험이나 시험관내 시험과 관련되거나 그로부터 도출된 약물유전체 데이터는, 의뢰자가 이 데이터로 과학적 주장을 하려 하거나 약물유전체 시험이 알려진 유효 바이오마커인 경우, 통상 § 312.23(a)(8)에 따라 제출하여야 한다.

Section 312.23 describes information submission requirements for an IND, including data generated or available during the IND phase. Section 312.23(a)(8) contains the requirements for pharmacology and toxicology information: “Adequate information about pharmacologic and toxicological studies of the drug involving laboratory animals or in vitro, on the basis of which the sponsor has concluded that it is reasonably safe to conduct the proposed clinical investigations” (emphasis added). The in vitro and animal studies needed to establish a basis for proceeding with human trials of various types are well established internationally. Therefore, pharmacogenomic data relevant to, or derived from, animal or in vitro studies must ordinarily be submitted according to § 312.23(a)(8) when the sponsor wishes to use these data to make a scientific case, or when the pharmacogenomic test is a known valid biomarker.

312.23(a)(9)항은 임상시험용 의약품에 대한 이전 인체 경험을 제출하는 요건을 정한다. 신청서에는 의약품의 안전성 또는 유효성 평가와 관련된 임상시험이나 인체 경험의 요약을 포함하여야 한다. 따라서 의뢰자는 관련성이 알려진 사람 데이터(예: 알려진 유효 약물유전체 바이오마커)를 제출하여야 한다. 또한 의뢰자 또는 신청자는 “제안된 임상시험의 안전성, 또는 그 설계와 의약품 시판을 뒷받침하는 대조 임상시험으로서의 가능성에 관해 그 평가에 도움이 될 그 밖의 모든 정보”를 제출하여야 한다(§ 312.23(a)(10)(iv)). 의뢰자는 특정 바이오마커가 평가 대상 의약품의 안전성 평가에 대한 추정 유효 바이오마커임을 시사하는 사람 데이터를 보유하고 있을 수 있다.

Section 312.23(a)(9) sets forth the requirements for submitting previous human experience with an investigational drug. The application must include a summary of trials or human experience relevant to an evaluation of the safety or effectiveness of a drug. Therefore, sponsors must submit human data of known relevance (e.g., known valid pharmacogenomic biomarkers). In addition, sponsors or applicants must submit "any other information that would aid evaluation of the proposed clinical investigations with respect to their safety or their design and potential as controlled clinical trials to support the marketing of the drug" (§ 312.23(a)(10)(iv)). Sponsors may possess human data that suggest that a particular biomarker is a probable valid biomarker for evaluating the safety of the drug being evaluated.

이러한 경우 그 바이오마커에 관한 정보는 규정에 따라 임상시험의 안전성 평가에 도움이 될 수 있으므로 IND에 제출하여야 한다.

In these cases, information on the biomarker must be submitted to the IND because it could potentially aid in evaluation of the safety of the investigations per the regulations.

또한 312.23(a)(11)항은 의뢰자가 “FDA가 요청하는 경우, 신청서 심사에 필요한 그 밖의 모든 관련 정보”를 제출하여야 한다고 규정한다. 따라서 IND 심사 중 FDA는 관련이 있다고 보는 약물유전체 정보(예: 의약품의 작용기전에 관련된 정보)를 요청할 수 있다.

In addition, section 312.23(a)(11) states that a sponsor must submit "if requested by FDA, any other relevant information needed for review of the application." Therefore, during the IND review, FDA may request pharmacogenomic information the Agency considers relevant (e.g., information related to the mechanism of action of the drug).

임상시험용 의약품과 관련된 약물유전체 데이터를 생성하거나 보유한 IND 보유 의뢰자는 다음 알고리즘을 사용하여 FDA 요건을 준수할 수 있다.

Sponsors holding INDs who generate or possess pharmacogenomic data related to an investigational drug can comply with FDA requirements using the following algorithm:

다음 중 어느 하나라도 해당하면 약물유전체 데이터를 § 312.23에 따라 IND에 제출하여야 한다.

Pharmacogenomic data must be submitted to the IND under § 312.23 if ANY of the following apply:

다음의 경우에는 IND 제출이 의무가 아니지만, 자발적 제출을 장려한다(즉, 정보가 § 312.23의 기준을 충족하지 않는다).

