이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 임상시험계획(IND), 신약 허가신청(NDA) 및 이들 신청의 변경신청(supplement)의 일부로 경구 투여 의약품의 음식물 영향(food-effect, FE) 시험을 수행하려는 의뢰자에게 권고 사항을 제시한다. 이 가이던스는 2022년 업계 가이던스 「음식물 영향 생체이용률 시험과 식후 생물학적 동등성 시험(Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies)」(2022년 6월)의 일부를 개정한다.²

This guidance provides recommendations to sponsors planning to conduct food-effect (FE) studies for orally administered drug products as part of investigational new drug applications (INDs), new drug applications (NDAs), and supplements to these applications. This guidance revises part of the 2022 guidance for industry Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (June 2022).²

제네릭의약품 허가신청(ANDA)에 제출할 식후 생물학적 동등성(BE) 시험에 관한 정보는 이제 업계 가이던스 초안 「ANDA로 제출하는 의약품의 약동학적 평가변수를 이용한 생물학적 동등성 시험(Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA)」(2021년 8월)에 실려 있다.³

Information on fed bioequivalence (BE) studies to be submitted in abbreviated new drug applications (ANDAs) is now found in the draft guidance for industry Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA (August 2021).³

식후 비교 시험(fed comparability study)에 관한 구체적인 권고 사항은 이제 업계 가이던스 「NDA 또는 IND로 제출하는 생체이용률 시험 — 일반 고려사항(Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations)」(2022년 4월)에 기술되어 있다.

Specific recommendations concerning fed comparability studies are now described in the guidance for industry Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations (April 2022).

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정 또는 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고 사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should 라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

음식물-약물 상호작용은 경구 투여 의약품의 안전성과 유효성에 상당한 영향을 줄 수 있다. 이러한 영향은 여러 방식으로 나타날 수 있다. 어떤 경우에는 경구 투여 약물을 음식물과 함께 투여하면 약물의 전신 노출이 증가하여, 유효성 및/또는 안전성 결과에 영향을 주는 약리 효과 증가로 이어질 수 있다. 다른 경우에는 경구 투여 약물을 음식물과 함께 투여하면 약물의 전신 흡수가 낮아져 유효성이 감소할 수 있다. 따라서 경구 투여 약물의 흡수에 음식물이 미치는 영향을 평가하는 것은 제품의 안전성과 유효성을 최적화하는 데 기여하며, 음식물과 관련한 적절한 약물 투여 지침을 마련하는 데 도움이 된다.

Food-drug interactions can have a significant impact on the safety and efficacy of orally administered drug products. These effects can manifest in different ways. In some cases, co-administration of an orally administered drug with food can increase the systemic exposure of the drug, potentially leading to an increased pharmacologic effect impacting efficacy and/or safety findings. In other cases, administration of an orally administered drug with food can lower the systemic absorption of a drug, thereby reducing the efficacy. Hence, assessing the effect of food on the absorption of an orally administered drug contributes to the optimization of the safety and efficacy of the product and helps provide adequate instructions for drug administration in relation to food.

식사는 음식물의 양과 종류가 다양하고 매일의 음식물 내용을 엄격하게 관리하기 어려울 수 있으므로, 음식물의 영향을 받지 않는 약물 제형을 개발하는 것이 강력히 권장된다. 그러나 그러한 제형 개발이 가능하지 않을 때에는, 잘 수행된 FE 시험이 약물을 음식물과 함께 투여하여야 하는지 또는 그렇지 않아야 하는지를 어떻게, 언제, 왜 그러한지에 대해 알려 줄 수 있다. 신약 개발 중에는 약물의 전신 노출에 음식물이 미치는 영향을 평가하는 약동학 시험을 수행하여 다음을 판단한다: (1) 음식물이 약물의 전신 노출에 영향을 주는지, 준다면 어느 정도인지, (2) 음식물이 약물 전신 노출의 변동성을 바꾸는지, (3) 지방 또는 열량 함량이 다른 식사 사이에 음식물의 영향이 다른지.

Because diets vary with respect to the amount and type of food, and maintaining strict control over the daily content of food can be difficult, developing drug formulations that are not affected by food is strongly encouraged. However, when developing such formulations is not possible, well-conducted FE studies can inform how, when, and why drugs should or should not be administered with food. During new drug development, pharmacokinetic studies to assess the effect of food on the systemic exposure of the drug are conducted to determine: (1) if, and to what extent, food impacts the systemic exposure of the drug; (2) whether food changes the variability of the systemic exposure of the drug; and (3) if the effect of food is different across meals with different fat or caloric contents.

약물의 노출-반응 관계를 이해하면 FE 시험 결과가 갖는 의미를 평가하는 데 도움이 될 수 있다. 또한 여러 임상 투여 상황(예: 식후 또는 공복 조건, 음식물 종류, 공복 시간)의 영향은 약물의 적절한 사용 지침을 마련하는 데 중요하다. 어떤 경우에는 약물의 임상약리 특성상 공복 조건에서만 투여하여야 할 수 있다(예: 식후 조건에서 노출이 높아져 임상적으로 유의한 이상반응 위험이 커지는 경우). 그러한 경우 임상시험에서 약물은 음식물 없이 투여하여야 한다. 이러한 임상시험에서 의뢰자는 환자가 실제로 지킬 수 있는, 표시기재에 넣을 현실적인 약물 투여와 음식물 섭취 사이의 간격을 포함하여야 한다. 또 다른 예로, 어떤 약물은 식사와 함께 복용하면 완화될 수 있는 이상반응을 일으킨다.

Understanding the exposure-response relationships of the drug can be informative in assessing the implications of FE studies. Additionally, the impact of various clinical dosing scenarios (e.g., under fed or fasted conditions, types of food, duration of fasting) is important to provide adequate instructions for use of the drug. In some cases, the clinical pharmacology characteristics of the drug could suggest that it should be administered only under fasted conditions (e.g., when higher exposures under fed conditions raise the risk of a clinically significant adverse reaction). In such cases, the drug should be administered without food in the clinical trials. In these trials, the sponsor should include a realistic interval between drug administration and food to include in the product labeling that patients can practically implement. In other examples, some drugs cause adverse reactions that can be alleviated when taken with a meal.

