이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 임상시험계획(IND), 신약 허가신청(NDA) 및 NDA 변경신청(supplement)에서 의약품의 생체이용률(BA) 정보를 제출하는 의뢰자와 신청자²에게 권고사항을 제공한다. 이 가이던스는 21 CFR 320에 규정된 BA 요건을 경구 투여용 제형에 적용할 때 이를 충족하는 방법에 관한 권고사항을 담고 있다. 이러한 제형에는 정제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 일반 제제(예: 속방성(IR) 의약품) 및 조절방출(MR) 제제(예: 서방성(ER), 지연방출(DR)) 의약품이 포함된다. 이 가이던스는 약물의 BA를 결정하는 데 전신 노출 지표에 의존하는 것이 적절한 경우 비경구 투여 의약품(예: 경피 전달 시스템과 일부 질, 직장 및 비강 의약품)에도 적용된다.

This guidance provides recommendations to sponsors and applicants² submitting bioavailability (BA) information for drug products in investigational new drug applications (INDs), new drug applications (NDAs), and NDA supplements. This guidance contains recommendations on how to meet the BA requirements set forth in 21 CFR part 320 as they apply to dosage forms intended for oral administration. These dosage forms include tablets, capsules, solutions, suspensions, conventional (e.g., immediate-release (IR) drug products) and modified-release (MR) (e.g., extended-release (ER), delayed-release (DR)) drug products. The guidance is also applicable to non-orally administered drug products when it is appropriate to rely on systemic exposure measures to determine the BA of a drug (e.g., transdermal delivery systems and certain vaginal, rectal, and nasal drug products).

이 가이던스는 NDA로 허가를 신청할 약물의 임상시험 기간 중 BA 시험 실시와, 허가받은 NDA 의약품의 특정 변경에 대한 허가 후 기간 중 생물학적 동등성(BE) 시험 실시에 관한 권고사항을 제공한다.³

The guidance provides recommendations on conducting BA studies during the investigational period for a drug intended to be submitted for approval in an NDA and bioequivalence (BE) studies during the postapproval period for certain changes to drug products with an approved NDA.³

이 가이던스는 제네릭의약품 허가신청(ANDA) 및 ANDA 변경신청 의약품의 BE 입증 정보는 다루지 않는다. 2021년 8월 FDA는 이 주제에 관하여 「Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA」라는 별도의 가이던스 초안을 발행하였다.⁴

This guidance does not discuss information for demonstrating BE for drug products in abbreviated new drug applications (ANDAs) and ANDA supplements. In August 2021, the FDA issued a separate draft guidance on this topic entitled Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA.⁴

또한 이 가이던스는 공중보건서비스법(Public Health Service Act) 351항에 따라 허가된 생물의약품의 비교동등성 또는 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하기 위해 실시하는 시험에 관한 권고사항을 제공하지 않는다(자세한 내용은 FDA 가이던스 「Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product」(2016년 12월) 및 「Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product」(2019년 5월) 참조).

Furthermore, this guidance does not provide recommendations on studies conducted in support of demonstrating comparability or biosimilarity for biological products licensed under section 351 of the Public Health Service Act (see the FDA guidances entitled Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product (December 2016) and Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product (May 2019) for more information).

이 가이던스는 FDA 가이던스 「Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs – General Considerations」(2019년 2월)를 최종 확정한 것이다. 이 가이던스의 2019년 2월 초안은 가이던스 초안 「Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations」(2014년 3월)를 개정·대체하였다. FDA는 이 가이던스의 2019년 2월 초안을 발행할 때 2014년 3월 가이던스에 대해 접수된 의견을 고려하였다. FDA는 이 가이던스가 IND와 NDA의 BA 시험 평가에 관한 모든 문제를 다룰 수 없음을 인정한다.

This guidance finalizes the FDA guidance entitled Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs – General Considerations (February 2019). The February 2019 draft of this guidance revised and replaced the draft guidance Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations (March 2014). The FDA considered comments received on the March 2014 guidance when issuing the February 2019 draft of this guidance. The FDA recognizes that this guidance cannot address every issue pertaining to the assessment of BA studies for INDs and NDAs.

따라서 의뢰자는 이 가이던스에서 다루지 않은 구체적인 질문이 있으면 해당 심사 부서에 문의하는 것이 권장된다.

Therefore, sponsors are encouraged to contact the appropriate review division with specific questions not addressed by this guidance.

이 문서의 내용은 계약에 구체적으로 포함되지 않는 한 법적 효력을 가지지 않으며 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하려는 것이 아니다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 구체적인 규정 또는 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 사항을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

제제의 BA를 결정하는 것은 의약품 수명주기 동안 중요하며, IND, NDA 또는 NDA 변경신청에서 FDA가 제품의 안전성과 유효성을 평가하는 데 도움이 된다. 제안된 적응증에 대한 의약품의 안전성과 유효성을 결정하기 위해 FDA는 BA 자료, 노출-반응 평가 및 임상시험 결과를 포함하여 제출된 모든 정보를 검토한다.

Determining the BA of formulations is important during the life cycle of drug products and aids in the FDA’s evaluation of the safety and effectiveness of a product in an IND, NDA, or NDA supplement. To determine the safety and efficacy of a drug product for the proposed indication, the FDA reviews all submitted information, including BA data, exposure-response evaluations, and clinical trial results.

BA는 유효성분 또는 활성 부분(active moiety)이 의약품에서 흡수되어 작용 부위에서 이용 가능하게 되는 속도와 정도로 정의된다.⁵ 혈류로 흡수되도록 의도되지 않은 의약품의 경우, 유효성분 또는 활성 부분이 약물 작용 부위에서 이용 가능하게 되는 속도와 정도를 반영하도록 고안된 과학적으로 타당한 측정으로 BA를 평가할 수 있다(III항 시험 설계 고려사항 참조).⁶ BA 자료는 흡수된 약물의 양에 대한 추정치와 함께 약물의 약동학, 음식이 약물 흡수에 미치는 영향, 활성 부분 약동학의 용량 비례성 또는 선형성에 관한 정보를 제공한다.

BA is defined as the rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action.⁵ For drug products that are not intended to be absorbed into the bloodstream, BA can be assessed by scientifically valid measurements intended to reflect the rate and extent to which the active ingredient or active moiety becomes available at the site of drug action (see section III. Study Design Considerations).⁶ BA data provide an estimate of the amount of the drug absorbed as well as information related to the pharmacokinetics of the drug, the effects of food on the absorption of the drug, and dose proportionality or linearity in the pharmacokinetics of the active moieties.

의뢰자는 경구 투여 의약품의 BA를 혈장 노출 프로파일을 적절한 대조약의 프로파일과 비교하여 결정할 수 있다.⁷ 전신 노출 프로파일은 전신 순환에서 채취한 시료에서 유효성분 및/또는 활성 부분의 농도를, 그리고 적절한 경우 활성 대사체의 농도를 시간에 따라 측정하여 얻을 수 있다(III.A.8항 참조). 전신 노출 프로파일은 의약품에서 원료의약품이 방출되는 것과, 방출된 후 원료의약품이 전신 전 또는 전신에서 변화하는 것을 모두 반영한다. 정맥(IV) 투여 대조약으로 BA 시험을 실시하면 투여 경로가 BA에 미치는 영향을 평가하는 데 도움이 되며, 의약품에서 방출된 약물의 절대 BA가 정해진다. 한 제제를 다른 제제와 비교하는 BA 시험을 실시하면 상대 BA를 평가할 수 있다.

Sponsors can determine the BA for orally administered drug products by comparing a plasma exposure profile to that of a suitable reference product.⁷ A systemic exposure profile can be generated by measuring the concentration of active ingredients and/or active moieties over time, and when appropriate, active metabolites over time in samples collected from the systemic circulation (see section III.A.8). Systemic exposure profiles reflect both the release of the drug substance from the drug product as well as presystemic or systemic modifications to the drug substance after its release. Conducting a BA study with an intravenous (IV) reference product helps assess the impact of the route of administration on BA and defines the absolute BA of the drug released from the drug product. Conducting a BA study comparing one formulation to another enables an assessment of relative BA.

상대 BA를 평가할 때 시험약은 흡수 속도나 정도가 달라 대조약과 다른 혈장 농도-시간 프로파일을 보일 수 있다. 이러한 차이는 새 제제 또는 새 투여 조건의 유익성과 위해성에 대한 FDA의 평가에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어 시험약이 대조약보다 전신 노출이 유의하게 높으면, 시험약은 높은 전신 농도와 관련된 안전성 우려를 낳을 수 있다. 시험약이 대조약보다 전신 노출이 유의하게 낮으면 시험약은 효과가 떨어질 수 있다. 시험약의 변동성이 대조약보다 크면 시험약의 안전성과 유효성이 모두 영향을 받을 수 있다. 이렇게 변동성이 커진 것은 시험약의 성능이 대조약과 비교할 만하지 않으며, 시험약의 유효성과 안전성이 지나치게 변동하여 임상적으로 유용하지 않음을 뜻할 수 있다.

For an evaluation of relative BA, a test product might result in different plasma concentration-time profiles in comparison to a reference product because of a different rate or extent of absorption. These differences can impact the FDA’s assessment of the benefits and risks of the new formulation or condition of administration. For example, if the test product leads to a significantly higher systemic exposure than the reference product, the test product could result in safety concerns associated with the higher systemic concentrations. If the test product results in a significantly lower systemic exposure than the reference product, the test product could be less effective. When the variability of the test product is greater than that of the reference product, both the safety and efficacy of the test product could be affected. This increased variability could indicate that the performance of the test product is not comparable to the reference product, and the efficacy and safety of the test product are too variable for the product to be clinically useful.

두 제제 또는 두 시험 조건을 비교하는 BA 시험은 보통 교차 설계로 실시한다. 반감기가 긴 약물에는 평행 설계가 과학적으로 더 적절할 수 있다.⁸

BA studies comparing two formulations or two test conditions are usually conducted using a crossover design. For a drug with a long half-life, a parallel design could be more scientifically appropriate.⁸

IND 또는 NDA로 제출하는 신약의 BA 결정에는 BE 원칙을 적용할 수 있다. 신약 개발 중 제품의 안전성 또는 유효성을 평가하기 위해 두 제품의 BA가 동등하거나 유사함을 입증해야 할 수 있다. 자세한 내용은 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505항(21 U.S.C. 355)을 참조한다. 일반적으로 의약품 개발 중 두 제형을 비교하거나(예: 시판 예정 제제와 임상시험 제제) 음식이 의약품에 미치는 영향을 해석하는 경우에는 미리 정한 신뢰구간 경계와 함께 90% 신뢰구간(CI)을 사용하여야 한다.

Determining the BA for new drug products submitted under an IND or an NDA can use the principles of BE. Demonstrating equivalent or similar BA of two products during the development of a new drug could be needed to evaluate the safety or effectiveness of a product. See section 505 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 355) for more information. In general, a 90 percent confidence interval (CI) with predefined CI boundaries should be used in situations such as comparing two dosage forms during drug product development (e.g., the to-be-marketed formulation versus the clinical trial formulation) or interpreting the effect of food on a drug product.

비교 BA 평가에서 BA 유사성이 입증되지 않으면, 의뢰자는 이용 가능한 용량-반응 또는 농도-반응 자료를 근거로 흡수 속도와 정도의 차이가 의약품의 안전성과 유효성에 의미 있는 영향을 주지 않음을 입증하여야 한다. 이러한 근거가 없으면 의뢰자는 시험약의 제제를 변경하거나, 시험약의 제조방법을 변경하거나, 시험약에 대한 추가 안전성 또는 유효성 자료를 확보하는 것을 고려하여야 한다.

