이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 성인 및 소아 암에서 하나의 전체 시험 구조 안에서 둘 이상의 시험약² 및/또는 둘 이상의 암종을 동시에 평가하려는 임상시험(마스터 프로토콜, master protocol)의 설계와 실시에 관하여 암 치료용 의약품 또는 생물의약품의 의뢰자에게 권고 사항을 제공한다. 일반적으로 마스터 프로토콜에서 평가하는 시험약은 제2상 권장용량(RP2D)이 이미 확립되어 있어야 한다.

This guidance provides recommendations to sponsors of drugs or biologics for the treatment of cancer regarding the design and conduct of clinical trials intended to simultaneously evaluate more than one investigational drug² and/or more than one cancer type within the same overall trial structure (master protocols) in adult and pediatric cancers. In general, the recommended phase 2 dose (RP2D) should have been established for an investigational drug or drugs evaluated in a master protocol.

이 가이던스는 FDA, 제약 의뢰자, 학계, 일반 대중 사이의 조언이자 지속적인 논의의 초점이 되도록 마련되었다.³

This guidance is intended to serve as advice and a focus for continued discussions among FDA, pharmaceutical sponsors, the academic community, and the public.³

이 가이던스는 마스터 프로토콜 설계와 시험 실시의 여러 측면, 그리고 바이오마커 공동개발과 통계 분석 고려사항 같은 관련 고려사항을 설명하고, 의뢰자가 FDA에 제출하여야 하는 정보와 효율적인 심사를 돕기 위해 의뢰자가 FDA와 상호작용하는 방법에 관한 권고를 제공한다.

This guidance describes aspects of master protocol designs and trial conduct and related considerations, such as biomarker codevelopment and statistical analysis considerations, and provides recommendations on the information that sponsors should submit to FDA and on how sponsors can interact with FDA to facilitate efficient review.

이 가이던스는 의약품 개발을 신속히 하기 위해 확장 코호트를 사용하는 최초 사람 대상(first-in-human) 임상시험이나 초기 단계 임상시험은 다루지 않는다. FDA는 그 주제를 업계용 가이던스 초안 「Expansion Cohorts: Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics」(2018년 8월)에서 다룬다.⁴

This guidance does not cover first-in-human or early stage clinical trials using expansion cohorts to expedite drug development. FDA addresses that topic in the draft guidance for industry Expansion Cohorts: Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics (August 2018).⁴

시험 설계, 통계 분석, 시험 평가변수 선택, 바이오마커 개발의 많은 측면은 이 가이던스에서 다루지 않지만 다른 FDA 가이던스에서 다루고 있으며, 여기에는 국제조화회의(ICH)가 마련하고 FDA가 채택한 업계용 가이던스 「E9 Statistical Principles for Clinical Trials」(1998년 9월)와 「E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials」(2001년 5월), 그리고 업계용 가이던스 「In Vitro Companion Diagnostic Devices」(2014년 8월)가 포함된다.⁵

There are many aspects of study design, statistical analysis, choice of study endpoints, and development of biomarkers that are not addressed in this guidance but are considered in other FDA guidances, including the guidances for industry E9 Statistical Principles for Clinical Trials (September 1998) and E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials (May 2001), which were developed by the International Conference for Harmonisation (ICH) and adopted by FDA, as well as the guidance for industry In Vitro Companion Diagnostic Devices (August 2014).⁵

이 문서의 내용은 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 법적 효력을 갖지 않으며 어떠한 방식으로도 대중을 구속하려는 것이 아니다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 구체적인 규정이나 법률 요건이 인용되지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

시험마다 새 프로토콜을 만들 필요 없이 하나의 프로토콜 아래에서 여러 의약품 및/또는 여러 암 하위집단을 병행하여 시험하는 시험 설계를 개발함으로써 후기 단계 의약품 개발(즉, 유효성에 대한 실질적 증거를 제공하려는 시험)을 신속히 하려는 관심이 커지고 있다. 이러한 시험의 설계를 가리킬 때 마스터 프로토콜이라는 용어를 흔히 쓰며, 엄브렐라(umbrella), 바스켓(basket), 플랫폼(platform) 같은 여러 용어로 구체적인 설계를 부른다(Woodcock and LaVange 2017).