예를 들어 위 자극을 일으키는 약물은 환자의 복약 순응도에 나쁜 영향을 주거나 구토로 투여한 용량이 손실되게 할 수 있다. 그러한 경우 약물을 음식물과 함께 투여할 수 있다. 의뢰자는 약물의 약동학(PK)에 음식물이 미치는 영향과, 필요한 경우 음식물 종류가 미치는 영향을 확인하여야 한다. 끝으로, 어떤 상황에서는 약물을 음식물과 함께 투여하는 것이 환자에게 효과를 내기에 충분한 약물의 전신 이용률을 확보하는 유일한 실용적 수단일 수 있다(예: 음식물이 흡수를 증가시킬 수 있는 경우). 그러한 경우 약물은 음식물과 함께 투여하여야 하며, 의뢰자는 표시기재에 반영할 수 있도록 충분한 전신 이용률을 보장하는 음식물의 특성을 확인하여야 한다.

For example, drugs that cause gastric irritation can adversely impact patient compliance or lead to loss of the administered dose from vomiting. In such cases, the drug could be administered with food. The sponsor should determine the impact of food, and when necessary, the impact of the type of food, on the pharmacokinetics (PK) of the drug. Lastly, in some circumstances, co-administration of a drug with food could be the only practical means of ensuring adequate systemic availability for the drug to be effective in patients (e.g., food could increase the absorption). In such cases, the drug should be administered with food, and the sponsor should determine the attributes of the food that will ensure adequate systemic availability to inform the labeling.

때로는 음식물이 있을 때 관찰되는 일부 약물의 전신 노출 증가나 감소가 노출-반응 정보에 비추어 임상적으로 의미가 없을 수 있다. 적절하게 수행된 FE 시험에서 음식물이 약물의 PK에 임상적으로 유의한 영향을 주지 않는 것으로 나타나면, 의뢰자는 음식물과 관계없이 핵심 안전성·유효성 임상시험을 수행할 수 있고, 표시기재에는 약물을 음식물과 함께 또는 음식물 없이 복용할 수 있다고 기재할 수 있다.

Sometimes, the observed increase or decrease in the systemic exposures of some drugs in the presence of food might not be clinically relevant based on exposure-response information. If appropriately conducted FE studies indicate that food does not have a clinically significant impact on the PK of the drug, the sponsor can conduct pivotal safety and efficacy trials without regard to food, and the labeling can state that the drug can be taken with or without food.

식사의 구성 자체가 약물의 흡수에 영향을 줄 수 있다. 고지방식이 일으키는 생리적 조건은 일반적으로 위장관 생리에 가장 큰 영향을 주고 약물의 전신 이용률에 최대의 영향을 준다. 신약에 대한 음식물 영향 조사에는 고지방식 시험이 포함되어야 한다. 어떤 약물은 고지방식과 함께 투여하면 흡수가 증가할 수 있지만, 저지방식은 같은 약물의 흡수에 미미한 영향만 줄 수 있다. 음식물과 관련한 투여 지침을 마련하기 위해, 임상적으로 의미 있는 음식물 영향을 일으키지 않는 다른 식사 종류를 포함한 FE 시험이 도움이 될 수 있고 유용한 표시기재 정보를 제공할 수 있다.

The composition of the meal itself can influence the absorption of a drug. The physiological conditions induced by a high-fat meal generally provide the greatest effects on gastrointestinal physiology and the maximum effects on the systemic availability of the drug. The investigation of the effect of food on a new drug should include a study with a high-fat meal. For some drugs, the absorption can increase when the drug is given with a high-fat meal, but a low-fat meal could have inconsequential effects on the absorption of the same drug. To provide dosing instructions in relation to food, FE studies that include additional meal types that do not result in a clinically relevant effect of food can be beneficial and provide useful labeling information.

고지방식과 함께 약물을 투여할 때 PK 또는 독성이 허용할 수 없을 만큼 증가하거나 약물 유효성이 손실되는 경우, 저지방식은 전신 노출에 주는 영향이 더 적거나 없고, 환자 순응도를 개선하며, 위 자극을 완화할 가능성이 있다. 이러한 상황에서는 다른 식사 종류가 약물의 PK에 미치는 영향을 평가하는 것이 도움이 될 수 있다.

When drug administration with a high-fat meal causes unacceptable increases in PK, toxicity, or a loss of drug efficacy, it is possible that a low-fat meal can have less or no impact on systemic exposures, improve patient compliance, and alleviate gastric irritation. In these circumstances, evaluating the effect of additional meal types on the PK of the drug can be helpful.

일반적으로 의뢰자는 속방성 제품, 조절방출 제품, 그리고 신규 약물 또는 경우에 따라 이미 허가된 약물의 고정용량 복합제품을 포함한 신규 경구 투여 의약품에 대해 FE 시험을 수행하여야 한다. 의뢰자는 신약 개발 초기에 FE 시험의 전략과 세부 사항에 관하여 FDA 직원과 협의하는 것이 권장된다. 이러한 FE 시험에 대한 일반 권고 사항은 다음과 같다.

Generally, sponsors should conduct FE studies for new orally administered drug products including immediate-release products, modified-release products, and fixed-combination products of new, or in some cases, previously approved drugs. Sponsors are encouraged to engage FDA staff early in the development of a new drug regarding the strategy and details of FE studies. The general recommendations for these FE studies are as follows:

이 항은 FE 시험 설계에 관한 일반 고려사항을 제시한다. 의뢰자는 다른 시험 설계와 자료 분석 방법을 제안할 수 있다. 의뢰자는 다른 시험 설계와 자료 분석 방법의 과학적 근거와 타당성을 시험계획서에 제시하여야 한다.