When similarity in BA is not demonstrated in a comparative BA assessment, the sponsor should demonstrate that the differences in the rate and extent of absorption do not meaningfully affect the safety and efficacy of the drug product based on the available dose-response or concentration-response data. In the absence of this evidence, the sponsor should consider reformulating the test product, changing the method of manufacture for the test product, or obtaining additional safety or efficacy data for the test product.

경우에 따라서는 시험약과 대조약 사이의 최고 약물 농도(Cmax)와 혈장 농도-시간 곡선하면적(AUC)에 근거한 BA 유사성 결론만으로는 안전성이나 유효성에 차이가 없음을 입증하기에 충분하지 않을 수 있다. 그 예로, 시험약과 대조약의 전신 농도-시간 프로파일 모양의 차이로 보아 시험약이 대조약과 같은 임상 반응을 내지 않을 수 있는 경우가 있다(예: 진통제의 최고 약물 농도 도달 시간(Tmax)). 이러한 경우에는 두 제품의 BA 차이를 평가하는 데 추가 자료 분석(예: 부분 AUC), 노출-반응 평가 또는 임상시험이 과학적으로 더 적절할 수 있다.

In some cases, conclusions of similarity in BA based on the peak drug concentration (Cmax) and area under the plasma concentration-time curve (AUC) between the test product and the reference product could be insufficient to demonstrate that there is no difference in safety or efficacy. An example of this scenario is when differences in the shape of the systemic concentration-time profile between the test and reference products imply that the test product might not produce the same clinical response as the reference product (e.g., the time to reach the peak drug concentration (Tmax) for analgesic drug products). In such cases, further data analysis (e.g., partial AUCs), exposure-response evaluation, or clinical studies could be more scientifically appropriate to evaluate the differences in the BA of the two products.

의약품 개발에 사용한 제제의 상대 BA는 다음을 비교하여야 한다: (1) 초기와 후기 임상시험 제제, (2) 임상시험과 안정성시험에 사용한 제제(서로 다른 경우), (3) 임상시험 제제와 시판 예정 의약품(서로 다른 경우), (4) 제품 함량 간 동등성, (5) FD&C법 505(b)(2)항에 규정된 NDA를 뒷받침하기 위한 서로 다른 두 제품의 비교. 이 가이던스에서는 각 비교에서 새 제제, 새 제조방법으로 생산한 제제 또는 새 함량이 시험약이고, 이전 제제, 이전 제조방법으로 만든 제품 또는 이전 함량의 제품이 대조약이다.

The relative BA of formulations used in drug development should compare: (1) the early and late clinical trial formulations; (2) the formulations used in clinical trials and stability studies, if different; (3) the clinical trial formulations and to-be-marketed drug products, if different; (4) the equivalence of product strengths; and (5) the comparison of two different products in support of an NDA described in section 505(b)(2) of the FD&C Act. For purposes of this guidance, in each comparison, the new formulation, the formulation produced by a new method of manufacture, or the new strength is the test product, and the prior formulation, the product made using the prior method of manufacture, or the product with the prior strength is the reference product.

구성 성분, 조성 또는 제조방법의 변경으로 추가 시험관내 또는 생체내 시험을 실시하여야 할 것으로 보이는 경우에 관한 고려사항은 이 가이던스의 II.A항(BA 일반 고려사항), II.C항(허가 후 변경) 및 III.B.1항(시험관내 시험)을 참조한다.

See sections II.A, General BA Considerations; II.C, Postapproval Changes; and III.B.1, In Vitro Studies in this guidance for further discussion on considerations related to when changes in the components, the composition, or the method of manufacture suggest that further in vitro or in vivo studies should be performed.

허가 후 약물의 구성 성분, 조성, 제조소 또는 제조방법에 특정한 중대 변경이 있으면, 의뢰자는 변경 후 의약품이 변경 전 의약품과 생체내 BE임을 입증하여야 한다.⁹ BE 시험이 필요한 일부 허가 후 변경은 변경을 적용하여 만든 의약품을 유통하기 전에 변경신청(supplement)으로 제출하여 FDA의 승인을 받아야 한다.¹⁰

In the presence of certain major changes in the components, composition, manufacturing site, or method of manufacture of a drug after its approval, the sponsor must demonstrate the in vivo BE for the drug product after the change compared to the drug product before the change.⁹ Certain postapproval changes that require BE studies must be submitted in a supplement and approved by the FDA before distributing a drug product made with the change.¹⁰

NDA로 허가받은 IR 및 MR 의약품의 특정 허가 후 변경에 대해 BE를 입증하기 위해 권장되는 시험관내 용출시험과 생체내 시험의 유형에 관한 정보는 다음 FDA 가이던스에 있다.

Information on the types of recommended in vitro dissolution and in vivo studies for demonstrating the BE for IR and MR drug products approved as NDAs for specified postapproval changes is provided in the following FDA guidances:

또는 품질 위해성 평가 및 완화 접근법을 사용하여 허가 후 변경을 뒷받침할 수 있다. 의뢰자는 대체 접근법에 관한 제안을 해당 심사 부서와 협의하여야 한다.

Alternatively, a quality risk assessment and mitigation approach could be used to support postapproval changes. Sponsors should discuss proposals for alternate approaches with the appropriate review division.

의뢰자는 제품의 BA를 측정하거나 BE를 입증하기 위해 21 CFR 320.24(b)에 열거된 방법 중 이용 가능한 가장 정확하고 민감하며 재현성 있는 방법을 사용하여야 한다.¹¹ BA를 결정하고 BE를 확립하는 데 여러 생체내 및 시험관내 방법을 사용할 수 있다. 정확성, 민감도 및 재현성이 높은 순서로, 이러한 방법에는 약동학(PK) 시험, 사람의 생체내 BA를 예측하는 시험관내 시험(생체외-생체내 상관관계(IVIVC)), 약력학(PD) 시험, 의약품의 안전성과 유효성을 확립하는 잘 통제된 임상시험, FDA가 적절하다고 판단하는 그 밖의 시험관내 시험이 있으며, 이에 한정되지 않는다.¹²

Sponsors shall use the most accurate, sensitive, and reproducible method available among those listed at 21 CFR 320.24(b) to measure the BA or demonstrate the BE of a product.¹¹ Several in vivo and in vitro methods can be used to determine BA and establish BE. In descending order of accuracy, sensitivity, and reproducibility, these methods include, but are not limited to, pharmacokinetic (PK) studies, in vitro tests that are predictive of human in vivo BA (in vitro-in vivo correlation (IVIVC)), pharmacodynamic (PD) studies, well-controlled clinical trials that establish the safety and efficacy of the drug product, and other in vitro studies as deemed appropriate by the FDA.¹²

또한 의약품의 BA를 결정하는 데 생체내 자료가 적절한 경우, 규정은 생체내 BA 시험의 구체적인 유형에 관한 지침을 제공한다.¹³ 이 가이던스는 주로 약물의 BA를 결정하기 위한 생체내 시험의 사용을 다룬다.

In addition, where in vivo data are appropriate to determine the BA of a drug product, the regulations provide guidelines on the specific types of in vivo BA studies.¹³ This guidance primarily focuses on the use of in vivo studies to determine the BA of a drug.

생체내 시험의 경우, 규정은 의약품에서 원료의약품이 전신 순환으로 방출되는 것을 나타내기 위해 혈액, 혈장 또는 혈청과 같이 접근 가능한 생체 매트릭스에서 PK 지표를 사용하는 것을 허용한다.¹⁴ 이 가이던스에서는 생체 매트릭스를 가리키는 용어(즉, 혈액, 혈장, 혈청)를 같은 뜻으로 섞어 쓴다. 혈장, 혈청 또는 혈액에서 약물이나 그 대사체를 연속 측정할 수 없으면 요중 배설량 측정을 고려하여야 한다.¹⁵

For in vivo studies, the regulations allow the use of PK measures in an accessible biological matrix such as the blood, plasma, or serum to indicate the release of the drug substance from the drug product into the systemic circulation.¹⁴ For the purpose of this guidance, the terms for biological matrices (i.e., blood, plasma, and serum) are used interchangeably. If serial measurements of the drug or its metabolites in plasma, serum, or blood cannot be accomplished, then measurement of urinary excretion should be considered.¹⁵

BA는 흔히 전신 흡수 정도를 반영하는 AUC, 전신 흡수 속도를 반영하는 Cmax와 Tmax 같은 PK 지표에 의존한다. 상대 BA를 기술하기 위한 PK 기반 비교는 작용 부위에서 활성 부분을 측정할 수 없고, 전신 순환 중 활성 부분의 농도와 약물의 안전성 및 유효성 사이에 어떤 관계가 있다고 가정한다. 비교 BA를 결정하기 위한 일반적인 PK 시험은 교차시험으로 실시한다. 교차 설계는 시험대상자 고유 요인으로 생기는 PK 지표의 변동성을 줄여, 제제 차이로 생기는 PK 지표의 차이를 구별하는 능력을 높인다.

BA frequently relies on PK measures such as the AUC to reflect the extent of systemic absorption and the Cmax and Tmax to reflect the rate of systemic absorption. PK-based comparisons to describe relative BA assume that measuring the active moiety at the site of action is not possible and that some relationship exists between the concentration of the active moiety in the systemic circulation and the safety and efficacy of the drug. A typical PK study to determine comparative BA is conducted as a crossover study. The crossover design reduces variability in PK measures that are caused by subject-specific factors, thereby increasing the ability to discern differences in PK measures that are caused by different formulations.

의뢰자가 원하면 본 BA 시험을 진행하기 전에 소수의 시험대상자로 예비시험을 실시할 수 있다. 예비시험 결과로 다음을 할 수 있다.

If the sponsor chooses, a pilot trial with a small number of subjects can be carried out before proceeding with a full-scale BA study. The results of a pilot study can:

일반 IR 제품에서는 초기 PK 검체 채취 시각을 신중히 정하면 첫 검체를 Cmax 이전에 채취할 수 있어 본시험의 최적 검체 채취 일정을 정하는 데 도움이 된다.¹⁶ 경우에 따라 시험의 설계와 수행이 적합하고 평가 가능한 PK 측정값을 가지고 시험을 완료한 시험대상자가 충분하면, 예비시험 결과를 약물의 BA를 결정하는 유일한 근거로 사용할 수 있다.

For conventional IR products, careful timing of the collection of the initial PK samples can ensure that the first sample collection occurs before the Cmax, thereby informing the optimal sample collection schedule for a full-scale study.¹⁶ In some circumstances, the results of a pilot trial can be used as the sole basis to determine the BA of a drug, if the design and execution of the study are suitable, and if enough subjects have completed the study with evaluable PK measurements.

PK 측정에 근거한 표준 BA 또는 BE 시험에 관한 일반 권고사항은 부록 A에 있다. IR 및 MR 제형의 BA 시험에는 비반복 교차 설계가 권장된다. 의뢰자는 BA 또는 BE 시험에 대조약 투여를 반복하거나 시험약과 대조약을 모두 여러 차례 투여하는 반복 설계를 사용할 수도 있다. 반복 교차 설계는 다음을 추정하는 데 사용한다: (1) 대조약 또는 시험약과 대조약 모두의 개체내 분산, (2) 개체-제제 상호작용 분산 성분. 이 설계는 비반복 교차 접근법에 비해 BE 시험의 해석을 혼란스럽게 할 수 있는 시기간 변동성을 반영한다.