Submission to an IND is NOT required, but voluntary submission is encouraged (i.e., information does not meet the criteria of § 312.23) if

4와 5의 경우 그러한 데이터의 제출은 규정상 의무가 아니지만, FDA는 그 데이터를 VGDS로 자발적으로 제출하는 것을 환영한다. 약물유전체 데이터를 IND에 제출할지 판단하는 데 관한 추가 지침은 부록 A를 참조한다.

Although submission of such data in cases 4 and 5 is not required under the regulations, FDA would welcome voluntary submission of the data in a VGDS. See Appendix A for additional guidance on assessing whether to submit pharmacogenomic data to an IND.

참고: 제출 요건과 관계없이, 분석 가능성을 염두에 두고 검체를 채취한다는 사실은 모든 임상시험 계획서(§ 312.23(a)(6))와 동의서(§ 50.25)에 적어야 한다.

Note: Regardless of requirements for submission, the fact that samples will be collected for potential analysis must be noted in any clinical protocol (§ 312.23(a)(6)) and informed consent documents (§ 50.25).

IND 단계의 제품에 관한 VGDS 제출 데이터는 규제 의사결정에 사용하지 않는다. 다만 의뢰자가 VGDS를 제출한 뒤 §§ 312, 314 또는 601에 따른 제출 요건을 발생시키는 추가 정보가 확보되면, 의뢰자는 그 데이터를 관련 신청서에 제출하여야 하며 해당 알고리즘을 따라야 한다.

Data from a VGDS submission concerning a product under an IND will not be used for regulatory decision making. However, after the sponsor submits a VGDS, if additional information becomes available that triggers the requirements for submission under §§ 312, 314, or 601, the sponsor must submit the data to the relevant application and should follow the appropriate algorithm.

314.50항은 NDA 제출 요건을, 601.2항은 BLA 제출 요건을 전반적으로 기술한다. § 314.50의 도입부에 따르면 “[NDA] 신청서에는 신청자가 의뢰한 해당 의약품에 대한 모든 조사의 보고서와, 신청자가 어떤 출처로부터든 받거나 달리 확보한 해당 의약품에 관한 정보로서 신청서 평가와 관련된 그 밖의 모든 정보를 포함하여야 한다.” 따라서 이 규정을 준수하려면 의뢰자는 특정 약물유전체 조사의 보고서를 NDA에 제공하여야 하며, 생물의약품 신청서를 철저히 분석할 수 있도록 의뢰자는 그러한 보고서를 BLA에 제출하여야 한다. 다만 그러한 보고서의 범위와 형식은 정보의 관련성과 활용에 따라 달라진다.

Section 314.50 outlines the NDA submission requirements; section 601.2 generally outlines BLA submission requirements. As the introduction to § 314.50 states, “the [NDA] application is required to contain reports of all investigations of the drug product sponsored by the applicant, and all other information about the drug product pertinent to an evaluation of the application that is received or otherwise obtained by the applicant from any source.” Therefore, to comply with these regulations, sponsors must provide reports of certain pharmacogenomic investigations in their NDAs, and to permit a thorough analysis of a biologics application, a sponsor must submit such a report in its BLA. However, the extent and format of such reports will depend on the relevance and application of the information.

§ 314.50의 이후 문단은 분야별 제출 요건을 기술한다. 비임상 약리·독성 제출 요건은 § 314.50(d)(2)에, 사람 약동학과 생체이용률 요건은 § 314.50(d)(3)에, 임상 데이터 요건은 § 314.50(d)(5)에 기술되어 있다.

Subsequent paragraphs of § 314.50 outline the submission requirements in specific disciplines. Nonclinical pharmacology and toxicology submission requirements are described in § 314.50(d)(2); human pharmacokinetics and bioavailability requirements in § 314.50(d)(3); and clinical data requirements in § 314.50(d)(5).

601.2항은 BLA 제출 요건을 전반적으로 기술한다. 601.2항은 BLA 제조업자가 제조된 제품이 정해진 안전성 요건을 충족함을 보여 주는 비임상 실험실 시험과 임상시험에서 도출된 데이터를 제출하여야 한다고 규정한다. NDA 의뢰자와 마찬가지로 BLA 의뢰자도 특정 약물유전체 조사의 보고서를 BLA에 제공하여야 한다. 다만 그러한 보고서의 범위와 형식은 정보의 관련성과 활용에 따라 달라진다.

Section 601.2 generally outlines the BLA submission requirements. Section 601.2 states that the BLA manufacturer shall submit data derived from nonclinical laboratory and clinical studies that demonstrate that the manufactured product meets prescribed requirements of safety. Like NDA sponsors, BLA sponsors must provide reports of certain pharmacogenomic investigations in their BLAs. However, the extent and format of such reports will depend on the relevance and application of the information.