There is increased interest in expediting late-stage drug development (i.e., trials intended to provide substantial evidence of effectiveness) through developing trial designs that test multiple drugs and/or multiple cancer subpopulations in parallel under a single protocol without a need to develop new protocols for every trial. The term master protocol is often used to describe the design of such trials, with a variety of terms such as umbrella, basket, or platform describing specific designs (Woodcock and LaVange 2017).

마스터 프로토콜을 사용한 시험의 예로는 Lung-MAP 시험(NCT02154490, 부록의 그림 B 참조),⁶ NCI-MATCH 시험(EAY131, NCT02465060, 부록의 그림 C 참조),⁷ Pediatric MATCH 시험(APEC1621, NCT03155620)⁸이 있다. 하나의 임상시험에서 하나의 의약품을 하나의 질환 집단에 시험하는 전통적인 시험 설계와 달리, 마스터 프로토콜은 하나의 기반 구조, 시험 설계, 프로토콜을 사용하여 여러 하위시험에서 여러 의약품 및/또는 질환 집단을 동시에 평가하므로 효율적이고 가속화된 의약품 개발이 가능하다.

Examples of trials using master protocols include the Lung-MAP trial (NCT02154490; see Figure B in the Appendix),⁶ the NCI-MATCH trial (EAY131, NCT02465060; see Figure C in the Appendix),⁷ and the Pediatric MATCH trial (APEC1621, NCT03155620).⁸ In contrast to traditional trial designs, where a single drug is tested in a single disease population in one clinical trial, master protocols use a single infrastructure, trial design, and protocol to simultaneously evaluate multiple drugs and/or disease populations in multiple substudies, allowing for efficient and accelerated drug development.

여러 의약품 및/또는 질환 집단을 평가하는 이러한 시험은 복잡하고 규제 승인을 뒷받침하려는 목적이 있으므로, 시험대상자의 안전을 보장하고 각 시험약의 안전성과 유효성을 입증하는 규제 기준을 충족하는 데이터를 생성하도록 잘 설계하고 잘 실시하는 것이 중요하다.⁹

Because of the complexity of these trials, which evaluate multiple drugs and/or disease populations, and their intent to support regulatory approval, it is important that such trials be well designed and well conducted to help ensure human subject safety and to generate data that meets regulatory standards for demonstrating each investigational drug’s safety and effectiveness.⁹

이 가이던스에서 마스터 프로토콜은 여러 하위시험(substudy)을 포함하도록 설계된 프로토콜로 정의하며, 각 하위시험은 목적이 서로 다를 수 있고 전체 시험 구조 안에서 하나 이상의 질환 아형에서 하나 이상의 시험약을 평가하기 위한 조정된 노력을 포함한다. 일반적으로 FDA는 의뢰자가 마스터 프로토콜로 평가하기 전에 시험약의 RP2D를 확립할 것을 권고한다. 그러나 마스터 프로토콜에 속한 개별 의약품 하위시험은 초기 용량 탐색 단계를 포함할 수 있는데, 예를 들어 시작 용량을 정할 충분한 성인 데이터가 있고 시험약이 소아 시험대상자에게 직접적인 임상적 유익을 줄 가능성이 있는 경우의 소아 시험대상자가 이에 해당한다(21 CFR 50.52).

For the purpose of this guidance, a master protocol is defined as a protocol designed with multiple substudies, which may have different objectives and involve coordinated efforts to evaluate one or more investigational drugs in one or more disease subtypes within the overall trial structure. In general, FDA recommends that the sponsor establish the RP2D for the investigational drug or drugs before evaluation using a master protocol. However, individual drug substudies under the master protocol might incorporate an initial dose-finding phase, for example, in pediatric subjects when sufficient adult data are available to inform a starting dose and the investigational drug provides the prospect of direct clinical benefit to pediatric subjects (21 CFR 50.52).