General recommendations for a standard BA or BE study based on PK measurements are provided in appendix A. Non-replicate, crossover study designs are recommended for BA studies of IR and MR dosage forms. Sponsors have the option of using replicate designs for BA or BE studies, where the reference treatment is repeated, or both the test and the reference products are given on multiple occasions. Replicate crossover designs are used to estimate: (1) the within-subject variance for the reference product or for both the test and reference products; and (2) the subject-by-formulation interaction variance component. These designs account for the interoccasion variability that can confound the interpretation of a BE study as compared to a non-replicate crossover approach.

전통적 접근법과 반복 설계에 의한 평균 BE 외에, 반복 설계를 이용한 대조약 변동성 보정(reference-scaled) BE 접근법도 고려할 수 있다. 이는 BE 허용 한계를 대조약의 변동성에 맞추어 보정하는 접근법이다. 이 대조약 변동성 보정 BE 접근법은 일반적으로 개체내 변동성이 높은(30% 이상) 약물이나 치료역이 좁은 약물에 사용한다.^17,18 대조약 변동성 보정 BE 접근법의 사용을 계획할 때는 해당 심사 부서와 협의하여야 한다.

In addition to the traditional approach and the use of average BE with replicate designs, the use of a reference-scaled BE approach using a replicate design can be considered. This is an approach in which the BE acceptance limits are scaled to the variability of the reference product. This reference-scaled BE approach is typically used for drugs with a high intrasubject variability (greater than or equal to 30 percent) or drugs with a narrow therapeutic index.^17,18 The appropriate review division should be consulted when planning the use of the reference-scaled BE approach.

절대 BA를 결정하는 데에는 동위원소 표지 접근법을 사용한 단일 시기 시험이 과학적으로 수용 가능한 대안이다.

To determine the absolute BA, single-period studies using isotopic labeling approaches are a scientifically acceptable alternative.

일반적으로 BA 시험은 동의를 할 수 있는 18세 이상의 건강한 시험대상자를 대상으로 실시하여야 한다. 안전성 문제로 건강한 시험대상자를 쓸 수 없는 경우에는 연구 대상 질병이나 상태가 있는 사람에서 약물의 BA를 평가하는 것이 바람직하고 더 적절할 수 있다.¹⁹ 이 경우 의뢰자는 시험 기간 동안 질병과 약물 치료가 안정적일 것으로 예상되는 사람을 등록하도록 노력하여야 한다. 한 성별을 제외할 특별한 이유(예: 의약품이 한 성별에만 적응증이 있거나, 한 성별에서 다른 성별보다 이상반응 가능성이 큰 경우)가 없으면 BA 시험에는 남성과 여성 시험대상자를 모두 등록하여야 한다. 시험에 등록한 여성 시험대상자는 시험 시작 시점에 임신 또는 수유 중이 아니어야 하며 시험 기간 중 임신하지 않아야 한다.

In general, BA studies should be conducted in healthy subjects 18 years of age or older who are capable of giving informed consent. When safety considerations preclude the use of healthy subjects, it might be preferable and more appropriate to evaluate the BA of a drug in individuals with the disease or condition being studied.¹⁹ In this situation, sponsors should attempt to enroll individuals whose disease and drug treatment are expected to be stable for the duration of the study. Male and female subjects should be enrolled in BA studies unless there is a specific reason to exclude one sex (e.g., the drug product is indicated in only one sex, or there is a greater potential for adverse reactions in one sex compared to the other). Female subjects enrolled in the study should not be pregnant or lactating at the beginning of the study and should not become pregnant during the study.

규정에 맞추어²⁰ 이 가이던스는 약물의 BA를 평가하는 데 일반적으로 단회 투여 생체내 시험을 권고하는데, 이는 단회 투여 시험이 의약품에서 원료의약품이 전신 순환으로 방출되는 속도와 정도를 평가하는 데 항정상태 시험보다 대체로 더 민감하기 때문이다. MR 제품 약물의 BA를 결정하기 위한 시험의 실시에 관한 논의는 IV.C항을 참조한다.

Consistent with the regulations,²⁰ this guidance generally recommends single-dose, in vivo studies to assess the BA of a drug because they are generally more sensitive than steady-state studies in assessing the rate and extent of release of the drug substance from the drug product into the systemic circulation. The sponsor is referred to section IV.C for a discussion on the conduct of studies to determine the BA of a drug of an MR product.

규정은 반복 투여 생체내 BA 시험의 설계와 그러한 시험이 요구되는 경우에 관한 지침도 제공한다.²¹ 반복 투여 시험을 실시하는 경우 의뢰자는 약물이 항정상태 농도에 도달하도록 제품을 투여하여야 한다.²² 의뢰자는 약물이 항정상태 농도에 도달하였다는 근거를 제공하여야 한다.

The regulations also provide guidelines on the design of a multiple-dose, in vivo BA study and when such studies are required.²¹ If a multiple-dose study is performed, the sponsor should dose the product to achieve steady-state concentrations of the drug.²² The sponsor should provide evidence that steady-state concentrations of the drug were achieved.

의뢰자는 BA 시험에 정확하고 정밀하며 특이적이고 민감하며 재현성 있는 생체시료분석법을 사용하여야 한다.²³ 의뢰자의 생체시료분석법 밸리데이션을 돕기 위한 별도의 FDA 가이던스 「Bioanalytical Method Validation」(2018년 5월)이 있다.

Sponsors must use bioanalytical methods for BA studies that are accurate, precise, specific, sensitive, and reproducible.²³ A separate FDA guidance entitled Bioanalytical Method Validation (May 2018) is available to assist sponsors in validating bioanalytical methods.

공복 조건은 일반적으로 제제 간 차이를 평가하는 데 더 민감한 방법이므로, 의뢰자는 시험약의 BA를 공복 조건에서 결정하여야 한다. 음식이 시험약의 BA에 미치는 영향도 평가하여야 한다.²⁴ 허가받은 제품을 대조약으로 하여 BA를 결정하는 경우, 대조약은 표시기재(labeling)에 기술된 대로 투여하여야 한다. 공복 조건에서 (시험약 또는 대조약 어느 쪽이든) 내약성 문제나 중대한 이상사례가 예상되면, 의뢰자는 식후 조건에서만 시험을 실시하여야 한다. 추가 지침은 부록 B를 참조한다.

The sponsor should determine the BA of the test product under fasted conditions because it is generally a more sensitive method to assess differences between formulations. The effect of food on the BA of the test product should also be assessed.²⁴ If BA is determined using an approved product as a reference, the reference product should be administered as described in the labeling. If tolerability issues or serious adverse events are anticipated under fasted conditions (for either the test or the reference product), the sponsor should conduct the study only under fed conditions. See appendix B for additional guidance.

BA 시험 중 채취한 생체 매트릭스에서 제형으로부터 방출된 유효성분 또는 그 활성 부분, 그리고 적절한 경우 그 활성 대사체²⁵를 측정하여야 한다.

The active ingredient that is released from the dosage form or its active moiety and, when appropriate, its active metabolites,²⁵ should be measured in the biological matrix collected during the BA study.

유효성분 또는 활성 부분의 농도-시간 프로파일은 제제 성능의 변화에 더 민감하다. 반면 대사체는 대사체의 생성, 분포 및 소실의 영향을 더 많이 받는다. 다음은 BA 평가를 위해 활성 대사체를 CI 분석 대상으로 하여야 하는 경우이다.

The concentration-time profile of the active ingredient or the active moiety is more sensitive to changes in performance of the formulation. In contrast, the metabolite is more affected by metabolite formation, distribution, and elimination. The following scenarios are instances when an active metabolite(s) should be subjected to CI analyses for BA assessment:

가능한 경우 의뢰자는 BA를 결정하는 데 임상적으로 의미 있는 전신 노출 지표를 사용하여야 한다. 노출 지표는 아래와 같이 적절한 생체 매트릭스에서 얻은 약물 농도-시간 프로파일의 최고 노출, 부분 노출 및 총 노출을 기준으로 정의한다.

When available, sponsors should use clinically relevant systemic exposure measures to determine BA. Exposure measures are defined relative to the peak, partial, and total exposures of the drug concentration-time profile in the appropriate biological matrix as described below.

의뢰자는 보간 없이 전신 약물 농도 자료에서 직접 얻은 Cmax를 측정하여 약물의 최고 노출을 결정하여야 한다. Tmax는 흡수 속도에 관한 중요한 정보를 줄 수 있다. 혈액 또는 혈장 측정에 근거한 약물 농도-시간 곡선의 첫 점이 가장 높은 농도인 경우가 있는데, 이는 첫 채취 시각이 너무 늦어 Cmax와 Tmax를 정확히 결정하지 못했을 수 있다는 우려를 낳는다. 신중하게 실시한 예비시험은 이 문제를 피하는 데 도움이 될 수 있다. 예를 들어 IR 제품에서 투여 후 5~15분 사이의 이른 시점에 검체를 채취하고 이어서 투여 후 첫 1시간 안에 추가로(예: 2~5회) 채취하면 초기 최고 농도를 평가하기에 충분할 수 있다.

The sponsor should determine the peak exposure of the drug by measuring the Cmax obtained directly from the systemic drug concentration data without interpolation. The Tmax can provide important information about the rate of absorption. The first point of a drug concentration-time curve based on blood or plasma measurements is sometimes the highest concentration, raising concerns that the first sampling time was too late to accurately determine the Cmax and Tmax. A carefully conducted pilot study can help to avoid this problem. For example, collection of a sample at an early timepoint for IR products, between 5 and 15 minutes after dosing, followed by additional sample collections (e.g., two to five) in the first hour after dosing, could be sufficient to assess early peak concentrations.

단회 투여 시험에서 의뢰자는 다음을 사용하여 총 노출을 계산하여야 한다.

For single-dose studies, the sponsor should calculate the total exposure using the following:

항정상태 시험에서 의뢰자는 적절한 생체 매트릭스에서 항정상태의 투여 간격 동안 0시간부터 TAU 시간까지의 농도-시간 곡선하면적(AUC0-TAU)을 사용하여 총 노출을 계산하여야 한다. 여기서 TAU는 투여 간격의 길이이다.

For steady-state studies, the sponsor should calculate the total exposure using the area under the concentration-time curve from time zero to time TAU in an appropriate biological matrix over a dosing interval at steady state (AUC0-TAU), where TAU is the length of the dosing interval.

특정 계열의 약물(예: 진통제)에서는 최고 노출과 총 노출에 더하여 부분 노출을 평가하는 것이 의약품의 상대 BA 결정을 뒷받침하는 데 과학적으로 적절할 수 있다. FDA는 부분 노출 지표로 부분 AUC의 사용을 권고한다. 부분 AUC를 절단하는 시점은 임상적으로 의미 있는 반응 지표와 관련되어야 한다. 의뢰자는 부분 AUC를 적절히 추정할 수 있도록 정량 가능한 검체를 충분히 채취하여야 한다. 반응 지표의 적합성이나 부분 노출의 사용에 관한 질문은 해당 심사 부서에 문의하여야 한다.

In addition to peak and total exposure, for certain classes of drugs (e.g., analgesic drug products), an evaluation of the partial exposure could be scientifically appropriate to support the determination of the relative BA of the drug product. The FDA recommends the use of partial AUC as a partial exposure measure. The time to truncate the partial AUC should be related to a clinically relevant response measure. The sponsor should collect sufficient quantifiable samples to allow an adequate estimation of the partial AUC. Sponsors should consult the appropriate review division for questions on the suitability of the response measure or the use of partial exposure.