의약품과 관련된 약물유전체 데이터를 생성했거나 보유한 의뢰자는 어떤 종류의 보고서를 제출할지 기술한 아래 알고리즘을 사용하여 규정의 요건을 준수할 수 있다.

Sponsors who have generated or possess pharmacogenomic data related to a drug can comply with the regulations' requirements using the algorithm below describing what kind of report to submit:

약물유전체 데이터를 허가되지 않은 NDA 또는 BLA에 제출할지 판단하는 방법에 관한 추가 지침은 부록 B를 참조한다.

See Appendix B for additional guidance on how to assess whether to submit pharmacogenomic data to an unapproved NDA or BLA.

이미 허가된 NDA 또는 BLA에 새로운 과학적 정보를 제출하는 요건은 §§ 314.81(b)(2)와 601.12에 기술되어 있다. 알려진 유효 바이오마커 또는 추정 유효 바이오마커에 관한 비임상 또는 임상 약물유전체 조사의 결과는 연차 보고에 개요 또는 약식 보고서로 제출하여야 한다(§ 314.81(b)(2)).

The requirements for submitting new scientific information to a previously approved NDA or BLA are outlined in §§ 314.81(b)(2) and 601.12. Results of nonclinical or clinical pharmacogenomic investigations on known or probable valid biomarkers must be submitted in the annual report as synopses or abbreviated reports (§ 314.81(b)(2)).

그 밖의 유형의 약물유전체 시험 결과는 규정에 기술된 제출 요건(§ 314.81(b)(2))에 해당하지 않는다. 다만 그러한 보고서는 VGDS로 NDA 또는 BLA에 자발적으로 제출할 수 있다.

Pharmacogenomic study results of other types do not meet the submission requirements outlined in the regulations (§ 314.81(b)(2)). However, such reports can be voluntarily submitted to the NDA or BLA as a VGDS.

약물역학 시험과 관찰 시험에서 수집된 약물유전체 데이터는 신청자가 이 가이던스의 권고사항에 따라 VGDS로 제출할 수 있다(VI항 참조).

Pharmacogenomic data collected in pharmacoepidemiologic and observational studies can be submitted as a VGDS by the applicant in accordance with the recommendations in this guidance (see Section VI).

약물유전체 시험이 IND와 NDA를 뒷받침하는 비임상 실험실 시험에 대한 GLP(비임상시험관리기준)를 기술한 21 CFR 58의 요건을 준수하여야 하는지에 대해 질문이 제기되어 왔다. 58.3(d)항(21 CFR 58.3(d))은 비임상 실험실 시험을 “시험물질의 안전성을 확인하기 위해 실험실 조건에서 시험계로 시험물질을 전향적으로 연구하는 생체내 또는 시험관내 실험”으로 정의한다. “이 용어는 사람을 대상으로 한 시험, 임상시험 또는 동물 야외시험을 포함하지 않는다. 이 용어는 시험물질에 잠재적 유용성이 있는지 확인하기 위해 수행하는 기초 탐색 시험을 포함하지 않는다….”

Questions have been raised about the need for pharmacogenomic studies to comply with the requirements of 21 CFR part 58, which describes good laboratory practices (GLPs) for nonclinical laboratory studies that support INDs and NDAs. Section 58.3(d) (21 CFR 58.3(d)) defines nonclinical laboratory studies as “in vivo or in vitro experiments in which test articles are studied prospectively in test systems under laboratory conditions to determine their safety. The term does not include studies using human subjects or clinical studies or field trials in animals. The term does not include basic exploratory studies carried out to determine whether a test article has any potential utility….”

58의 요건은 규제 의사결정을 뒷받침하려는 비임상 약물유전체 시험을 포함하여, 안전성 결과를 뒷받침하기 위해 제출되는 비임상 시험에 적용된다. 21 CFR 58을 완전히 준수할 수 없으면, 의뢰자는 그러한 데이터가 58을 준수하지 않는 부분을 시험 보고서에 분명히 밝혀야 한다(§§ 312.23(a)(8)(iii), 314.50(d)(2)(v)). 위에서 논의한 알고리즘에 따라 약식 보고서, 개요 또는 VGDS로 제출할 수 있는 시험은 58의 적용을 받지 않는다.