This section provides general considerations for designing FE studies. Sponsors can propose alternative study designs and data analyses. The sponsor should provide the scientific rationale and justifications for any alternative study designs and data analyses in the study protocol.

의뢰자는 개발 초기에 약물의 전신 노출에 고지방식이 미치는 영향을 미리 평가하기 위한 예비시험 수행을 고려하여야 한다. 시험대상자 집단의 안전을 보장하기 위해, 의뢰자는 이상사례의 수나 중증도를 높일 수 있는, 약물 노출에 대한 음식물의 잠재적 유의한 영향을 고려하여 FE 평가 용량을 신중하게 선택하여야 한다.

Early in development, the sponsor should consider conducting a pilot study to provide a preliminary assessment of the effect of a high-fat meal on the systemic exposure of the drug. To ensure the safety of the subject population, sponsors should carefully choose the dose for the FE assessment to account for any potential significant effects of food on the exposure of the drug that might increase the number or severity of adverse events.

의뢰자는 경구 투여 의약품에 음식물이 미치는 영향을 시험하기 위해 일반적으로 무작위배정, 균형, 단회 투여, 2처치(즉, 식후 대 공복), 2기 교차 설계를 사용하여야 한다. 같은 시험에서 두 제형의 생체이용률을 평가하는 경우 3원 교차 시험을 수행할 수 있다(업계 가이던스 「NDA 또는 IND로 제출하는 생체이용률 시험 — 일반 고려사항」(2022년 4월) 참조). 시험할 제형은 한 기에는 공복 상태에서, 다른 기에는 고지방 시험식과 함께 투여하여야 한다. 다른 종류의 음식물은 아래 C를 참조한다. FE 시험에서 처치 사이에는 약물 소실 반감기의 3~5배에 해당하는 휴약기를 두어야 한다.

The sponsor should generally use a randomized, balanced, single-dose, two-treatment (i.e., fed versus fasted), two-period, crossover design to study the effects of food on the orally administered drug product. A three-way crossover study can be conducted if the bioavailability of two formulations is being assessed in the same study (refer to the guidance for industry Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations (April 2022)). The formulation to be tested should be administered on an empty stomach during one period and with the high-fat test meal during the alternate period. For other types of food, see section C below. A washout period of three to five elimination half-lives of the drug should separate the treatments in the FE study.

소실 반감기가 긴 약물(즉, 24시간 초과)은 무작위배정 단회 투여 평행 시험 설계가 더 실용적일 수 있다. 이러한 시험에서 의뢰자는 각 처치(즉, 공복과 식후)를 인구학적 특성이 비슷한 별도의 시험대상자 군에 투여하여야 한다.

For drugs with long elimination half-lives (i.e., longer than 24 hours), a randomized single-dose, parallel study design can be more practical. In these studies, the sponsor should administer each treatment (i.e., fasted and fed) to a separate group of subjects with similar demographics.

의뢰자는 약물의 PK에 음식물이 미치는 영향을 충분히 특성화할 수 있도록 적절한 수의 시험대상자를 등록하여야 한다. 각 군의 시험대상자 수는 약물의 약동학적 변동성에 따라 달라진다.

The sponsor should enroll an adequate number of subjects to sufficiently characterize the effect of food on the PK of the drug. The sample size for each group will depend on the pharmacokinetic variability of the drug.

개발 중인 모든 경구 투여 약물에 대해 고지방식 FE 시험을 수행하여야 한다. 적응증 환자 집단이 경구 제품을 고지방식과 함께 투여받는 것을 견딜 수 없는 경우, 의뢰자는 저지방식 FE 시험도 고려하여야 한다. 표 1에 여러 시험식의 정의를 제시한다.

For all orally administered drugs under development, an FE study with a high-fat meal should be conducted. Sponsors should also consider FE studies with a low-fat meal when administration of the oral product with a high-fat meal in the indicated patient population cannot be tolerated. Table 1 provides the definition of various test meals:

의뢰자는 시험 보고서에 식사에 대한 설명과 함께 열량 및 성분 구성(탄수화물, 단백질, 지방)을 제시하여야 한다. 지방의 종류(예: 포화지방 백분율과 불포화지방 백분율)에 대해 수집한 자료가 도움이 될 수 있다. 고지방식과 저지방식의 예는 부록에 제시되어 있으며, 시험 설계와 제품 표시기재에 지침이 될 수 있다.

The sponsor should provide a description of the meal as well as the caloric and content breakdown (carbohydrates, proteins, and fat) in the study report. Data collected on the type of fat (e.g., percent saturated fat and percent unsaturated fat) can be helpful. Examples of high- and low-fat meals are provided in the Appendixes and can help guide study design and product labeling.

의뢰자는 건강한 성인 시험대상자를 대상으로 FE 시험을 수행할 수 있다. 안전성 우려로 건강한 시험대상자를 등록할 수 없거나, 기저 질환 때문에 대상 환자 집단에서 건강한 시험대상자와 다른 음식물 영향이 예상되는 경우에는 환자 집단의 시험대상자도 적절할 수 있다.

Sponsors can conduct FE studies in healthy adult subjects. Subjects from the patient population can also be appropriate if safety concerns preclude the enrollment of healthy subjects, or if differential effects of food on the drug are expected in the target patient population as compared to healthy subjects because of the underlying disease condition.

적응증이 한 성별에만 해당하거나(예: 경구 피임제) 안전성 우려로 한 성별의 등록이 불가능한 경우(예: 약물이 기형 유발 물질이면 가임기 여성을 제외하여야 한다)가 아니라면, 의뢰자는 FE 시험에 남성과 여성 시험대상자를 모두 등록하여야 한다. FE 시험의 시험대상자는 신장 및 간 기능이 정상이어야 한다. 의뢰자는 FE 시험 결과를 교란할 수 있는 병용약물(예: 위장관 운동에 영향을 주거나 위 pH를 바꾸어 다른 약물의 흡수를 변화시킬 수 있는 약물, 그리고 임상시험용 약물의 대사와 배설을 증가 또는 감소시킬 수 있는 약물)의 사용을 삼갈 수 없는 시험대상자는 제외하여야 한다.