BA 비교에는 CI 접근법이 권장된다. 통계 분석 전에 노출 지표를 로그 변환하는 것이 권장된다. 이 가이던스는 IR 및 MR 제품의 반복 및 비반복 BA 시험 모두에서 전신 노출 지표를 비교할 때 BE 기준을 사용할 것을 권고한다. 자료 분석에 관한 추가 정보는 부록 A와 FDA 가이던스 「Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence」(2001년 2월)를 참조한다.

A CI approach is recommended for BA comparisons. Log-transformation of exposure measures before statistical analysis is recommended. This guidance recommends the use of the BE criterion to compare systemic exposure measures for replicate and non-replicate BA studies of both IR and MR products. For additional information on data analysis, refer to appendix A and to the FDA guidance entitled Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (February 2001).

특정한 상황에서는 약물의 BA를 결정하는 데 다른 접근법이 권장된다. 다음은 이러한 다른 접근법에 관한 일반 고려사항이다.

In certain circumstances, other approaches are recommended to determine the BA of a drug. Below are some general considerations regarding these other approaches.

특정한 상황에서는 허가 전 및 허가 후 단계에서 시험관내 접근법(예: 용출시험, 약물 방출시험)으로 BA를 평가할 수 있다.²⁶ 다음 FDA 가이던스는 용출시험법 개발, 기준 설정 및 용출시험의 규제상 활용에 관한 권고사항을 제공한다.²⁷

Under certain circumstances, BA can be assessed using in vitro approaches (e.g., dissolution, drug-release testing) during the pre-approval and postapproval phases.²⁶ The following FDA guidances provide recommendations on developing dissolution methodology, setting specifications, and the regulatory applications of dissolution testing:²⁷

IVIVC는 제형의 시험관내 특성(예: 약물 방출 속도 또는 정도)과 관련 생체내 지표(예: 혈장 약물 농도 또는 흡수된 약물의 양) 사이의 관계를 기술하는 접근법이다. 이 관계를 모델링하면 ER 제형, 그리고 드물게는 다른 제형의 합리적인 개발과 평가가 쉬워진다. IVIVC가 밸리데이션되면 시험관내 시험은 BA 시험의 대용 수단이 될 뿐 아니라 제제를 선별하고 용출 및 약물 방출 허용기준을 설정하는 도구가 된다.

IVIVC is an approach to describe the relationship between an in vitro attribute of a dosage form (e.g., the rate or extent of drug release) and a relevant in vivo measure (e.g., the plasma drug concentration or the amount of drug absorbed). Modeling of this relationship facilitates the rational development and evaluation of ER dosage forms, and less commonly, of other dosage forms. Once an IVIVC is validated, the in vitro test serves as a surrogate for BA testing as well as a tool to screen formulations and set the dissolution and drug-release acceptance criteria.

구체적으로, 시험관내 용출 및 약물 방출 특성 분석은 모든 ER 제품 제제(시제 제제 포함)에 권장되며, 특히 서로 다른 제품 제제의 생체내 흡수 특성을 정의하는 데 사용할 때 그러하다. 이러한 노력으로 IVIVC를 확립할 수 있다. IVIVC 또는 생체외-생체내 관계(IVIVR)가 확립되면 시험관내 시험은 제조공정의 품질관리 기준이 될 뿐 아니라 제품이 생체내에서 어떻게 작용할지를 보여주는 지표도 될 수 있다.²⁸

Specifically, in vitro dissolution and drug-release characterization are recommended for all ER product formulations (including prototype formulations), particularly when used to define the in vivo absorption characteristics for different product formulations. Such efforts can enable the establishment of an IVIVC. When an IVIVC or in vitro-in vivo relationship (IVIVR) is established, the in vitro test can serve not only as a quality control specification for the manufacturing process but also as an indicator of how the product will perform in vivo.²⁸

IVIVC의 개발과 밸리데이션에 관한 추가 정보는 FDA 가이던스 「Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations」(1997년 9월)에 있다. IVIVC 확립 접근법에 관해서는 해당 심사 부서에 문의하여야 한다.

Additional information on the development and validation of an IVIVC can be found in the FDA guidance entitled Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations (September 1997). Sponsors should contact the appropriate review division regarding approaches for establishing IVIVC.

PK 평가변수는 일반적으로 가장 정확하고 민감하며 재현성 있는 평가변수이므로 우선한다. 그러나 PK 평가변수를 쓸 수 없는 경우에는 충분히 타당성이 입증된 PD 평가변수를 사용하여 BA를 결정하거나 BE를 입증하여야 한다.

PK endpoints are preferred because they are generally the most accurate, sensitive, and reproducible endpoint. However, in instances where a PK endpoint is not possible, a well-justified PD endpoint should be used to determine BA or to demonstrate BE.

드물게 경구 투여 의약품에서 접근 가능한 생체 매트릭스 중 유효성분 또는 활성 부분의 측정(즉, PK 접근법)이나 PD 접근법이 불가능한 경우가 있는데, 이러한 경우에는 임상 평가변수를 사용할 수 있다.²⁹ 이러한 임상시험은 평가변수 측정의 변동성 때문에 일반적으로 PK 및 PD 시험보다 더 많은 시험대상자가 필요하다.³⁰ 이러한 상황은 자주 일어나지 않으므로 이 접근법을 쓰는 일은 드물 것으로 예상된다(VI.D항).

In limited cases, the measurement of the active ingredients or active moieties in an accessible biological matrix (i.e., the PK approach) or a PD approach is not possible for orally administered drug products; in such cases, clinical endpoints can be used.²⁹ These clinical trials would generally involve larger sample sizes compared to PK and PD studies due to variability in the measurement of the endpoints.³⁰ Because these circumstances do not occur very often, use of this approach is expected to be rare (section VI.D).

이 항은 구체적인 제형에 따라 BA를 평가하고 BE를 입증하기 위한 권고사항을 요약한다. 또한 BA 시험 또는 BE 시험을 언제(허가 전 또는 허가 후) 실시하여야 하는지도 기술한다.

This section summarizes the recommendations for assessing BA and demonstrating BE based on the specific dosage forms. It also describes when BA studies or BE studies should occur (pre- or postapproval).

경구용 액제, 엘릭서제, 시럽제, 틴크제 또는 그 밖의 용해된 제형의 경우 생체내 BA는 일반적으로 자명하며, 신청서의 다른 자료를 근거로 제품에 대한 생체내 BA 자료 요건을 면제할 수 있다.³¹ 비교시험이 필요하지 않은 경우에도 약물의 약동학 특성 분석은 요구된다.³² 또한 서로 다른 액제 제제를 비교하는 생체내 BA 시험은 다음 가정에 근거하여 면제된다: (1) 의약품에서 원료의약품의 방출이 자명하다, (2) 액제에 약물 흡수에 유의한 영향을 주는 첨가제가 들어 있지 않다. 그러나 경구 액상 제형에 때때로 쓰이는 양으로 BA를 바꿀 수 있는 첨가제가 있다(예: 소르비톨은 약물의 BA를 낮출 수 있고, 비타민 E는 BA를 높일 수 있다).

For oral solutions, elixirs, syrups, tinctures, or other solubilized dosage forms, in vivo BA is generally self-evident, and a requirement of in vivo BA data for a product can be waived based on other data in the application.³¹ Even when a comparative study is not needed, characterization of the pharmacokinetics of the drug is required.³² In addition, in vivo BA studies that compare different solution formulations are waived based on the assumptions that: (1) the release of drug substance from the drug product is self-evident; and (2) that the solutions do not contain any excipients that significantly affect drug absorption. However, there are certain excipients that can alter the BA (e.g., sorbitol can reduce the BA of drugs, and vitamin E can enhance the BA) in amounts sometimes used in oral, liquid dosage forms.

이러한 경우에는 약물의 생체내 BA 결정이 요구될 수 있다.³³ 공용매를 함유하거나 약물을 용액 상태로 유지하기 위해 완충화한 액제는 위 내용물에 노출되면 침전이 일어날 수 있다. 이러한 제품의 제제를 변경하면 약물이 침전될 수 있으며, 이 경우 생체내 시험이 요구될 수 있다.³⁴

In these cases, determining the in vivo BA of the drug could be required.³³ For solutions that contain co-solvents or are buffered to maintain the drug in solution, precipitation can occur when the solution is exposed to gastric contents. Formulation changes to such products can result in drug precipitation; in such cases, an in vivo study could be required.³⁴

여기서는 캡슐제, 정제(일반정, 구강정, 츄어블정, 구강붕해정, 설하정 포함) 및 현탁제를 다룬다.

Included in this discussion are capsules, tablets (including conventional, buccal, chewable, orally disintegrating, and sublingual dosage forms), and suspensions.

BA 시험으로 FDA는 단회 투여 공복 시험을 권고한다.³⁵ 특정한 상황에서는 약물의 전신 노출을 평가하기 위해 반복 투여 BA 시험(III.A.5항 참조)이 과학적으로 권장될 수 있다.³⁶ 일반적이지 않은 제형(예: 구강정, 츄어블정, 구강붕해정, 설하정)은 제안된 표시기재에 따라 투여하여야 한다. 또한 의뢰자는 온전한 제품을 실수로 삼킨 경우의 영향을 평가하기 위해 일반적이지 않은 제형을 온전한 상태로 삼켰을 때의 BA를 결정하여야 한다. 검체 채취는 총 노출뿐 아니라 Tmax와 Cmax를 적절히 포착하여야 한다.

For BA studies, the FDA recommends a single-dose, fasted study.³⁵ Under certain circumstances, multiple-dose BA studies (see section III.A.5) could be scientifically recommended to assess the systemic exposure of the drug.³⁶ Unconventional dosage forms (e.g., buccal, chewable, orally disintegrating, and sublingual dosage forms) should be administered per the proposed labeling. In addition, the sponsor should determine the BA of the unconventional dosage form when swallowed intact to assess the impact of accidental swallowing of the intact product. Sampling should adequately capture the Tmax and Cmax in addition to the total exposure.

의뢰자는 모든 경구 투여 고형 경구 제형과 현탁제에 대해 시험관내 용출을 평가하여야 한다.

The sponsor should evaluate in vitro dissolution for all orally administered solid, oral dosage forms, and suspensions.

FDA 가이던스 「SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation」(1995년 11월)은 허가 후 변경에 대한 시험관내 용출시험과 생체내 BE 시험에 관한 권고사항을 제공한다. 허가 후 변경의 경우 의뢰자는 변경 전과 변경 후 제품의 시험관내 또는 생체내 시험 결과를 비교하여야 한다.

An FDA guidance entitled SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (November 1995) provides recommendations on in vitro dissolution and in vivo BE studies for postapproval changes. For postapproval changes, the sponsor should compare the results of in vitro or in vivo studies between the products before and after the change.

MR 제품에는 ER 제품(예: 방출 제어형, 지속 방출형)³⁷과 DR 제품이 있다.

MR products include ER (e.g., controlled-release, sustained-release)³⁷ and DR products.

ER 제품은 의약품에서 유효성분 또는 활성 부분의 방출을 연장하거나 지속시키도록 설계된 제형이다. ER 제품은 IR 제품에 비해 투여 횟수를 줄이고 혈장 농도의 변동을 줄일 수 있다. ER 제품은 캡슐제, 정제, 과립제, 펠렛, 비드 또는 현탁제일 수 있다.

