이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스의 목적은 의약품과 생물의약품의 유효성을 입증하기 위한 임상시험에 사용할 수 있는 농축(enrichment) 전략을 업계가 개발하도록 돕는 것이다. 농축이란 선별하지 않은 집단에서보다 약물 효과(실제로 효과가 있다면)를 검출할 가능성이 더 큰 시험 집단을 선정하기 위해 환자의 어떤 특성이든 전향적으로 사용하는 것이다. 이 가이던스는 시험이 약물의 유효성을 검출하는 능력을 높이기 위한 농축에 초점을 두지만, 비슷한 전략을 안전성 평가에도 사용할 수 있다.

The purpose of this guidance is to assist industry in developing enrichment strategies that can be used in clinical investigations intended to demonstrate the effectiveness of drug and biological products. Enrichment is the prospective use of any patient characteristic to select a study population in which detection of a drug effect (if one is in fact present) is more likely than it would be in an unselected population. Although this guidance focuses on enrichment directed at improving the ability of a study to detect a drug’s effectiveness, similar strategies can be used in safety assessments.

이 가이던스에서 설명하는 농축 전략은 의약품 개발의 효율을 높이고 정밀의료, 즉 임상검사·유전체·단백체 요인을 근거로 혜택을 볼 환자에게 치료를 맞추는 일을 뒷받침하기 위한 것이다. 이 가이던스는 또한 농축 전략의 설계 선택지를 논의하고, 농축 전략을 사용한 시험 결과의 해석을 논의한다.

The enrichment strategies described in this guidance are intended to increase the efficiency of drug development and support precision medicine, i.e., tailoring treatments to those patients who will benefit based on clinical laboratory, genomic, and proteomic factors. This guidance also discusses design options for enrichment strategies and discusses the interpretation of the results of studies that use enrichment strategies.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규제 또는 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

임상시험용 의약품의 의뢰자는 약물의 잠재적 효과를 더 쉽게 입증할 수 있는 환자 하위집단을 선정하여 시험 집단을 농축하기 위해 다양한 전략을 사용한다.

Sponsors of investigational drug products use a variety of strategies to enrich the study population by selecting a subset of patients in which the potential effect of a drug can more readily be demonstrated.

이 가이던스는 아래에 나열한 세 가지 큰 범주의 농축 전략을 다룬다.

Three broad categories of enrichment strategies as listed below are addressed in this guidance:

농축 특성은 이분형(예: 성별, 유전 표지자의 존재, 동반 질환)일 수도 있고 연속형(예: 나이, 혈압(BP))일 수도 있다. 연속형 특성을 사용하는 시험은 보통 연속 변수를 이분화하거나(예: 수축기 BP 160 초과) 여러 다른 절단값을 검토한다(예: BP 140 초과, 160 초과).

Enrichment characteristics can be dichotomous (e.g., sex, presence of genetic marker(s), a concomitant illness) or continuous (e.g., age, blood pressure (BP)). Studies using the latter would ordinarily dichotomize the continuous variable (e.g., BP over 160 systolic) or examine several different cut-offs (e.g., BP over 140, over 160).

이 가이던스에서 설명하는 농축 전략은 주로 무작위배정 대조 임상시험의 맥락에서 논의한다(단일군 시험이나 과거(외부) 대조 시험 같은 다른 설계에도 관련될 수 있다). 거의 모든 경우에 환자 선정 전략은 시험 시작 전에 전향적으로 계획되고 고정된다(뒤에서 언급할 적응적 전략은 몇 가지 예외). 따라서 이러한 전략은 일반적으로 시험의 통계적 타당성이나 실제로 시험한 집단에 대해 내린 결론의 의미를 훼손하지 않는다. 여기서 설명하는 예시와 설계 선택지는 과거에 사용된 것이지만, 이를 배타적인 목록이나 제한으로 보아서는 안 된다. FDA는 이러한 전략에 관한 경험이 쌓이면서 추가 접근 방법이 개발되기를 권장한다.

The enrichment strategies described in this guidance are discussed primarily in the context of randomized controlled trials (but could also be relevant to other designs, such as single-arm studies or historically (externally) controlled trials). In almost all cases, the strategies for patient selection are prospectively planned and fixed prior to study initiation (with a few exceptions for adaptive strategies to be noted later). These strategies, therefore, generally do not compromise the statistical validity of the trials or the meaningfulness of the conclusions reached for the population actually studied. The illustrative examples and design options described have been used in the past, but they should not be regarded as an exclusive list or a limitation. FDA encourages the development of additional approaches as experience with these strategies grows.

농축 전략 사용에 관한 주된 우려는 시험 결과의 일반화 가능성과 적용 가능성에 관한 것이다. 농축 설계의 사용을 고려할 때 의뢰자는 그 농축 전략을 실제 진료에서 약물을 투여할 환자를 가려내는 데 사용할 수 있는지, 그리고 약물이 더 넓은 집단에서도 유용할 수 있는지를 고려하여야 한다(VII.A항 「요약 — 농축 전략 사용 결정」 참조). 따라서 농축 선정 기준을 충족하지 않는 환자를 어느 정도까지 시험하여야 하는지(VII.B항 「표지자 음성 환자에 대한 시험」 참조)는 핵심 고려사항이다. 또한 예측 농축 전략에서는 농축 집단을 가려내는 데 쓰는 측정의 정확성과, 치료 반응자와 비반응자를 구분하는 데 쓰는 농축 기준의 민감도·특이도도 핵심 문제이다.

The principal concerns with the use of enrichment strategies relate to the generalizability and applicability of the study results. When considering use of an enrichment design, sponsors should consider whether the enrichment strategy could be used in practice to identify the patients to whom the drug should be given and whether the drug might be useful in a broader population (see section VII.A., Summary — The Decision to Use an Enrichment Strategy). The extent to which patients should be studied who do not meet the selection criteria for enrichment (see section VII.B., Study of Marker-Negative Patients) is therefore a critical consideration. In addition, in the setting of predictive enrichment strategies, the accuracy of the measurements used to identify the enrichment population and the sensitivity and specificity of the enrichment criteria used to distinguish treatment responders and nonresponders are also critical issues.

이질성(약물과 무관한 변동성)을 줄여 시험의 검정력(효과가 있다면 임상시험이 치료 효과를 입증하는 능력)을 높이는 접근 방법은 널리 쓰인다. 다음 전략은 변동성을 줄이는 유용하고 일반적으로 인정되는 방법이다.

Approaches to increasing study power (the ability of a clinical trial to demonstrate a treatment effect if one is present) by decreasing heterogeneity (nondrug-related variability) are widely practiced. The following strategies are useful and generally accepted ways to decrease variability:

위에서 설명한 전략 가운데 두 가지 — 순응 독려, 그리고 자연 호전자나 위약 반응자 수 줄이기 — 는 III.A항 「순응 독려」와 III.B항 「위약 반응과 자연 호전 줄이기」에서 더 논의한다.

Two of the strategies described above — encouraging adherence and reducing the number of spontaneous improvers or placebo responders — are further discussed in sections III.A., Encouraging Adherence, and III.B., Decreasing Placebo Responses and Spontaneous Improvement.

변동성을 줄이는 일부 전략은 고령자, 여러 질병이 있는 환자, 여러 약물 치료를 받는 환자 등 임상 진료에서 약물을 투여받을 환자의 전체 범위에 관한 정보를 너무 적게 제공하는 시험을 낳을 수 있다. 생존이나 다른 평가변수 측정에 영향을 주지 않는 동반 질환이나 시험약과 무관한 병용약이 실제로 치료 효과 평가를 방해하는지는 분명하지 않다. 따라서 이러한 전략을 사용하기 전에 그 영향을 신중하게 고려하여야 하며, 중요한 환자 하위집단에 관한 정보의 필요성과 균형을 맞추어야 한다.

Some strategies to decrease variability can result in studies that provide too little information about the full range of patients who will receive a drug in clinical practice, such as the elderly, patients with multiple illnesses, and patients taking multiple drug therapies. It is not clear that concomitant illnesses that do not affect survival or other endpoint measurements or concomitant drugs unrelated to a test drug really do interfere with assessment of a treatment effect. Therefore, the implications of using these strategies should be carefully considered before they are used and should be balanced against the need for information in critical patient subgroups.

순응을 확보하기 위해 표준이 된 관행으로는 환자에게 시험의 조건과 요구사항을 알려 순응을 독려하기, 견디기 어려운 초기 이상반응을 일으킬 수 있는 약물의 지나치게 빠른 용량 조절 피하기, 순응 알림과 경보 시스템 사용하기, 정제 수 세기(또는 스마트 약병으로 약물 사용 모니터링하기)를 통해 순응하지 않는 환자가 더 잘하도록 독려하기가 있다. 때로는 순응을 잘하는 환자를 가려내어 임상시험에 등록하기 위해 계획서에 특화된 노력을 더 기울이기도 했다. 예를 들면 다음과 같다.

Practices that have become standard for ensuring adherence include: encouraging adherence by making patients aware of the conditions and demands of the trial, avoiding overly rapid titration of drugs that could cause intolerable early adverse reactions, using adherence prompts and alert systems, and counting pills (or using smart bottles to monitor drug use) so that nonadherent patients can be encouraged to perform better. On occasion, more protocol-specific efforts have been used to identify and enroll good adherers into clinical trials. For example:

증상성 질환(예: 우울증, 불안, 협심증)이나 검사·활력징후 이상(예: 이상지질혈증, 고혈압)에 쓰는 약물의 위약 대조 시험에서는 단일 눈가림 위약 도입기를 두고 위약 반응자를 제외하는 것(즉, 징후나 증상이 어떤 기준값 이상으로 남아 있는 환자만 무작위배정하는 것)이 비교적 흔하다. 이는 시험 치료에 대한 반응이 아닌 이유(예: 자연 호전, 위약 반응, 관찰에 대한 기대의 영향)로 환자의 증상이나 징후가 해소되거나 줄어 치료 반응을 보일 가능성이 낮아질 환자를 가려내어 무작위배정하지 않기 위한 것이다. 또한 많은 징후와 증상은 저절로 변동하므로, 등록을 뒷받침하는 초기 선별검사 값은 질병 경과의 우연한 최고치일 수 있고, 그 뒤에 평균으로의 회귀가 따라와 환자에게 증상이 경미하거나 거의 없게 되어 약물로 혜택을 볼 기회가 적거나 없을 수 있다.

In placebo-controlled trials of drugs for symptomatic conditions (e.g., depression, anxiety, angina) or laboratory/vital sign abnormalities (e.g., dyslipidemia, hypertension), use of a single-blind, placebo lead-in period and exclusion of placebo responders (i.e., randomize only patients whose signs or symptoms remain above some threshold value) are relatively common. This is done to identify and not randomize patients who would have had an improvement for a reason other than a response to the test treatment (e.g., spontaneous improvement, a placebo response, an effect of expectations on observations) that resolved or reduced a patient’s symptoms or signs, making the patient less likely to show a response to treatment. Also, many signs and symptoms vary spontaneously; therefore, initial screening values that would support enrollment may represent random highs of the disease course that would be followed by regression to the mean, leaving the patient with mild to no symptoms and little opportunity to no opportunity to benefit from a drug.

예후 농축 전략은 특정 질병 관련 평가변수 사건이나 상태의 상당한 악화가 일어날 가능성이 큰 환자의 비율을 높이도록 설계된다.

Prognostic enrichment strategies are designed to increase the proportion of patients likely to have a particular disease-related endpoint event or substantial worsening in condition.

사건 기반 시험: 사건 기반 시험, 즉 심혈관(CV) 사건이나 종양 재발의 발생률을 낮추기 위한 시험에서 원하는 검정력이 주어지면, 적절한 표본 크기는 효과 크기와 대조군의 사건 발생률에 따라 달라진다. 등록 환자의 시험 기간 중 사건 발생률이 높으면, 주어진 수준의 상대위험 감소를 검출하는 시험의 검정력이 커진다. 관심 결과 사건(또는 관심 연속 측정값의 큰 변화, 예: 증상 악화)이 일어날 가능성이 더 큰 환자를 가려내기 위해 매우 다양한 예후 지표가 사용되어 왔다. 이러한 예후 지표에는 임상 및 검사 측정값, 병력, 유전체 및 단백체 측정값 등이 있다. 많은 경우 약물의 첫 결과 시험에는 사건 위험이 높은 환자를 고르고, 성공하면 나중에 위험이 더 낮은 환자를 대상으로 더 큰 시험을 수행한다.

Event-based studies: For any given desired power in an event-based study, a study to lower the rate of cardiovascular (CV) events or tumor recurrence, the appropriate sample size will depend on effect size and the event rate in the control group. If the patients enrolled have a high event rate in the course of the study, the power of a study to detect any given level of relative risk reduction will increase. A wide variety of prognostic indicators has been used to identify patients with a greater likelihood of having the outcome event of interest (or a large change in a continuous measure of interest, e.g., worsening of symptoms). These prognostic indicators include clinical and laboratory measures, medical history, genomic, and proteomic measures, among others. In many cases patients at high risk for events are chosen for the initial outcome study of a drug, and if successful, larger studies in lower risk patients are conducted later.

진행 기반 시험: 예후 농축 전략은 알츠하이머병, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 등 여러 질병의 진행을 늦추려는 약물과, 진행이 더 빠를 가능성이 큰 환자를 고를 수 있는 다른 질환의 시험에도 적용할 수 있다. 예후 표지자는 예측 표지자이기도 할 수 있다(V항 「예측 농축 — 반응성이 더 큰 환자 선별」 참조). 즉, 진행이 빠른 환자는 치료에 반응이 더 낮을 수도 있고(즉, 빠른 진행이 반응의 음성 예측인자가 되는 경우), IV.A.1항 「CV 시험」에서 설명하는 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제 사례처럼 치료에 반응이 더 클 수도 있다.

Progression-based studies: Prognostic enrichment strategies are also potentially applicable to the study of drugs intended to delay progression of a variety of diseases, such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis, and other conditions for which patients likely to have more rapid progression could be selected. A prognostic marker may also be predictive (see section V., Predictive Enrichment — Identifying More-Responsive Patients). That is, the more rapidly progressing patients could be less responsive to treatment (i.e., rapid progression would be a negative predictor of response) or more responsive to treatment, as illustrated in the angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor case described in section IV.A.1., CV Studies.

사건 기반 시험에서 원하는 검정력이 주어지면, 적절한 표본 크기는 효과 크기와 대조군의 사건 발생률에 따라 달라진다. 예후 농축은 상대위험 감소에는 영향을 주지 않지만 더 짧은 기간에 사건 수를 늘려 일반적으로 표본 크기를 줄일 수 있게 한다. 예를 들어 고위험 집단에서 사망률을 10%에서 5%로 줄이는 것은 저위험 집단에서 1%에서 0.5%로 줄이는 것과 상대 효과가 같지만, 절대위험 감소는 각각 5%와 0.5%이다. 필요한 표본 크기는 고위험 집단에서 더 작다. 늘어난 절대 효과는 시험 집단에서 유익성-위해성 관계를 개선할 수도 있다.

For any given desired power in an event-based study, the appropriate sample size will depend on effect size and the event rate in the control group. Prognostic enrichment does not affect the relative risk reduction but will increase the number of events in a shorter time period, generally allowing for a smaller sample size. For example, reduction of mortality from 10% to 5% in a high-risk population is the same relative effect as a reduction from 1% to 0.5% in a lower risk population, but the reductions in absolute risk are 5% and 0.5%, respectively. The sample size needed would be smaller in the high-risk population. The increased absolute effect could also enhance the benefit-risk relationship in the studied population.

CV 질환에서는 시험 대상 질병의 중증도와 위험 증가를 나타낼 수 있는 다른 요인을 사용하여 CV 사건 위험이 더 큰 환자를 가려냄으로써, 결과 시험에서 효과를 보이는 데 필요한 표본 크기를 상당히 줄였다. 예로는 최근의 심근경색(MI)이나 뇌졸중 병력, 당뇨병이나 고혈압 같은 동반 질환의 존재, 그리고 매우 높은 저밀도지단백(LDL) 콜레스테롤, 낮은 고밀도지단백(HDL) 콜레스테롤, 높은 C-반응성 단백(CRP) 같은 특정 혈액 표지자가 있다. 심부전(HF)에서 ACE 억제제와 고지혈증에서 5-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A(HMG CoA) 환원효소 억제제를 사용한 결과 시험(각각 에날라프릴 시험과 스타틴 시험)이 이 접근 방법을 보여 준다.

In CV disease, the severity of the illness being studied and other factors that can indicate increased risk have been used to identify patients at greater risk for CV events, considerably reducing the sample sizes needed to show an effect in outcome studies. Examples include a history of recent myocardial infarction (MI) or stroke; the presence of concomitant illness such as diabetes or hypertension; and certain blood markers, such as very high low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, low high-density lipoprotein (HDL) cholesterol and high C-reactive protein (CRP). Outcome studies using ACE inhibitors in heart failure (HF) and 5-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitors in hyperlipidemia (the enalapril and statin trials, respectively) illustrate this approach.

에날라프릴 시험에서는 사망률 감소와 이환 사건(입원 등) 감소를 먼저 뉴욕심장협회(NYHA) Class IV의 매우 중증인 HF 집단에서 평가하였고(Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study(CONSENSUS)), 이어 덜 중증인 환자(Studies of Left Ventricular Dysfunction(SOLVD) 치료 시험), 마침내 무증상 환자(SOLVD 예방 시험)에서 평가하였다(CONSENSUS Study Group 1987; SOLVD Investigators 1991, 1992).

In the enalapril trials, mortality reduction and decreases in morbid events (such as hospitalization) were first assessed in a very ill HF population of New York Heart Association Class IV patients (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS)), then in less ill patients (Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) treatment trial), and eventually in asymptomatic patients (SOLVD prevention trial) (CONSENSUS Study Group 1987; SOLVD Investigators 1991, 1992).

후속 시험에서는 조기 사망 수가 너무 적어 사망률 효과를 입증할 수 없었기 때문에 복합 평가변수가 필요하였다. 사건 발생률은 위약군에서 SOLVD 치료 시험의 1년 시점 약 15%, SOLVD 예방 시험의 약 5%로, CONSENSUS 위약군의 6개월 사망률 44%보다 훨씬 낮았다. CONSENSUS의 매우 높은 조기 사망률과 큰 효과 크기(사망률 40% 감소)가 함께 작용하여 매우 중증인 Class IV 환자 253명만으로 생존 효과를 입증할 수 있었던 반면, 덜 중증인 환자 대상 시험에는 2,000~4,000명의 표본 크기가 필요하였다.

In the later studies, composite endpoints were needed because the number of early deaths was too low to allow a mortality effect to be demonstrated; event rates were about 15% at 1 year on placebo in the SOLVD treatment trial and about 5% in the SOLVD prevention trial, far lower than the 44% 6-month mortality in CONSENSUS in the placebo group. The very high early mortality in CONSENSUS, together with the large effect size (40% reduction in mortality), allowed demonstration of a survival effect in just 253 very ill Class IV patients, while the studies in less ill patients required sample sizes of 2,000 to 4,000 patients.