The requirements of part 58 apply to nonclinical studies submitted to support safety findings, including nonclinical pharmacogenomic studies intended to support regulatory decision making. If full compliance with 21 CFR Part 58 cannot be met, a sponsor must clearly indicate in the study report the areas in which such data do not comply with Part 58 (§§ 312.23(a)(8)(iii) and 314.50(d)(2)(v)). Any studies eligible to be submitted in an abbreviated report, synopsis, or VGDS under the algorithms discussed above do not fall under part 58.

FDA는 별도의 장기 비GLP 전임상 시험을 수행하는 것이 현실적으로 어려울 수 있음을 인식한다. 이러한 이유로 FDA는 연구 목적으로 GLP 시험에서 조직을 채취하는 것을 장려한다. 조직 검체의 채취와 채취 이유(예: 탐색, 기전 연구, 조직 은행 보관)는 계획서에 명시하여야 한다. 연구 목적으로 시험에서 검체를 채취하더라도, 달리 문제가 없다면 주 독성시험의 GLP 지위는 무효가 되지 않는다. 조직 검체를 나중에 분석하면, 그 결과를 개요로 NDA에 보고하여야 한다. FDA는 이러한 데이터를 VGDS로도 받기를 원한다.

The FDA recognizes that it may not be feasible to conduct separate, long-term, non-GLP preclinical studies. For this reason, FDA encourages sampling of tissues from GLP studies for investigational purposes. Removal of tissue samples and the reason for removal (e.g., exploratory, mechanistic study, tissue banking) should be specified in the protocol. Removal of specimens for investigational purposes from a study does not invalidate the GLP status of the main toxicology study, if otherwise acceptable. If the tissue samples are subsequently analyzed, the results should be reported to the NDA as a synopsis. The FDA would also be interested in receiving these data in a VGDS.

의뢰자가 이러한 시험의 결과를 연구 중인 화합물의 안전성과 관련이 있다고(예: 알려진 유효 바이오마커와 관련) 보면, 그 결과는 다른 관련 비임상 시험 결과와 마찬가지로 신청서에 보고하여야 한다(312.23(a)(8), 312.32(c)(1)(i)(B), 314.50(d)(2)).

If findings from these studies are considered by the sponsor to be relevant to the safety of the compound under study (e.g., related to a known valid biomarker), the findings must be reported to the application, as is necessary for any other relevant nonclinical study findings 312.23(a)(8), 312.32(c)(1)(i)(B), 314.50(d)(2)).

FDA는 진행 중인 IND, NDA 또는 BLA가 없지만 그 정보를 자발적으로 FDA에 제공하고자 하는 연구자로부터도 이 가이던스 VI항에 기술된 절차에 따라 약물유전체 데이터를 받는다.

The FDA will also accept pharmacogenomic data from investigators who may not have an active IND, NDA, or BLA, but who wish to provide the information voluntarily to FDA, according to the process described in Section VI of this guidance.

FDA는 모든 VGDS의 제출 자료에 첨부하는 표지 서한에 VGDS 또는 VOLUNTARY SUBMISSIONS(자발적 제출)라고 눈에 띄게 표시할 것을 권고한다(부록 E 참조).

We recommend that all VGDSs be prominently marked as VGDS, or VOLUNTARY SUBMISSIONS, on the cover letter that accompanies the submission (see Appendix E).

FDA는 의약품 또는 후보 의약품에 관한 탐색적 약물유전체 데이터를, 그 분자가 현재 진행 중인 IND, NDA 또는 BLA의 대상인지와 관계없이 제출해 줄 것을 요청한다. 탐색적 유전체 데이터는 예를 들어 마이크로어레이 발현 프로파일링 실험, 유전자형 분석 또는 단일염기다형성(SNP) 프로파일링 실험, 또는 의약품 용량, 안전성 평가, 유효성 평가에 관한 구체적인 주장이 아니라 유전자 기능의 전체적 분석을 촉진하기 위한 그 밖의 발전 중인 방법론을 사용한 시험에서 나올 수 있다. 현재 유전체 데이터를 제시하고 교환하기 위한 합의 표준은 없지만, 그러한 표준은 발전하고 있다. 따라서 이 가이던스는 VGDS에 특정 데이터 형식을 권고하지 않는다.

The FDA invites submission of exploratory pharmacogenomic data on drugs or candidate drugs whether or not the molecules are currently the subject of an active IND, NDA, or BLA. Exploratory genomic data may result from, for example, microarray expression profiling experiments, genotyping or single-nucleotide polymorphism (SNP) profiling experiments, or from other studies using evolving methodologies that are intended to facilitate global analysis of gene functions, but not specific claims pertaining to drug dosing, safety assessments, or effectiveness evaluations. Currently, consensus standards do not exist for presenting and exchanging genomic data, although such standards are evolving. Therefore, this guidance does not recommend a specific data format for the VGDS.