ER products are dosage forms that are designed to extend or prolong the release of the active ingredient or the active moiety from the drug product. ER products can reduce dosing frequency and reduce fluctuations in plasma concentrations when compared to an IR product. ER products can be capsules, tablets, granules, pellets, beads, or suspensions.

DR 제품은 투여 직후가 아니라 그보다 늦은 시점에 유효성분 또는 활성 부분을 방출하는 제형이다(즉, 투여 시점과 처음으로 정량 가능한 혈장 농도 사이에 지연이 있다). 일반적으로 제형이 위의 산성 매질을 통과할 때까지 원료의약품의 방출을 늦추기 위해 코팅(예: 장용 코팅)을 사용한다.

DR products are dosage forms that release the active ingredient or active moiety at a time later than immediately after administration (i.e., there is a lag between the time of administration and the first quantifiable plasma concentration). Typically, coatings (e.g., enteric coatings) are used to delay the release of the drug substance until the dosage form has passed through the acidic medium of the stomach.

DR 의약품은 MR 제품으로 정의되지만 많은 DR 제품은 지연을 고려하고 나면 IR 제품처럼 거동하므로, FDA는 DR 제품의 BA 시험에 대한 요건과 권고사항을 IR 제품과 동일하게 본다. DR 제품이 복잡한 생체내 프로파일을 보이는 경우에는 추가 정보를 얻기 위해 관련 심사 부서에 문의하여야 한다. 이 항의 나머지 부분은 ER 의약품에 대한 고려사항을 다룬다.

Even though DR drug products are defined as MR products, many DR products behave like IR products after accounting for the delay; hence, the FDA considers the requirements and recommendations for the BA study of a DR product to be identical to those of an IR product. In cases where the DR product leads to a complex in vivo profile, the relevant review division should be contacted for additional information. The remainder of this section focuses on considerations for ER drug products.

규정은 ER 제품 BA 시험의 목적과 요건을 다루며, “그러한 BA 시험의 대조물질은 의약품에 대한 ER 주장을 적절히 과학적으로 평가할 수 있도록 선택하여야 한다”고 규정한다.^38,39 적절한 대조약은 다음 중 하나이거나 이들의 조합이어야 한다.

Regulations address the purpose and requirements of a BA study for an ER product and stipulate that “the reference material(s) for such a BA study shall be chosen to permit an appropriate scientific evaluation of the ER claims made for the drug product.”^38,39 Appropriate reference products must be one of the following or any combination thereof:

또한 규정에 따르면 ER 주장을 하는 의약품에 대한 생체내 BA 시험의 목적은 다음 조건이 모두 충족되는지 판단하는 것이다.⁴¹

In addition, under the regulations, the purpose of an in vivo BA study involving a drug product for which an ER claim is made is to determine if all of the following conditions are met:⁴¹

따라서 위에 제시한 기준에 근거하여 개별 PK 프로파일을 고려한다. 이러한 고려사항은 복잡한 방출 특성을 가진 제품에 더 넓게 적용할 수 있다.

Therefore, based on the criteria outlined above, the individual PK profiles will be considered. These considerations can apply more broadly to products with complex release characteristics.

FDA는 NDA로 제출하는 ER 의약품에 대해 아래에 기술한 상황별로 다음 BA 시험과 음식물 영향 시험을 실시할 것을 권고한다. 경우에 따라서는 ER 제품과 IR 제품의 비동등 용량을 평가할 수 있다.⁴³ 추가 정보는 해당 심사 부서에 문의하여야 한다.

The FDA recommends that the following BA studies and food-effect studies be conducted for an ER drug product submitted as an NDA for the scenarios described below. In certain cases, nonequivalent doses of the ER and IR products can be evaluated.⁴³ The appropriate review division should be contacted for additional information.

FDA 가이던스 「SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation」(1997년 10월)은 특정 허가 후 변경을 뒷받침하기 위한 ER 의약품을 포함한 MR 의약품의 시험관내 용출시험과 생체내 BE 시험 유형에 관한 권고사항을 제공한다. 허가 후 변경의 경우 FDA는 의뢰자가 변경 전에 만든 제품과 변경 후에 만든 제품 사이의 시험관내 또는 생체내 비교를 실시할 것을 권고한다.

An FDA guidance entitled SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (October 1997) provides recommendations on the types of in vitro dissolution and in vivo BE studies for MR drug products, including ER drug products, to support specific postapproval changes. For postapproval changes, the FDA recommends that the sponsor conduct in vitro or in vivo comparisons between the product made before the change and the product made after the change.

규정에 따르면 제품에 생체내 BA 또는 BE 자료가 요구되는 경우, 의뢰자는 특정한 상황에서 이 요건의 면제를 요청할 수 있다.^45,46 예를 들어 의약품의 특정 특성으로 보아 생체내 BA 또는 BE가 자명하여⁴⁷ 추가 생체내 자료가 요구되지 않는 경우가 있다. 그 밖의 상황에서는 생체내 BA 또는 BE 자료 요건을 면제하고 그 대신 시험관내 자료를 수용할 수 있다.⁴⁸

The regulations indicate that if in vivo BA or BE data are required for a product, a sponsor can seek a waiver of these requirements under certain circumstances.^45,46 For example, sometimes in vivo BA or BE is self-evident based on certain characteristics of the drug product,⁴⁷ and no additional in vivo data are required. In other circumstances, a requirement for in vivo BA or BE data can be waived, and in vitro data can be accepted instead.⁴⁸

예를 들어 IR 의약품의 다른 함량에 대해서는 다음의 경우 생체내 자료 요건이 면제된다: (1) 의약품이 같은 제형이되 함량이 다르고, (2) 이 다른 함량 제제가 같은 제조업자가 허가를 받은 다른 의약품과 유효성분 및 비활성 성분이 비례적으로 유사하며, (3) 새 함량 제제가 규정에 기술된 적절한 시험관내 시험에 적합하다.^49,50 또한 더 높은 함량에 대한 면제를 받으려면 의뢰자는 치료 용량 범위에서 약동학이 선형임을 입증하여야 한다.

For example, the requirement for in vivo data will be waived for different strengths of an IR drug product when: (1) the drug product is in the same dosage form, but in a different strength; (2) this different strength formulation is proportionally similar in its active and inactive ingredients to another drug product for which the same manufacturer has obtained approval; and (3) the new strength formulation meets an appropriate in vitro test as outlined in the regulations.^49,50 In addition, to obtain a waiver for higher strengths, the sponsor should demonstrate that the pharmacokinetics over the therapeutic dose range are linear.

제제가 비례적으로 유사함을 보여주는 특성은 다음과 같다.

Characteristics that illustrate that formulations are proportionally similar include:

다른 접근법으로 제품이 다른 의약품과 비례적으로 유사함을 입증하려는 의뢰자는 해당 심사 부서에 문의하고 적절한 타당성 근거를 제시하여야 한다.

Sponsors should contact the appropriate review division and provide adequate justification if they seek to demonstrate that a product is proportionally similar to another drug product using another approach.

FDA는 시험관내 접근법이 BA를 결정하는 가장 정확하고 민감하며 재현성 있는 방법이라고 판단할 수 있다.⁵³ 그러한 시험의 실시에 관한 추가 권고사항은 아래와 같다.

The FDA could determine that an in vitro approach is the most accurate, sensitive, and reproducible method to determine BA.⁵³ Additional recommendations on the conduct of such studies is provided below.

특정한 상황에서는 시험관내 자료를 사용하여 의약품 제제를 비교할 수 있다. 의뢰자가 시험관내 자료를 사용하여 캡슐제, 정제 및 현탁제의 IR 제제 BA를 결정하려면, FDA는 적절한 용출시험법으로 모든 함량의 용출 프로파일을 작성할 것을 권고한다(IVIVC에 관한 자세한 내용은 III.B.2항 참조). 결과로 보아 제품의 용출 특성이 pH나 제품 함량에 의존하지 않으면, 보통 한 가지 매질에서의 용출 프로파일로 생체내 BA 평가의 필요성을 면제하기에 충분하다. 이 기준을 충족하지 못하면 의뢰자는 최소 세 가지 매질(예: pH 1.2, 4.5, 6.8)에서 용출 자료를 수집하여야 한다.

In vitro data can be used to compare formulations of drug products under certain circumstances. If a sponsor seeks to determine the BA of IR formulations for capsules, tablets, and suspensions using in vitro data, the FDA recommends that sponsors generate dissolution profiles for all strengths using an appropriate dissolution method (see III.B.2 for more information on IVIVC). If the results indicate that the dissolution characteristics of the product are not dependent on the pH or product strength, then dissolution profiles in one medium are usually sufficient to waive the need to assess the in vivo BA. If these criteria are not met, the sponsor should collect dissolution data in at least three media (e.g., pH 1.2, 4.5, and 6.8).

제품의 서로 다른 함량의 용출 프로파일을 비교하는 데 유사성 시험을 사용하여야 한다(FDA 가이던스 「Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms」(1997년 8월) 참조). 유사성 인자(f2) 값이 50 이상이면 약물의 생체내 BA를 결정하기에 충분히 유사한 용출 프로파일임을 나타낸다. f2 값이 50 미만이면 FDA는 생체내 시험이 권장되는지 해당 심사 부서와 협의할 것을 권고한다. f2 접근법은 매우 빠르게 용출되는(즉, 15분 이내에 의약품의 85% 이상이 용출되는) 의약품에는 적합하지 않다. f2 시험이 적합하지 않은 상황에서는 다른 통계적 접근법을 사용하여야 한다.

Similarity tests should be used to compare dissolution profiles from the different strengths of the product (see the FDA guidance entitled Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms (August 1997)). A similarity factor (f2) value greater than or equal to 50 indicates a sufficiently similar dissolution profile to determine the drug’s in vivo BA. For f2 values less than 50, the FDA recommends discussing with the appropriate review division whether an in vivo study is recommended. The f2 approach is not suitable for drug products that dissolve very rapidly (i.e., greater than or equal to 85 percent of the drug product is dissolved in 15 minutes or less). Alternative statistical approaches should be used in situations where the f2 test is not suitable.

임상시험에 사용하는 의약품의 눈가림은 제형을 오버캡슐화(over-encapsulation)하여 할 수 있다. 의뢰자는 이 오버캡슐화가 의약품에서 원료의약품의 방출에 미치는 영향을 평가하여야 한다. (1) 제형에 이미 들어 있는 첨가제 외에 다른 첨가제를 캡슐에 추가하지 않고, (2) 오버캡슐화한 제품과 하지 않은 제품의 용출 프로파일이 pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8의 세 매질에서 비교할 만하면, 오버캡슐화의 영향을 평가하는 데 용출시험을 사용할 수 있다. 그러나 다른 첨가제를 추가하는 경우에는, 추가한 첨가제가 오버캡슐화한 제품의 BA를 바꾸지 않는 이유에 대한 타당성 근거를 의뢰자가 제시할 수 없으면 생체내 시험을 실시하여야 한다.

Blinding of drug products used in clinical trials can be done by over-encapsulation of the dosage form. The sponsor should assess the impact of this over-encapsulation on the release of the drug substance from the drug product. Dissolution can be used to assess the impact of over-encapsulation, provided that: (1) no excipients beyond those that are already in the dosage form are added to the capsule; and (2) the dissolution profiles between the over-encapsulated and non-over-encapsulated products are comparable in three media at pH 1.2, pH 4.5 and pH 6.8. However, if other excipients are added, then an in vivo study should be conducted unless the sponsor can provide a justification as to why the excipients added do not alter the BA of the over-encapsulated product.