예후 농축의 결과로 등록된 고위험 환자는 예상대로 더 큰 절대 효과 크기를 보였지만, 상대 효과 크기도 더 중증인 환자에서 더 커서 중증도가 예측 표지자이기도 함을 시사하였다(V항 「예측 농축 — 반응성이 더 큰 환자 선별」 참조).

The higher risk patients enrolled as a result of prognostic enrichment showed, as expected, a larger absolute effect size, but relative effect size was also greater in the more ill patients, suggesting that severity was also a predictive marker (see section V., Predictive Enrichment — Identifying More-Responsive Patients).

더 최근에는 HF에서 네프릴리신 억제제 사쿠비트릴 시험에 심실 박출률이 35~40% 미만(정상 55~65%)이고 혈장 B형 나트륨이뇨펩타이드(BNP) 또는 N-말단 pro-BNP가 특정 수준을 넘는 환자를 등록하였는데, 이는 이러한 표지자가 HF 중증도를 반영한다고 생각되었기 때문이다. 이 시험은 CV 사망과 HF 입원을 합친 복합 평가변수에 유의한 효과를 보였으며, 이 평가변수는 대조군에서 약 2년 동안 26.5% 발생하였다(McMurray et al. 2014).

More recently, patients with a ventricular ejection fraction less than 35% to 40% (normal 55–65%) and levels of plasma B-type natriuretic peptide (BNP) or N-terminal pro-BNP above specific levels were enrolled in a study of the neprilysin inhibitor sacubitril in HF because these markers were thought to reflect HF severity. The study showed a significant effect on the combined endpoint of CV death plus HF hospitalization, which occurred in the control group at 26.5% over about 2 years (McMurray et al. 2014).

위험이 매우 높은 사람을 가려내는 비슷한 전략이 스타틴 시험에도 사용되었다. 스타틴의 초기 CV 결과 시험은 등록 환자에게 심장질환 병력과 매우 높은 콜레스테롤 수치(사망 위험이 상당한 환자의 지표)가 있었기 때문에 약물이 사망률에 미치는 효과를 평가할 수 있었다(Pedersen et al. 1994). 고위험 환자 집단에서 스타틴의 혜택이 확립되면서, 이후 CV 결과 시험에는 LDL 콜레스테롤 상승이 덜 뚜렷하고 관상동맥질환이 알려지지 않은 환자가 등록되었다. 이러한 집단은 LDL 콜레스테롤 저하로 혜택을 본다는 것이 아직 입증되지 않았으므로 여전히 윤리적으로 시험할 수 있었으며, 이 시험의 환자는 다른 질병(예: 제2형 당뇨병)이나 위험 요인(예: 낮은 HDL 콜레스테롤, 높은 고감도 CRP) 때문에 고위험으로 분류되었다.

A similar strategy of identifying people at very high risk was used in the statin trials. The early CV outcome trials with statins were able to evaluate the effects of the drugs on mortality because the patients enrolled in the trials had a history of heart disease and very elevated cholesterol levels, an indicator of patients whose mortality risk was substantial (Pedersen et al. 1994). As the benefit of statins became established in high-risk patient populations, patients with less marked LDL cholesterol elevations and without known coronary artery disease were enrolled in subsequent CV outcome trials. These populations had not yet been shown to benefit from LDL cholesterol lowering and, therefore, could still be ethically studied; patients in those trials were identified as high risk because of some other illness (e.g., type 2 diabetes mellitus) or risk factor (e.g., low HDL cholesterol, elevated high-sensitivity CRP).

집단의 위험이 낮아질수록 표본 크기는 상당히 커졌지만, 예후 요인 덕분에 시험이 가능하였다. 예를 들어 JUPITER(Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trials Evaluating Rosuvastatin) 시험(n=17,802)에서는 LDL 콜레스테롤 수치가 “정상”으로 여겨졌지만 나이, CV 위험 요인 1개 추가, 고감도 CRP 2 mg/L 이상 등 LDL 콜레스테롤 이외의 요인으로 CV 위험이 더 높았던 환자에서 스타틴이 결과에 효과가 있음을 보였다(Ridker et al. 2008).

As the population’s risk became lower, sample sizes increased considerably, but prognostic factors made the studies possible. For example, in the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trials Evaluating Rosuvastatin) study (n=17,802), a statin was shown to have an effect on outcome in patients with LDL cholesterol levels that were considered “normal,” but who were at higher CV risk based on factors other than LDL cholesterol, including age, one additional CV risk factor, and a high-sensitivity CRP greater than or equal to 2 mg/L (Ridker et al. 2008).

이러한 시험 집단에서 위험의 크기가 줄어들면서, 사망률이 너무 낮아 적당한 규모의 사망률 시험이 불가능하였기 때문에 복합 평가변수에 의존해야 하는 경우가 많아졌다.

As the magnitude of risk declined in these study populations, relying on composite endpoints often became necessary because the mortality rate was too low to allow a mortality trial of reasonable size.

CV 사건 위험이 비교적 높은 환자를 고르는 것은 현실적으로 실행 가능한 시험 규모로 일정 수준의 CV 위험을 배제할 수 있어야 하는 안전성 시험에도 핵심적일 수 있다. 이 접근 방법은 현재 새로운 당뇨병 치료제 개발에 권고되고 있으며², 비스테로이드성 소염제의 CV 위험을 평가하는 시험 설계에서도 고려사항이 되어 왔다.

Choosing patients at relatively high risk of CV events can also be critical for safety studies to be able to rule out a given level of CV risk with a reasonably feasible study size. This approach is now recommended for the development of new antidiabetic treatments² and has been a consideration in the design of studies to evaluate the CV risk of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

암의 발생이나 재발을 줄이거나 늦추는 것을 보이려는 시험은 그러한 사건의 위험이 높은 것으로 (예: 유전적 또는 그 밖의 특성으로) 확인된 환자에서 성공할 가능성이 분명히 더 크다. 예를 들어 타목시펜의 보조요법 시험은 이 약이 유방암 환자에서 전이 발생을 늦출 뿐 아니라 이 고위험군(이전에 유방암이 있었으므로 고위험)에서 반대쪽 유방 종양(새로운 원발 종양)의 위험도 줄인다는 것을 보였다. 이어 타목시펜은 유방암 진단 이력이 없는 고위험 여성(Gail 모형으로 산출) 13,000명을 대상으로 시험되었고 이들은 4년간 추적되었다(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project(NSABP) P-1)(Fisher et al. 1998).

Studies intended to show reduced or delayed occurrence or recurrence of cancer are clearly more likely to be successful in patients identified as high risk for such events (e.g., by genetic or other characteristics). For example, adjuvant therapy studies of tamoxifen showed that the drug not only delayed development of metastases in patients with breast cancer but also reduced the risk of contralateral tumors (new primary tumors) in this high-risk group (high risk because the patients previously had breast cancer). Tamoxifen was then studied in 13,000 high-risk women (calculated using the Gail model) without a prior diagnosis of breast cancer who were followed for 4 years (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) P-1) (Fisher et al. 1998).

이 시험은 침윤성 유방암 위험의 44% 상대 감소를 보였고, FDA는 Gail 모형 계산기로 확인한 고위험자의 유방암 위험 감소에 타목시펜을 승인하였다. 위험이 더 낮은 환자를 대상으로 한 시험이었다면 상당히 더 큰 표본 크기가 필요했을 것이다. 예를 들어 위험이 NSABP P-1 시험 집단 위험의 25%인 환자를 대상으로 한 시험은 NSABP P-1 시험에서 관찰된 크기의 효과를 90% 검정력으로 검출하는 데 약 20,000명이 필요했을 것이다.

The study showed a 44% relative reduction in risk of invasive breast cancer, and FDA approved tamoxifen for reducing the risk of breast cancer in high-risk individuals identified using the Gail model calculator. A study in patients at lower risk would have required a substantially larger sample size. For example, a study of patients with a risk that was 25% of the risk of the NSABP P-1 study population would have needed about 20,000 patients to detect an effect of the size observed in the NSABP P-1 study with 90% power.

만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자의 최근 악화 병력은 일반적으로 다음 해 악화 가능성을 예측한다고 여겨지며, 이 때문에 대부분의 COPD 임상시험은 악화 병력을 선정 기준으로 사용한다(예: 지난 12개월 동안 1회 이상 악화가 있었던 환자만 등록). FDA는 또한 혈장 피브리노겐을 전체 원인 사망과 COPD 악화의 예후 바이오마커로 적격 인정(qualification)하였으며, 이는 악화 병력을 농축에 함께 사용하는 경우에도 COPD 임상시험의 검정력을 높인다.³

History of a recent exacerbation in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is generally thought to predict the likelihood of exacerbations in the subsequent year, and for this reason, most COPD clinical trials use history of exacerbation as an inclusion criterion (e.g., only patients with at least 1 exacerbation in the past 12 months are enrolled). FDA has also qualified plasma fibrinogen as a prognostic biomarker for all-cause mortality and COPD exacerbations, improving the power of COPD clinical trials, even when history of exacerbation is also used for enrichment.³

다발성 경화증의 악화를 줄이려는 약물의 시험은 일반적으로 등록 전에 환자가 최근 악화(지난 1년 동안 1회 또는 지난 2년 동안 2회)를 겪었거나 특정 자기공명영상 소견이 있을 것을 요구하였다.

Studies of drugs intended to decrease exacerbations of multiple sclerosis have generally required patients to have had a recent exacerbation (one in the last year or two in the last 2 years) or specified magnetic resonance imaging findings before entry.

예후 농축에 유용할 수 있는 추가 전략의 예를 아래에 설명한다. 이러한 전략이 농축 도구로 유용한지는 아직 확립되지 않았다.

Examples of additional strategies that may prove useful for prognostic enrichment are described below. Whether these strategies are useful as enrichment tools is not yet established.

고위험 CV 환자를 가려내는 추가 접근 방법이 있을 수 있다. 2005년의 한 보고는 42~53세의 무증상 근로 남성 집단에서 높은 안정 시 심박수, 운동 시 심박수의 작은 증가, 심박수 회복 지연이 모두 돌연사의 강력한 예측인자였다고 밝혔으며, 이는 돌연사 예방 약물 시험의 잠재적 농축 전략을 시사한다(Jouven et al. 2005). 유전적 요인에 근거한 위험 예측의 가능성도 검토되었고, 관상동맥 칼슘 점수의 예측 가치도 검토되었다(Ripatti et al. 2010; Polonsky et al. 2010; Ioannidis and Tzoulaki 2010).

There may be additional approaches to identifying high-risk CV patients. A report in 2005 noted that a higher resting heart rate, a small increase in exercise heart rate, and delayed recovery of heart rate in a population of asymptomatic working men between the ages of 42 and 53 years were all strong predictors of sudden death, suggesting potential enrichment strategies in studies of drugs to prevent sudden death (Jouven et al. 2005). The potential for risk prediction based on genetic factors has been examined, as has the predictive value of coronary artery calcium score (Ripatti et al. 2010; Polonsky et al. 2010; Ioannidis and Tzoulaki 2010).

근치적 전립선절제술을 받은 국소 전립선암 남성에서 높은 전립선특이항원(PSA) 속도(전년도 PSA 증가 2 ng/mL 초과)는 10년 기간의 전립선암 재발과 사망을 강하게 예측한다고 보고되었다(D’Amico et al. 2004). PSA 속도 같은 예후 표지자는 향후 시험에서 검증되면 고위험 환자를 가려내는 데 사용할 수 있다. 전립선암 보조요법 시험은 사망 위험이 높은 환자를 등록하면 생존 효과를 더 잘 검출할 수 있을 것이다.

In men with localized prostate cancer following radical prostatectomy, high prostate-specific antigen (PSA) velocity (PSA increase greater than 2 ng/mL during prior year) has been reported to strongly predict prostate cancer recurrence and mortality over a 10-year period (D’Amico et al. 2004). Prognostic markers such as PSA velocity, if validated in future studies, could be used to identify high-risk patients. Studies of adjuvant treatment for prostate cancer would likely be better able to detect an effect on survival if patients with a high risk of death were enrolled.

많은 연구자가 수술 후 유방암 재발 가능성을 예측하는 것으로 보이는 유전자 발현 프로파일을 보고하였다. 보조요법 시험이 종양 재발 감소와 생존 증가를 성공적으로 보이려면 재발률이 높고 생존이 나쁜 집단을 선정하는 것이 핵심이다. 국소 치료, 타목시펜, 타목시펜과 항암화학요법 병용, 또는 항암화학요법 단독으로 치료받은 비무작위 285명 표본에서 다섯 가지 유전자 발현 프로파일링 접근 방법을 사용한 보고에서, Fan et al.(2006)은 환자 분류 접근 방법 다섯 가지 중 네 가지가 재발과 사망 모두에서 큰 차이를 예측하는 두드러진 능력이 있음을 발견하였다(그림 1에 70개 유전자 프로파일이 좋은 환자와 나쁜 환자의 차이를 보였다). 재발이 적은 집단에서 개선을 보이려면 엄청난 규모의 시험이 필요하다는 것이 분명하다.

Many investigators have reported gene expression profiles that appear to predict the likelihood of breast cancer recurrence after surgery. For an adjuvant therapy trial to be successful in showing a reduction in tumor recurrence and increased survival, selection of a population with a high rate of recurrence and poor survival is critical. In a report on the use of five different gene expression profiling approaches in a nonrandomized 285-patient sample treated with local therapy, tamoxifen, tamoxifen plus chemotherapy, or chemotherapy alone, Fan et al. (2006) found that four of the five approaches for classifying patients had a striking ability to predict large differences in both recurrence and mortality (as illustrated in Figure 1) showing the difference between patients with good and poor 70-gene profiles. It is apparent that showing improvement in the low relapse population would require studies of enormous size.

고위험 환자 대상 시험은 훨씬 작을 수 있다.

Studies in high-risk patients can be much smaller.

FDA는 MammaPrint(신선한 유방암 조직 검체의 유전자 발현 프로파일을 사용하여 환자의 원격 전이 위험을 평가하는 체외진단 검사)를 일부 유방암 환자의 예후 검사로 허가(clearance)하였다. 앞서 언급한 바와 같이, 이러한 진단 검사의 사용은 보조요법 시험에서 재발 위험이 더 높은 집단을 가려내는 잠재적 농축 전략이 된다.

FDA has cleared MammaPrint (an in vitro diagnostic test using the gene expression profile of fresh breast cancer tissue samples to assess a patient’s risk for distant metastasis) as a prognostic test for certain breast cancer patients. As noted, use of such a diagnostic test represents a potential enrichment strategy for adjuvant trials to identify a population at higher risk for recurrence.

해로운 BRCA 1 또는 2 변이가 있는 여성의 유방암과 난소암 평생 발생률은 각각 60%와 15~40%로, BRCA 변이가 없는 여성의 위험 12%와 1.4%와 대비된다.⁴ 이러한 표지자가 있는 여성을 유방암 또는 난소암 1차 예방 시험에 선정하면 시험 중 암 사건 가능성이 높아져 표본 크기를 줄이고 시험 기간을 단축할 수 있다.

Women with a deleterious BRCA 1 or 2 mutation have a lifetime incidence of breast cancer and ovarian cancer of 60% and 15% to 40%, respectively, compared to a risk of 12% and 1.4%, respectively, in women without a BRCA mutation.⁴ Selecting women with such markers for a primary prevention trial in breast cancer or ovarian cancer would increase the likelihood of cancer events during the trial, thereby permitting a smaller sample size and a shorter study.

특정 중재에 반응할 가능성이 더 큰 환자를 가려내는 방법은 많으며, 이러한 전략은 병태생리의 특정 측면, 과거 반응 이력, 또는 시험약의 작용기전과 어떤 식으로든 관련된 질병 특성(예: 유전체 또는 단백체 요인)을 근거로 환자를 선정할 때 임상시험에서 오래 사용되어 왔다. 예를 들면 다음과 같다.

There are many possible ways to identify patients more likely to respond to a particular intervention, and these strategies have long been used in clinical trials when selection of patients has been based on a specific aspect of pathophysiology, past history of response, or a disease characteristic that is related in some manner to the study drug’s mechanism of action (e.g., genomic or proteomic factor). For example:

반응자 집단(즉, 치료 반응이 평균보다 큰 전체 집단의 하위집단)을 가려내어 이 집단을 임상시험에서 시험하면 두 가지 주요 이점이 있다. (1) 시험 효율 또는 실행 가능성 증가, (2) 전체 집단에 비해 하위집단 환자의 유익성-위해성 관계 개선.

Identifying a responder population (i.e., a subset of the overall population with a larger than average response to treatment) and studying this population in a clinical trial can provide two major advantages: (1) increased study efficiency or feasibility and (2) an enhanced benefit-risk relationship for the patients in the subset compared to the overall population.

반응률이 높거나 반응이 큰 집단을 가려내면 유효한 약물의 시험이 치료 효과(있다면)를 검출할 가능성이 크게 높아지고, 선별하지 않은 집단 대상 시험에 필요한 것보다 작은 표본 크기로 이 효과를 입증할 수 있게 된다. 이 전략은 이후 시험을 위한 임상적 개념 증명을 제공할 수 있으므로 초기 유효성 시험에 특히 유용할 수 있다. 치료 반응자 집단이 전체 환자의 작은 일부, 예를 들어 20%(종양 분야에서 흔한 상황)에 불과할 때, 선별하지 않은 집단 대상 시험으로는 어떤 효과도 보이기 어려울 수 있는 경우에 농축은 유효성을 보일 수 있게 한다.

Identification of a population with a high rate of response or a larger response greatly increases the chance that a study of an effective drug will be able to detect a treatment effect, if one exists, and allows a study to demonstrate this effect with a smaller sample size than would be needed for a study in an unselected population. The strategy can be particularly useful for early effectiveness studies because it can provide clinical proof of concept for later studies. When the treatment responder population constitutes only a small fraction of all patients, for example, 20% (a common situation in oncology settings), enrichment can permit a showing of effectiveness when a study in an unselected population may have difficulty showing any effect.

농축 표지자의 유병률과, 표지자 양성 집단과 표지자 음성 집단에서 약물의 상대적 유효성이 농축 전략으로 시험에 적절한 검정력을 갖추는 데 필요한 표본 크기를 얼마나 줄일 수 있는지를 결정한다. 표 1은 표본 크기 비 — 선별하지 않은 집단에서 필요한 대상자 수와 표지자 양성 집단만 시험할 때 필요한 수의 비 — 가 표지자 양성 환자의 유병률과 표지자 음성 환자의 치료 효과 크기(표지자 음성 환자의 치료 효과가 표지자 양성 환자 효과의 0% 또는 50%)에 따라 어떻게 달라지는지 보여 준다. 표 1은 환자를 양성과 음성으로 분류하는 것이 100% 정확하다고 가정한다.

The prevalence of the enrichment marker and the relative effectiveness of the drug in the marker-positive and marker-negative populations will determine how much the enrichment strategy can reduce the sample size needed to adequately power a study. Table 1 illustrates how sample size ratios — the ratio of the number of subjects needed in an unselected population versus the number needed if only the marker-positive population is studied — change with varying prevalence of marker-positive patients and different magnitudes of treatment effect in marker-negative patients (treatment effect in marker-negative patients of either 0% or 50% of the effect in marker-positive patients). Table 1 assumes the classification of patients into positive versus negative is 100% accurate.