마스터 프로토콜은 탐색 목적으로 또는 시판 허가신청을 뒷받침하기 위해 시험을 실시하는 데 사용할 수 있으며, 서로 다른 의약품을 각각의 대조군 또는 하나의 공통 대조군과 비교하여 병행 평가하도록 구성할 수 있다. 의뢰자는 마스터 프로토콜 안에서 개별 하위시험을 추가하거나 종료하도록 프로토콜을 변경할 의도로 마스터 프로토콜을 고정 설계 또는 적응형 설계¹⁰로 설계할 수 있다. 마스터 프로토콜 유형의 예는 IV항 「마스터 프로토콜의 유형」을 참조한다.

A master protocol may be used to conduct the trial or trials for exploratory purposes or to support a marketing application and can be structured to evaluate, in parallel, different drugs compared with their respective controls or to a single common control. The sponsor can design the master protocol with a fixed or an adaptive design¹⁰ with the intent to modify the protocol to incorporate or terminate individual substudies within the master protocol. For examples of types of master protocols, see section IV., Types of Master Protocols.

마스터 프로토콜의 잠재적 장점은 의약품 개발의 유연성과 효율성이며, 이는 안전하고 유효한 의약품과 병용 치료를 대중이 이용할 수 있도록 돕는다는 FDA의 목표에 부합한다. 마스터 프로토콜은 공유 대조군 및/또는 중앙 집중식 데이터 수집 시스템 사용과 같이 효율성을 높이는 효율적인 접근 방법을 도입할 기회를 제공한다. 그러나 마스터 프로토콜은 시험의 실시와 분석에서 과제를 만들어 낼 수도 있으며, 이를 적절히 다루지 않으면 시험대상자에 대한 위험이 커지거나 의약품 개발이 지연될 수 있다.¹¹

The potential advantage of a master protocol is flexibility and efficiency in drug development, consistent with FDA’s goal of helping to make safe and effective drugs and drug combination treatments available to the public. A master protocol provides an opportunity to incorporate efficient approaches, such as a shared control arm and/or the use of centralized data capture systems to enhance efficiency. However, a master protocol can also create challenges in the conduct and analysis of the trial that, if not properly addressed, can increase risk to human subjects or delay the development of the drug.¹¹

잠재적 과제의 예는 다음과 같다.

Examples of potential challenges include the following:

이 항은 마스터 프로토콜 유형의 예와 그 설계에 관한 고려사항을 제시한다. FDA는 의뢰자가 프로토콜을 IND로 제출하기 전에 그 설계에 대한 의견을 받을 수 있도록, 마스터 프로토콜로 의약품을 개발하려는 계획을 개발 프로그램 초기에 심사부서와 논의하도록 권장한다.

This section provides examples of types of master protocols and considerations related to their designs. FDA encourages sponsors to discuss with the review division plans to develop drugs under a master protocol early in the development program to obtain feedback on the design of such a protocol before the submission of the protocol to an IND.

서로 다른 암, 특정 암의 병기, 조직형, 이전 치료 횟수, 유전적 또는 기타 바이오마커, 인구학적 특성으로 정의되는 여러 집단에서 단일 시험약 또는 병용 요법을 시험하도록 설계된 마스터 프로토콜을 흔히 바스켓 시험(basket trial)이라 한다(그림 1). 시험약 병용을 평가하는 바스켓 시험은 활성 추정 부분으로 넘어가기 전에 병용의 안전한 용량을 찾기 위한 용량 탐색 또는 안전성 도입(safety lead-in) 부분을 포함할 수 있다.

A master protocol designed to test a single investigational drug or drug combination in different populations defined by different cancers, disease stages for a specific cancer, histologies, number of prior therapies, genetic or other biomarkers, or demographic characteristics is commonly referred to as a basket trial (shown in Figure 1). A basket trial evaluating an investigational drug combination may include a dose-finding or safety lead-in component to identify safe doses of the combination before proceeding with an activity-estimating component.

바스켓 시험의 하위시험은 보통 전체 반응률을 일차 평가변수로 하는 단일군 활성 추정 시험으로 설계한다. 하위시험에서 강한 반응 신호가 보이면, 시판 허가신청을 뒷받침할 수도 있는 데이터를 생성하도록 그 하위시험을 확장할 수 있다. 각 하위시험에는 구체적인 목적, 각 집단을 포함하는 과학적 근거, 그리고 표본 크기의 타당성과 무익성 또는 유효성에 따른 중지 규칙을 포함한 상세한 통계분석계획서(SAP)가 있어야 한다. 바스켓 시험용 마스터 프로토콜의 설계와 분석에 관한 구체적인 사항은 V항 「마스터 프로토콜의 구체적인 설계 고려사항」과 VII항 「통계 고려사항」을 참조한다.