The sponsor should enroll both male and female subjects in the FE study unless the indication is specific to one sex (e.g., oral contraceptives), or if safety concerns preclude the enrollment of one sex (e.g., if the drug is a teratogen, women of childbearing age should be excluded). Subjects in FE studies should have normal renal and hepatic function. Sponsors should exclude subjects if they cannot refrain from using concomitant drugs that could confound the results of the FE study (e.g., drugs that can alter the absorption of other drugs by affecting gastrointestinal motility or by changing the gastric pH as well as drugs that can increase or decrease the metabolism and excretion of the investigational drug).

의뢰자는 본 FE 시험에서 임상 권장 용량을 사용하여야 한다. 선형 PK를 보이는 약물의 여러 용량이 시판될 예정이면, 안전성 우려로 더 낮은 용량이 필요한 경우가 아니라면 의뢰자는 가장 높은 임상 권장 용량을 사용하여야 한다. 건강한 시험대상자에게 최고 용량을 투여하는 것이 안전하지 않은 경우, 치료 범위에서 약물의 PK가 선형이라면 의뢰자는 환자를 대상으로 시험을 수행하거나, 건강한 시험대상자에게 최고 용량 대신 의약품의 최고 함량을 시험할 수 있다. 치료 용량 범위에서 비선형 PK를 보이는 약물은, 의뢰자가 제안 표시기재에 기재된 고용량과 저용량을 모두 사용하여 단회 투여 FE 시험을 수행하여야 한다.

The sponsor should use the clinically recommended dose in the definitive FE study. When several doses of a drug that exhibit linear PK will be marketed, the sponsor should use the highest clinically recommended dose unless safety concerns necessitate a lower dose. When it is unsafe to administer the highest dose to healthy subjects, the sponsor can conduct the study in patients or test the highest strength of the drug product in lieu of the highest dose in healthy subjects, as long as the PK of the drug over the therapeutic range is linear. For drugs with nonlinear PK across the therapeutic dose range, the sponsor should conduct single-dose FE studies using both the high and low doses listed in the proposed product labeling.

시험책임자는 최소 10시간 밤새 공복 후 시험대상자에게 물 240 mL(즉, 8 액량 온스)와 함께 의약품을 투여하여야 한다. 의약품 투여 1시간 전부터 투여 1시간 후까지를 제외하고는 추가로 물을 자유롭게 마실 수 있다. 시험대상자는 투여 후 최소 4시간 동안 어떠한 음식물도 섭취하지 않아야 한다. 시험대상자는 시험 기간 내내 같은 시각에 정해진 표준화된 식사를 받아야 한다.

Following an overnight fast of at least 10 hours, investigators should administer the drug product to study subjects with 240 mL (i.e., 8 fluid ounces) of water. Additional water is permitted ad lib except for the period 1 hour before until 1 hour after administration of the drug product. The study subjects should not consume any food for at least 4 hours after the dose. Subjects should receive standardized meals scheduled at the same time throughout the study.

최소 10시간 밤새 공복 후, 시험대상자는 의약품 투여 30분 전에 권장 식사를 시작하여야 한다. 시험대상자는 이 식사를 30분 이내에 마쳐야 한다. 시험대상자는 물 240 mL(8 액량 온스)와 함께 의약품을 복용하여야 한다. 약물 투여 1시간 전부터 투여 1시간 후까지를 제외하고는 추가로 물을 자유롭게 마실 수 있다. 투여 후 최소 4시간 동안 음식물 섭취는 허용되지 않는다.

Following an overnight fast of at least 10 hours, the study subjects should start the recommended meal 30 minutes before administration of the drug product. Study subjects should eat this meal in 30 minutes or less. The study subjects should take the drug product with 240 mL (8 fluid ounces) of water. Additional water is allowed ad lib except for the period 1 hour before until 1 hour after drug administration. No food is allowed for at least 4 hours after the dose.

음식물이 약물 노출을 유의하게 증가 또는 감소시킬 수 있어 공복 투여가 필요한 경우, 표준적인 밤새 공복 시험 조건은 환자 치료에 실용적이지 않을 수 있다. 또한 밤새 공복 조건의 결과는 환자의 더 짧은 공복 시간에는 적용되지 않을 수 있다. 이러한 제품에 음식물-약물 관련 표시기재 지침(예: 약물 투여 전 X시간 또는 투여 후 Y시간 이내에는 음식물을 섭취하지 말 것)을 마련하기 위해, 의뢰자는 약물 투여와 음식물 섭취 사이에 적절한 간격을 둔 FE 시험을 수행하여야 한다. 의뢰자는 투여 빈도, 환자의 인구학적 특성, 질환 상태 및 그 밖의 관련 요인을 고려하여, 음식물-약물 상호작용을 막기 위한 실용적인 표시기재 지침을 뒷받침하는 약동학 자료를 제시하여야 한다.

When fasted dosing is necessary because food can significantly increase or decrease the exposure of the drug, the standard, overnight, fasted test condition might not be practical for patient treatment. Furthermore, the results of the overnight, fasted condition might not be applicable to shorter periods of fasting in patients. To provide food-drug labeling instructions (e.g., do not consume food within X hours before or Y hours after drug administration) for such products, the sponsor should conduct FE studies with appropriate separation times between drug administration and food consumption. The sponsor should provide pharmacokinetic data to support pragmatic labeling instructions to prevent food-drug interactions, taking into consideration the frequency of dosing, the patient demographics, the disease condition, and any other relevant factors.