일반적으로 선별하지 않은 집단에서 표지자 양성 환자의 유병률이 낮을수록, 그리고 표지자 음성 집단의 치료 효과가 작을수록, 선별하지 않은 집단 대상 시험에 비해 표지자 양성 환자 대상 시험에서 표본 크기를 더 많이 줄일 수 있다. 예를 들어 어떤 집단에서 표지자 양성 환자의 유병률이 25%에 불과하고 표지자 음성인 75%의 환자에서 치료 효과가 예상되지 않으면, 선별하지 않은 집단 대상 시험에 필요한 표본 크기는 표지자 양성 환자만 포함한 시험에 필요한 표본 크기의 16배가 된다. Simon and Maitournam(2004)은 이 결과와 이 결과를 얻은 조건을 더 자세히 설명하였다.

In general, the lower the prevalence of marker-positive patients in the unselected population and the smaller the treatment effect in the marker-negative population, the more the sample size can be reduced in a study of marker-positive patients compared to a study in an unselected population. For example, when the prevalence of marker-positive patients in a population is only 25% and no treatment effect is expected in the 75% of patients who are marker-negative, the required sample size in a study of an unselected population would be 16 times the sample size needed for a study that included only marker-positive patients. Simon and Maitournam (2004) have presented a more detailed description of these results and the conditions under which the results were obtained.

반응자 집단을 가려내면 약물로 혜택을 보지 못할 환자의 노출과 잠재적 독성을 피하여 약물의 유익성-위해성 관계를 개선할 수 있다. 독성이 상당하고 치료 대상 질환을 가진 전체 집단에서 전반적 반응률이 낮은 약물 — 추가 개발을 가로막을 수 있는 요인 — 의 경우, 반응자 집단을 가려내면 위험을 더 수용 가능하게 하여 개발 지속과 승인을 촉진할 수 있다. 예를 들어 HER2 과발현 종양(유방암의 약 25%)이 있는 환자의 전이성 유방암 치료에서 트라스투주맙으로 관찰된 상당한 생존 이점(약 5개월)은, 나타난 상당한 심장독성에도 불구하고 결국 표지자로 선정한 집단에서 이 약의 사용을 뒷받침하였다(V.C.2.c항 「병태생리 효과가 알려진 단백체·유전 표지자」의 추가 논의 참조).

Identification of a responder population can enhance the benefit-risk relationship of a drug by avoiding exposure and potential toxicity in patients who would not benefit from the drug. For drugs with significant toxicity and a low overall response rate in the overall population with the medical condition to be treated — factors that could deter further development — identifying a responder population could make a risk more acceptable and facilitate continued development and approval. For example, the significant survival advantage (approximately 5 months) seen with trastuzumab in the treatment of metastatic breast cancer in patients with HER2 overexpressing tumors (about 25% of breast cancers) ultimately supported use of the drug in the marker-selected population despite the significant cardiotoxicity that emerged (see further discussion in section V.C.2.c., Proteomic and genetic markers with known pathophysiologic effect).

선별하지 않은 집단(즉, 전이성 유방암이 있는 모든 사람)에서 관찰되었을 훨씬 작은 효과(2개월 미만)와 환자의 약 4분의 1만 혜택을 보았으리라는 사실은, 관찰된 이 약의 심장독성에 비추어 승인을 뒷받침하기 어렵게 했을 수 있다.

The much smaller effect (less than 2 months) that would have been observed in an unselected population (i.e., everyone with metastatic breast cancer), and the fact that only about one-fourth of patients would have benefited, might have made approval difficult to support in the face of the observed cardiotoxicity of the drug.

반응성이 더 큰 집단을 가려냈다고 해서 나머지 집단에 혜택이 없다는 뜻은 아니다. 따라서 선정하지 않은(비농축) 집단이 반응이 더 낮은지 또는 전혀 반응하지 않는지를 판단하기 위해 그 집단에서도 어느 정도 자료를 확보하는 것이 일반적으로 바람직하다. 이 자료는 승인 후 그러한 환자가 노출되는 경우에 대비하여 선정하지 않은 집단의 안전성 평가도 제공할 수 있다. 선정하지 않은 집단의 자료는 유효성을 뒷받침하는 대조 시험에서 얻을 필요는 없으며, 임상시험에서 효과(임상 또는 바이오마커)가 없음을 보인 이전 시험, 핵심 약리 효과가 없음, 또는 관련 비임상시험에서 효과가 없음에서 얻을 수도 있다.

Identifying a more responsive population does not necessarily indicate that no benefit exists for the remaining population. It is therefore generally desirable to have some data in the nonselected (nonenrichment) population to determine whether that population responds less well or indeed does not respond at all. These data also can provide an assessment of safety in the nonselected population in the event that such patients are exposed after approval. The data in the nonselected population need not be obtained in the controlled trials supporting effectiveness but could be obtained in earlier studies showing absence of an effect (clinical or biomarker) in a clinical trial, absence of a critical pharmacologic effect, or even lack of an effect in pertinent nonclinical studies.

강력한 기전적 근거가 있으면 비농축 집단의 시험이 불필요할 수 있다(예: 내성이 분명히 알려진 미생물로 인한 감염에서의 효과 시험, 일부 환자에게 치료가 작용하는 특정 유전 변이체가 없는 낭포성 섬유증 같은 유전 질환에서의 시험).

A strong mechanistic rationale can make study of the nonenriched population unnecessary (e.g., study of effects in an infection caused by an organism clearly known to be resistant; study in a genetically determined disease such as cystic fibrosis, where some patients do not have the specific genetic variant affected by the treatment).

승인을 뒷받침할 유효성 근거를 제공하려는 시험은 넓은 범위의 환자를 포함하되, 1차 분석에서 농축 집단 하위집단의 효과를 평가하도록 전향적으로 설계할 수 있다. 이는 기저 특성을 무작위배정 후에만 판정할 수 있을 때(예: 감염 미생물, 종양 특성) 표준적인(그리고 피할 수 없는) 접근 방법이지만, 이 접근 방법(가급적 층화 무작위배정과 함께)은 표지자 음성 집단에 관한 정보를 어느 정도 모으기 위해 다른 상황에서도 가치가 있다.

A trial intended to provide evidence of effectiveness to support approval could include a broad range of patients but be prospectively designed to evaluate in its primary analysis the effect in the enriched population subset. This is a standard (and unavoidable) approach when the baseline characteristic can only be determined after randomization (e.g., the infectious organism, tumor characteristic), but the approach (preferably with stratified randomization) is also valuable in other settings to gather some information on the marker-negative population.

아래에서는 다섯 가지 예측 농축 전략을 살펴본다. (1) 경험적 전략, (2) 병태생리적 전략, (3) 경험적 유전체 전략, (4) 무작위배정 중단 시험, (5) 다른 치료에 반응하지 않거나 불내약성인 환자 대상 시험.

The discussion below considers five predictive enrichment strategies: (1) empiric strategies; (2) pathophysiologic strategies; (3) empiric genomic strategies; (4) randomized withdrawal studies; and (5) studies in nonresponders or patients intolerant to other therapy.

경험적 전략에서는 시험에 참여할 반응 가능성이 큰 환자를, 특정 특성이 있는 환자와 없는 환자 사이의 반응 차이의 근거에 대한 이해가 아니라 선별 기간 중 관찰된 반응이나 해당 약물 또는 관련 약물에 대한 과거 경험을 근거로 선정한다.

With an empiric strategy, the selection of likely responders for a study is not based on any understanding of the basis for differences in response between patients with or without a particular characteristic, but on observations of a response during screening periods or prior experience with the drug or related drugs.

치료 시작 직후 치료 반응을 확인할 수 있는 경우의 간단한 농축 전략은 모든 환자에게 임상시험용 의약품을 투여하고, 계획된 시험 평가변수나 임상 반응을 예측한다고 여겨지는 바이오마커 또는 그 밖의 단기 반응에 근거하여 반응자로 보이는 환자를 가려낸 뒤, 치료를 중단하고, 반응자만 위약 대조 시험에 무작위배정하는 것이다. 이 전략은 비율이 낮을 때 특히 유용하다. 이 전략은 과거에 논의된 바 있으며 1970년대 내내 새로운 항부정맥제 개발에 사용되었다(Temple 1994; Roden et al. 1980). 환자는 VPB가 허용할 만큼 감소할 때까지 임상시험용 의약품의 용량을 조절받았다. 그런 다음 반응한 환자만 위약 대조 시험에 무작위배정하였으며, 이 시험은 흔히 고정 용량 용량-반응 시험이었고 때로는 활성 대조도 두었다.

A straightforward enrichment strategy, in cases when a treatment response can be identified shortly after treatment initiation, is to give the investigational drug to all patients; identify apparent responders, either on the planned study endpoint or on a biomarker or other short-term response thought to be predictive of clinical response; withdraw the treatment; and then randomize only responders into a placebo-controlled trial. This strategy is particularly useful when the rate is low. This strategy has been discussed in the past and was used throughout the 1970s to develop new antiarrhythmic drugs (Temple 1994; Roden et al. 1980). Patients were titrated on the investigational drug until they had an acceptable reduction of VPBs. Only the responding patients were then randomized into placebo-controlled trials, often fixed-dose, dose-response studies, and sometimes with active controls as well.

이 접근 방법은 약물 중단 후 약물에 대한 반응이 비교적 짧게 지속될 때에만 유용하다. 중단이 환자에게 위험할 경우에는 이 접근 방법을 받아들일 수 없다.

This approach is useful only when the response to the drug is of relatively short duration after drug withdrawal. The approach would not be acceptable if withdrawal would be dangerous to the patient.

심장부정맥 억제 시험(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, CAST) — 최근 급성 심근경색(AMI)이 있었고 시간당 VPB가 6개 이상인 환자에서 VPB 억제의 사망률 효과를 본 시험 — 은 반응자로 보이는 환자를 대상으로 수행한 가장 잘 알려진 시험 가운데 하나이다(Echt et al. 1991). AMI 후 시간당 VPB가 10개를 넘는 환자는 돌연사율이 4배 높다고 알려져 있었다. 항부정맥제로 생존 혜택을 보이려던 이전의 실패한 시도는 달성한 VPB 억제율이 낮았다는 이유로 비판받았다.

The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) — a study of the mortality effect of suppressing VPBs in patients with recent acute myocardial infarctions (AMIs) and at least six VPBs per hour — is one of the best-known studies conducted in apparent responders (Echt et al. 1991). Patients with greater than 10 VPBs per hour after an AMI were known to have a fourfold increase in the rate of sudden death. Previous failed attempts to show survival benefits with antiarrhythmics had been criticized because of the low rate of VPB suppression achieved.

CAST는 공개 선별 기간을 두어 이전 시험에서 VPB 억제에 매우 효과적인 것으로 나타난 두 약물, 엔카이니드와 플레카이니드에 대한 반응자를 가려냈다(Cardiac Arrhythmia Pilot Study Investigators 1988). VPB가 70% 이상 감소한 환자만 무작위배정하였다. 불행히도 농축 노력에도 불구하고 이 항부정맥제들은 사망률을 낮추지 못하고 오히려 두 배 넘게 높였다. 이 결과는 VPB 감소라는 대리 평가변수가 사망률 효과의 예측인자로서 부적절함을 반영하거나, 생존에 대한 이상 효과를 감안하면 더 가능성이 높게는, 시험약의 표적 외 부정맥 유발 효과를 반영한다. 그러나 이 결과가 시험 설계의 문제를 반영한 것은 아니었다.

The CAST used an open-label screening period to identify responders to two drugs, encainide and flecainide, which were shown to be very effective in suppressing VPBs in a previous study (Cardiac Arrhythmia Pilot Study Investigators 1988). Only patients who had at least a 70% VPB reduction were randomized. Unfortunately, despite the enrichment effort, these antiarrhythmic drugs did not decrease mortality but instead more than doubled it. This result reflects either the inadequacy of the surrogate endpoint of VPB reduction as a predictor of an effect on mortality or, more likely given the adverse effect on survival, an off-target pro-arrhythmic effect of the test drugs. The result did not, however, reflect a problem with the study design.

농축 설계는 VPB 억제 효과를 보일 수 있는 시험을 만들어 냈고 시험을 명확하게 해석할 수 있게 하였으며, 이 시험은 예상과 달리 VPB 반응자에서도 이 약물들이 도움이 되지 않고 오히려 해롭다는 것을 보였다.

The enrichment design yielded a study capable of showing an effect of VPB suppression and allowed clear interpretation of the study, which showed, contrary to expectations, that even in VPB responders the drugs were not helpful and, indeed, were harmful.

대조군 없는 초기 공개 단계를 사용하면 고려해야 할 몇 가지 우려가 생긴다. 예를 들어 CAST의 선별 기간 중 발생한 사망(최근 경색을 감안하면 예상하지 못한 것은 아니었다)은 모든 환자가 활성 약물을 투여받는 공개·비대조 상황이어서 해석하기 어려웠다. CAST II(에트모신 대 위약)에서는 VPB 억제를 위한 초기 선별에 약물과 위약의 무작위배정 비교를 사용하였고, 이어 반응자를 위약 대조 시험에 무작위배정하였다(CAST-II Investigators 1992). 이 전략으로 선별에 사용한 약물 자체가 치명적임이 드러났고(에트모신 19명 사망 대 위약 1명), 시험은 조기 중단되었다.

Use of an initial open-label phase without a control group does raise some concerns that need to be considered. For example, the deaths that occurred during the screening period for CAST (which were not unexpected given the recent infarction) were difficult to interpret in an open, uncontrolled setting where all patients received the active drug. In CAST II (ethmosin versus placebo), the initial screen for VPB suppression used a randomized comparison of drug to placebo, with the responders then randomized into the placebo-controlled trial (CAST-II Investigators 1992). This strategy showed that the drug used in the screen was itself lethal (19 deaths on ethmosin versus 1 on placebo), and the study was stopped early.

비슷한 문제가 만성 HF 치료에서 카르베딜롤의 결과 시험에서도 기술되었다(Pablos-Méndez et al. 1998). 이 시험들은 CAST와 달리 치료 혜택을 분명히 보였다. 두 대규모 시험에서 일부 환자는 카르베딜롤을 견디지 못해 준비기 중에 제외되었다. 그 환자 중 일부는 사망하였다. 이후 대조 시험 기간의 탈락률은 베타차단제 불내약성 환자를 제외한 선별 절차 때문에 틀림없이 낮아졌으며, 그 결과 카르베딜롤은 치료를 시작하는 환자에서 실제보다 내약성이 더 좋은 것처럼 보였다. 이 시험에서 무작위배정 비교와 입증된 혜택은 시험한 집단에 대해서는 완전히 타당하지만, 약물의 임상 사용에서 치료받게 될 선별되지 않은 환자가 마주하는 유익성과 위해성은 임상시험에서 관찰된 것과 다를 수 있으므로 선별 기간 결과에 세심한 주의가 필요하다.

A similar problem was described in outcome trials of carvedilol in the treatment of chronic HF (Pablos-Méndez et al. 1998). These studies, unlike CAST, clearly showed a benefit of treatment. In two large studies, some patients were excluded during a run-in period because they could not tolerate carvedilol. Some of those patients died. The dropout rates during the subsequent controlled trials were undoubtedly decreased by the screening procedure that excluded patients intolerant to beta-blockers, and the results made carvedilol seem better tolerated than it would actually have been in patients starting therapy. The randomized comparisons and the benefits demonstrated are fully valid in these trials for the populations studied, but the benefits and risks facing unselected patients, who would be treated in clinical use of the drug, may be different from those benefits and risks observed in the clinical trial, requiring close attention to the screening period results.

이러한 결과는 약물의 표시기재(labeling)에 기술할 필요가 있다.

These results would need to be described in the drug’s labeling.

치료로 혜택을 볼 가능성이 더 큰 환자를 선정할 수 있는 결과 시험 상황은 이 밖에도 많다. 지질 이상이 있는 환자에게 선별 기간 중 계획된 치료를 투여하여 생화학적 반응을 평가할 수 있다. 무작위배정 시험에는 일정 크기 이상의 반응을 보인 환자만 무작위배정하여 지질 수치에 대한 평균 효과를 키우고, 추정컨대 결과에 대한 효과도 키울 수 있다. 이 접근 방법은 초기 결과 시험에 유용할 수 있지만, 이러한 초기 반응으로 층화한 더 넓은 집단을 무작위배정하면서 고반응 하위집단의 결과를 1차 시험 평가변수로 삼고 반응이 낮은 군에 관한 정보도 어느 정도 얻는 것도 가능하다. 다시 말하지만 이렇게 선정한 군의 반응이 선별하지 않은 집단의 반응을 설명하지는 않는다.

There are many other outcome study settings in which it would be possible to select patients more likely to benefit from treatment. Patients with a lipid abnormality might be given the planned treatment in a screening period to evaluate their biochemical responses. For the randomized trial, only patients with a response of a certain size might be randomized, giving a greater mean effect on the lipid level and, presumably, a larger effect on outcome. That approach could be useful in an early outcome trial, but it would also be possible to randomize a broader population stratified by such an initial response with the intent of making the primary study endpoint the result in the high-response subgroup while also gaining some information about the less responsive group. Again, the response in such a selected group would not describe the response in an unselected population.

경험적 반응자를 찾는 능동적 공개 선별은 유전적 또는 그 밖의 병태생리 평가로 치료 전에 식별할 수 없는, 중재에 대한 반응이 다를 수 있는 하위집단이 집단에 포함되어 있을 때 특히 유리하다. 언제 이것이 사실인지 미리 알기는 어렵지만, 과민성 대장 증후군이나 섬유근육통 같은 시험하기 어려운 일부 질환이 이 접근 방법의 후보가 될 수 있다(Temple 1994).

Active, open screening for empiric responders is particularly advantageous when a population includes subsets with potentially different responses to interventions that are not identifiable before treatment based on genetic or other pathophysiologic assessments. Although it is hard to know in advance when this is true, certain difficult-to-study conditions, such as irritable bowel syndrome or fibromyalgia, might be candidates for this approach (Temple 1994).

전체 전략(공개 시험 후 반응자 무작위배정)은 유효성을 입증하는 효율적인 방법이지만, 임상 진료에서 약물을 사용할 때 반응자 집단을 전향적으로 가려내는 데는 사용할 수 없다. 그러나 경우에 따라 조기 반응을 사용하여 누가 약물을 계속 복용해야 하는지 결정할 수 있으며, 실제 진료에서 증상 치료제는 대개 이렇게 사용된다.

The overall strategy (open trial followed by randomization of responders) is an efficient way to document effectiveness, but it cannot be used prospectively to identify the responder population when the drug is used in clinical practice. In some cases, however, an early response could be used to determine who should stay on the drug, which is usually how symptomatic treatments are used in practice.