이 권고사항은 시험 중인 의약품과 같은 임상시험에서 비교약 또는 대조약으로 사용하는 모든 제품에 똑같이 적용된다. 오버캡슐화가 약물 방출에 미치는 영향을 더 잘 이해하기 위해 용출 매질에 효소를 첨가할 수 있다.

These recommendations apply equally to both the drug product under investigation as well as any product used as a comparator or reference product in the same clinical study. Enzymes could be added to the dissolution medium to better understand the effect of over-encapsulation on drug release.

허가 후 의약품은 여러 이유로 제제 또는 제조 변경을 겪을 수 있다. 제제 변경은 구성 성분과 조성에서 일어날 수 있고, 제조 변경은 스케일업, 제조소, 제조공정 또는 설비에서 일어날 수 있다. 제조 변경이 의약품에서 유효성분의 방출과 유효성분의 BA에 미칠 수 있는 영향에 따라, IR 제품의 일부 제조 변경은 변경 후 제제와 변경 전 제제의 용출 프로파일 유사성만을 근거로 승인될 수 있다.^{54, 55}

Following approval, drug products can undergo formulation or manufacturing changes for a variety of reasons. Formulation changes can occur in components and composition, and manufacturing changes can occur in scale-up, manufacturing site, manufacturing process, or equipment. Depending on the possible impact of the manufacturing change on the release of the active ingredient from the drug product and the BA of the active ingredient, certain manufacturing changes for IR products can be approved based solely on the similarity of the dissolution profiles between the formulation after the change and the formulation before the change.^{54, 55}

이러한 상황에서 IR 의약품에 시험관내 용출시험과 생체내 BE 시험을 사용하는 것에 관한 권고사항은 FDA 가이던스 「SUPAC IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation」(1997년 10월)에 있다. 이 가이던스에 기술한 원칙은 시판 예정 제제가 임상시험 제제와 다른 경우와 같은 허가 전 변경에도 똑같이 적용할 수 있다.

Information on recommendations for using in vitro dissolution and in vivo BE studies for IR drug products in such circumstances is provided in the FDA’s guidance entitled SUPAC IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (October 1997). The same principles described in this guidance can be applied to pre-approval changes such as when the to-be-marketed formulation differs from the clinical trial formulation.

특정 허가 후 변경이 있는 MR 의약품에는 시험관내 자료의 사용이 허용될 수 있다.⁵⁶ MR 의약품의 허가 후 변경에 시험관내 자료를 사용하는 것에 관한 구체적인 정보는 FDA 가이던스 「SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation」(1997년 10월)에 기술되어 있다. 그 가이던스에 기술한 원칙은 허가 전 변경에도 적용될 수 있다.

The use of in vitro data could be acceptable for MR drug products with specific postapproval changes.⁵⁶ Specific information on the use of in vitro data for postapproval changes to MR drug products is delineated in the FDA’s guidance entitled SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (October 1997). The same principles described in the guidance might also apply to pre-approval changes.

약물의 BA 결정을 뒷받침하기 위해 시험관내 자료를 사용하는 것에 관한 추가 고려사항은 아래에 기술한다.

Additional considerations for the use of in vitro data in support of determining a drug’s BA are described below.

21 CFR 320.24(b)(6)에 따라, 비드 캡슐의 고함량(예: 저함량에 대한 초기 BA 시험 후에 개발한 함량)에 대한 생체내 BA 시험은 다음을 근거로 필요하지 않을 수 있다: (1) 제안 용량의 임상 안전성 또는 유효성 자료와 고함량의 필요성, (2) 치료 용량 범위에서의 약동학 선형성, (3) 모든 함량에 같은 용출 절차를 사용했고 유사한 용출 결과를 얻었는지 여부. 제품의 서로 다른 함량 사이에 프로파일이 유사함을 입증하는 데 f2 유사성 시험을 사용할 수 있다. 의뢰자는 용출 프로파일을 비교하여 하나 이상의 저함량의 생체내 BA를 결정하고, 생체내 BA 시험은 최고 함량에 대해서만 실시할 수 있다(안전성 이유로 시험대상자에게 최고 함량을 투여할 수 없는 경우는 제외). 각 함량의 용출 프로파일은 권장 용출 방법으로 얻어야 한다.

Per 21 CFR 320.24(b)(6), in vivo BA studies for higher strengths of beaded capsules (e.g., a strength that is developed after initial BA studies of lower strengths) might not be necessary based on: (1) the clinical safety or efficacy data of the proposed dose and the need for the higher strength; (2) the linearity of the pharmacokinetics over the therapeutic dose range; and (3) whether the same dissolution procedures were used for all strengths and yielded similar dissolution results. The f2 similarity test can be used to demonstrate similar profiles among the different strengths of the product. The sponsor can determine the in vivo BA of one or more lower strengths by comparing the dissolution profiles and conducting an in vivo BA study only on the highest strength (unless safety reasons preclude the administration of the highest strength to subjects). The dissolution profiles for each strength should be generated using the recommended dissolution method.

용출 방법이 확정되지 않았으면 최소 세 가지 매질(예: pH 1.2, 4.5, 6.8)에서 용출 프로파일을 얻어야 한다.

If the dissolution method has not been finalized, dissolution profiles should be generated in at least three media (e.g., pH 1.2, 4.5, and 6.8).

기타 MR 제형의 경우 의뢰자는 최고 함량을 사용하여 생체내 BA 시험을 실시하여야 한다. 의약품이 같은 제형이지만 함량이 다르고, (1) 약물이 선형 약동학을 보이며, (2) 여러 함량이 유효성분과 비활성 성분에서 비례적으로 유사하고, (3) 약물의 방출 기전이 같으면, 의뢰자는 f2 평가로 용출 프로파일을 비교하여 저함량의 BA를 결정할 수 있다.⁵⁷ 모든 함량의 제제가 조성상 비례하지 않으면, 다음 자료가 수용 가능한 경우 중간 함량에 대해 시험관내 자료를 제출할 수 있다: (1) 최고 함량과 최저 함량 모두에 대한 BA 또는 BE 자료(적절한 쪽), (2) f2 평가를 이용한 시험관내 다중 매질 용출 프로파일 비교.

For other MR dosage forms, the sponsor should conduct an in vivo BA study using the highest strength. The sponsor can determine the BA for lower strengths by comparing the dissolution profiles using f2 evaluation when the drug product is in the same dosage form but in a different strength, and: (1) the drug exhibits linear pharmacokinetics; (2) the various strengths are proportionally similar in their active and inactive ingredients; and (3) the mechanism of release of the drug is the same.⁵⁷ If the formulations of all the strengths are not compositionally proportional, in vitro data can be submitted for the middle strengths if the following data are acceptable: (1) BA or BE data, as appropriate, for both the highest and the lowest strengths; and (2) comparisons of in vitro multimedia dissolution profiles using f2 evaluation.

또는 IVIVC 또는 생체외-생체내 관계(IVIVR)와 가상 BE(virtual BE)를 결합하여 의약품의 용출 안전 공간(dissolution safe space)을 확립했다면, 최고 함량과 비례하지 않는 저함량에 대해 면제가 인정될 수 있다.⁵⁸

Alternatively, waivers can be granted for lower strengths that are not proportional to the highest strength if a dissolution safe space has been established for the drug product via either IVIVCs or IVIVRs combined with virtual BE.⁵⁸

각 함량의 용출 프로파일은 권장 용출 방법으로 얻어야 한다. 용출 방법이 확정되지 않았으면 최소 세 가지 매질(예: pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8)에서 용출 프로파일을 얻어야 한다. 용출 프로파일은 모든 함량의 시험약과 대조약에 대해 같은 용출시험 조건으로 얻어야 한다.

The dissolution profiles for each strength should be generated using the recommended dissolution method. If the dissolution method has not been finalized, dissolution profiles should be generated in at least three media (e.g., pH 1.2, pH 4.5, and pH 6.8). The dissolution profiles should be generated on the test and reference products of all strengths using the same dissolution test conditions.

라세미 의약품을 개발하는 동안 BA 시험에서는 비키랄 분석법으로 라세미체를 측정하여야 한다. 거울상이성질체의 약동학을 특성분석하기 위해 라세미체의 개별 거울상이성질체를 측정하는 것도 중요할 수 있다. 특정 거울상이성질체를 개발하는 경우에는 키랄 전환을 평가하여야 한다.

During the development of a racemic drug product, the racemate should be measured in BA studies using an achiral assay. It could also be important to measure the individual enantiomers of the racemate to characterize the pharmacokinetics of the enantiomers. For the development of a specific enantiomer, chiral inversion should be assessed.

BA에서 개별 거울상이성질체 측정은 다음 조건을 모두 충족할 때에만 권장된다:

Measuring individual enantiomers in BA is recommended only when all the following conditions are met:

이러한 경우 의뢰자는 거울상이성질체 각각에 BE 기준을 적용하여야 한다.

In such cases, the sponsor should apply BE criteria to the enantiomers separately.

일부 의약품은 복합 원료의약품(즉, 여러 합성 또는 천연 유래 성분의 혼합물인 활성 부분 또는 유효성분)을 함유할 수 있다. 이러한 복합 원료의약품의 성분 일부 또는 전부는 화학 구조나 생물학적 활성이 완전히 특성분석되지 않았을 수 있다. BA 시험에서 모든 활성 성분 또는 잠재적 활성 성분을 정량하는 것이 가능하지 않을 수 있다. 이러한 경우 의뢰자는 BA 시험에서 선택한 일부 성분을 사용하여야 한다. 성분 선택 기준에는 일반적으로 제형 내 해당 부분의 양, 해당 부분의 혈장 또는 혈중 농도, 해당 부분의 생물학적 활성이 포함되어야 한다. 의약품에서 원료의약품의 흡수 속도와 정도를 평가하는 데 PK 접근법이 가능하지 않으면, 의뢰자는 PD, 임상 또는 시험관내 접근법을 고려할 수 있다.⁵⁹

Certain drug products can contain complex drug substances (i.e., active moieties or active ingredients that are mixtures of multiple synthetic or natural source components). The chemical structure or biological activity of some or all of the components of these complex drug substances might not be fully characterized. Quantification of all active or potentially active components in BA studies might not be possible. In such cases, sponsors should use a select number of components in BA studies. The criteria for selecting the components should typically include the amount of the moiety in the dosage form, the plasma or blood levels of the moiety, and the biological activity of the moiety. When PK approaches are not feasible to assess the rate and extent of absorption of a drug substance from a drug product, the sponsor can consider PD, clinical, or in vitro approaches.⁵⁹

이러한 경우 의뢰자는 BA 시험 실시 접근법과 대상 부분에 관해 해당 심사 부서와 협의하여야 한다.

In such cases, sponsors should consult the appropriate review division on the approach and moieties for conducting BA studies.

반감기가 긴(즉, 24시간 이상) 경구용 IR 제품에 관한 BA 또는 PK 시험에서 제품의 반감기 특성분석에는 적절한 기간에 걸친 채혈이 포함되어야 한다. 반감기가 긴 약물을 함유한 의약품의 BA를 결정하려면, 적절한 휴약기를 두는 경우 단회 투여 교차시험을 실시하여야 한다. 교차시험에 문제가 있으면 평행 설계 시험을 사용하여야 한다. 교차시험이든 평행시험이든, 시료 채취 시간은 의약품이 위장관을 완전히 통과하도록 하여, 원료의약품의 흡수(Cmax)와 적절히 절단한 AUC(즉, 플립플롭(flip-flop) 동태를 보이지 않는 약물과 개체내 변동성이 높지 않은 약물의 경우)로 각각 최고 약물 노출과 총 약물 노출을 특성분석할 수 있게 하여야 한다.