공복과 식후 처치 기간 모두에서 의뢰자는 시험대상자로부터 적합한 생체 매트릭스(예: 혈장)의 검체를 채취하여야 한다. 약물의 농도-시간 프로파일 전체를 특성화하기 위해, 총 채취 기간은 소실 반감기의 최소 3~5배를 포함하여야 한다(예: 시험대상자당 기당 12~18개 검체). 약물을 음식물과 함께 투여할 때 약물 농도의 시간 경과가 달라질 것으로 예상되면, 의뢰자는 공복과 식후 처치에 서로 다른 검체 채취 시점을 사용할 수 있다. 생체 매트릭스에서 모약물 외에 활성 대사체 같은 다른 성분도 측정할지 판단하려면, 의뢰자는 업계 가이던스 「NDA 또는 IND로 제출하는 생체이용률 시험 — 일반 고려사항」(2022년 4월)을 참조하여야 한다.

For both fasted and fed treatment periods, the sponsor should collect samples in a suitable biological matrix (e.g., plasma) from the study subjects. To characterize the complete concentration versus time profile for the drug, the total duration of sampling should cover at least three to five elimination half-lives (e.g., 12 to 18 samples per subject per period). The sponsor can use different sample collection times for the fasted and fed treatments when co-administration of a drug with food is expected to alter the time course of drug concentrations. To determine whether to measure other moieties in addition to the parent drug in the biological matrix, such as active metabolites, sponsors should refer to the guidance for industry Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations (April 2022).

생물약제학 분류체계 1등급(BCS class 1) 의약품은 용해도가 높고 투과도가 높으며 빠르게 용출되는 제품으로, 대부분 음식물의 영향을 받지 않는다. FDA의 경험에 따르면 BCS 1등급 속방성 의약품의 80% 이상이 고지방식의 영향을 받지 않으며, 따라서 이러한 의약품의 표시기재에는 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여할 수 있다고 기재되어 있다. 나머지 BCS 1등급 의약품은 높은 초회통과 대사의 영향이나 장관 내 분해를 받으며 식사의 영향을 받을 수 있다. FDA는 업계 가이던스 「M9 생물약제학 분류체계에 근거한 생물학적 동등성 시험 면제」(2021년 5월)에 정의된 BCS 1등급(즉, 고용해도·고투과도) 속방성 의약품으로 지정되고 생체이용률도 높은(F ≥ 0.85) 의약품에 대해 FE 시험을 면제할 수 있다.

Biopharmaceutics Classification System class 1 (BCS class 1) drug products are highly soluble, highly permeable, and rapidly dissolving products that are in most cases unaffected by food. Based on FDA experience, more than 80 percent of BCS class 1 immediate-release drug products are not affected by high-fat meals; therefore, the labeling for these drug products states that they can be administered with or without food. The remaining BCS class 1 drug products are subject to high first-pass metabolism effects or luminal degradation and can be affected by meals. The FDA may waive an FE study for drug products that are designated as BCS class 1 (i.e., high solubility, high permeability), immediate-release drug products as defined in the guidance for industry M9 Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers (May 2021) that also have a high bioavailability (F ≥ 0.85).

의뢰자는 FE 시험 면제 가능성에 대해 FDA와 상의하여야 한다.

Sponsors should consult the FDA regarding the feasibility of an FE study waiver.

시험대상자의 FE 자료와 함께, 생리학 기반 약동학(PBPK) 분석을 사용하여 약물에 대한 음식물 영향을 추가로 평가할 수 있는 경우가 있다. 예를 들어 PBPK 모델은 PBPK 모델 개발을 추가로 뒷받침하는 데 쓸 수 있는 자료를 생성하도록 시험관내 실험 설계를 안내하고, FE 자료와 함께 음식물-약물 상호작용을 이해하고 예측하는 데 중요한 변수를 찾아 최적화하는 데 쓸 수 있다. PBPK 접근법은 임상시험 설계를 안내하는 데에도 유용할 수 있다. 그러나 PBPK 모델링은 아직 발전 중이며, FDA는 PBPK 시뮬레이션의 새로운 적용을 계속 평가하고 있다. 의뢰자는 해당 심사 부서에 자문을 구하는 것이 권장된다.

In conjunction with FE data in subjects, physiologically based pharmacokinetic (PBPK) analyses can sometimes be used to further assess the effects of food on a drug. For example, PBPK models can guide in vitro experimental designs to generate data that can be used to further support PBPK model development, and to identify and optimize parameters that are important to understanding and predicting food-drug interactions in conjunction with FE data. PBPK approaches can also be useful to guide clinical study designs. However, PBPK modeling is still evolving, and new applications of PBPK simulation are continuously being evaluated by the FDA. Sponsors are encouraged to consult the appropriate review division for advice.

일부 경구 투여 약물(예: 경구용 과립제 또는 서방성 캡슐제)의 표시기재에는 적격성이 확인된 부드러운 음식 매개체(예: 사과소스, 푸딩)와 함께 의약품을 사용하라는 권고가 들어 있다. 매개체로 사용할 부드러운 음식은 시험관내 평가로 확인하고 적격성을 평가하여, 부드러운 음식과 의약품(원형 또는 조작한 상태) 사이에 원료의약품이나 첨가제와 매개체의 상호작용을 포함한 물리화학적 상호작용 가능성이 없음을 입증하여야 한다.

The labeling of some orally administered drugs (e.g., oral granules, or extended-release capsules) include recommendations for use of the drug product with qualified soft food vehicles (e.g., applesauce, pudding). Soft foods for use as vehicles should be identified and qualified by in vitro assessments to demonstrate a lack of potential physicochemical interactions between the soft food and the drug product (intact or manipulated), including interactions of the drug substance or excipients with the vehicle.