어떤 약리 계열 약물에 대한 과거 반응 정보가 있으면, 그 계열의 새 약물 시험에서 잠재적 반응자를 가려내는 데 사용할 수 있다. 공개 시험 후 무작위배정하는 경우와 마찬가지로, 약물 계열에 대한 환자의 반응 이력을 사용하면 유효성을 입증하는 시험의 효율을 크게 높일 수 있다. 그러나 대부분의 경우 이는 임상 진료에서 치료할 집단을 가려내는 데 도움이 되지 않는다.

Information about prior responses to a drug in a pharmacologic class, if available, can be used to identify potential responders for a study of a new member of that class. As is the case with an open-label trial followed by randomization, use of patient history of response to a drug class can greatly increase the efficiency of a trial in demonstrating effectiveness. In most cases, however, it will not help identify the population to be treated in clinical practice.

약리 계열에 대한 과거 반응자로 농축한 시험은 개념 증명 단계에서 유효성을 입증하는 데 유용할 수 있다. 이 설계는 무작위배정 고정 용량 용량-반응 시험(ICH 산업계 가이던스 E4 「Dose-Response Information to Support Drug Registration」(1994년 11월)에 기술된 선호되는 용량-반응 시험 설계)에 특히 유리할 수 있다. 반응자 집단은 전체 치료 효과가 더 크고 따라서 용량-반응 곡선이 더 가파르므로, 일반적으로 곡선 해석(곡선의 가파른 구간과 평탄부 식별)이 쉬워지고 특히 최대에 가까운 효과를 내는 용량에서 용량-반응을 더 정밀하게 특성분석할 수 있다.

A study enriched with prior responders to a pharmacologic class can be useful in demonstrating effectiveness at the proof-of-concept stage. This design may be particularly advantageous for randomized, fixed-dose, dose-response studies (the preferred dose-response study design as described in the ICH guidance for industry E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration (November 1994)). A responder population provides a larger overall treatment effect and, therefore, a steeper dose-response curve, which generally allows for easier interpretation of the curve (identifying the steep area and plateau of the curve) and more precise characterization of dose-response, especially for doses providing near-maximum effects.

예를 들어 이뇨제에 반응한다고 알려진 환자를 대상으로 한 인다파미드의 용량-반응 시험에서는 2.5 mg 용량에서 평균 29/12 mmHg(수축기/이완기), 5 mg 용량에서 37/15 mmHg의 감소를 보였는데, 5 mg 용량에서의 효과 증가는 2.5 mg과 5 mg이 비슷한 결과를 보인 선별하지 않은 환자 대상 시험에서보다 상당히 컸다.

For example, a dose-response study of indapamide in known responders to diuretics demonstrated mean decreases of 29/12 mmHg (systolic/diastolic) for the 2.5 mg dose and 37/15 mmHg for the 5 mg dose, an increase in effect with the 5 mg dose that was considerably larger than that seen in studies of unselected patients, where 2.5 mg and 5 mg gave similar results.

이전 시험 결과를 분석하면 때로 전체 집단의 특정 하위집단에서 효과가 상당히 더 크다는 것이 드러나, 후속 시험에서 그 하위집단을 유일한 시험 집단으로 또는 더 넓은 집단 대상 시험에서 지정된 1차 평가변수 하위집단으로 시험할 근거가 될 수 있다. 예를 들어 중증 HF 치료제인 이소소르비드 디니트레이트/히드랄라진 염산염은 스스로 흑인이라고 밝힌 사람만을 대상으로 수행한 1050명 위약 대조 시험(African-American Heart Failure Trial)을 근거로 승인되었다(Temple and Stockbridge 2007; Taylor et al. 2004).

Analyses of results of previous studies can sometimes point to a substantially greater effect in a specific subset of the overall population and provide a basis for studying that subset in a subsequent study, either as the sole population studied or as the identified primary endpoint subset in a study of a broader population. For example, isosorbide dinitrate/hydralazine hydrochloride, a treatment for severe HF, was approved on the basis of a placebo-controlled study in 1050 patients carried out entirely in self-identified blacks (the African-American Heart Failure Trial) (Temple and Stockbridge 2007; Taylor et al. 2004).

흑인 집단의 선정은 여러 인종이 섞인 집단에서 이소소르비드 디니트레이트/히드랄라진 염산염 병용과 위약을 비교한 이전의 두 시험(Vasodilator-Heart Failure Trials(V-HeFT) I과 II)이 흑인에서의 유효성을 강하게 시사한 데 근거하였다(Cohn et al. 1986; Cohn et al. 1991). 그 시험들에서 이 병용은 전체적인 혜택을 보이지 않았지만, 사후 분석에서 V-HeFT I의 흑인 환자에서 명목상 유의한 효과가, V-HeFT II에서는 에날라프릴과 동등해 보이는 결과가 드러났다. 반면 백인에서는 V-HeFT I에서 병용의 효과가 거의 또는 전혀 없었고, V-HeFT II에서 병용이 에날라프릴보다 명목상 유의하게 열등하였다.

The selection of a black population was based on two previous studies (the Vasodilator-Heart Failure Trials (V-HeFT) I and II) of an isosorbide dinitrate/hydralazine hydrochloride combination versus placebo in a racially mixed population that strongly suggested effectiveness in blacks (Cohn et al. 1986; Cohn et al. 1991). In those studies, the combination had not shown an overall benefit, but post hoc analyses revealed a nominally significant effect in black patients in V-HeFT I and apparent equivalence to enalapril in V-HeFT II. In contrast, there was little or no effect of the combination in whites in V-HeFT I and nominally significant inferiority of the combination to enalapril in whites in V-HeFT II.

흑인에서 관찰된 효과의 재현은 강했고, 백인에서는 흑인 효과의 3분의 1 정도인 소폭의 효과가 시사되는 데 그쳤다. 백인 집단에서 이 작은 효과를 확립하는 시험에는 16,000명이 필요했을 것이다. 이 제품은 “스스로 흑인이라고 밝힌 사람(self-identified blacks)”에 대해서만 승인되었다.

The replication of the observed effect in blacks was strong, with only a suggestion of a modest effect in whites, perhaps a third of the effect in blacks. A trial to establish this small effect in a white population would have required 16,000 patients. The product was approved for “self-identified blacks” only.

병태생리적 전략은 환자 개인의 생리, 또는 특정 환자 하위집단만 약물의 기전에 반응하거나 특정 하위집단이 다른 집단보다 더 잘 반응할 것임을 시사하는 질병 병태생리 평가에 근거하여 약물에 반응할 가능성이 큰 환자를 선정하는 것이다.

Pathophysiological strategies involve selection of likely responders to a drug based on a patient’s individual physiology or on the assessment of disease pathophysiology that suggests that only certain patient subgroups will respond to the mechanism of the drug or that certain subgroups will respond better than others.

개인의 병태생리 지표에는 바이오마커(예: 종양 증식에 영향을 주는 특정 변이), 영상 소견, 그리고 경우에 따라 특정 질병 표현형과 상관된 인구학적 또는 임상 특성(예: 고혈압에서 나이와 인종은 레닌-안지오텐신-알도스테론계 활성과 연관될 수 있다)까지 포함될 수 있다.

Indicators of an individual’s pathophysiology could include biomarkers (e.g., a specific mutation that affects tumor proliferation), imaging findings, and possibly even demographic or clinical characteristics that correlate with certain disease phenotypes (e.g., age and race may associate with renin-angiotensin-aldosterone system activity in hypertension).

항혈소판제 클로피도그렐처럼 활성 대사체를 통해 작용하는 약물의 경우, 전구약물을 활성 대사체로 대사하는 능력이 환자마다 다를 수 있다. 어떤 환자는 활성 대사체를 전혀 만들지 못하고, 다른 환자는 선택한 용량에 반응할 만큼 충분히 만들지 못할 수 있다. 이러한 환자를 시험에 포함하면 전체 약물 효과가 희석되며, 두 하위집단의 환자를 가려내어 다르게 치료하지 않으면 실제 진료에서 약물이 비효율적으로 또는 부적절하게 사용될 수도 있다. 경우에 따라 대사 불량자에서 용량을 조정(증량)할 수 있겠지만, 활성 대사체를 전혀 만들 수 없는 환자는 시험이나 계획된 1차 분석에 포함하지 않는 것이 바람직할 것이다. 밀접하게 관련된 접근 방법은 종양의 시험약 흡수를 평가하는 것이다(Stroobants et al. 2003).

For a drug that acts through an active metabolite, as is the case for the antiplatelet drug clopidogrel, patients may differ in their ability to metabolize the prodrug to its active metabolite. Some patients may not form the active metabolite at all, and others may not make enough to respond to the dose selected. Including these patients in a trial will dilute the overall drug effect and can also lead to inefficient or inappropriate use of the drug in practice if the two subsets of patients are not identified and treated differently. In some cases, adjusting (increasing) the dose in the poor metabolizers would be possible, but patients who cannot make the active metabolite at all should probably not be included in the trial or in the planned primary analysis. A closely related approach is the assessment of uptake of the test drug by a tumor (Stroobants et al. 2003).

과거에는 I-131로 갑상선 종양을 치료하기 전에 저용량을 투여하여 종양이 실제로 요오드를 흡수하는지와 흡수 정도를 확인하고 필요한 용량을 추정하였다.

Historically, before treatment of thyroid tumors with I-131, a low dose was given to determine whether the tumor did, in fact, take up iodine and the extent of uptake so that the needed dose could be estimated.

암 시험의 환자는 양전자방출단층촬영(PET)으로 평가한 종양 대사 반응에 대한 효과를 선별하여 선정할 수 있다. 예를 들어 위장관 기질종양(GIST) 환자에서 티로신 키나아제 억제제 이매티닙과 수니티닙에 대한 반응은 15F-fluorodeoxyglucose PET 영상으로 평가한 대사 반응(종양 포도당 이용 감소)과 잘 상관되는 것으로 나타났다(Prior et al. 2009). 시험은 확인된 대사 반응자만 등록할 수도 있고, 모든 환자를 대사 반응으로 층화하여 등록하되 대사 반응자 층의 치료 효과를 검정할 1차 가설로 삼을 수도 있다.

Patients for a cancer trial can be selected by screening for an effect on a tumor metabolic response, as assessed by a positron emission tomography (PET) scan. For example, response to the tyrosine kinase inhibitors imatinib and sunitinib in patients with gastrointestinal stromal tumors (GISTs) has been shown to correlate well with metabolic responses (decreased tumor glucose utilization) assessed by 15F-fluorodeoxyglucose PET imaging (Prior et al. 2009). A trial could enroll only the identified metabolic responders or could enroll all patients, stratified by metabolic response, with the primary hypothesis to be tested being the treatment effect in the metabolic responder stratum.

암 치료는 점점 더 종양 세포 표면 또는 세포 내 수용체·효소와 연결된 효소·호르몬 또는 그 밖의 기능을 겨냥하고 있다. 다음 예는 약물 활성에 필수적이라고 알려진 단백체 표지자, 또는 단백체 표지자와 연결된 유전 표지자의 사용을 보여 준다.

Increasingly, cancer treatments are directed at enzymatic, hormonal, or other functions that are tied to tumor cell surface or intracellular receptors and enzymes. The following examples illustrate use of proteomic markers, or genetic markers that are linked to a proteomic marker, that are known to be essential for the activity of the drug.

위에서 설명한 병태생리적 선정의 예는 적어도 처음에는 단백체 변수라고 할 수 있는 세포 수용체 관련 변수를 반영했지만, 많은 경우 나중에 종양 유전 표지자로 확인되었다(예: EGFR과 BRAF 유전학). 이러한 경우 유전 표지자가 병태생리 상태를 충분히 정의할 수 있다.

The examples of pathophysiologic selection described above reflected, at least initially, variables related to cellular receptors that could be described as proteomic variables, but that were in many cases later identified as tumor genetic markers (e.g., EGFR and BRAF genetics). In such cases, the genetic marker may sufficiently define the pathophysiologic state.

단백체·유전 표지자를 농축 전략에 사용할 때는 표지자 검사의 적절한 특성분석이 핵심이다. 시험이 시험 치료의 우월성이나 비열등성을 입증하려는 경우, 부정확한 분석법은 농축 노력을 무너뜨린다(Wang et al. 2011). 표지자-반응 관계에 관한 정보를 가능한 한 많이 얻는 것도 중요하다.

When proteomic and genetic markers are used in an enrichment strategy, adequate characterization of the test for the marker is critical. An inaccurate assay will undermine an enrichment effort if the study aims to demonstrate superiority or noninferiority of the test treatment (Wang et al. 2011). It is also important to gain as much information as possible about the marker-response relationship.

결과와 연관된 것으로 보이는 특정 유전체 패턴(예: RNA 발현 프로파일, 단일염기다형성 어레이)을 가진 환자 하위집단을 대상으로 한 시험이 점점 흔해지고 있다. 대부분의 유전체 표지자(예: 종양 표면 특성에 관한 것)는 병태생리적 특성과 연결되어 있지만, 이 연결이 필수적인 것은 아니다. 유전체 표지자의 사용은 반응 차이의 병태생리적 근거를 제시하지 않고(즉, 그러한 근거가 밝혀지기 전에) 반응자 하위집단을 가려내는 경험적 전략일 수도 있다.

Studies directed at subsets of patients with specific genomic patterns that appear to be associated with outcomes (e.g., RNA expression profiles, single nucleotide polymorphism arrays) are becoming increasingly common. Although most genomic markers (e.g., for a tumor surface property) have been linked to a pathophysiologic property, this linkage is not essential. Use of a genomic marker could instead be an empiric strategy, identifying subsets of responders without providing a pathophysiologic basis for the difference in response (i.e., before such a basis is recognized).

예를 들어 Simon과 공저자들은 Freidlin and Simon(2005)과 Freidlin, Jiang, et al.(2010)에서 시험 집단을 두 부분으로 나누고, 첫 부분에서 많은 유전 표지자를 눈가림하지 않고 탐색적으로 분석하여 예측 분류기를 찾을 수 있다고 제안하였다. 그런 다음 시험의 나머지 부분에서 바이오마커로 정의한 하위집단에 대해 확증적 분석을 수행한다. 이어 제1종 오류율을 적절히 통제하면서 전체 집단과 나머지 부분의 바이오마커 정의 하위집단에서 치료 효과를 평가한다. 이러한 접근 방법은 어떤 것이든 눈가림 유지에 세심한 주의가 필요하며, 예컨대 독립된 집단이 바이오마커 분석을 하도록 할 수 있고, 사전에 FDA와 충분히 논의하여야 한다.

Simon and coauthors, for example, in Freidlin and Simon (2005) and Freidlin, Jiang, et al. (2010), have suggested that a trial population could be divided into two portions, with an unblinded exploratory analysis of many different genetic markers to identify a predictive classifier in the first portion. A confirmatory analysis would then be carried out in the biomarker-defined subgroup in the remaining portion of the trial. Treatment effects would then be evaluated in the overall population and the biomarker-defined subset from the remaining portion, with appropriate control of the type I error rate ensured. Any such approach would need scrupulous attention to maintaining the blind, perhaps by using an independent group to do the biomarker analysis and should be thoroughly discussed with FDA in advance.

무작위배정 중단 시험에서는 공개 기간이나 무작위배정 시험의 치료군에서 치료에 반응한 것으로 보이는 환자를 약물 치료 지속 또는 위약 치료에 무작위배정한다. 이러한 시험은 일반적으로 반응한 것으로 보이는 환자만 포함하므로, 반응자로 보이는 환자로 농축한 시험이며 경험적 전략이다. 시험 평가는 정해진 기간 동안의 징후나 증상(예: BP, 협심증 발생률), 약물로 조절되던 질환의 재발(예: 우울증), 또는 정해진 한계를 넘는 증상 빈도나 중증도가 나타나는 환자의 비율(즉, 실패 기준)에 근거할 수 있다.

In a randomized withdrawal study, patients who have an apparent response to treatment in an open-label period or in the treatment arm of a randomized trial are randomized to continued drug treatment or to placebo treatment. Because such trials generally involve only patients who appear to have responded, this is a study enriched with apparent responders, an empiric strategy. The study evaluation can be based on signs or symptoms during a specified interval (e.g., BP, angina rate), on recurrence of a condition that had been controlled by the drug (e.g., depression), or on the fraction of patients developing a rate or severity of symptoms that exceeds some specified limit (i.e., a failure criterion).

무작위배정 중단 설계는 처음에 윤리적 또는 현실적 이유로 위약의 장기 사용이 허용되지 않는 상황에서 약물의 장기 유효성을 확립하는 방법으로 제안되었다. 협심증이 첫 예였지만, 이는 대부분의 정신질환, 통증 치료, 항고혈압제 치료에도 해당된다(Amery and Dony 1975). 시험 집단이 장기간 치료를 받은 뒤 짧은 기간 동안 눈가림 무작위배정으로 치료를 중단하는 무작위배정 중단 설계는 위약 노출을 짧게 하면서도 장기 유효성의 근거를 제공할 수 있다. 이 설계는 질환이 정해진 중증도로 재발하면 (평가변수에 도달한 것으로 보아) 환자를 시험에서 빼낼 수 있게 하여, 효과 없는 치료에 장기간 노출되는 것을 피한다.

The randomized withdrawal design was initially proposed as a way to establish long-term effectiveness of drugs in settings in which long-term use of a placebo would not be acceptable on either ethical or practical grounds. Angina was the initial example, but this would also be true for most psychiatric conditions, pain treatments, and antihypertensive drug treatments (Amery and Dony 1975). A randomized withdrawal design in which the study population is on treatment for an extended duration followed by blinded, randomized withdrawal of treatment for a short duration can provide evidence of prolonged effectiveness with only brief exposure to the placebo. The design can allow a patient to be removed from the study (for having reached an endpoint) when the condition returns at a specified severity, avoiding long-term exposure to an ineffective treatment.

니페디핀과 감마-하이드록시부티레이트(GHB) 사례에서 보듯이, 무작위배정 중단 설계는 공개 치료 상황(예: IND 하에서 또는 승인된 약물의 허가 외 사용)에 있는 기존 환자 집단이 있을 때 유효성을 보이는 첫 시험으로도 사용할 수 있다.

The randomized withdrawal design can also be used as an initial trial to show effectiveness when there is an existing population of patients in an open-label treatment setting (e.g., under an IND or as an off-label use of an approved drug), as illustrated by the cases of nifedipine and gamma-hydroxybutyrate (GHB).

혈관연축성 협심증에 대한 니페디핀의 승인(이 질환에 승인된 첫 약물)은 이 설계의 유용성을 보여 준다. 혈관연축성 협심증의 자연 경과가 잘 확립되지 않았기 때문에 공개 과거 대조 시험은 승인을 뒷받침하기에 부적절하다고 판단되었다(Antman et al. 1980). 이미 약물을 투여받고 있는 환자를 대상으로 무작위배정 중단 설계(그림 2 참조) 시험을 수행하였으며, 1차 평가변수는 시험 중단으로 이어지는 중증 혈관연축성 협심증의 재발이었다. 모두 28명의 환자가 시험에 참여하였다. 위약에 무작위배정된 환자의 3분의 1이 조기 중단한 반면, 니페디핀에 무작위배정된 환자에서는 중단이 없었다(표 2 참조).