The substudies within basket trials are usually designed as single-arm, activity-estimating trials with overall response rate as the primary endpoint. A strong response signal seen in a substudy may allow for expansion of the substudy to generate data that could potentially support a marketing application. Each substudy should include specific objectives, the scientific rationale for inclusion of each population, and a detailed statistical analysis plan (SAP) that includes sample size justification and stopping rules for futility or efficacy. For specific aspects related to design and analysis related to a master protocol for a basket trial, see section V., Specific Design Considerations in Master Protocols, and section VII., Statistical Considerations.

바스켓 시험 설계를 적용한 마스터 프로토콜의 예로는 BRAF V600 변이가 있는 여러 비흑색종 암에서 vemurafenib을 평가한 제2상 시험이 있다(부록의 그림 A 참조)(Hyman et al. 2015).

An example of a master protocol with basket trial design is the phase 2 trial evaluating vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations (see Figure A in the Appendix) (Hyman et al. 2015).

단일 질환 집단에서 단독 또는 병용으로 투여하는 여러 시험약을 평가하도록 설계된 마스터 프로토콜을 흔히 엄브렐라 시험(umbrella trial)이라 한다(그림 2). 엄브렐라 시험의 하위시험은 활성 추정 부분으로 넘어가기 전에 시험약 병용의 안전한 용량을 찾기 위한 용량 탐색 또는 안전성 도입 부분을 포함할 수 있다. 앞서 말한 것처럼, 의뢰자는 마스터 프로토콜에서 평가하기 전에 각 시험약의 RP2D가 확립되었는지 확인하여야 한다.

A master protocol that is designed to evaluate multiple investigational drugs administered as single drugs or as drug combinations in a single disease population is commonly referred to as an umbrella trial (shown in Figure 2). Substudies within umbrella trials can include dose-finding or safety lead-in components to identify safe doses of an investigational drug combination before proceeding with an activity-estimating component. As previously stated, sponsors should ensure the RP2D for each investigational drug has been established before evaluation in a master protocol.

엄브렐라 시험은 시험약의 활성을 공통 대조군과 비교하기 위해 무작위배정 대조 설계를 사용할 수 있다. 무작위배정 하위시험의 대조군으로 선택하는 의약품은 대상 집단의 표준치료(SOC)여야 하며, 더 새로운 의약품이 SOC를 대체하면 시간이 지나면서 바뀔 수 있다. 엄브렐라 시험용 마스터 프로토콜의 설계와 분석에 관한 구체적인 사항은 V항 「마스터 프로토콜의 구체적인 설계 고려사항」과 VII항 「통계 고려사항」을 참조한다.

Umbrella trials can employ randomized controlled designs to compare the activity of the investigational drug or drugs with a common control arm. The drug chosen as the control arm for the randomized substudy or substudies should be the standard of care (SOC) for the target population, and this may change over time if newer drugs replace the SOC. For specific aspects related to design and analysis related to a master protocol for an umbrella trial, see section V., Specific Design Considerations in Master Protocols, and section VII., Statistical Considerations.

엄브렐라 시험 설계를 적용한 마스터 프로토콜의 예로는 LUNG-MAP 시험의 최초 버전이 있는데, 이는 진행성/전이성 폐 편평세포암종 시험대상자를 대상으로 한 다약제·다하위시험·바이오마커 기반 시험으로, 다섯 개 하위시험 중 네 개에서 docetaxel이 공통 대조군이었다(Herbst et al. 2015). 적격 시험대상자는 바이오마커에 따라 하위시험에 배정되거나, 바이오마커별 하위시험에 적격하지 않은 시험대상자를 위한 비매칭 치료(nonmatch therapy) 하위시험에 배정되었다. 하위시험 안에서 시험대상자는 바이오마커 기반 표적 치료 또는 SOC 치료에 무작위배정되었다(부록의 그림 B 참조).