약물 투여에 적절한 부드러운 음식 매개체를 선정하기 위한 시험관내 평가에 관한 권고 사항은 업계 가이던스 초안 「약물 투여 매개체로서의 액체 및/또는 부드러운 음식 사용: 선정을 위한 일반 고려사항과 제품 품질 평가를 위한 시험관내 방법(Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration: General Considerations for Selection and In Vitro Methods for Product Quality Assessments)」(2018년 7월)을 참조한다.⁶

For recommendations on in vitro assessments to select appropriate soft food vehicles for drug administration, refer to the draft guidance for industry Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration: General Considerations for Selection and In Vitro Methods for Product Quality Assessments (July 2018).⁶

시험관내 평가는 매개체 후보를 확인하고 적격성을 평가하는 데 사용하지만, 적격성이 확인된 부드러운 음식 매개체와 함께 약물을 투여하는 지침을 표시기재에 넣으려면 여전히 생체내 평가가 필요하며 시험관내 평가가 이를 대신하지 않는다. 약물을 부드러운 음식에 뿌려 복용할 수 있다고 표시기재에 기재하려면, 의뢰자는 제안 표시기재에 매개체로 기재한 부드러운 음식을 사용하여 추가 생체내 상대 생체이용률 시험을 수행하여야 한다. 의뢰자는 제안하는 모든 부드러운 음식 매개체에 대한 시험관내 시험 결과를 제시하여야 하며, 한 가지 부드러운 음식 매개체의 상대 생체이용률 평가를 비슷한 다른 부드러운 음식 매개체로 확장할 수 있는지 해당 FDA 심사 부서와 논의하여야 한다(아래 소아 항 참조).

In vitro assessments are used to identify and qualify potential vehicles but do not replace the need for an in vivo evaluation to permit instructions for drug administration with qualified soft food vehicles in labeling. For the labeling to indicate that the drug can be sprinkled on soft foods, the sponsor should perform additional in vivo, relative bioavailability studies using the soft foods listed as vehicles in the proposed labeling. A sponsor should provide in vitro study results for all proposed soft food vehicles and should discuss with the relevant FDA review division to determine if relative bioavailability assessment of one soft food vehicle can be extended to similar soft food vehicles (see Pediatrics Section below).

일부 의약품은 씹지 않고 삼켜야 한다. 제품이 원형 그대로의 제형(예: 정제, 캡슐제)으로 투여하도록 표시기재될 예정일 때, 열거나 희석하거나 씹거나 부수어 복용하도록 의도된 새 제형은, 그 제형에 대한 음식물 영향이 아직 시험되지 않았다면 음식물과 함께 원형 그대로 복용한 기존 제형과 비교하여야 한다.

Some drug products should be swallowed without chewing. When the product is to be labeled for administration as an intact dosage form (e.g., tablets, capsules), a new formulation that is intended to be opened, diluted, chewed, or crushed should be compared to the original formulation administered as the intact form taken with food, if the effect of food on the formulation has not already be been tested.

일부 경구 제품(예: 사이클로스포린 경구용 액제)의 표시기재는 투여 전에 제품을 액체 매개체(예: 음료)와 섞도록 권고한다. 이러한 제품은 복합 혼합물 형성과 그 밖의 물리적·화학적·생리적 요인 때문에 서로 다른 액체 매개체와 섞을 때 생체이용률이 달라질 수 있다. 액체를 매개체로 쓰기 위한 적격성 평가에는 액체와 의약품(원형 또는 조작한 상태) 사이에 원료의약품이나 첨가제와 매개체의 상호작용을 포함한 상호작용 가능성이 없음을 평가하고 입증하는 것이 포함되어야 한다. 약물 투여에 적절한 액체 매개체를 선정하기 위한 시험관내 평가에 관한 권고 사항은 업계 가이던스 초안 「약물 투여 매개체로서의 액체 및/또는 부드러운 음식 사용: 선정을 위한 일반 고려사항과 제품 품질 평가를 위한 시험관내 방법」(2018년 7월)을 참조한다.⁷

The labeling of certain oral products (e.g., cyclosporine oral solution) recommends that the product be mixed with a liquid vehicle (e.g., beverage) before administration. The bioavailability of these products can change when mixed with different liquid vehicles because of the formation of complex mixtures and other physical, chemical, or physiological factors. The qualification of liquids for their use as vehicles should include an assessment and demonstration of lack of a potential interaction between the liquid and the drug product (intact or manipulated), including interactions of the drug substance or excipients with the vehicle. For recommendations on in vitro assessments to select appropriate liquid vehicles for drug administration, refer to the draft guidance for industry Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration: General Considerations for Selection and In Vitro Methods for Product Quality Assessments (July 2018).⁷

의뢰자는 특정 액체를 적격성이 확인된 약물 투여 매개체로 사용하는 것에 관한 제안 표시기재 지침을 뒷받침하기 위해 어떤 자료를 제출하여야 하는지 FDA에 문의하여야 한다.

Sponsors should contact the FDA to determine what data should be submitted to support proposed labeling instructions regarding the use of specific liquids as qualified vehicles for drug administration.

FDA는 고령 환자(즉, 65세 이상 환자)를 대상으로 한 별도의 FE 시험을 권고하지 않는다. 약물의 생체이용률을 바꿀 수 있는 일부 질환(예: 위식도 역류질환)의 유병률은 나이가 들수록 증가한다. 그러나 이러한 질환이 약물 생체이용률에 대한 음식물 영향에 나이에 따라 다르게 작용하지는 않는다.

The FDA does not recommend a dedicated FE study in geriatric patients (i.e., patients aged 65 years and over). The prevalence of certain diseases (e.g., gastro-esophageal reflux disease) that can alter the bioavailability of drugs increases with age. However, these diseases do not influence the effect of food on the bioavailability of the drug in an age-dependent manner.