The approval of nifedipine for vasospastic angina (the first drug approved for this condition) illustrates the utility of this design. An open-label, historically controlled trial was considered inadequate to support approval because the natural history of vasospastic angina was not well established (Antman et al. 1980). A randomized withdrawal design (see Figure 2) was conducted in patients already receiving the drug, with a primary endpoint of recurrence of severe vasospastic angina leading to study withdrawal. A total of 28 patients participated in the study. One-third of the patients randomized to placebo withdrew early, as compared to no withdrawals in patients randomized to nifedipine (see Table 2).

이미 약물을 사용하고 있던 환자를 시험한 또 다른 예는 GHB(sodium oxybate)로, 이 약은 통상적 설계의 위약 대조 시험 1건과, 장기(7~44개월) 사용자 55명을 2주간 GHB 치료 지속 또는 위약에 무작위배정한 두 번째 소규모 무작위배정 중단 시험을 근거로 탈력발작 치료에 승인되었다. 두 번째 시험은 임상적·통계적으로 인상적인 결과(표 3에서 보듯이 p< 0.001)를 냈고 모집에 시간이 거의 들지 않았다.

Another example in which patients already using a drug were studied involved GHB (sodium oxybate), which was approved for treatment of cataplexy on the basis of a single placebo-controlled study of conventional design and a second, small, randomized withdrawal study in 55 long-term (7 to 44 months) users randomized to 2 weeks of continued treatment with GHB or placebo. The second study produced a clinically and statistically impressive result (p< 0.001, as shown in Table 3) and needed little time for recruitment.

환자를 서로 다른 용량에 무작위배정하면 무작위배정 중단 설계로 장기 용량-반응 자료도 얻을 수 있다. 예를 들어 이 설계는 우울증 재발 예방에서 플루옥세틴 주 1회 단회 용량의 유효성을 입증하는 데 사용되었다. 1일 20 mg을 복용하던 환자를 위약, 주 1회 단회 용량 플루옥세틴 70 mg, 또는 1일 20 mg 지속에 무작위배정하였다. 두 플루옥세틴군 모두 재발률 감소에서 위약군보다 우월하였다. 이 설계는 우울증, 정신병, 불안의 재발을 예방하는 향정신성 약물의 능력을 입증하는 시험의 표준이 되었다.

By randomizing patients to different doses, the randomized withdrawal design can also be used to obtain long-term dose-response data. For example, this design was used to demonstrate effectiveness of a single weekly dose of fluoxetine in preventing recurrence of depression; patients on 20 mg per day were randomized to a placebo, fluoxetine 70 mg per week as a single dose, or continued 20 mg per day. Both fluoxetine groups were superior to the placebo group in reducing the rate of recurrence. This design has become the standard for studies to demonstrate the ability of psychotropic drugs to prevent recurrent depression, psychosis, and anxiety.

비교 시험은 기존 약물에 반응하지 않았거나 그 약물을 견디지 못한 환자를 선정하여 농축할 수 있다. 비반응 또는 치료 불내약성 환자는 선별하지 않은 환자 집단보다 새 약물에 반응하거나 견딜 가능성이 더 크지 않아 위약 대조 시험을 농축하지는 못하지만, 일반적으로 기존 비교약에 반응하거나 견딜 가능성은 더 낮으므로, 시험약이 실제로 더 효과적이거나 내약성이 더 좋다면 시험약에 잠재적 이점을 준다. 시험에서 환자가 이전에 반응하지 않았던 약물에 반응하는 경우가 있으므로, 대부분의 경우 비반응자 대상 시험은 환자를 새 약물과 실패한 약물 모두에 무작위배정할 때에만(즉, 단일군 시험에서 단순히 새 약물로 바꾸거나 새 약물 대 위약에 무작위배정하는 것이 아닌 경우) 약물 간 유효성 비교에 유익한 정보를 준다.

A comparative study can be enriched by selection of patients who failed to respond to an existing drug or who were intolerant of that drug. Although nonresponsive or treatment-intolerant patients are not more likely than an unselected population of patients to respond to or tolerate the new drug and would not enrich a placebo-controlled trial, they would generally be less likely to respond to or tolerate the existing comparator drug, giving the test drug a potential advantage if it was in fact more effective or better tolerated. Because patients in a trial sometimes respond to a drug to which they had previously failed to respond, in most cases studies in nonresponders are informative for the between-drug comparison of effectiveness only if patients are randomized to both the new and failed drug (i.e., not simply placed onto the new drug in a single-arm study or randomized to new drug versus placebo).

이 접근 방법은 의료인에게 중요한 정보를 제공할 수 있다. 이전 치료에 실패한 환자에게 같은 약리 계열의 다른 약물이나 다른 계열의 약물이 유용할 수 있는지를 아는 것은 매우 중요하다. 비반응자에서 약물의 유효성은 위해성-유익성 평가의 핵심 요소가 될 수 있다(즉, 위험이 상당한 약물의 승인을 가능하게 할 수 있다). 진행 중인 생명을 위협하는 질병에서는 실패한 치료에 무작위배정하는 것이 윤리적이지 않을 수 있음을 인식하여야 한다. 이 접근 방법은 두 가지 상황에서 유용할 수 있다.

This approach can provide important information to practitioners; it is critical to know whether another member of a pharmacologic class or a member of a different class can be useful in patients who fail on previous treatments. A drug’s effectiveness in nonresponders can be a critical component of a risk-benefit assessment (i.e., it can allow approval of a drug with a substantial risk). It should be appreciated that for life-threatening diseases that are progressing, it may not be ethical to randomize to the failed treatment. The approach may be useful in two settings:

주: 어느 경우든 기존 치료의 비반응자에서 새 약물의 이점을 보였다고 해서 선별하지 않은 집단에서 새 약물의 우월성이 확립되는 것은 아니다.

Note: In neither case would showing an advantage for the new drug in nonresponders to existing therapy establish superiority of the new drug in an unselected population.

비반응자를 대상으로 한 과거의 여러 시험이 이 시험 설계의 가치를 보여 준다.

Several past studies in nonresponders illustrate the value of this study design.

다른 약제에 반응하지 않는 중증 고혈압 효능을 뒷받침하기 위해, 표준 3제 요법(프로프라놀롤 320 mg, 히드로클로로티아지드 100 mg, 히드랄라진 200 mg)에 반응하지 않은 환자를 평가하도록 시험을 설계하였다. 이완기 혈압이 심하게 높은 이 환자들을 같은 요법으로 1~2주 관찰하였고(3제 요법 도입기), 이완기 혈압이 정해진 한계를 넘지 않으면 이전에 실패한 같은 표준 3제 요법 또는 캅토프릴에 캅토프릴 대 3제 요법 2:1 비율로 무작위배정하였다. 이 치료하기 어려운 집단에서 반응자 수(이완기 혈압 90 mmHg 미만 또는 10 mmHg 이상 감소)는 분명히 캅토프릴 쪽이 많았다(표 4 참조).

To support a claim in severe hypertension unresponsive to other agents, a study was designed to evaluate patients who had not responded to standard triple therapy (propranolol 320 mg, hydrochlorothiazide 100 mg, and hydralazine 200 mg). Those patients, who had diastolic pressure that was severely elevated, were observed for 1 to 2 weeks on the same regimen (triple therapy lead-in), and if their diastolic pressure did not exceed a defined limit, the patients were randomized to the same standard triple therapy they had failed on, or to captopril, with a 2:1 captopril to triple therapy randomization ratio. The number of responders (diastolic pressure less than 90 mmHg or a decrease by at least 10 mmHg) clearly favored captopril in this difficult-to-treat population (see Table 4).

주: 3제 요법 비반응자의 약 25%는 새 시험에서 이전에 실패한 요법에 실제로 반응하였다(이완기 혈압 90 미만 또는 10 mmHg 저하). 이 소견은 비반응자 대상 시험에서 새 요법과 실패했다고 보고된 요법에 무작위배정할 필요성을 강조한다. 실패한 요법에서 새 요법으로 환자를 단순히 바꾸고 25%의 반응자를 확인한 시험이었다면, 실제로는 새 약물에 대한 반응이 새 시험에서 실패한 요법에 대한 반응보다 나을 것이 없었는데도, 실패한 요법의 비반응자에서 새 약물의 효과를 보인 것으로 해석되었을 수 있다. 비반응자에서 효과가 확인된 것은 캅토프릴 고용량에서 관찰된 무과립구증에 관한 우려를 극복하는 데 도움이 되었다.

Note: Approximately 25% of the triple therapy nonresponders actually responded (diastolic blood pressure less than 90 or 10 mmHg fall) to the previously failed therapy in the new trial. This finding reinforces the need for randomization to the new and reportedly failed therapy in a study of nonresponders. A study that had merely switched patients from the failed therapy to the new one and found 25% responders might have been interpreted as showing an effect of the new drug in the nonresponders to the failed therapy when, in fact, the response to the new drug was no better than the response to the failed therapy would have been in a new study. The finding of an effect in nonresponders helped overcome concerns about agranulocytosis seen with high doses of captopril.

클로자핀은 중대한 독성, 즉 1%를 넘는 비율의 치명적일 수 있는 무과립구증과 연관된 항정신병약이다. 클로자핀이 승인되려면 의뢰자는 이 약이 더 안전한 대안보다 분명한 이점이 있음을 보여야 했다. 이를 보이기 위해 신경이완제에 대한 반응이 나빴던 이력이 있고 추가로 할로페리돌 6주 치료에도 반응하지 않은 입원 조현병 환자를 대상으로 시험을 수행하였다. 이 환자들을 클로자핀 또는 클로르프로마진과 벤즈트로핀 병용의 4주 치료에 무작위배정하였다. 결과는 항정신병약 시험의 표준 측정 도구인 임상총괄인상(Clinical Global Impression)과 간이정신평가척도(Brief Psychiatric Rating Scale)에서 클로자핀의 두드러진 이점을 보였다(표 5 참조).

Clozapine is an antipsychotic drug associated with serious toxicity, a greater than 1% rate of potentially fatal agranulocytosis. For clozapine to be approved, the sponsor had to show that the drug offered a clear advantage over safer alternatives. To show this, a study was conducted in hospitalized schizophrenic patients with a history of poor response to neuroleptics who, in addition, had failed to respond to 6 weeks of treatment with haloperidol. These patients were randomized to 4 weeks of treatment with clozapine or chlorpromazine plus benztropine. The results showed a striking advantage for clozapine on Clinical Global Impression and the Brief Psychiatric Rating Scale standard measures in antipsychotic drug trials (see Table 5).

중대한 위험에도 불구하고 클로자핀은 다른 항정신병약에 반응하지 않는 환자에 사용하도록 승인되었다.

Despite its serious risk, clozapine was approved for use in patients not responding to other antipsychotic drugs.

환자 개인은 흔히 비스테로이드성 소염제마다 다르게 반응한다고 여겨진다. 이 믿음을 검토하기 위해 셀레콕시브 비반응자로 확인된 골관절염 환자를 셀레콕시브 또는 로페콕시브에 무작위배정한 대조 시험을 수행하였다(Temple 2012). 실제로 두 치료 사이에 차이는 관찰되지 않았다(그림 3 참조).

Individual patients are often believed to respond differently to different nonsteroidal anti-inflammatory drugs. To examine this belief, a controlled trial was conducted in which osteoarthritis patients identified as nonresponders to celecoxib were randomized to celecoxib or rofecoxib (Temple 2012). In fact, no difference was observed between the treatments (see Figure 3).

두 군 모두에서 통증이 상당히 그리고 신속하게 개선되었다고 보고되었다. 로페콕시브의 기저치 대조 단일군 시험이었다면 로페콕시브가 셀레콕시브 비반응자에서 효과적이라는 명백히 잘못된 결론에 이르렀을 것이며, 이 집단에서 로페콕시브의 위약 대조 시험조차, 대조 시험 상황에서 이 환자들이 셀레콕시브에 반응했을지 알 수 없으므로, 셀레콕시브 비반응자에서의 효과로 잘못 해석될 효과를 보였을 수 있다.

Considerable and prompt improvement in pain was reported in both groups. A baseline-controlled, single-arm trial of rofecoxib would have led to a clearly erroneous conclusion that rofecoxib was effective in celecoxib nonresponders and even a placebo-controlled trial of rofecoxib in this population might have shown an effect that would have been incorrectly interpreted as an effect in celecoxib nonresponders because whether they would have responded to celecoxib in the controlled trial setting would not be known.

이전 치료를 견디지 못하는 환자에서 새 약물의 내약성을 보는 시험도 유익한 정보를 주며 효율적이다. 선별하지 않은 집단에서의 비교 시험도 상대적 내약성에 관한 정보를 어느 정도 줄 수 있지만, 작은 차이를 보이려면 매우 큰 시험이 필요하다. 예를 들어 ACE 억제제와 ARB의 실제 기침 발생률이 각각 5%와 1%라면, 선별하지 않은 집단에서 차이를 보이는 90% 검정력의 시험에는 약 800명이 필요하다. 반면 ACE 억제제로 기침한다고 알려진 환자 대상 시험은, 예를 들어 기침 발생률이 ACE 억제제군에서 90%를 넘고 ARB군에서 20%라면 20명 미만으로 충분하다.

Studies of the tolerability of a new drug in patients who do not tolerate a previous treatment are also informative and efficient. Comparative studies in an unselected population could provide some information on relative tolerability, but a very large study would be needed to show small differences. For example, if the true rates of cough for an ACE inhibitor and an ARB were 5% and 1%, respectively, a study with 90% power to show a difference in an unselected population would need about 800 patients. In contrast, a study in patients known to cough on ACE inhibitors would need fewer than 20 patients, if, for example, the cough rate were greater than 90% in the ACE inhibitor arm and 20% in the ARB arm.

이 접근 방법은 ACE 억제제 복용 중 기침 병력이 있는 고령 고혈압 환자 84명을 대상으로 한 시험에 사용되었다(Chan et al. 1997). 기침은 ACE 억제제 리시노프릴을 최대 8주까지 재투여하여 확인하였으며, 환자가 시험을 계속하려면 재투여로 적어도 중등도의 기침이 나타나야 했다. 이어 리시노프릴을 4주간 중단하였고, 기침이 사라져야 했다. 그런 다음 환자를 로사르탄 50 mg, 리시노프릴 10 mg, 또는 메톨라존(기침을 유발하지 않는 이뇨제 활성 대조)에 10주간 무작위배정하였다. 이 시험은 작은 집단으로 매우 설득력 있는 결과(표 6 참조)를 얻었으며, 이 결과는 로사르탄의 표시기재에 인용되었다.

This approach was used in a study of 84 elderly hypertensive patients with history of coughing on an ACE inhibitor (Chan et al. 1997). Cough was confirmed by rechallenge with the ACE inhibitor lisinopril, administered for up to 8 weeks, which had to cause at least moderate coughing for patients to continue in the study. Lisinopril was then withdrawn for 4 weeks, and coughing had to disappear. The patients were then randomized to losartan 50 mg, lisinopril 10 mg, or metolazone (diuretic active control that does not induce coughing) for 10 weeks. The study achieved a very persuasive result with this small population (see Table 6), a result cited in losartan’s labeling.

이전 치료 비반응자를 시험한 경우와 마찬가지로, 이상반응은 치료를 반복할 때 항상 다시 나타나는 것은 아니므로, 새 약물의 안전성이 더 우수하다는 결론에 이르려면 내약성이 나빴던 이전 치료와 새 약물에 무작위배정하는 것이 핵심이다. 같은 이유로 FDA는 이전 치료군에서 이상반응이 실제로 재현되었음을 확실히 하기 위해 의뢰자가 위약군(또는 위 예처럼 그 이상반응이 분명히 없는 활성 약물)을 포함하여야 한다고 권고한다. 이상반응이 환자에게 위험한 경우에는 이 시험 설계를 실행할 수 없다.

As was the case in studying nonresponders to previous therapy, randomization to the poorly tolerated previous therapy and the new drug is critical to reach a conclusion that the new drug has superior safety because the adverse reactions do not always reappear when a treatment is repeated. For the same reason, FDA recommends that sponsors should include a placebo group (or, as in the above example, an active drug clearly lacking the adverse effect) to be certain that the adverse reactions were indeed reproduced in the previous treatment group. This study design is not feasible if the adverse reaction is dangerous to the patient.

농축 설계는 계획서와 최종 보고서에 명시적으로 기술하여야 하며, 농축 조치와 그것이 결과 해석에 미치는 영향을 자세히 기술하여야 한다(VI.E항 「해석 시 주의사항」 참조).

An enrichment design should be explicitly described in the protocol and final report and should fully detail the enrichment maneuvers and their effect on the interpretation of results (see section VI.E., Cautions in Interpretation).

일부 농축 전략은 농축 환자 집단을 선정하기 위한 선별 측정에 의존한다. 예후 표지자와 예측 표지자 모두에서, 농축을 위해 환자나 표지자 정의 하위집단을 가려내는 데 쓰는 검사의 정확성과 성능 특성을 이해하는 것이 중요하다. 누구를 시험에 포함할지와 1차 분석에서 어떤 환자를 분석할지는 별개의 문제이며 예측 농축과 예후 농축에서 다를 수 있음에 유의한다.

Some enrichment strategies depend on a screening measurement for selecting the enriched patient population. For both prognostic and predictive markers, understanding the accuracy and performance characteristics of the test used to identify patients or marker-defined subgroups for enrichment is important. Note that the question of who to include in the study and what patients to analyze in the primary analysis are distinct issues and may differ for predictive and prognostic enrichment.

예후 농축에서 환자 선정에 쓸 이상적인 선별 측정은 민감도와 특이도가 좋다. 즉, 질병 관련 평가변수 사건이나 상태의 상당한 악화가 일어날 가능성이 더 큰 환자(고위험군)를 신뢰성 있게 가려내고 저위험군 환자를 신뢰성 있게 제외하며, 둘 다 시험의 효율을 높인다. 선별 측정의 특이도가 나쁘면 임상적 악화가 없을 환자가 많이 선정되어 농축 효과가 희석된다. 민감도가 나쁘면 선별 과정에서 고위험 환자를 놓쳐 시험 등록이 지연된다. 다만 저위험 환자를 제외하면 절대 효과 크기가 커져 더 작은 시험이 가능해지지만, 상대 효과는 고위험 환자와 저위험 환자에서 비슷할 것으로 예상됨에 유의한다. 이는 농축 요인이 없는 환자의 상대 효과 크기가 더 작을 것으로 예상되는 예측 농축과 대조된다.

For prognostic enrichment, the ideal screening measurement to be used for patient selection will have good sensitivity and specificity. That is, it will reliably identify patients with a greater likelihood of having disease-related endpoint events or substantial worsening in their conditions (high-risk group) and reliably exclude patients in the lower risk group, both of which will serve to enhance the trial’s efficiency. If the screening measurement’s specificity is poor, many patients who will not have clinical worsening will be selected, and the effect of enrichment will be diluted. If sensitivity is poor, patients who are at high risk will be missed in the screening process, delaying enrollment into the study. Note, however, that although exclusion of lower risk patients will increase absolute effect size, allowing a smaller trial, the relative effect is expected to be similar in higher and lower risk patients. This is in contrast to predictive enrichment, where patients without the enrichment factor would be expected to have a lower relative effect size.