An example of a master protocol with umbrella trial design is the original version of the LUNG-MAP trial, a multidrug, multi-substudy, biomarker-driven trial in human subjects with advanced/metastatic squamous cell carcinoma of the lung where docetaxel was the common control arm in four of the five substudies (Herbst et al. 2015). Eligible subjects were assigned to substudies based on their biomarkers or to a nonmatch therapy substudy for subjects not eligible for the biomarker-specific substudies. Within the substudies, subjects were randomized to a biomarker-driven target or to SOC therapy (see Figure B in the Appendix).

마스터 프로토콜 설계는 바스켓 시험과 엄브렐라 시험에 공통인 설계 특징을 함께 도입할 수도 있으며, 여러 종양 유형에 걸쳐 여러 시험약 및/또는 병용 요법을 평가할 수 있다.

Master protocol designs may also incorporate design features common to both basket and umbrella trials and may evaluate multiple investigational drugs and/or drug combination regimens across multiple tumor types.

복합 시험 설계를 적용한 마스터 프로토콜의 예로는 NCI-MATCH 시험이 있으며, 이 시험은 고형암 또는 혈액암에서 확인된 관심 유전 경로에 하나 이상의 종양 변이, 증폭 또는 전좌가 있는 시험대상자가 그 특정 경로를 표적으로 하는 의약품으로 단일군 설계에서 치료받을 때 임상적 유익을 얻는지 확인하는 것을 목표로 한다(부록의 그림 C 참조)(Abrams et al. 2014).

An example of a master protocol with a complex trial design is the NCI-MATCH trial, which aims to establish whether human subjects with one or more tumor mutations, amplifications, or translocations in a genetic pathway of interest identified in solid tumors or hematologic malignancies derive clinical benefit if treated with drugs targeting that specific pathway in a single-arm design (see Figure C in the Appendix) (Abrams et al. 2014).

종양 임상시험에서 FDA는 단일 질환에서 여러 의약품을 동시에 평가하는 마스터 프로토콜(예: 엄브렐라 시험)의 효율을 높이기 위해 의뢰자가 공통 대조군을 사용할 것을 권고한다. FDA는 시험 결과를 미국 의료 현실의 맥락에서 해석할 수 있도록 대조군을 현재의 SOC로 할 것을 권고한다. 시험 실시 중에 신약 허가나 새로운 과학적 근거 때문에 대상 집단의 SOC가 바뀌어 시험대상자를 이전 SOC에 무작위배정하는 것이 더 이상 윤리적이지 않게 될 수 있다. 그런 경우 의뢰자는 새 SOC를 대조군으로 포함하도록 프로토콜과 프로토콜 동의서를 변경할 때까지 시험대상자 등록을 중단하여야 한다. SAP는 가능한 한 빨리, 그리고 데이터를 분석하기 전에 변경하여야 한다.

For oncology clinical trials, FDA recommends that a sponsor use a common control arm to improve efficiency in master protocols where multiple drugs are evaluated simultaneously in a single disease (e.g., umbrella trials). FDA recommends that the control arm be the current SOC so that the trial results will be interpretable in the context of U.S. medical practice. Changes in SOC for the target population can occur during the conduct of the trial because of a new drug approval or new scientific evidence, making it no longer ethical to randomize human subjects to the previous SOC. In that case, the sponsor should suspend subject enrollment until the protocol and the protocol informed consent document are modified to include the new SOC as control. The SAP should be modified as soon as possible and before any analysis of the data.

일반적으로 비교 분석은 시험약과 공통 대조군 사이에서만 하고 시험 치료군끼리는 하지 않아야 한다(공통 대조군 사용의 통계 고려사항은 VII항 「통계 고려사항」 참조). IND 의뢰자가 둘 이상의 시험군 데이터에 대한 참조 권리(right of reference)를 가진 경우에는 그 시험군들 사이의 비교도 사전에 제안할 수 있다.

In general, comparative analyses should be conducted only between a test drug and the common control and not between experimental treatment arms (for statistical considerations in the use of common control, see section VII., Statistical Considerations). Where an IND sponsor has right of reference to data in more than one experimental arm, a comparison between such experimental arms might also be proposed prospectively.