연령에 적합한 새 소아용 제형을 개발하는 경우, 의뢰자는 성인을 대상으로 그 소아용 제형의 FE 시험을 새로 수행하여야 한다. 그 결과는 소아 집단에 적용할 수 있다. 의뢰자는 특정 소아 집단에서 약물과 함께 흔히 섭취하는 음식물과 그 양(예: 영아는 분유나 우유, 유아는 젤리, 푸딩, 사과소스)을 사용할 수 있다. 한 가지 부드러운 음식 매개체로 수행한 FE 시험 결과는 비슷한 다른 부드러운 음식 매개체(예: 지방·단백질·탄수화물 함량이 같은 것)로 외삽할 수 있으며, 제안 표시기재 지침을 뒷받침할 수 있다. 다만 이러한 외삽은 의약품(원형 또는 조작한 상태)과, 원료의약품이나 첨가제와의 상호작용이 없는 것을 포함하여, 비슷한 다른 부드러운 음식 매개체 사이에 상호작용이 없음을 입증하는 시험관내 자료로 뒷받침되어야 한다(V(C)항 참조).

When a new age-appropriate pediatric formulation is developed, the sponsor should conduct a new FE study with the pediatric formulation in adults. These results can then be applied to the pediatric population. Sponsors can use foods and quantities of food that are commonly consumed with drugs in a particular pediatric population (e.g., formula or milk for infants as well as jelly, pudding, or applesauce for toddlers). The outcomes of FE studies conducted with one soft food vehicle could be extrapolated to other similar soft food vehicles (e.g., same fat, protein, and carbohydrate content) and could support proposed labeling instructions. However, such extrapolation should be supported by in vitro data which demonstrates a lack of interaction between the drug product (intact or manipulated), including lack of interaction with the drug substance or excipients, with other similar soft food vehicles (see section V(C)).

식이가 조정된 소아 집단에 사용할 제품은 FE 시험에 착수하기 전에 해당 FDA 심사 부서와 계획을 논의한다.

For products intended to be used in pediatric populations with modified diets, discuss plans with the relevant FDA review division prior to undertaking a FE study.

소아 약물 전달을 위한 매개체로 사용하는 소량의 액체 또는 부드러운 음식(예: 5-15 mL)은 업계 가이던스 초안 「약물 투여 매개체로서의 액체 및/또는 부드러운 음식 사용: 선정을 위한 일반 고려사항과 제품 품질 평가를 위한 시험관내 방법」(2018년 7월)에 기술된 원칙을 따라야 한다.⁸

Small quantities of liquids or soft foods (e.g., 5-15 mL) used as vehicles for pediatric drug delivery should adhere to the principles described in the draft guidance for industry Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration: General Considerations for Selection and In Vitro Methods for Product Quality Assessments (July 2018).⁸

성인 사용으로 허가된 제형이 12세 이상 소아 집단 사용으로 허가되는 경우, 별도의 FE 시험은 필요하지 않다. 또한 소아용 제형이 성인용 제형과 매우 비슷하고 생물학적 동등성 시험 면제 접근법에 근거하여 허가되는 경우에는 별도의 FE 시험이 필요하지 않을 수 있다.

When a formulation that is approved for use in adults is approved for use in a pediatric population ≥12 years old, a separate FE study is not necessary. Furthermore, a separate FE study might not be necessary if a pediatric formulation is very similar to the adult formulation, and if the pediatric formulation is approved based on a biowaiver approach.

고정용량 복합제품은 둘 이상의 유효성분을 정해진 용량으로 한 제형에 배합한 제품이다. 이러한 고정용량 복합제품은 각 유효성분을 단독으로 투여할 때와 다른 음식물 영향을 보일 수 있다. 따라서 의뢰자는 복합제품을 투여한 뒤 고정용량 복합제품의 각 유효성분에 음식물이 미치는 영향을 평가하여야 한다. 각 의약품을 단독으로 투여할 때 어느 것도 음식물의 영향을 받지 않고, 의뢰자가 고정용량 복합제품이 음식물의 영향을 받지 않을 것이라는 적절한 타당성을 제시할 수 있다면 FE 시험이 필요하지 않을 수 있다.

Fixed-combination drug products are products with two or more active ingredients combined at a fixed dosage in a single dosage form. Such fixed-combination drug products can exhibit different effects of food compared to when each active drug ingredient is administered alone. Therefore, the sponsor should assess the effect of food on the various active ingredients of the fixed-combination drug product after administration of the combination drug product. An FE study might not be necessary if neither drug product when given alone is affected by food, and the sponsor can provide an adequate justification that the fixed-combination drug product would be unaffected by food.

모든 FE 시험에서 다음 노출 지표와 약동학 파라미터를 산출하여 보고하여야 한다.

The following exposure measures and pharmacokinetic parameters should be derived from all FE studies and reported:

시험대상자 개별 측정값과 요약 통계(예: 군 평균, 표준편차, 변동계수, 범위)를 함께 보고하여야 한다.

Individual subject measurements as well as summary statistics (e.g., group averages, standard deviations, coefficients of variation, ranges) should be reported.

신규 경구 투여 약물은 음식물 영향의 임상적 영향을 평가하기 위해, 이용할 수 있다면 안전성과 유효성에 대한 노출-반응 관계를 고려하여야 한다. 제형 변경을 평가하기 위해 식후 생체이용률 시험을 수행하는 경우에는 동등성 접근법이 권장된다(업계 가이던스 「NDA 또는 IND로 제출하는 생체이용률 시험 — 일반 고려사항」(2022년 4월) 참조). 표시기재에 음식물 영향이 없다는 문구를 넣으려면, 공복 처치군을 대조로 하여 평균 기준(average criterion)으로 자료를 분석하여야 한다.

For new orally administered drugs, the exposure-response relationships for safety and efficacy should be considered when available to assess the clinical impact of the effect of food. When a fed bioavailability study is conducted to assess changes in formulations, an equivalence approach is recommended (refer to the guidance for industry Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs—General Considerations (April 2022)). To include a statement in the labeling of no effect of food, the data should be analyzed using an average criterion, with the fasted treatment arm serving as the reference.

노출 측정값(AUC와 C_max)은 통계 분석 전에 로그 변환하여야 한다. AUC_0-INF, AUC_0-t, C_max에 대해 식후와 공복 조건 사이 모집단 기하평균비의 90% 신뢰구간을 제시하여야 한다.