In a BA or a PK study involving an IR, oral product with a long half-life (i.e., greater than or equal to 24 hours), characterization of the product’s half-life should include blood sampling over an adequate period of time. To determine the BA of a drug product containing a drug with a long half-life, a single-dose crossover study should be conducted if an adequate washout period is used. If the crossover study is problematic, a study with a parallel design should be used. For either a crossover or parallel study, the sample collection time should ensure that the drug product completely moves through the gastrointestinal tract so that the absorption of the drug substance (Cmax) and a suitably truncated AUC (i.e., for drugs that do not exhibit flip-flop kinetics and drugs that do not have high intra-subject variability) can be used to characterize the peak and total drug exposures, respectively.

이러한 경우 의뢰자는 채혈 기간과 BA 결정을 위한 PK 지표 선택에 관해 해당 심사 부서와 협의하여야 한다.

In these cases, the sponsor should consult the appropriate review division on the duration of sampling and the choice of the PK measures for determining BA.

원료의약품이 위장관에서 국소 작용으로 효과를 나타내는 경우, BA는 적절히 약동학, 수용 가능한 PD 평가변수, 임상 유효성 및 안전성 시험, 또는 적절히 설계되고 밸리데이션된 시험관내 시험을 사용하여 결정할 수 있다.⁶⁰ 이러한 경우 의뢰자는 BA 평가 접근법에 관해 해당 심사 부서와 협의하여야 한다.

Determining BA when the drug substance produces its effects by local action in the gastrointestinal tract can be achieved either by using pharmacokinetics, an acceptable PD endpoint, clinical efficacy and safety studies, or suitably designed and validated in vitro studies, as appropriate.⁶⁰ In these cases, sponsors should consult the appropriate review division regarding the approach for assessing BA.

둘 이상의 유효성분을 하나의 의약품으로 제제화할 수 있으며, 이 가이던스에서는 이를 고정 복합제라고 한다. 일반적으로 고정 복합제에 관한 생체내 BA 시험의 목적은 복합제에 든 각 유효성분 또는 치료 부분의 흡수 속도와 정도를, 별개의 단일 성분 제제로 동시에 투여한 각 유효성분 또는 치료 부분의 흡수 속도와 정도와 비교하는 것이다.⁶¹

Two or more active ingredients can be formulated as a single drug product, which is referred to for the purposes of this guidance document as a fixed combination product. Generally, the purpose of an in vivo BA study involving a fixed combination product is to compare the rate and extent of absorption of each active drug ingredient or therapeutic moiety in the combination drug product to the rate and extent of absorption of each active drug ingredient or therapeutic moiety administered concurrently as separate, single-ingredient preparations.⁶¹

고정 복합제를 동시에 투여한 단일 성분 의약품 또는 같은 유효성분을 함유한 허가받은 복합제와 비교하는 2군, 단회 투여, 교차, 공복 시험이 권장된다. 이 시험에는 고정 복합제의 최고 함량과 그에 맞는 용량의 개별 의약품을 사용하여야 한다. 구체적인 상황에 따라 일부 대체 시험 설계도 고려할 수 있다. 예를 들어 두 성분으로 된 고정 복합제의 성분 사이에 약물상호작용이 없으면, 복합제를 따로 투여한 단일 성분 의약품들과 비교하는 3군 시험 설계가 적절할 수 있다.

A two-arm, single-dose, crossover, fasted study of the fixed combination versus the single-ingredient drug products administered concurrently or an approved combination product containing the same active ingredients is recommended. This study should use the highest strength of the fixed combination with matching doses of the individual drug products. Certain alternative study designs could also be considered depending on the specific situation. For instance, when there are no drug interactions between the components of a fixed combination consisting of two components, a three-arm study design comparing the combination drug product versus the single-ingredient drug products administered separately could be appropriate.

또한 새 의약품에 대한 고지방식의 영향 평가는 고정 복합제의 표시기재를 뒷받침하는 데 유용할 수 있다. 단회 투여 고지방식 음식물 영향 시험 설계를 사용하여야 한다.

In addition, evaluation of the effect of a high-fat meal on the new drug product can be useful to support labeling of the fixed combination. A single-dose, high-fat, food-effect study design should be used.

의뢰자는 구체적인 상황에 관해 해당 심사 부서와 협의하여야 한다.

Sponsors should consult with the appropriate review division to discuss their specific situation.

고정 복합제에 대한 BA 시험에는 각 유효성분의 전신 농도 측정이 포함되어야 한다. BA 평가를 위한 CI 접근법은 고정 복합제와 그 대조약에서 측정한 각 물질에 적용하여야 한다.

BA studies for the fixed combination product should include the measurement of systemic concentrations of each active ingredient. The CI approach for BA assessment should be applied to each measured entity of the fixed combination and its reference product.

특정한 경우에는 한 약물(즉, 대상 약물)의 노출을 늘릴 목적으로 의약품을 (함께 제제화하지 않고) 병용 투여한다. 두 번째 약물인 부스터 약물은 직접적인 치료 효과를 목적으로 하지 않으며, 대상 약물의 전신 노출을 늘리기 위해서만 투여한다. 대상 약물과 부스터 약물이 모두 새로운 분자 실체(new molecular entity)이면, 각각을 단독으로 투여할 때와 병용 투여할 때의 BA를 결정하여야 한다. 대상 의약품 제제에 변경이 있어 BA 시험이 필요해지면, 변경 후 제품과 변경 전 제품 모두에서 대상 약물을 부스터 약물과 함께 투여하여야 한다. 대상 약물에 대해서는 CI를 포함한 해당 PK 지표를 결정하고 보고하여야 한다. 부스터 약물의 농도 측정은 권장되지 않는다.

In specific cases, drug products are given in combination (but are not co-formulated) with the objective of increasing the exposure of one of the drugs (i.e., the subject drug). The second, booster drug is not intended to have a direct therapeutic effect and is given only to increase the systemic exposure of the subject drug. When both the subject drug and booster drug are new molecular entities, the BA of each should be determined individually and when administered in combination. If there is a change in the subject drug product formulation that results in the need for a BA study, the subject drug should be administered with the booster drug for both post-change and pre-change products. The corresponding PK measures, including CIs, should be determined and reported for the subject drug. It is not recommended to measure the concentrations of the booster drug.

부스터 약물에 대한 BA 시험은 부스터 약물만으로 실시하여야 하며, 대상 약물을 부스터 약물과 함께 투여해서는 안 된다. (함께 제제화하지 않은) 병용에 새로운 분자 실체와 허가받은 부스터 의약품이 포함되면 새로운 분자 실체의 BA만 평가하여야 한다. 허가받은 부스터 제품의 BA는 이전에 평가된 것으로 본다.

BA studies for the booster drug should be conducted only with the booster drug; the subject drug should not be dosed with the booster drug. When the combination (which is not co-formulated) includes a new molecular entity and an approved booster drug product, only the BA of the new molecular entity should be assessed. It is assumed that the BA of the approved booster product has been previously evaluated.

의약품은 사람 체내에도 존재하는 내인성 화합물(예: 테스토스테론)을 함유할 수 있다. 내인성 물질이 투여하는 약물과 동일하면, 제형에서 방출되어 흡수된 약물의 양을 결정하기 어려울 수 있다. 대부분의 경우 선택한 매트릭스에서 해당 화합물의 기저 내인성 농도를 측정·근사하고, 의약품 투여 후 각 시험대상자에서 측정한 총 농도에서 이 수준을 빼는 것이 중요하다. 이 접근법을 사용하면 의뢰자는 의약품에서 약물의 실제 이용률을 추정하고 BA를 정확히 결정하며 BE를 입증할 수 있다. 내인성 물질에는 생성에 영향을 주어 결과적으로 전신 농도에 영향을 미치는 항상성 과정이 있을 수 있다.

Drug products can contain compounds that are also endogenous to humans (e.g., testosterone). When the endogenous substances are identical to the drug that is being administered, it can be difficult to determine the amount of drug released from the dosage form and absorbed. In most cases, it is important to measure and approximate the baseline endogenous concentrations of the compound in the matrix of choice and subtract these levels from the total concentrations measured from each subject after the drug product is administered. Using this approach, the sponsor can estimate the true availability of the drug from the drug product and accurately determine BA and demonstrate BE. Endogenous substances can have homeostatic processes that affect their production and therefore impact their systemic concentrations.

내인성 물질 농도의 이러한 변동성의 영향을 줄이고 기저치 보정의 필요성을 피할 수 있도록, 건강한 시험대상자 대신 내인성 물질의 생성이 적거나 없는 사람을 BA 시험에 등록하는 대체 접근법을 사용할 수 있다.

To reduce the impact of this variability in the concentrations of endogenous substances and to potentially avoid the need for baseline correction, an alternative approach could be to enroll individuals in BA studies with low or no production of the endogenous substances instead of healthy subjects.

체내에서 생성되는 내인성 물질의 기저 농도는 시험약 투여 전 기간에 측정하여야 한다. 제안 적응증에 따라 각 시험대상자의 투여 후 농도에서 시간 평균 기저치 또는 시간 대응 기저치를 빼는 것이 바람직할 수 있다. 내인성 물질의 농도가 식이의 영향을 받는 경우에는 시험 전과 시험 중에 해당 물질의 식이 섭취를 제한하는 것도 적절할 수 있다. 안정적인 기저치 측정값을 얻으려면, 시험대상자를 시험 전 충분한 기간 동안 시험 실시기관에 입원시키고 PK 채혈일에 제공할 식사와 비슷한 내용의 표준식을 제공하여야 한다.

Baseline concentrations of the endogenous substance produced by the body should be measured in the period before administration of the study drug. Depending on the proposed indication, it could be advisable to subtract the time-averaged baseline or time-matched baseline from the post-dose concentration for each subject. When the concentrations of endogenous substances are influenced by diet, restricting the dietary intake of the substance before and during the study could also be appropriate. To achieve a stable baseline measurement, subjects should be housed at the study site for a sufficient period of time before the study and served standardized meals with similar content to that of the meals served on the day that PK sampling will take place.

기저 농도는 투여 시기마다 결정하여야 하며, 기저치 보정은 시기별로 하여야 한다. PK 분석과 통계 분석은 보정하지 않은 자료와 보정한 자료 모두에 대해 수행하여야 한다. 내인성 화합물과 관련된 복잡성 때문에 의뢰자는 추가 정보를 얻고 일주기 변동, 채혈 시점 같은 주제를 협의하기 위해 해당 심사 부서에 문의하여야 한다.

Baseline concentrations should be determined for each dosing period, and baseline corrections should be period-specific. PK and statistical analyses should be performed on both uncorrected and corrected data. Because of the complexities associated with endogenous compounds, sponsors should contact the appropriate review division for additional information and to discuss topics such as diurnal variations and sample timing.

약물의 노출 지표(AUC 또는 Cmax)를 아는 것이 의약품의 안전하고 효과적인 사용에 결정적이거나, 치료적 약물 농도 모니터링이 의약품 투여량 결정에 필수 도구인 특정 상황에서는 BE 입증 허용기준을 좁혀야 할 수 있다.⁶² 치료역이 좁은 약물과 관련된 복잡성 때문에 의뢰자는 추가 정보를 얻기 위해 해당 심사 부서에 문의하여야 한다.