FDA는 III(C)항에 기술한 VGDS 절차의 목표를 달성하기 위해, VGDS의 내용과 상세 수준이 FDA가 정보를 해석하고 데이터를 독립적으로 분석하며 결과를 검증하고 시험 간 유전자형-표현형 상관관계를 탐색하기에 충분할 것을 권고한다. 그러나 FDA는 VGDS 제출이 의뢰자에게 지나친 부담이 되거나 시간이 많이 들기를 바라지 않는다. 따라서 VGDS는 다음과 같은 여러 형태로 제출할 수 있다.

We recommend that, to achieve the goals of the VGDS process as delineated in Section III(C), the content of a VGDS, and the level of detail, be sufficient for the Agency to interpret the information and independently analyze the data, verify results, and explore possible genotype-phenotype correlations across studies. We do not, however, want the submission of a VGDS to be overly burdensome and time-consuming for sponsors. Therefore, VGDS could be submitted in a number of forms:

의뢰자는 의사결정도(부록 A~C 참조)를 사용하여 다음 권고사항에 따라 유전체 데이터를 제출하여야 한다.

Using the decision trees (see Appendices A-C), sponsors should submit genomic data according to the following recommendations.

FDA는 신청서 심사 과정에서 약물유전체 데이터를 어떻게 사용하는지에 관해 많은 질문을 받았다. 이러한 질문에는 FDA가 탐색적 약물유전체 시험 결과를 근거로 새로운 질문을 제기하고 추가 데이터를 요구할 것이라는 우려, 예비적인 사람 약물유전체 데이터를 근거로 새로운 시험이 요구되거나 제안될 것이라는 우려, 하위집단의 약물유전체 결과를 근거로 적응 대상 집단이 좁혀지거나 제한될 것이라는 우려, 또는 후향적 분석에서 약물유전체 하위군에 따른 반응 차이가 시사된 뒤 하위집단에서 새로운 시험이 요구될 것이라는 우려가 반영되어 있다. 그러한 데이터의 해석에 전문성을 갖춘 직원이 있는지에 대한 우려도 있다.

The FDA has received many questions about the use of pharmacogenomic data in the application review process. Questions reflect the concern that the Agency will raise new questions and require additional data based on findings from exploratory pharmacogenomic studies, that new studies will be required or suggested based on preliminary human pharmacogenomic data, that indicated populations will be narrowed or restricted based on the pharmacogenomic results in subpopulations, or that new studies in subpopulations will be required after retrospective analysis suggests differential responses based on pharmacogenomic subgrouping. There is also concern about the availability of staff who are experts in interpretation of such data.

FDA는 자발적 절차로 제출된 유전체 정보를 IND, BLA 또는 NDA에 대한 규제 의사결정에 사용하지 않는다.

The FDA will not use genomic information submitted through the voluntary process for regulatory decision making on INDs, BLAs, or NDAs.

VGDS는 학제간 약물유전체 검토 그룹(IPRG)이 검토한다. 이 검토 절차는 유전체 시험 평가 경험이 있는 과학 인력이 데이터의 분석과 검토에 직접 참여하도록 하기 위한 것이다. 모든 데이터 평가는 규제 의사결정이 아니라 과학적·정보적 목적으로 수행된다. 의뢰자가 VGDS를 제출한 뒤 §§ 312, 314 또는 601에 따른 제출 요건을 발생시키는 추가 정보가 확보되면, 의뢰자는 그 데이터를 임상시험 또는 품목허가 신청서에 다시 제출하여야 하며 이 가이던스에 기술된 의무 제출용 알고리즘을 따라야 한다. 또한 약물유전체 데이터가 IND, NDA 또는 BLA의 일부로 제출된 경우 심사부서는 IPRG에 자문을 구할 수 있다.

VGDSs will be reviewed by the Interdisciplinary Pharmacogenomic Review Group (IPRG). The review process is intended to ensure that scientific staff experienced in the evaluation of genomics studies participate first-hand in analysis and review of the data. Any data evaluation will be conducted for scientific and informational purposes — not for regulatory decision making. If additional information becomes available after a sponsor submits a VGDS that triggers the submission requirements under §§ 312, 314, or 601, the sponsor must resubmit the data to the investigational or marketing application and should follow the appropriate algorithm described in this guidance for a required submission. Also, a review division may consult the IPRG when pharmacogenomic data are submitted as part of an IND, NDA, or BLA.