둘 이상의 시험약을 병용 투여하는 것을 평가하려는 하위시험이 있는 마스터 프로토콜에서, 의뢰자는 그 병용 요법 사용에 대한 강력한 과학적 근거를 제시하여야 한다. FDA는 각 의약품이 항종양 활성을 가질 수 있는 모든 경우에 의뢰자가 개별 의약품마다 RP2D를 확인해 둘 것을 권고한다.

In master protocols with substudies intended to evaluate concomitant administration of two or more investigational drugs, the sponsor should provide strong scientific rationale for the use of the drug combination regimen. FDA recommends that the sponsor ensures the RP2D has been identified for each individual drug in all cases where each drug may have antitumor activity.

마스터 프로토콜에는 각 시험약에 대해 이용 가능한 안전성, 약리, 예비 유효성 데이터, 개별 의약품 대신 병용으로 사용하는 생물학적 근거, 그리고 병용 시 상승작용의 증거(있다면)를 요약하여야 한다. 경우에 따라 마스터 프로토콜은 병용 요법의 RP2D가 확립되지 않은 새로운 병용에 대해 용량 탐색 부분을 포함할 수 있다. 유효성 평가로 넘어가기 전에 병용 요법의 제안 용량으로 치료받은 최소 6명의 시험대상자에게서 얻은 안전성 데이터가 있어야 한다. 의뢰자는 유효성 단계로 넘어가기 전에 용량 탐색 단계의 결과를 마스터 프로토콜의 IND에 제출하여야 한다.

The master protocol should summarize available safety, pharmacology, and preliminary efficacy data for each investigational drug; the biological rationale for use of the drugs in combination rather than use of an individual drug; and evidence, if any, of synergy when used in combination. In some instances, the master protocol may include a dose-finding component for novel combinations where the RP2D of the combination regimen has not been established. Safety data from a minimum of six subjects treated at the proposed dosage for the drug combination regimen should be available before proceeding with the efficacy evaluation. The sponsor should submit results of the dose-finding phase to the IND for the master protocol before proceeding with the efficacy phase.

소아 집단에서 이러한 접근 방법을 고려한다면, 의뢰자는 특정 종양 유형 및/또는 관련 변이에 대해 소아 시험대상자의 관련 연령 범위 전체(일반적으로 0세 이상 17세 이하)를 다루고 시험약이 소아 시험대상자에게 직접적인 임상적 유익을 줄 가능성이 있는지 확인하여야 한다. 소아 시험대상자 대상 임상연구에 관한 추가 요건은 21 CFR 50 subpart D를 참조한다. 구체적인 연령 적격 기준은 소아에서 해당 종양 유형의 유병률에 따라 정하여야 한다.

If such an approach is considered in a pediatric population, the sponsor should ensure, for a particular tumor type and/or relevant mutations, that the full relevant age range of pediatric subjects (generally speaking 0 to ≤17 years of age) is addressed and the investigational drug provides the prospect of direct clinical benefit to pediatric subjects. For additional requirements that pertain to clinical investigations in pediatric subjects, see 21 CFR 50 subpart D. Specific age eligibility should depend on the prevalence of the particular tumor type in children.

둘 이상의 시험약 병용을 평가하도록 설계된 임상 개발 프로그램에서는 유익성-위해성 평가를 뒷받침하기 위해, 관찰된 치료 효과에 대한 각 시험약의 기여를 입증하는 접근 방법을 전반적 임상시험 계획(general investigational plan)에 기술하는 것이 중요하다.¹²

For clinical development programs designed to evaluate combinations of two or more investigational drugs, it is important that the general investigational plan describe the approach to demonstrating the contribution of each investigational drug to the observed treatment effect to support a benefit-risk assessment.¹²

의뢰자가 시험의 시험대상자 선정에 하나 이상의 바이오마커를 사용하려는 경우, FDA는 바이오마커 개발 계획을 심사부서와 초기에 논의할 것을 권고한다. 의뢰자는 바이오마커로 정의한 집단에서 하위시험을 실시하는 근거를 제시하여야 하며, 그 예로는 의약품의 추정 작용기전(약물 표적)에 근거해 시험약에 대한 치료 반응을 예측할 가능성이 높은 종양 바이오마커나, 하나 이상의 예후 인자를 가진 시험대상자로 시험을 농축(enrichment)하는 바이오마커가 있다. 여러 바이오마커를 표적으로 하는 의약품을 사용하는 마스터 프로토콜에서는 시험 개시 전에 시험대상자 선정 검사가 마커 양성에 대한 명확한 기준을 갖추고 분석적으로 밸리데이션되어 있는 것이 중요하다.