In specific circumstances where knowledge of exposure measures of drugs (AUC or Cmax) are critical for the safe and effective use of the drug product, or where therapeutic drug monitoring is an essential tool for drug product dosing, the acceptable criteria for demonstrating BE might need to be narrowed.⁶² Because of the complexities associated with narrow therapeutic index drugs, sponsors should contact the appropriate review division for additional information.

알코올성 음료를 섭취하면 MR 제제에서 원료의약품의 방출에 영향을 주어 약물이 더 빨리 방출되고 전신 노출이 달라질 수 있다. FDA는 특정 MR 경구용 고형제를 개발하는 의뢰자에게 생체내에서 알코올에 의한 용량 덤핑(dose dumping) 가능성을 확인하기 위한 시험관내 시험을 실시할 것을 권고한다. 알코올 농도가 다양한 매질을 사용하여 의약품에서의 약물 방출을 시험관내에서 평가하여야 한다. 이 시험관내 시험 결과에 따라 의약품을 알코올과 함께 투여하는 생체내 BA 시험이 필요할 수 있다.⁶³ 알코올이 MR 의약품에 미치는 영향을 평가하는 시험관내 시험의 설계에 관한 자세한 내용은 부록 C를 참조한다.

The consumption of alcoholic beverages can affect the release of a drug substance from an MR formulation, leading to a more rapid release of the drug and altered systemic exposure. The FDA recommends that sponsors who are developing certain MR, solid, oral dosage forms conduct in vitro studies to determine the potential for dose dumping from alcohol in vivo. In vitro assessments of the drug release from the drug product using media with various alcohol concentrations should be conducted. Based on these in vitro study results, an in vivo BA study co-administering the drug product with alcohol could be needed.⁶³ See appendix C for details regarding designs for in vitro studies that evaluate the effect of alcohol on MR drug products.

다음과 같은 일반적인 접근법이 권장되며, 특정 원료의약품과 완제의약품에 대해서는 그 요소를 조정할 수 있다.

The following general approaches are recommended, recognizing that the elements can be adjusted for certain drug substances and drug products.

통상적인 상황에서 의뢰자는 소변이나 조직이 아닌 혈액을 채취하여야 한다. 대부분의 경우 약물 또는 대사체는 혈청이나 혈장에서 측정하여야 한다. 그러나 혈장에 대해 충분한 감도의 분석법을 개발할 수 없는 경우처럼 특정한 경우에는 전혈이 분석에 더 적절할 수 있다. 약물의 흡수, 분포, 소실 상을 기술할 수 있도록 적절한 시점에 혈액 시료를 채취할 것을 권장한다. 대부분의 약물에 대해 시험대상자당, 투여당 12~18개(투여 전 시료 포함)의 시료를 채취할 것을 권장한다. 이 채취는 최소 말기 소실 반감기의 3배 동안 계속하여야 한다. 반복 투여 시험에서는 투여 간격 전체에 걸쳐 항정상태에서 채취하여야 하며, 간격의 시작과 끝을 포함하여야 한다.⁶⁶ 정확한 시료 채취 시점은 약물의 특성과 투여 제형에서의 투입 속도에 따라 다르다.

Under normal circumstances, sponsors should collect blood, rather than urine or tissue. In most cases, the drug or metabolites should be measured in serum or plasma. However, in certain cases, such as when an assay of sufficient sensitivity cannot be developed for plasma, whole blood might be more appropriate for analysis. We recommend that sponsors draw blood samples at appropriate times to describe the absorption, distribution, and elimination phases of the drug. For most drugs, we recommend collecting 12 to 18 samples (including a pre-dose sample) per subject, per dose. This sampling should continue for at least three terminal elimination half-lives. For multiple-dose studies, sampling must occur at steady-state across the dose interval and include the beginning and the end of the interval.⁶⁶ The exact timing for sample collection depends on the nature of the drug and the rate of input from the administered dosage form.

시료 채취는 혈중 약물의 Cmax와 말기 소실 속도 상수(λz)를 정확히 추정할 수 있도록 간격을 두어야 한다. 의뢰자는 선형 회귀로 λz를 정확히 추정할 수 있도록 말기 로그-선형 상에서 3개 이상의 시료를 채취하여야 한다. 시료를 채취한 실제 시각과 약물 투여 후 경과 시간을 기록할 것을 권장한다.

The sample collection should be spaced in such a way that the Cmax of the drug in the blood and terminal elimination rate constant (λz) can be estimated accurately. The sponsor should collect three or more samples during the terminal log-linear phase to obtain an accurate estimate of λz from linear regression. We recommend recording the actual clock time when the samples are drawn as well as the elapsed time after drug administration.

투여 전 농도가 해당 시험대상자 Cmax 값의 5% 이하이면, 그 시험대상자의 자료를 아무런 조정 없이 모든 PK 측정과 계산에 포함할 수 있다. 투여 전 값이 Cmax의 5%를 넘으면 그 시험대상자는 모든 PK 평가에서 제외할 것을 권장한다. 그러나 이 시험대상자의 자료는 표시하여 보고하여야 하며, 이 시험대상자는 안전성 평가에 포함하여야 한다.

If the pre-dose concentration is less than or equal to 5 percent of the Cmax value in that subject, the subject’s data without any adjustments can be included in all PK measurements and calculations. We recommend that if the pre-dose value is greater than 5 percent of the Cmax, the subject should be dropped from all PK evaluations. However, this subject’s data should be flagged and reported, and the subject should be included in the safety evaluations.

어떤 자료가 통계적 이상치로 확인되더라도, 의뢰자는 그 사실만을 근거로 BA 시험의 통계 분석에서 그 자료를 제외해서는 안 된다. BA 시험의 통계 분석에서 이상치 자료를 제외하여야 하는 유일한 경우는 계획서 위반을 입증하는 동시 기록이 있을 때이다(예: 분석 결과에 근거한 사후 조사가 아니라, 시료 처리 오류를 실시간으로 기록한 문서). 재투여 시험의 자료는 통계 분석에서 이상치 자료를 제외하는 것을 뒷받침하는 근거로 보아서는 안 된다. 모든 시험대상자의 자료를 제출하여야 하며, 잠재적 이상치는 제출 자료의 일부로서 적절한 문서와 함께 표시하여야 한다. 계획서에는 이상치를 어떻게 정의하고 처리할지를 명시하여야 한다.

If any data are identified as statistical outliers, sponsors should not remove the data from the statistical analysis of BA studies solely based on this fact. The only instance where outlier data should be removed from the statistical analysis of a BA study is when there is coinciding documentation demonstrating a protocol violation (e.g., real-time documentation of a sample processing error as opposed to a retrospective investigation based on the analytical results). Data from re-dosing studies should not be considered as evidence to support the removal of outlier data from the statistical analysis. Data from all subjects should be submitted, and potential outliers should be flagged with appropriate documentation as part of the submission. The protocol should specify how outliers will be defined and handled.

의뢰자는 다음 PK 정보를 제출하여야 한다:

The sponsor should submit the following PK information:

자료 분석에 관한 자세한 내용은 FDA 가이던스 「Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence」(2001년 2월)를 참조한다.

For details pertaining to data analysis, consult the FDA guidance entitled Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (February 2001).

의뢰자는 CI 값을 소수점 둘째 자리로 반올림하여야 한다. 비척도화 평균 생물학적 동등성 분석에서 신뢰구간 한계 80~125%를 통과하려면 반올림한 신뢰구간 값이 80.00% 이상, 125.00 이하여야 한다. 따라서 개발 프로그램 중 비척도화 평균 생물학적 동등성 분석으로 생물학적 동등성을 평가하기 위해 신뢰구간을 평가할 때, 신청자는 신뢰구간 값을 소수점 아래 두 자리로 반올림할 것을 권장한다.

Sponsors should round off CI values to two decimal places. For unscaled average bioequivalence analyses, to pass a confidence interval limit of 80 to 125 percent, the rounded confidence interval value should be at least 80.00 percent and not more than 125.00. We thus recommend that when applicants evaluate the confidence interval to assess bioequivalence using an unscaled average bioequivalence analysis during the development program, applicants round confidence interval values to two digits after the decimal point.

FD&C법 505(b)(1)항의 경로로 개발되고 용액, IV 또는 이전에 개발한 제제를 대조로 하여 BA를 결정하는 새 IR 의약품의 경우, 공복 상태에서 내약성 문제가 예상되는 경우를 제외하고 BA 시험은 공복 조건에서 실시하여야 한다. 또한 새 의약품의 BA에 대한 음식물의 영향은 고지방·고열량 식사를 사용하여 평가하여야 한다. 다른 식사 유형의 영향을 평가하는 것이 목적이면, 고지방·고열량 식사에 더해 조성이 다른 식사도 평가할 수 있다.⁶⁷

For new IR drug products developed via the pathway under section 505(b)(1) of the FD&C Act for which BA is determined using a solution, IV, or a previously developed formulation as a reference, the BA study should be conducted under fasted conditions except when tolerability issues are anticipated in the fasted state. Additionally, the effect of food on the BA of the new drug product should be evaluated using a high-fat and high-calorie meal. If the objective is to evaluate the effect of other meal types, then other meals with different compositions can also be assessed in addition to the high-fat and high-calorie meal.⁶⁷

FD&C법 505(b)(1)항 또는 505(b)(2)항에 따라 개발되고 허가받은 제품을 대조로 하여 상대 BA를 결정하는 새 IR 의약품의 경우:

For new IR drug products developed under either section 505(b)(1) or 505(b)(2) of the FD&C Act for which relative BA is determined using an approved product as a reference:

위 원칙은 제제의 허가 후 변경에도 적용하여 BA 및 음식물 섭취가 BA에 미치는 영향과 관련된 문제를 다루는 데 필요한 적절한 시험을 정할 수 있다. 제제 변경이 유의하지 않은 대부분의 허가 후 상황에서는 음식물 영향 평가가 권장되지 않을 것이다.⁶⁸

The above principles can be adopted for post-approval changes to formulations to determine the appropriate studies needed to address issues related to BA and the impact of food intake on the BA. For most post-approval scenarios where the changes to the formulation are not significant, food-effect evaluations will likely not be recommended.⁶⁸

의뢰자는 MR 의약품의 최저 함량과 최고 함량에 대해, 알코올 농도가 다양한 매질을 사용하여 의약품에서의 약물 방출을 시험관내에서 평가하여야 한다. MR 의약품의 시험관내 알코올 유발 용량 덤핑을 평가하는 동안 다음 사항을 고려하여야 한다:

The sponsor should conduct in vitro assessments of the drug release from the drug product using media with various alcohol concentrations on the lowest and highest strengths of the MR drug product. The following points should be considered during the evaluation of the in vitro, alcohol-induced, dose dumping of MR drug products:

시험관내 평가 결과에 따라 의약품을 알코올과 함께 투여할 때의 생체내 BA 시험이 필요할 수 있다.⁶⁹ 의뢰자는 생체내 시험의 필요성과 설계 또는 적절한 표시기재에 관해 해당 심사 부서와 협의하여야 한다.

Based on the results of the in vitro assessments, an in vivo BA study of the drug product when administered with alcohol could be needed.⁶⁹ Sponsors should consult the appropriate review division for need and design of in vivo study or appropriate labeling.