예후 표지자에 근거한 농축 전략의 성능 특성에 관한 불확실성은 우월성 시험과 비열등성 시험에서 다른 의미를 갖는다. 우월성 시험에서는 민감도 그리고/또는 특이도가 나쁜 예후 농축 전략이 필요한 평가변수 사건 수를 관찰하는 데 드는 표본 크기나 기간을 늘릴 수 있다. 이는 농축으로 얻는 효율을 떨어뜨리지만 유효성에 대한 잘못된 결론으로 이어지지는 않는다. 그러나 비열등성을 입증하려는 시험에서는 시험 등록 대상자를 선정하는 능력이 나쁜 예후 농축 전략을 사용하면, 대조약 효과 크기가 과거 경험에서 예상한 것보다 작아져 잘못된 비열등성 결론에 이를 가능성이 커질 수 있다(Wang et al. 2011). 일반적으로 비열등성 시험의 환자는 활성 대조약의 과거 시험과 비슷한 기준에 따라 선정하여야 한다.

Uncertainties about the performance characteristics of an enrichment strategy based on a prognostic marker have different implications for superiority and noninferiority studies. For a superiority study, a prognostic enrichment strategy with poor sensitivity and/or specificity can increase the sample size or duration required to observe the needed number of endpoint events. Although this will reduce the efficiency gained through enrichment, it will not lead to a false conclusion of effectiveness. For a study intended to demonstrate noninferiority, however, the use of a prognostic enrichment strategy with poor ability to select subjects for entry into the study could have the effect of increasing the chances of reaching a false noninferiority conclusion because the control effect size would be smaller than expected from historical experience (Wang et al. 2011). In general, patients in a noninferiority study should be selected according to criteria similar to the past studies of the active control.

예측 농축에서도 반응자를 가려내는 민감도와 특이도가 모두 높은 바이오마커 선별 측정이 바람직하다. 선별 측정 절단값은 넓은 그물을 치도록, 즉 높은 민감도로 치료에 반응할 가능성이 더 큰 환자를 가려내 치료할 확률을 높이도록(민감도 상승) 설정할 수 있으나, 비반응 환자를 더 많이 치료할 위험(특이도 저하)이 따른다. 또는 반응하지 않을 수 있는 환자를 가려내어 치료에서 제외하도록(특이도 상승) 측정 절단값을 설정할 수 있으나, 반응자 환자도 더 많이 제외할 위험이 따른다. 이러한 상충관계는 수신자 조작 특성(ROC) 분석으로 검토할 수 있다.

For predictive enrichment, a screening measurement of a biomarker with both high sensitivity and specificity for identifying responders is also desirable. A screening measurement cut-off can be set to cast a wide net, i.e., with high sensitivity giving a high probability of identifying and treating patients who are more likely to respond to the treatment (higher sensitivity), at the risk of also treating more nonresponder patients (lower specificity). Alternatively, the measurement cut-off can be set to identify and exclude from treatment patients who might not respond (higher specificity), at the risk of also excluding more responder patients. These trade-offs can be explored using receiver operating characteristic analyses.

예측 표지자에 근거한 농축 전략의 성능 특성도 우월성 시험과 비열등성 시험에서 다른 의미를 갖는다. 우월성 시험에서 민감도와 특이도가 나쁜 예측 표지자는 표본 크기를 늘리지만 유효성에 대한 잘못된 결론의 가능성을 높이지는 않는다. 비열등성 시험에서는 제1종 오류율에 대한 영향이 더 복잡하며 표지자가 두 치료 모두에 관련되는지 한 치료에만 관련되는지에 따라 달라지지만, 이 경우에도 환자는 일반적으로 활성 대조약의 과거 시험에서 사용한 기준에 따라 선정하여야 한다.

The performance characteristics of enrichment strategies based on predictive markers also have different implications for superiority and noninferiority studies. For a superiority study, predictive markers with poor sensitivity and specificity will lead to increased sample size but will not increase the chance of a false conclusion of efficacy. For a noninferiority study, the effect on the type I error rate is more complex and depends on whether the marker is pertinent to both treatments or only one treatment; again, however, patients should generally be selected according to criteria used in past studies of the active control.

아래에서 더 자세히 설명하겠지만, 시험은 (1) 농축 요인이 있는 환자만 포함하거나, (2) 농축 요인이 있는 환자와 없는 환자를 모두 포함하되 농축 요인이 있는 환자만 분석하는 것을 1차 시험 가설 중 하나로 하도록 설계할 수 있다. 이는 요인이 없는 환자가 반응하지 않을 것으로 예상되어 포함하면 효과 크기가 희석되는 예측 농축 상황에서 잠재적으로 핵심적인 단계이다. 두 집단을 모두 포함하는 시험이 치료 대상 질병을 가진 완전히 선별하지 않은 환자 집단을 포함할 필요는 없으며, 농축 하위집단에서 유효성을 입증하기에 충분한 정보를 모으고 비농축군의 효과를 합리적으로 추정할 수 있도록 농축 특성이 있는 환자와 없는 환자의 표본 크기를 따로 정할 수 있다.

As will be described in more detail below, trials can be designed to: (1) include only patients with the enrichment factor; or (2) include patients with and without the enrichment factor, but with an intent to analyze only the patients with the enrichment factor as one of the primary study hypotheses. This is a potentially critical step in the predictive enrichment setting where patients without the factor are not expected to respond, thereby diluting the effect size if included. Studies including both populations need not include a wholly unselected population of patients with the disease to be treated but can designate separate sample sizes for patients with and without the enrichment characteristic to allow collection of sufficient information to demonstrate effectiveness in the enriched subgroup and to allow a reasonable estimate of effect in the nonenriched group.

많은 설계 대안이 문헌에서 논의되었다(Mandrekar and Sargent 2009; Freidlin, McShane, et al. 2010).

Many design alternatives have been discussed in the literature (Mandrekar and Sargent 2009; Freidlin, McShane, et al. 2010).

따라서 농축을 사용하는 모든 상황에서 핵심 질문은 표지자 음성 집단을 어느 정도까지 시험하여야 하는가이다. 경우에 따라서는 일반 집단(표지자 음성 집단을 포함하는 집단)의 시험이 기대되지 않을 것이다. 예를 들어 시험을 실행할 수 있을 만큼 사건이 충분하도록 예후 농축을 사용하는 경우, 치료 효과가 표지자가 없는 저위험 집단에도 (절대 효과 크기는 더 작지만) 있다고 생각되더라도, 표본 크기를 크게 늘리지 않고는 표지자 음성 집단의 상당 부분을 포함하는 시험을 설계하지 못할 수 있으며 — 이는 시험을 비현실적으로 만들고 예후 농축의 주요 목적을 무너뜨릴 수 있는 전략이다. 시험하지 않은 표지자 음성 집단에 약물을 사용할지는 구체적인 상황에 따라 달라진다.

A critical question in all settings in which enrichment is used is therefore to what extent the marker-negative population should be studied. In some cases, study of the general population (one including the marker-negative population) would not be expected. For example, if prognostic enrichment is used to ensure that there are sufficient events to make a trial feasible, even if the treatment effect is thought to also be present in the lower risk population without the marker (but at a lower absolute effect size), it may not be possible to design a trial that includes a significant fraction of the marker-negative population without greatly increasing the sample size — a strategy that may make the trial impractical and defeat a major purpose of prognostic enrichment. Whether to use the drug in the unstudied marker-negative population would depend on the particular circumstances.

예를 들어 상당한 독성이 있으면 저위험 집단에서 약물을 사용하는 것이 바람직한지 의문이 생길 수 있다. III항 「변동성 줄이기」에서 논의한 변동성 감소 요인은 보통 농축 요인이 없는 집단(예: 순응이 나쁜 환자)의 시험을 요구하지 않는다.

For example, the presence of significant toxicity could lead to doubts about the advisability of using the drug in the lower risk population. The variability-reducing factors discussed in section III., Decreasing Variability, would not ordinarily call for study of the population lacking the enrichment factor (e.g., patients with poor adherence).

농축 요인이 없는 집단을 시험할지의 문제가 가장 밀접하게 관련되는 것은 주로 예측 농축 분야, 특히 병태생리적 측정이나 바이오마커를 사용한 예측 농축이다. 경험상 선택한 농축 요인은 반응할 하위집단과 반응하지 않을 하위집단으로 환자를 정확히 이분하지 못하는 경우가 많으므로, 요인의 성능을 평가하기 위해 표지자 음성 집단에 관한 정보를 어느 정도 얻는 것이 대개 바람직하다. 그러나 특성분석이 불완전한 예측 표지자라도 시험의 검정력과 성공 가능성을 크게 높일 수 있다. 더욱이 중대하고 생명을 위협하는 질병의 치료에서(특히 대체 치료가 있을 때) 반응할 가능성이 낮다고 생각되는 환자에게 시험 치료를 사용하는 것은 중요한 윤리적 문제를 일으킨다.

It is principally in the area of predictive enrichment, especially predictive enrichment using a pathophysiological measurement or biomarker, that the question of studying the population without the enrichment factor is most germane. Experience shows that the selected enrichment factors often do not precisely dichotomize patients into subpopulations that will and will not respond so that obtaining some information on the marker-negative population to assess performance of the factor is usually desirable. However, even an imperfectly characterized predictive marker can greatly increase the power and likelihood of success of a study. Moreover, in treating serious and life-threatening illnesses (especially when alternative treatments exist), using the test treatment in patients thought unlikely to respond raises critical ethical issues.

이처럼 예측 농축을 사용하려는 노력에는 여러 설계 선택지가 있다. 아래에 예시한 시험 설계는 예측 농축 전략과 함께 사용할 수 있는 고정 표본 크기 설계이다(적응적 농축과 비고정 표본 크기에 관해서는 VI.D항 「적응적 농축」도 참조). 예시는 대조(예: 위약, 표준 치료)에 대한 시험 치료의 우월성을 보이려는 시험을 기술하지만, 비열등성 시험에도 비슷한 문제가 있다.

Efforts to use predictive enrichment thus offer a number of design choices. The study designs illustrated below are fixed sample size designs that can be used with predictive enrichment strategies (also see section VI.D., Adaptive Enrichment, concerning adaptive enrichment and nonfixed sample size). The examples describe trials intended to show superiority of the test treatment to a control (e.g., placebo, standard of care), but noninferiority studies would present similar issues.

표지자 양성 환자만 무작위배정하는 시험을 그림 4에 나타냈다. 표지자 양성 집단만 사용하는 시험은 표지자 음성 집단에 관한 직접적인 정보를 주지 못하므로, 일반적으로 표지자 음성 집단에 관한 정보가 필요하지 않거나 시험 목적에 비추어 실행할 수 없는 상황으로 사용을 한정하여야 한다. 예를 들어 기전, 비임상 또는 초기 임상 자료에 근거하여 표지자 음성 환자가 반응이 없거나 미미하거나 불합리한 위험에 노출될 것이 분명해 보이면, 대부분의 경우 표지자 음성 환자를 포함하는 것은 정당화되지 않는다.

A study randomizing only marker-positive patients is shown in Figure 4. Because a study that uses a marker-positive only population will provide no direct information about the marker-negative population, its use should generally be limited to situations in which information about the marker-negative population is not needed or is not feasible given the objectives of the study. For example, if it appears clear based on mechanistic, nonclinical, or early clinical data that the marker-negative patients will have no or minimal response or would be exposed to unreasonable risk, inclusion of the marker-negative patients would, in most cases, not be justified.

그림 4에 나타낸 시험은 농축 집단에서의 유효성 주장을 뒷받침하겠지만, 선별하지 않은 집단에 대한 실제 유효성은 과대평가하므로 표지자 양성 환자의 비율이 중요한 정보가 된다. 이 시험은 표지자 음성 집단에 관한 새로운 임상 근거를 주지 못하며, 표지자 양성 환자와 표지자 음성 환자의 유효성을 비교할 수 없으므로 표지자의 예측력을 더 특성분석하지도 못한다. 농축 표지자 음성 환자에 관한 유효성이나 안전성 정보가 없으므로, 선정 과정을 표시기재에 충분히 기술하여야 하며, 임상 진료에서 환자는 대개 노출 전에 농축 표지자 평가를 받게 된다.

The study shown in Figure 4 would support an effectiveness claim in the enriched population, but it would overstate the actual effectiveness for an unselected population, so that the fraction of marker-positive patients would be important information. The study would provide no new clinical evidence with respect to the marker-negative population and would not further characterize the predictiveness of the marker because of a lack of ability to compare effectiveness in marker positive and marker negative patients. Because no effectiveness or safety information on the enrichment-marker-negative patients would exist, the selection process should be fully described in labeling and in clinical practice patients would usually be assessed for the enrichment marker before exposure.

더욱이 표지자 상태 평가는 환자에게 약물이 효과적일지 판단하는 데 매우 중요하므로, 약물 승인 후 사용할 농축 표지자 평가 검사는 이 목적으로 동반진단기기(companion diagnostic)라고 명시적으로 표시된, 확립되고 FDA가 허가(clearance) 또는 승인한 검사여야 한다. 다만 획기적인 치료 발전의 경우 예외를 고려할 수 있다.⁵

Moreover, because assessment of marker status is critically important to determining whether the drug will be effective in patients, the test to assess the enrichment marker that would be used after the drug’s approval would be an established, FDA-cleared or -approved, laboratory test explicitly labeled for this purpose as a companion diagnostic, although exceptions can be considered for a major advance in treatment.⁵

FDA는 이전 시험에서 표지자 음성 환자가 반응하지 않음이 확립되었거나 강력한 기전적 근거로 반응하지 않을 것이 분명한 경우가 아니면, 1차 유효성 근거를 제공하려는 대부분의 시험에 예측 표지자 음성 환자를 일부 포함할 것을 권장한다. 시험약의 독성이 상당하면 표지자 음성 환자에서 약물을 시험하지 않아야 한다고 결론 내리는 데 필요한 근거 수준이 낮아질 수 있다. 일반적으로 표지자 절단값과 표지자 음성 환자의 반응성에 관한 불확실성이 클수록 표지자 음성 환자의 적절한 표본을 포함하는 것이 더 중요해진다. 표지자 음성 집단에서 약물을 사용할 상당한 동기가 있을 때(예: 대체 치료가 거의 없는 중대한 질병), 특히 약물에 중요한 안전성 우려가 있으면 표지자 음성 집단의 반응을 특성분석하는 것이 더 중요하다.

FDA encourages inclusion of some predictive marker-negative patients in most trials intended to provide primary effectiveness support, unless earlier studies have established that the marker-negative patients do not respond or a strong mechanistic rationale makes it clear that they will not respond. Significant toxicity of the test drug could reduce the level of the evidence needed to conclude that the drug should not be studied in marker-negative patients. In general, the greater the uncertainty about the marker cutoff and responsiveness of marker-negative patients, the more important inclusion of a reasonable sample of marker-negative patients becomes. When substantial incentive exists to use the drug in the marker-negative population (e.g., for serious diseases with few alternative therapies), characterization of the response in the marker-negative population is more important, especially if the drug has important safety concerns.

표지자 양성 환자와 표지자 음성 환자를 모두 포함하는 시험에서는 두 가지 경우를 고려하여야 한다. (1) 무작위배정 전에 표지자를 평가할 수 있는 경우, (2) 무작위배정 후에만 표지자를 평가할 수 있는 경우. 그림 5와 그림 6은 이 두 경우의 시험 설계 예를 보여 준다(Freidlin, McShane, et al. 2010).

There are two cases to consider in studies that include both marker-positive and marker-negative patients: (1) when the marker can be assessed before randomization; and (2) when the marker can be assessed only after randomization. Figures 5 and 6 provide sample study designs for these two cases (Freidlin, McShane, et al. 2010).

첫 번째 경우(그림 5 참조)에는 모든 환자의 표지자 상태를 판정하고 표지자 상태로 층화하여 무작위배정한다. 1차 시험 목적은 대개 표지자 양성 환자에서 치료 효과를 통계적으로 엄격하게 입증하는 것이며, 시험은 그 군의 효과에 맞추어 검정력을 설정한다. 표지자 음성군의 크기는 따로 정하며, 표지자 음성 환자를 모두 무작위배정할 필요는 없다. 표지자 음성 집단에서는 치료 효과가 (효과가 있다 하더라도) 훨씬 작을 것으로 예상되므로 표지자 음성 집단의 크기는 대개 효과에 대한 확정적인 답을 주기에는 너무 작지만, 표지자 음성 환자는 그 집단의 효과에 대해 적어도 어느 정도의 추정치를 제공한다.

In the first case (see Figure 5), marker status is determined for all patients, and randomization is stratified by marker status. The primary study objective would usually be a statistically rigorous demonstration of the treatment effect in the marker-positive patients, and the study would be powered for the effect in that group. The size of the marker-negative group would be determined separately, and randomization of all marker-negative patients would not be necessary. Because the treatment effect would be expected to be much smaller (if there were any effect) in the marker-negative population, the size of the marker-negative population would usually be too small to provide a definitive answer on the effect; however, the marker-negative patients would provide at least some estimate of the effect in that population.

이 설계는 치료하려는 질환을 가진 전체 집단에 약물을 사용할 때의 위해성-유익성 평가도 가능하게 하며, 이는 임상 진료에서 표지자 음성 환자가 어느 정도 노출될 것으로 예상될 때(예: 검사를 널리 이용할 수 없어서) 유리하다. 표지자가 예측적인지(즉, 치료가 효과적인 집단을 선정할 수 있는지)에 관한 불확실성이 상당하면, 1차 평가변수를 전체 집단에서의 효과로 하거나 시험의 알파를 두 평가변수(전체 집단과 표지자 양성 집단)에 나누어 배분할 수 있다. 이 각각의 경우에 가설을 명확히 규정하고 제1종 오류율의 통제를 다루어야 한다(VI.C항 「농축 시험 하위집단에 대한 제1종 오류율 통제」 참조). 또한 치료 효과의 이질성(즉, 치료와 바이오마커의 상호작용)에 대한 검정을 사전에 규정하여야 한다.

This design could also enable a risk-benefit assessment for the drug when used in the overall population with the medical condition to be treated, which would be advantageous if some exposure in marker-negative patients is anticipated in clinical practice (e.g., because the test is not widely available). When substantial uncertainty exists about whether a marker is predictive (i.e., whether it can select a population in which treatment is effective), the primary endpoint could be the effect in the overall population, or study alpha could be divided between the two endpoints (overall population and marker-positive population). In each of these scenarios, the hypotheses should be clearly specified and control of the type I error rate should be addressed (see section VI.C., Type I Error Rate Control for Enriched Study Subpopulations). In addition, tests for heterogeneity of treatment effects (i.e., treatment by biomarker interactions) should be prespecified.