Exposure measurements (AUC and C_max) should be log-transformed before statistical analysis. The 90 percent confidence interval for the ratio of the population geometric means between the fed and fasted conditions should be provided for AUC_0-INF, AUC_0-t, and C_max.

로그 변환 자료에 근거하여 구한 식후와 공복 처치 사이 모집단 기하평균비의 90% 신뢰구간이 AUC_0-INF(적절한 경우 AUC_0-t)와 C_max에 대해 동등성 한계 80-125% 안에 들면, 약물에 대해 확립된 노출-반응 관계에 근거한 다른 기준이 더 적절한 경우가 아니라면, 생체이용률에 대한 음식물 영향이 없는 것으로 판정한다(업계 가이던스 「생물학적 동등성 입증을 위한 통계적 접근법(Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence)」(2001년 2월) 참조).

An absence of an effect of food on bioavailability is established if the 90 percent confidence interval for the ratio of the population geometric means between fed and fasted treatments, constructed based on log-transformed data, is contained in the equivalence limits of 80-125 percent for AUC_0-INF (AUC_0-t when appropriate) and C_max, unless other criteria based on the established exposure-response relationships for the drug are more appropriate (refer to the guidance for industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (February 2001)).

식후와 공복 처치 사이 AUC_0-INF(적절한 경우 AUC_0-t) 또는 C_max의 모집단 기하평균비 90% 신뢰구간이 80-125% 한계를 충족하지 못하면, 의뢰자는 약물의 노출-반응 관계에 대해 알려진 내용과 임상 정보 전체에 근거하여 음식물 영향의 임상적 유의성에 관한 구체적인 권고를 제시하여야 한다. 의뢰자는 T_max와 T_lag의 차이가 갖는 임상적 의미도 제시하여야 한다.

When the 90 percent confidence interval for the ratio of the population geometric means of either AUC_0-INF (AUC_0-t when appropriate) or C_max between fed and fasted treatments fails to meet the limits of 80-125 percent, the sponsor should provide specific recommendations on the clinical significance of the effect of food based on what is known about the exposure-response relationships of the drug and the totality of the clinical information. The clinical relevance of any difference in T_max and T_lag should also be indicated by the sponsor.

표시기재에는 약물의 안전하고 효과적인 사용에 필요한, 경구 투여 약물의 PK와 약력학(알려진 경우)에 음식물이 미치는 영향에 관한 핵심 정보 요약이 포함되어야 한다. 자세한 내용은 업계 가이던스 「사람용 전문의약품과 생물의약품 표시기재의 임상약리 항 — 내용과 형식(Clinical Pharmacology Section of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Content and Format)」(2016년 12월)을 참조한다.

Labeling should include a summary of essential information pertaining to the effect of food on the PK and pharmacodynamics of an orally administered drug (if known) that is needed for the safe and effective use of the drug. See the guidance for industry Clinical Pharmacology Section of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Content and Format (December 2016) for more information.

경구 투여 약물의 흡수에 대한 음식물 영향은 임상약리(CLINICAL PHARMACOLOGY) 항 중 약동학(Pharmacokinetics) 소항의 “흡수(Absorption)” 제목 아래 “음식물 영향(Effect of Food)”이라는 소제목으로 기술하여야 한다. “음식물 영향” 소제목에는 실행 가능한 권고로 이어지는 상세한 정보가 포함되어야 한다. 음식물과 관련한 구체적인 투여 지침은 표시기재의 용법·용량(DOSAGE AND ADMINISTRATION) 항에 기술하고 임상약리 항을 상호 참조하도록 하여야 한다.⁹ 표시기재의 그 밖의 FE 정보는 적절한 다른 항(예: 경고 및 주의사항(WARNINGS AND PRECAUTIONS), 환자 상담 정보(PATIENT COUNSELING INFORMATION))에 포함하여야 한다.

The effect of food on the absorption of orally administered drugs should be described under a subheading called “Effect of Food” under the “Absorption” heading in the Pharmacokinetics subsection of the CLINICAL PHARMACOLOGY section. The “Effect of Food” subheading should include detailed information that informs actionable recommendations. The specific dosing instructions related to food should be described in the DOSAGE AND ADMINISTRATION section of labeling with a cross-reference to the CLINICAL PHARMACOLOGY section.⁹ Other FE information in labeling should be included in other sections of labeling as appropriate (e.g., WARNINGS AND PRECAUTIONS, PATIENT COUNSELING INFORMATION).

음식물의 영향을 받지 않는 경구 투여 약물은 용법·용량 항에 “음식물과 함께 또는 음식물 없이(with or without food)” 복용하도록 표시기재하여야 한다.

Orally administered drugs that are unaffected by food should be labeled as take “with or without food" in the DOSAGE AND ADMINISTRATION section.

표시기재의 용법·용량 항에 약동학적 또는 약력학적 영향의 결과가 아닌 실행 가능한 권고(예: 메스꺼움을 줄이기 위한 음식물과 함께 투여)를 기재하는 경우, 그 권고의 근거를 밝히고 근거가 담긴 해당 항을 상호 참조하도록 하여야 한다.

When the DOSAGE AND ADMINISTRATION section of labeling provides an actionable recommendation that is not the result of a pharmacokinetic or pharmacodynamic effect (e.g., dosing with food to reduce nausea), the rationale for the recommendation should be stated and the appropriate section with the rationale should be cross-referenced.

*열량의 50%는 지방에서 얻는다. 내용물, 부피, 점도가 유지된다면 이 식사의 구성을 대체할 수 있다.

*50 percent of calories are derived from fat. Substitutions can be made to this meal if the content, volume, and viscosity are maintained.

*이 저지방 아침 식사는 열량 387칼로리, 지방 10그램을 함유한다.

*This low-fat breakfast contains 387 calories and has 10 grams of fat.