IND 과정의 여러 단계에서 사람 대상 임상시험을 뒷받침하고, 단기 또는 장기 사용 의약품의 시판을 뒷받침하는 데 필요한 동물 및 시험관내 독성 데이터베이스는 잘 확립되어 있다. 새로운 동물 유전체 안전성 시험으로 대체하거나 추가하자는 제안은 통상 국제 과학계와 의약품 개발 업계가 참여하는 공개 절차를 거쳐 나오게 될 것이다. FDA가 누적된 경험(예: 여러 제출 자료의 결과 평가 및/또는 자문위원회 의견 수렴)을 바탕으로 특정 약물유전체 시험이 큰 중요성을 갖게 되었음을 알게 되면, FDA는 그 결과를 의뢰자에게 알릴 것이다.

The animal and in vitro toxicology database needed to support human trials at various stages of the IND process and to support marketing of short- or long-term use drugs is well established. Any proposals for the substitution or addition of new animal genomic safety tests will ordinarily be the product of a public process involving the international scientific and drug development communities. If FDA becomes aware that a particular pharmacogenomic test has taken on great significance based upon cumulative experience (e.g., from evaluating results across submissions, and/or obtaining input from Advisory Committees), the Agency will notify sponsors about its findings.

현재는 앞서 논의한 바와 같이 특정 약물대사효소에 대한 몇 가지 약물유전학 시험만이 사람에서 알려진 유효 바이오마커로 인정된다. FDA가 새로운 유형의 약물유전체 데이터(예: 이상사례 위험 증가를 예측하거나 유효성 반응 가능성이 높아짐을 가리키는 결과)를 어떻게 평가할지에 대해 상당한 우려가 제기되어 왔다. FDA는 다른 맥락에서 이러한 쟁점을 다룬 경험이 많다. 약물유전체 시험이 이러한 경험에 어떻게 들어맞는지 보여 주는 예는 다음과 같다.

Currently, as discussed above, only a few pharmacogenetic tests for certain drug metabolizing enzymes are considered known valid biomarkers in humans. Considerable concern has been expressed about how FDA will evaluate newer types of pharmacogenomic data (e.g., results that may predict increased risk of adverse events, or point to an enhanced probability of effectiveness response). The FDA has considerable experience dealing with these issues in other contexts. Examples of how pharmacogenomic studies fit into this experience include the following.

이러한 경우 FDA의 통상적인 접근 방법은, 가능한 상호작용과 관련 공동 인자를 기술하고 주의사항을 안내하는 정보를 의약품 표시기재에 추가하도록 요청하는 것이었다. 의뢰자가 중대한 이상사례 위험이 더 큰 환자를 구별할 수 있을 것 같은 새로운 약물유전체 시험을 발견하면, 의뢰자와 FDA 모두 적절한 집단에서 그 상관관계를 탐색하는 데 큰 관심을 가질 것이다. 그러나 의뢰자가 전체 적응 대상 집단에서도 의약품 개발을 진행한다면, FDA는 안전성 데이터베이스를 그 자체의 타당성에 따라 평가할 것이다.

The FDA’s usual approach in such cases has been to request that information be added to the drug labeling that describes the possible interaction and relevant co-factors and advises on precautions. If a sponsor discovers a new pharmacogenomic test that could possibly distinguish patients at greater risk for a serious adverse event, it is likely that both the sponsor and the Agency would have great interest in exploring the correlation in the appropriate populations. However, if the sponsor also moved forward on developing the drug in the overall indicated population, FDA would evaluate the safety database on its merits.

의뢰자가 약물유전체 시험을 근거로 특정 환자를 제외한 집단에서만 의약품을 개발하기로 결정한다면, FDA는 약물유전체 시험(진단기기로서)과 의약품의 공동 개발을 권고할 것이다. FDA는 위험이나 유익성이 구할 수 없는 약물유전체 시험에 근거하는 의약품을 허가할 수 없기 때문이다.

If the sponsor decided to develop the drug solely in populations from which certain patients were excluded based on pharmacogenomic testing, FDA would recommend co-development of the pharmacogenomic test (as a diagnostic) and the drug because FDA would be unable to approve a drug for which the risk or benefit was predicated on a pharmacogenomic test that was unavailable.