두 번째 경우(그림 6 참조)는 약물이 표지자 양성 하위집단에서만(예: 표적으로 하는 유형의 미생물이 있는 환자에서만) 효과적일 것으로 예상되지만, 무작위배정 시점에 표지자 결과를 알 수 없어 모든 환자에게 약물을 투여할 수밖에 없는 경우이다. 이 경우에도 1차 시험 결과를 표지자 양성 하위집단에서의 효과로 하는 것은 여전히 적절하지만, 위해성-유익성 평가는 전체 집단(즉, 치료에 노출될 집단)의 결과를 반영하게 된다. 이러한 경우, 약물 투여 전에 표지자 검사 결과를 알 수 없고 검사 결과에 근거한 환자 관리 결정(예: 표지자 음성 환자의 치료 중단 결정)을 하지 않을 때에는, 약물 승인과 동시에 그 검사의 FDA 허가(clearance) 또는 승인을 받을 필요가 없다.

The second case (see Figure 6) is one in which a drug is expected to be effective only in the marker-positive subset (e.g., only in patients with a targeted type of organism), but the drug must nonetheless be given to all patients because the marker result is not available at randomization. Having the primary study outcome be the effect in the marker-positive subset would still be appropriate, but the risk-benefit assessment would reflect results in the entire population (i.e., the population that would be exposed to treatment). In these cases, when the marker test results will not be known before drug administration and when no patient management decisions will be made on the basis of the test result (e.g., decisions to discontinue treatment in marker-negative patients), FDA clearance or approval of the test contemporaneously with approval of the drug is not needed.

일반적으로 예측 농축 특성이 있는 환자와 없는 환자를 모두 시험하더라도, 1차 평가변수는 농축 하위집단의 결과가 좌우할 것으로 예상된다. 농축 특성이 있는 환자와 없는 환자를 모두 등록하는 농축 설계에서는 시험의 제1종 오류율을 농축 하위집단만으로 수행하는 검정과 전체 집단으로 수행하는 검정이 나누어 가질 수 있다. 이 알파 배분 방식은 농축 하위집단의 평가를 가능하게 하면서, 농축 특성이 없는 환자에게도 어느 정도 효과가 있을 수 있을 때 전체 집단에서의 치료 효과 평가도 가능하게 한다. 제1종 오류율을 통제하면서(대개 사전에 규정한 검정 순서나 두 가설을 모두 검정할 수 있는 다중 검정 절차를 포함) 서로 다른 가설을 검정하기에 적절한 검정력을 주는 데 필요한 표본 크기를 정하는 것은 어렵다.

Generally, even if patients both with and without a predictive enrichment characteristic are studied, the primary endpoint is expected to be driven by the result in the enriched subgroup. For enrichment designs that enroll patients both with and without the enrichment characteristic, the type I error rate for the study can be shared between a test conducted using only the enriched subpopulation and a test conducted using the entire population. While allowing the assessment in the enriched subgroup, this alpha allocation scheme also allows for assessment of the treatment effect in the entire population when there may be some effect in patients without the enrichment characteristic. Determining the required sample size needed to provide reasonable power to test the different hypotheses while controlling the type I error rate (usually including a prespecified order of testing or a multiple testing procedure allowing testing of both hypotheses) is challenging.

시험 결과를 해석할 때에는 비농축군에서의 효과 크기를 고려하여야 한다.

The interpretation of the study finding would have to take into consideration the magnitude of the effect in the nonenriched group.

계획 단계에서 농축 전략의 성능 특성, 예를 들어 표지자 유병률 그리고/또는 표지자-결과 관계의 유형과 강도에 관한 정보가 불완전하여 불확실성이 있으면, 예후 표지자나 예측 표지자로 임상시험을 농축하는 것이 어려울 수 있다. 이는 예측 농축에서 특히 문제가 될 수 있다. 임상시험 진행 중에 얻은 표지자 성능 정보를 활용하여 농축 전략을 계획적으로 조정하는 시험 설계는 이러한 어려움을 해결하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어 농축 전략의 특성에 다음과 같은 불확실성이 있으면, 전체 집단 또는 표지자 정의 하위집단에서 특정 치료 효과를 충분한 검정력으로 검출하는 데 필요한 표본 크기를 사전에 정하기 어려울 수 있다.

Enriching a clinical trial using prognostic or predictive markers can pose a challenge if there is uncertainty at the planning stage about the performance characteristics of the enrichment strategy, such as incomplete information on the prevalence of the marker and/or the type and strength of the marker-outcome relationship. This can be a particular problem for predictive enrichment. A study design that incorporates planned adaptations to the enrichment strategy, taking advantage of information gained on marker performance during the course of a clinical trial, may be useful in meeting these challenges. For example, the prospective determination of the sample size required to detect a particular treatment effect with sufficient power, either in the overall population or in a marker-defined subpopulation, can be difficult when there are uncertainties about the characteristics of the enrichment strategy, such as:

고정 표본 농축 설계에서는 이러한 미지 요소 때문에 시험이 목적을 성공적으로 달성할지 불확실해진다. 시험 진행 중에 얻은 정보(예: 표지자 양성 빈도)에 맞추어 표본 크기와 그 밖의 설계 요소를 사전에 계획된 방식으로 변경할 수 있는 적응적 설계는 특정 농축 전략의 가치를 높일 수 있다. 마찬가지로 농축 요인이 반응에 미치는 영향이 예상보다 크거나 작다는 판단, 또는 농축 요인이 없는 환자의 반응이 예상보다 높거나 낮다는 판단은 축적되는 정보에 따라 표본 크기나 선정기준을 계획대로 변경하는 계기가 될 수 있다. 이러한 변경은 사전에 계획하여야 하며, 축적 자료에 대한 눈가림 해제 중간분석과 여러 하위집단의 분석을 고려하여 적절한 제1종 오류율 통제가 필요한 경우가 많다.

With a fixed sample enrichment design, such unknowns create uncertainty as to whether the study will successfully meet its objectives. An adaptive design in which the sample size and other design features can be modified in a prospectively planned manner to adapt to information obtained during the course of the trial (e.g., the frequency of marker positivity) may enhance the value of certain enrichment strategies. Similarly, determination that the enrichment factor has a greater or lesser effect on response than anticipated or that the patients without the enrichment factor have a higher or lower response than anticipated, could trigger planned changes in sample size or entry criteria in response to the accumulating information. Such changes should be prospectively planned and would often need appropriate type I error rate control to account for interim, unblinded analyses of the accumulating data as well as analyses of multiple subgroups.

표지자 정의 하위집단의 유병률이 예상보다 낮아 눈가림된 통합 결과에 근거하여 표본 크기만 늘린 경우라면 제1종 오류율을 조정할 필요가 없다.

If the only change was increased sample size based on blinded, pooled results because the prevalence of the marker-defined subgroup was lower than expected, there would be no need for a type I error rate adjustment.

문헌에는 적응적 농축 시험의 예가 몇 가지 보고되어 있다. I-SPY 2(Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response With Imaging and Molecular Analysis Phase 2)는 적응적 농축 전략을 사용한 2상 선별 시험의 예이다. 이 시험은 새로 진단된 국소 진행성 유방암 여성을 대상으로 하는 임상시험이다. 이 시험은 표준 항암화학요법에 시험약을 추가한 경우와 표준 항암화학요법 단독을 비교하여 병리학적 완전관해율에 미치는 효과를 평가하도록 설계되었다. 시험하는 치료는 선행요법(neoadjuvant therapy), 즉 수술 전에 투여하는 약물이다.

A few examples of adaptive enrichment trials have been reported in the literature. The Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response With Imaging and Molecular Analysis Phase 2 (I-SPY 2) is an example of a phase 2 screening trial using an adaptive enrichment strategy. This is a clinical trial for women with newly diagnosed, locally advanced breast cancer. The trial is designed to evaluate the effect of investigational drugs added to standard chemotherapy compared to standard chemotherapy alone on pathological complete response rates. The treatments being studied are neoadjuvant therapies, that is, drugs administered before surgery.

이 시험의 치료 단계에서는 각 환자의 종양 유형에서 확인된 바이오마커를 표적으로 한다고 여겨지는 여러 시험약을 시험한다. 이 시험은 기저 시점에 바이오마커로 치료에 반응할 가능성이 높은 환자를 가려낸 다음, 시험이 진행되면서 축적되는 반응을 이후 참여 환자의 치료 배정에 반영한다는 점에서 적응적 농축 설계이다. I-SPY 2의 결과는 3상으로 진행하는 치료의 유효성과 안전성을 확립하기 위한 향후 시험의 설계에 반영하기 위한 것이다(Barker et al. 2009).

The treatment phase of this trial involves testing multiple investigational drugs that are thought to target identified biomarkers of each patient’s tumor type. The trial is an adaptive enrichment design in that biomarkers are used at baseline to identify patients likely to respond to treatment, and the accumulating responses are then used to inform treatment assignments for subsequent participating patients as the trial progresses. The results of I-SPY 2 are intended to inform the design of future trials for establishing efficacy and safety of those treatments that advance to phase 3 (Barker et al. 2009).

시험 중에 축적된 정보에 근거하여 농축 전략을 사전 계획대로 변경하는(예: 시험 시작 후 표본 크기 변경) 농축 시험 설계에는 어려움이 있지만, 다음 세 가지 예는 가능한 적응 전략을 보여 준다.

Although there are challenges with enriched study designs that involve preplanned changes to the enrichment strategy based on information accrued during the trial (e.g., change sample size after the start of the study), the following three examples illustrate potential adaptation strategies:

농축 설계를 사용하는 경우에는 그 사실을 계획서와 시험 보고서에 명시하여야 하며, 설계의 근거, 구체적인 농축 조치, 그리고 그것이 결과 해석에 미치는 영향을 자세히 기술하여야 한다. 예를 들어 선별된 환자의 절반만 선정 검사를 통과했다면 이를 기록하고, 이 선정이 전체 집단에서 예상되는 반응률과 결과의 일반화 가능성에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 이러한 기술은 고위험 환자(예후 농축)와 반응 가능성이 높은 환자(예측 농축)를 선정한 시험에서 결과가 어떤 환자에게 적용되는지 아는 데 결정적이므로 그 중요성이 분명하지만, 모든 유형의 농축 시험에서도 중요하다. 농축 설계를 사용한 시험은 해석이 복잡할 수 있으므로, 이를 사용할 계획은 개발 초기에 FDA와 논의하여야 한다.

Any use of an enrichment design should be explicit in the protocol and study report and should fully detail the rationale for the design, the specific enrichment maneuvers, and their effects on the interpretation of results. For example, if only half of the patients screened passed the entry test, that should be noted, and the effect of this selection in terms of the expected response rate in the overall population and on the generalizability of the results should be evaluated. The importance of such descriptions is obvious for trials in which high-risk patients (prognostic enrichment) and probable responders (predictive enrichment) have been selected, where the description is critical to knowing to which patients the results apply, but such descriptions are important for all types of enrichment studies. Given the potentially complex interpretation of studies using enrichment designs, plans to use them should be discussed with FDA early in development.

농축이 단백체 또는 유전 바이오마커에 의존할 때, 특히 그 바이오마커 검사를 실제 진료에서 치료할 환자를 가려내는 데 사용하려는 경우에는 검사의 분석적 타당성이 결정적으로 중요하다. 분석법의 타당성에 더하여, 환자 선정에 쓰는 표지자라면 익숙한 표지자라도 바이오마커의 임상적 민감도, 특이도, 양성 및 음성 예측도를 잘 특성분석하여야 한다. 농축 전략이 사건 발생률이나 반응률이 높은 환자를 성공적으로 가려내어 시험이 성공한다면, 시험 결과가 스스로 말해 준다고 할 수 있으며(즉, 무작위배정 시험이 실제로 효과를 보였고 사건 발생률이 충분히 높았다), 시험한 집단에서 약물의 유효성을 분명히 뒷받침한다.

When enrichment depends on a proteomic or genetic biomarker, particularly if a test for the biomarker is intended for use in practice to identify patients to be treated, the analytical validity of the test is critical. In addition to assay validity, for any marker used to select patients, even a familiar one, the biomarker’s clinical sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values should be well characterized. To the extent an enrichment strategy successfully identifies patients with high event rates or high response rates and leads to a successful study, study results could be said to speak for themselves (i.e., the randomized trial did show an effect; the event rate was high enough) and certainly support the effectiveness of the drug in the population studied.

그러나 다시 말하지만, 약물을 어떻게 사용하여야 하고 결과가 누구에게 적용될 수 있는지(유익성이 있거나 없다고 알려진 환자군과 효과가 알려지지 않은 환자군)를 나타내도록 농축 전략을 시험 보고서와 표시기재에 명확히 기술하여야 한다.

Again, however, the enrichment strategies should be clearly described in the study report and labeling to indicate how the drug is to be used and to whom the results may apply (groups of patients that are known to benefit or not to benefit and groups in which effect is not known).

농축 표지자의 특성에 불확실성이 있으면 최적의 예측 농축 시험 설계(구체적으로 표지자 양성 환자와 음성 환자를 모두 포함할지, 적응적 요소를 도입할지)를 정하기 어려울 수 있다. 많은 문헌이 이 문제를 다루었다(Freidlin and Simon 2005; Mandrekar and Sargent 2009; Freidlin, McShane, et al. 2010). 한 가지 결론은 표지자 절단값과 표지자 음성 환자의 반응성에 관한 불확실성이 클수록 표지자 음성 환자의 적절한 표본을 포함하고, 반응하지 않는 것으로 보이면 그 환자를 제외하도록 적응적 설계를 사용하는 것이 더 합리적이라는 것이다. 일반적으로 표지자 상태에 따른 층화가 합리적이며, 특히 시험 집단에서 표지자 유병률이 비교적 낮을 때 그러하다.

Selection of the optimal predictive enrichment study design (specifically, whether to include both marker-positive and -negative patients and whether to introduce adaptive elements) can be difficult to determine when there is uncertainty about the properties of the enrichment marker. Many publications have addressed these issues (Freidlin and Simon 2005; Mandrekar and Sargent 2009; Freidlin, McShane, et al. 2010). One conclusion is that the greater the uncertainty regarding the marker cutoff and responsiveness of marker-negative patients, the more sense it makes to include a reasonable sample of marker-negative patients, perhaps using an adaptive design to exclude such patients if they are seen not to respond. In general, stratification by marker status would be sensible, especially when marker prevalence in the population studied is relatively low.

농축 설계를 사용할지는 대체로 임상시험 의뢰자가 결정하지만, FDA는 연구계·임상계 전반과 마찬가지로 치료에서 가장 큰 유익성을 얻을 수 있는 환자에게 치료를 맞추는 것(즉, 개별화 또는 “정밀의료”)에 큰 관심을 두고 있다. FDA의 관심사에는 시험의 적절성(정의된 집단에서 유효성을 성공적으로 평가하고, 그렇게 하여 시판 승인을 뒷받침할 것인가?)과 시험 결과를 약물 표시기재에 어떻게 기술할 수 있는지도 포함된다. 앞에서 논의했듯이, 특히 예측 농축 전략에서는 표적 외(비농축) 집단에서 얼마나 많은 자료가 필요한지가 거의 언제나 핵심 질문이다. 이러한 쟁점은 개발 프로그램의 핵심 사항이므로 개발 초기에 FDA와 논의하여야 한다.

The decision to use an enrichment design is largely left to the sponsor of the investigation, but like the overall research and clinical communities, FDA is very interested in targeting treatments to the patients who can most benefit from them (i.e., individualization or “precision medicine”). FDA’s interests also include the adequacy of the study (Will it successfully assess effectiveness in a defined population and, in so doing, support marketing approval?) as well as how study findings can be described in drug labeling. As discussed above, a critical question is almost always how much data will be needed in the off-target (nonenriched) population, particularly for predictive enrichment strategies. These issues are critical aspects of a development program that should be discussed with FDA early in development.

농축 설계를 사용할 이유는 많은데, 반응 가능성이 높은 집단을 가려낼 수 있으면 유익성-위해성 관계가 향상되고, 더 작은 시험으로 유효성을 입증할 수 있는 경우가 많아 의약품 개발이 효율적이 된다는 점 등이다. 그러나 의뢰자는 농축 설계 사용을 검토할 때 다음 두 가지 핵심 규제 쟁점을 고려하여야 한다.

There are many reasons to use enrichment designs, including an enhanced benefit-risk relationship if a population with an increased likelihood of response can be identified, and efficiency in drug development, as smaller studies can often be used to demonstrate effectiveness. Sponsors, however, should consider the following two critical regulatory issues when contemplating the use of enrichment designs.

반응 가능성이 높은 환자를 치료 전에 예측 표지자(예: 병태생리적 또는 유전체 특성, 시험 용량에 대한 반응 같은 단기 선별)로 정의할 수 있으면, 치료할 환자를 선정하는 간단한 방법이 생긴다. 반면 예측 농축을 제공하는 일부 경험적 전략(예: 기존 반응자를 통상적인 시험이나 무작위배정 중단 시험에서 시험)은 집단의 일부에서 약물의 유효성을 효율적으로 확립할 수 있지만, 처방자가 반응 가능성이 더 높은 환자를 미리 가려내거나 선정하지 않은 환자의 반응 크기를 예측할 방법은 제공하지 못한다.

When patients with an increased likelihood of response can be defined before treatment by a predictive marker (e.g., a pathophysiologic or genomic characteristic, a short-term screen such as response to a test dose), a straightforward method is available for selecting patients for treatment. In contrast, some empiric strategies that provide predictive enrichment (e.g., studying known responders in a conventional study or in a randomized withdrawal study) can efficiently establish the effectiveness of a drug in a subset of the population but provide no way for prescribers to prospectively identify patients with a greater likelihood of response or to predict the magnitude of response in an unselected patient.

이런 비표적 치료(일부에서만 반응을 얻으려고 많은 환자를 치료하는 것)는 우려스러워 보일 수 있지만, 실제로는 비농축 집단에서 수행한 통상적인 시험을 근거로 승인된 치료도 일반적으로 마찬가지이며, 이런 치료에서는 반응 범위가 넓어 일부 환자에서는 전혀 효과가 없거나 오히려 해가 되기도 한다. 다만 선정하지 않은 환자의 치료 반응 크기 그리고/또는 가능성은 경험적 농축 전략을 사용한 임상시험에서 관찰된 평균 반응보다 상당히 작을 수 있음을 이해하여야 하며, 이 점은 표시기재에 분명히 드러나야 한다. 처방자가 개별 환자에서 약물의 유효성을 빠르게 가늠할 수 있을 때(예: 통증이 완화되거나 콜레스테롤이 감소)에는, 치료 전에 약물 반응 가능성을 정확히 예측하는 능력이 반응이 늦게 나타나는 경우만큼 결정적이지 않을 수 있다.

Although this type of untargeted treatment may seem troubling (treatment of many to attain a response in only some), the reality is that this is generally the case with treatments that are approved on the basis of conventional studies in a nonenriched population, where there is typically a wide range of responses, including no effect at all or even harm in some patients. However, it needs to be understood that the magnitude and/or likelihood of a treatment response for an unselected patient could be substantially less than the mean response observed in a clinical trial that employed an empiric enrichment strategy, and this should be clear in labeling. When the prescriber is able to quickly gauge the effectiveness of a drug in an individual patient (e.g., pain is relieved, cholesterol is reduced), the pretreatment ability to predict the likelihood of a drug response with accuracy may not be as critical as it would be if response is delayed.