가까운 장래에는 약물 독성을 예측하는 약물유전체 바이오마커가 전체 의약품 개발과 나란히 진행되는 경로에서 찾아지고 개발될 가능성이 가장 높다. 다시 말해, 의약품은 통상적인 방식으로 개발되고, 이와 나란히 적절한 독성 예측 인자를 찾는 노력이 이루어질 것이다. 의약품의 위험-유익성 프로파일이 전체 대상 집단에서 수용 가능하다면, 관련 약물유전체 시험을 다듬고 개발하는 노력이 끝나기 전에 의약품이 허가될 수 있다. 시험의 예측값이 확립되고 그 시험을 상업적으로 구할 수 있게 되면(허가된 의료기기로든 서비스로든), 그 데이터를 반영하도록 의약품 표시기재를 변경할 수 있다.

It is most likely that, in the near future, pharmacogenomic biomarkers that predict drug toxicity will be identified and developed on a path parallel with overall drug development. In other words, a drug would be developed in a conventional manner with a parallel effort to identify appropriate predictors of toxicity. If the drug’s risk-benefit profile were acceptable in the entire target population, the drug could be approved prior to the completion of efforts to refine and develop the relevant pharmacogenomic tests. When and if a test's predictive values were to be established and the test were to become commercially available (either as an approved device or as a service), the drug label could be changed to reflect the data.

수십 년 전에는 표시기재에 넓은 적응증이 기술되었다. 시간이 지나 더 정확한 진단법이 개발되면서, 의뢰자들은 수행한 임상시험을 근거로 더 좁은 적응증을 신청하였다. 항HIV 치료제 분야에서도 약물 내성 검사가 가능해지면서 비슷한 변화가 일어났다. FDA는 의뢰자들이 치료 반응이 높은 하위집단을 예측하는 약물유전체 시험을 계속 개발할 것을 장려한다. 다만 전체 의약품 개발을 더 큰 집단에서 진행한다면, 유효성과 위험-유익성은 그 집단에서 평가되고 허가 결정은 전체 데이터베이스에 근거하게 된다.

Several decades ago, broad indications for use were described in labels. Over time, as more exact diagnoses were developed, narrower indications were sought by sponsors, based on the clinical trials conducted. A similar evolution occurred in the field of anti-HIV therapies as drug resistance testing became available. We encourage sponsors to continue to develop pharmacogenomic tests that are predictive of subpopulations with enhanced response to therapy. However, if overall drug development is pursued in the larger population, the effectiveness and risk-benefit will be evaluated in that population, and approval decisions will be based on the overall database.

이 분야에서 FDA의 조치에 대한 우려의 상당 부분은 약물유전체 시험이 하위집단에서의 안전성과 유효성 가능성에 대해 확정적인 답을 줄 것이라는 인식에 근거한다. 이러한 특이성은 가끔(예: 제품이 특정 분자 표적을 억제하도록 설계된 경우) 나타날 수 있으며, 그러한 경우에는 진단 시험을 신속히 개발하는 것을 적극 장려한다. 그러나 이것이 일반적인 경우일 가능성은 낮다. 대부분의 경우 유전자형이나 특정 유전자 발현 프로파일은 이상사례나 유리한 반응의 가능성에 영향을 미치는 여러 요인 중 하나일 가능성이 높다. 이러한 이유로 약물유전체 바이오마커는 통상 임상 분야의 다른 비유전체 예측 마커와 마찬가지로 다룰 수 있다.

Much of the concern about FDA actions in this area is based on the perception that pharmacogenomic testing is likely to give definitive answers about the probability of safety and effectiveness in subpopulations. Such specificity may occur occasionally (e.g., where a product is designed to inhibit a specific molecular target), and in such cases, rapid development of a diagnostic test is highly encouraged. However, this is unlikely to be the ordinary case. In most instances, a genotype or particular gene expression profile is likely to be one of a number of factors that affects the probability of an adverse event or a favorable response. For this reason, pharmacogenomic biomarkers can ordinarily be handled like other non-genomic predictive markers in the clinical arena.

이 가이던스에는 1995년 서류감축법(44 U.S.C. 3501-3520)에 따라 관리예산처(OMB)의 검토를 받는 정보 수집 조항이 포함되어 있다.

This guidance contains information collection provisions that are subject to review by the Office of Management and Budget (OMB) under the Paperwork Reduction Act of 1995 (44 U.S.C. 3501-3520).