경우에 따라서는 치료를 시작한 뒤에야 농축 요인을 알 수 있어 농축을 시험 환자 선정에 쓸 수 없고, 대신 시험 집단 중 분석할 하위집단을 가려내는 데 쓰기도 한다. 예를 들어 항균제 시험에서 무작위배정 전에 채취한 조직, 객담 등의 검체가 (나중에, 치료 시작 후) 표적 유형의 미생물이 있음을 보여 주는 환자가 그렇다. 이 경우에도 하위집단 분석이 유효성을 입증하지만, 시험에 등록되어 치료군에 무작위배정되는 집단은 적어도 처음에는 선정하지 않은 환자(즉, 잠재적 반응자 집단보다 큰 집단)가 된다. 그러나 치료가 시급하여 농축 검사 결과가 나오기 전에 시작하여야 한다면 이러한 상황은 피할 수 없다.

In some cases, enrichment cannot be used to select patients for study because the enrichment factor is not known until after the treatment is initiated but is used to identify the subset of the studied population to be analyzed — for example, the patients with a prerandomization sample of tissue, sputum, etc. that shows (later, after treatment is started) the presence of a targeted type of organism in studies of antimicrobial drugs. Again, the subset analysis documents effectiveness, but the population entered into the trial and randomized to treatment groups, at least initially, will be the unselected patients (i.e., a larger group than the population of potential responders). Such situations are unavoidable, however, if treatment is urgent and must be initiated before the enrichment test results are available.

끝으로, 농축 전략의 정확한 유용성을 아는 것은 약물에 효과가 있는지 판단하는 데에는 결정적이지 않을 수 있지만(즉, 선정된 시험 집단에서 효과가 나타나면 약물은 실제로 효과적이었다), 농축의 효과와 집단 간 효과 차이를 아는 것은 약물의 치료적 사용에 중요하다. 농축 표지자의 성능 특성이 나쁘거나 표지자 절단점을 잘못 선정해서 반응하지 않을 환자를 치료하고 잠재적 반응자를 치료하지 못하는 것은 분명히 바람직하지 않다.

Finally, knowing the precise utility of the enrichment strategy may not be critical to determining that a drug has an effect (that is if the selected study population shows an effect, the drug was in fact effective), but knowing the effect of enrichment and the difference in effect between populations are important for therapeutic use of the drug. It is plainly undesirable to treat patients who will not respond and to fail to treat potential responders because the enrichment marker has poor performance characteristics or because cutoff points for the marker were poorly selected.

이러한 문제에도 불구하고, 질병과 반응의 변동성 때문에 비농축 시험으로는 성공할 수 없거나 성공 가능성이 낮을 때 농축 전략 덕분에 가치 있는 약물을 개발하고 그 유효성을 보일 수 있다면, 그러한 전략을 사용하여 얻는 이득은 분명히 크다. 표시기재에는 한계와 우려가 반영되겠지만, 농축 시험에서 유효하고 안전한 것으로 나타난 약물은 반응자 집단을 바람직한 만큼 정확히 가려내지 못하더라도 사용할 수 있어야 한다는 점은 분명해 보인다.

These problems notwithstanding, if the enrichment strategy enables a drug of value to be developed and to be shown to be effective when disease and response variability would make nonenriched studies unable or unlikely to succeed, there is clearly an important gain from use of such strategies. Labeling will reflect limitations and concerns, but it seems clear that a drug shown to be effective and safe in an enriched study should be available even if the responder population is not identified as precisely as would be desirable.

표지자 음성 환자에 대해 확보하여야 할 자료는 아래에서 다루지만, 그 환자에 관해서는 이용 가능한 정보가 더 적고 치료 반응에 관한 불확실성이 더 클 것으로 예상할 수 있다. 약물 승인의 일반적인 근거인 선정하지 않은 환자(즉, 비농축 집단)의 시험은 치료 반응자를 가려내는 문제를 그냥 무시하며, 유익성을 얻지 못할 많은 환자를 치료하게 만든다. 따라서 다양한 반응을 무시하고 단순히 표본 크기를 늘려 변동성을 극복하는 과정보다, 약물 반응을 예측하는 특성을 확립하려는 과정에서 얻는 이득이 있을 것으로 보인다.

The data that should be obtained for the marker-negative patients are considered below, but it can be anticipated that less information will be available about those patients and there will be greater uncertainty as to their responses to the treatment. Studies in unselected patients (i.e., a nonenriched population), the typical basis for drug approval, simply ignore the question of identifying treatment responders and lead to treatment of many patients who will not benefit. There would thus seem to be a gain from a process that seeks to establish the characteristics that predict a drug response, rather than one that ignores the varied responses and overcomes the variability by simply increasing sample sizes.

그러므로 일반적으로 FDA의 규제 기준은 유효성이 주로 또는 오로지 농축 집단에서 입증된 약물의 승인을 막지 않으며, FDA는 반응 가능성, 반응 크기 또는 농축 요인의 예측력을 과장하지 않는 사실에 맞는 표시기재를 보장하고자 할 것이다. 그러나 비농축 하위집단에 대해 확보되어야 할 자료의 범위는 언제나 고려하여야 한다. 약물 효과의 전체 범위를 더 잘 규명하기 위해 시판 후 이행 약속 또는 요구사항(유효성·안전성 시험과 더 넓은 집단에서의 임상시험 포함)이 요청될 수 있다.

In general, then, FDA’s regulatory standards do not bar the Agency from approving drugs whose effectiveness has been demonstrated primarily or even solely in enriched populations, and FDA will seek to ensure truthful labeling that does not overstate the likelihood of a response, the magnitude of the response, or the predictiveness of the enrichment factor. But the extent of data that should be available on the nonenriched subgroup should always be considered. Postmarketing commitments or requirements may be requested to better define the full extent of a drug’s effect (including efficacy and safety studies and trials in a broader population).

잘 통제된 농축 시험이 성공하면 시험한 집단에서의 유효성 근거를 제공한다. 그러나 많은 경우 표지자 음성 환자에서 치료 효과가 어느 정도 나타나는지, 그리고 이 집단에서 치료 효과를 어느 정도까지 특성분석하여야 하는지에 관한 질문이 남는다. 이와 관련된 쟁점은 표시기재에서 표지자 음성 환자의 사용을 만류하여야 하는지, 만류한다면 얼마나 강하게 하여야 하는지이다. 일반적으로 이질성을 줄이는 노력에서는 이런 종류의 쟁점이 거의 생기지 않지만, 예후 농축 전략, 특히 예측 농축 전략에서는 이런 쟁점이 생긴다. 해결책이 늘 분명한 것은 아니며 상황에 따라 다를 수 있다.

Well-controlled enrichment studies, if successful, provide evidence of effectiveness in the population studied. In many cases, however, questions will remain about whether some effect of the treatment occurs in marker-negative patients and the extent to which the treatment effect should be characterized in this population. A related issue is whether labeling should discourage use in marker-negative patients and, if so, how strongly such use should be discouraged. In general, heterogeneity-reducing efforts raise few issues of this kind, but prognostic enrichment strategies, and especially predictive enrichment strategies, do raise them. The solutions are not always clear and may be circumstance specific.

일반적으로 예후 농축을 사용한 시험은 더 넓은 집단의 시험을 요구하지 않고 승인 근거로 인정되어 왔다. 그럼에도 시험에서 약물이 중대하거나 비가역적인 평가변수의 발생률을 줄여 고위험 집단(예: 고혈압, 심근경색 병력이 있는 고LDL, 중증 울혈성 심부전)에서 효과를 보인 경우, 역사적으로 그 뒤에 저위험 환자에서의 효과 평가가 이어졌다. 이후 저위험 집단에서 수행한 시험은 대체로 효과를 보였지만, 효과 크기가 더 작은 경우가 많았고 시험 평가변수가 바뀌기도 했다(고위험 시험의 사망률 대 저위험 환자의 복합 평가변수). 그 결과 유익성-위해성 고려사항이 달라졌을 수 있다.

In general, studies using prognostic enrichment have been accepted as a basis of approval without a requirement to study broader populations. Nonetheless, when studies have shown that a drug reduced the rate of serious or irreversible endpoints, showing an effect in a high-risk population (e.g., high BP, high LDL with a history of MI, severe CHF), they have, historically, been followed by later assessments of effects in lower risk patients. Subsequent studies in lower risk populations have generally shown an effect, but the effect size has often been smaller, and the study endpoints have sometimes changed (mortality in the high-risk studies versus composite endpoints in the lower risk patients). Consequently, benefit-risk considerations may have changed.

FDA는 일반적으로 예후 농축 시험의 결과를 받아들여 관찰된 효과에 근거한 적응증을 승인하고, 표시기재의 임상시험(CLINICAL STUDIES) 항에 환자 집단을 포함하여 시험을 기술하면서 농축 선정기준을 함께 밝혀 왔다. 대부분의 경우 시험한 특정 환자 집단은 임상시험(CLINICAL STUDIES) 항에 기술될 뿐 아니라 표시기재의 효능·효과(INDICATIONS AND USAGE) 항의 적응 대상 집단이 되었다. 표시기재에는 시험하지 않은 집단도 밝혀야 한다.

FDA has generally accepted the results from prognostically enriched studies, approved an indication based on the observed effect, and described the study, including the patient population, in the CLINICAL STUDIES section of labeling, with any enrichment selection criteria noted. In most cases, the specific patient population studied has been the indicated population in the INDICATIONS AND USAGE section of labeling, in addition to its description in the CLINICAL STUDIES section. Labeling should also note populations that were not studied.

의약품 개발에 예측 농축을 사용하고 그 치료가 표지자 양성군에 중요한 진전이 되는 경우, 표지자 음성군의 자료가 제한적이라는 이유로 승인을 늦추는 것은 일반적으로 불합리하다. 그럼에도 이런 경우 표지자 음성군에서의 잠재적 유효성은 큰 관심사이므로, 표지자 음성 환자에서 더 작더라도 치료 효과가 있는지, 그리고 표지자 양성을 정의하기 위해 선택한 구분선이 얼마나 정확한지에 관한 질문이 생기게 된다.

When predictive enrichment is used in drug development and the treatment represents an important advance for the marker-positive group, delaying approval because of limited data in the marker-negative group would generally be unreasonable. Nonetheless, in such cases, potential effectiveness in the marker-negative group is of great interest, and questions will therefore arise about whether there is a treatment effect, even if a smaller effect, in the marker-negative patients and about the precision of the dividing line chosen to define marker positivity.

예측 농축 집단에서 치료 효과를 보이도록 크기를 정한 시험은 표지자 음성 환자가 어느 정도 포함되더라도 표지자 음성 집단에서 효과를 검출하거나 배제할 능력이 비교적 작다는 점을 인식하여야 한다. 그렇지만 그림 5와 그림 6의 시험 설계가 보여 주듯이 표지자 음성 집단에도 일반적으로 적어도 어느 정도의 자료는 있다. 또한 농축 요인에 따른 치료 효과의 차이 가능성에 관한 정보는 때때로 병태생리 시험, 비임상시험, 시험관내 임상 연구, 또는 여러 종류의 정보를 조합하여 얻을 수 있다.

It must be appreciated that a study sized to show a treatment effect in the predictively enriched population, even if there is a modest representation of marker-negative patients, will have relatively little capacity to detect or rule out an effect in the marker-negative population. Nevertheless, the marker-negative population will generally have at least some data, as the study designs in Figures 5 and 6 indicate. In addition, information on possible differences in the treatment effect based on the enrichment factor can sometimes be obtained from pathophysiologic studies, nonclinical studies, in vitro clinical studies, or combinations of various kinds of information.

표지자 음성 집단에서 치료 효과를 특성분석할 필요성은 그 집단에서의 잠재적 유익성과 위해성에 근거하여 판단하며, 여기에는 다음이 포함된다. (1) 표지자 양성 집단에서 나타난 유효성의 성격(증상 감소부터 생존 향상까지 다양할 수 있다), (2) 약물의 위해성, 특히 표지자 음성 집단에 있을 수 있는 위해성, (3) 치료 효과를 개별 환자가 알아챌 수 있는지, (4) 표지자 양성 집단과 음성 집단의 상대적 크기, (5) 표지자 음성 집단에서 약물을 사용하려는 요구(유익성이 상당하거나 그리고/또는 대체 치료가 제한적일 때 동기가 더 크다).

Determining the need to characterize the treatment effect in the marker-negative population will be based on potential benefit and risks in that population, including: (1) the nature of the efficacy shown in the marker-positive population (which could range from reduction in symptoms to enhanced survival); (2) the risks of the drug, in particular risks that might be present in the marker-negative population; (3) whether the effect of treatment would be apparent to an individual patient; (4) the relative sizes of the marker-positive and -negative populations; and (5) the desire to use the drug in the marker-negative population (the impetus is greater when benefit is substantial and/or alternative treatments are limited).

치료 유익성이 임상적으로 결정적인 경우(예: 생존 연장이나 중대한 장애 예방으로 이어지는 경우), 특히 치료 선택지가 제한적이면 의사가 표지자 음성 집단에도 약물을 처방하려 할 수 있으므로, 표지자 음성군에서의 효과를 상당히 신뢰할 수 있게 평가하는 것이 특히 중요하다.

When treatment benefit is clinically critical (e.g., leading to prolonged survival or prevention of significant disability), physicians may want to prescribe the drug in the marker-negative population, especially if treatment options are limited, and obtaining a reasonably reliable assessment of the effect in the marker-negative group is especially important.

치료 유익성이 임상적으로 결정적이지 않은 경우에는 표지자 음성 집단에서 예상되는 독성, 표지자 양성 집단과 음성 집단의 상대적 크기, 그리고 표지자 음성 집단에서 치료 효과가 없다는 근거가 얼마나 있는지를 고려하는 것이 중요하다. 이러한 요소들의 균형에 따라 표시기재와 그 밖의 조치로 사용을 만류하거나 제한할 필요성과 표지자 음성 집단에서 치료 효과를 특성분석할 필요성이 모두 결정된다.

When treatment benefit is not clinically critical, it is important to consider the expected toxicity in the marker-negative population, the relative size of the marker-positive and marker-negative populations, and how much evidence there is that no treatment effect occurs in the marker-negative population. The balance of these factors would determine both the need to discourage or limit use through labeling and other measures and the need to characterize the treatment effect in the marker-negative population.

개별 환자가 약물에서 유익성을 얻고 있는지 스스로 판단할 수 있는 경우(대개 단기간 증상을 줄이는 데 쓰는 약물)에는, 증상 개선이 없으면 환자가 약물 중단을 결정할 수 있다. 이 상황에서는 표지자 음성 집단에서 치료 효과를 판정하는 것이 일반적으로 덜 중요하다. 표지자 음성 집단에서 약물을 사용하더라도 약물 중단 여부는 환자의 보고에 근거하여 간단하게 결정되기 때문이다. 이것이 얼마나 안심이 되는지는 약물 이상반응의 중대성에 크게 좌우된다.

When individual patients can determine whether they are deriving benefit from a drug (usually for drugs used to reduce symptoms in the short term), patients can decide to discontinue a drug if it fails to provide symptom benefit. In this situation, determining the treatment effect in the marker-negative population is generally less important. This is because if the drug is used in the marker negative population, the determination of whether or not to discontinue the drug is made in a straightforward manner based upon the patient’s report. How reassuring this will be depends substantially on the seriousness of the drug’s adverse effects.

이환 결과의 위험을 줄이는 데 쓰는 약물은 환자가 일반적으로 앞으로 유익성을 얻게 될지 여부를 판단할 수 없으며, 이런 약물은 대개 장기간 사용된다. 약물이 표지자 음성 집단에서 중대한 해를 끼칠 가능성이 있으면, 그 집단에서 치료 효과를 평가할 필요성이 더 커진다. 또한 표지자 음성 집단의 상대적 크기가 클수록 그 집단에서 유익성을 특성분석하는 것이 더 중요해진다. 예를 들어 집단의 10%만 표지자 양성이고 표지자 음성(90%) 환자가 약물에서 유익성을 얻는지 알려져 있지 않다면, 의뢰자는 표지자 음성 집단에서 유익성을 평가하고 그 결과를 알려야 한다.

For drugs used to reduce the risk of morbid outcomes, patients typically cannot determine whether or not they will ever derive benefit, and such drugs will usually be used for long periods of time. When the drug has the potential to cause significant harm in the marker-negative population, a greater need to assess the treatment effect in that population arises. Also, the larger the relative size of the marker-negative population, the more important characterization of the benefit in that population becomes. For example, if only 10% of the population is marker-positive, and marker-negative (90%) patients are not known to benefit from the drug, sponsors should assess the benefit in the marker-negative population and communicate the findings.

이러한 상황에서 표지자 음성 집단이 광범위하게 치료되면 표지자 양성 집단에서의 치료 유익성이 표지자 음성 집단의 전체 위해성보다 작아질 수 있으므로, 그 집단의 위해성과 유익성 결여를 모두 알리는 것이 중요하다.

Under these circumstances, the benefit of the treatment in the marker-positive population could be outweighed by the overall risk in the marker-negative population, if this population is treated extensively, and communicating both the risk and the lack of benefit in that population would be important.

다음과 같은 여러 고려사항은 농축 요인 음성 집단에 관한 정보를 더 적게 수집하는 것(또는 때로는 전혀 수집하지 않는 것)을 뒷받침할 수 있다.

A number of considerations may support collection of less (or sometimes no) information on the enrichment-factor-negative population:

의뢰자는 농축 요인 음성 집단에 관해 얼마나 많은 정보를 수집할지 FDA 심사 담당자와 논의하여야 한다.

Sponsors should discuss how much information to collect on the enrichment-factor-negative population with FDA review staff.

농축 설계의 사용은 표시기재, 특히 효능·효과(INDICATIONS AND USAGE) 항과 임상시험(CLINICAL STUDIES) 항에 영향을 미친다. 표시기재는 사용한 농축 전략을, 그 전략이 약물의 임상적 사용에 대해 제기하는 한계나 우려를 포함하여 정확히 기술하여야 한다. 의뢰자는 농축 전략이 표시기재에 미칠 수 있는 영향을 의약품 개발 중에 FDA와 논의하여야 한다.

The use of enrichment designs will have implications for labeling, especially in the INDICATIONS AND USAGE and CLINICAL STUDIES sections. Labeling should accurately describe the enrichment strategies used, including any limitations or concerns they raise for clinical use of the drug. Sponsors should discuss the potential effect of enrichment strategies on labeling with FDA during drug development.

FDA는 임상시험 설계(농축 설계 포함)와 유효성 입증에 관한 추가 정보와 관련 정보를 제공하는 여러 가이던스를 발행하였다. 특히 다음 가이던스를 참조한다.¹

FDA has issued a number of guidances that provide additional and related information about clinical trial designs (including enrichment designs) and demonstrating effectiveness. See especially the following guidances.¹