이 정보 수집을 완료하는 데 걸리는 시간은 지침 검토, 기존 데이터 자료 검색, 필요한 데이터 수집, 정보 수집의 작성 및 검토 시간을 포함하여 자발적 약물유전체 데이터를 준비하고 제출하는 데 평균 50시간으로 추정된다. 이 부담 추정치에 관한 의견이나 부담 추정치를 줄이기 위한 제안은 다음 주소로 보낸다: Office of Regulatory Policy, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, 10903 New Hampshire Ave., Silver Spring, M 20993-0002.

The time required to complete this information collection is estimated to average 50 hours to prepare and submit voluntary pharmacogenomic data, including the time to review instructions, search existing data resources, gather the data needed, and complete and review the information collection. Send comments regarding this burden estimate or suggestions for reducing this burden estimate to: Office of Regulatory Policy, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, 10903 New Hampshire Ave., Silver Spring, M 20993-0002.

이 가이던스는 또한 FDA 규정에 있는, 이미 승인된 정보 수집을 언급한다. IND, NDA, BLA 또는 연차 보고에 제출하여야 하는 약물유전체 데이터의 정보 수집은 OMB 관리번호 0910-0014(IND), 0910-0001(NDA 및 연차 보고), 0910-0338(BLA)로 승인되어 있다.

This guidance also refers to previously approved collection of information found in FDA regulations. The collections of information for pharmacogenomic data required to be submitted to an IND, NDA, BLA, or annual report are approved under OMB Control numbers 0910-0014, (INDs), 0910-0001 (NDAs and annual reports), and 0910-0338 (BLAs).

기관은 현재 유효한 OMB 관리번호를 표시하지 않는 정보 수집을 수행하거나 후원할 수 없으며, 누구도 그러한 정보 수집에 응답할 의무가 없다. 이 정보 수집의 OMB 관리번호는 0910-0557(만료 9/30/20 (참고: 만료일 갱신 03/11/2019))이다.

An agency may not conduct or sponsor, and a person is not required to respond to, a collection of information unless it displays a currently valid OMB control number. The OMB control number for this information collection is 0910-0557 (expires 9/30/20 (Note: Expiration date updated 03/11/2019)).

다음 정의는 이 가이던스에 기술된 절차에 사용하기 위한 것이며, 이 분야 전체에 널리 적용하려는 것이 아니다.

The following definitions are for use in the processes outlined in this guidance and are not intended to be broadly applicable to the entire field.

약물유전체 조사의 보고서는 아래 의사결정도에 따라, 여기 또는 가이던스 본문에 제시된 형식으로 IND에 제출하여야 한다.

Reports of pharmacogenomic investigations should be submitted to the IND in accordance with the decision tree below and in the formats indicated here or in the body of the guidance:

다음 중 어느 하나라도 해당하면 약물유전체 데이터를 § 312.23에 따라 IND에 제출하여야 한다.

Pharmacogenomic data must be submitted to the IND under § 312.23 if ANY of the following apply:

다음의 경우에는 IND 제출이 의무가 아니지만, 자발적 제출을 장려한다(즉, 정보가 § 312.23의 기준을 충족하지 않는다).

Submission to an IND is NOT required, but voluntary submission is encouraged (i.e., information does not meet the criteria of § 312.23) if

약물유전체 조사의 보고서는 아래 의사결정도에 따라, 여기 또는 가이던스 본문에 제시된 형식으로 NDA에 제출하여야 한다.

Reports of pharmacogenomic investigations should be submitted to the NDA in accordance with the decision tree below and in the formats indicated here or in the body of the guidance:

CDER에 대한 모든 자발적 유전체 데이터 제출은 이 표지를 첨부하여 다음 주소로 보낸다. FDA/CDER, Central Document Room (CDR), 5901-B Ammendale Road, Beltswille, MD 20705-1266

Send all CDER voluntary genomic data submissions to the following address accompanied by this coversheet: FDA/CDER, Central Document Room (CDR), 5901-B Ammendale Road, Beltswille, MD 20705-1266

주의! 이것은 자발적 유전체 데이터 제출(Voluntary Genomic Data Submission)이다. 신청서 번호 ________ (독립형 VGDS의 첫 제출이면 비워 둔다) _______ 최초 제출 _______ 후속 제출 CDR에서 처리한 뒤 IPRG(HFD-850)로 바로 전달해 주십시오!

Attention! This is a Voluntary Genomic Data Submission Application number ________ (leave blank if this is the first submission for a stand-alone VGDS) _______Initial Submission _______Subsequent Submission Please route directly to the IPRG (HFD-850) After processing in the CDR!