FDA recommends early discussion with the review division of biomarker development plans when the sponsor plans to use one or more biomarkers to inform human subject selection for trials. The sponsor should provide the rationale for conducting the substudy in a biomarker-defined population, such as a tumor biomarker likely to predict a therapeutic response to the investigational drug based on the drug’s purported mechanism of action (drug target) or a biomarker that enriches the study for subjects with one or more prognostic factors. For master protocols with drugs targeting multiple biomarkers, it is important that subject selection tests be analytically validated with well-defined criteria for marker positivity before initiation of the trial.

여러 바이오마커를 표적으로 하는 의약품의 하위시험이 있는 마스터 프로토콜에서, 프로토콜에는 둘 이상의 하위시험에 적격일 수 있는 시험대상자의 배정에 관한 사전에 규정한 계획이 있어야 한다. 각 무작위배정 하위시험의 시험대상자 배정과 표본 크기 가정에는 특정 바이오마커의 잠재적 예후 의미를 고려하여야 한다.

In master protocols containing substudies with drugs that target multiple biomarkers, the protocol should contain a prespecified plan for allocation of subjects who are potentially eligible for more than one substudy. Human subject allocation and sample size assumptions for each randomized substudy should take into consideration the potential prognostic implications of specific biomarkers.

추가 정보는 VI항 「바이오마커 개발 고려사항」과 VII항 「통계 고려사항」을 참조한다.

For additional information, see section VI., Biomarker Development Considerations, and section VII., Statistical Considerations.

여러 시험약을 평가하는 마스터 프로토콜은 사전에 규정한 중간분석의 결과나 외부의 새로운 데이터에 근거하여 치료군을 추가, 확장 또는 중지할 수 있다.¹³

Master protocols evaluating multiple investigational drugs can add, expand, or discontinue treatment arms based on findings from prespecified interim analyses or external new data.¹³

시험을 시작하기 전에 의뢰자는 마스터 프로토콜과 그에 딸린 SAP에, 중간분석 결과에 근거한 표본 크기 재추정이나 무익성 규칙에 근거한 시험군 중지 같은 적응을 일으킬 조건이 기술되어 있는지 확인하여야 한다.

Before initiating the trial, the sponsor should ensure that the master protocol and its associated SAP describe conditions that would result in adaptations such as the reestimation of the sample size based on the results of an interim analysis or discontinuation of an experimental arm based on futility rules.

하나 이상의 하위시험 결과가 시판 허가신청의 근거가 될 것으로 예상되면, 마스터 프로토콜에는 필요에 따라 눈가림 상태로 종양 기반 평가를 수행할 독립적 영상의학 판독위원회를 기술하고 그 운영 규정(charter)을 제공하여야 한다. 또한 프로토콜에는 유효성과 안전성 결과를 모니터링할 독립적 데이터모니터링위원회(IDMC) 또는 기타 적절한 독립 기구를 기술하고 그 운영 규정을 제공하여야 한다.¹⁴ IDMC 운영 규정은 위원회가 유효성과 무익성에 대해 사전에 규정한 평가와 수시 평가를 수행하고, 무익성 또는 압도적인 유효성 증거에 근거한 표본 크기 조정과 하위시험의 중지 또는 변경을 포함하여 프로토콜 변경이나 기타 조치를 권고할 수 있도록 권한을 부여하여야 한다.

If results from one or more substudies are anticipated to form the basis of a marketing application, the master protocol should describe and provide the charter for an independent radiologic review committee to perform blinded tumor-based assessments, as appropriate. In addition, the protocol should describe and provide a charter for an independent data monitoring committee (IDMC) or other appropriate independent entity to monitor efficacy and safety results.¹⁴ The IDMC charter should authorize the committee to conduct prespecified and ad hoc assessments of efficacy and futility and recommend protocol modifications or other actions, including sample size adjustment and discontinuation or modification of a substudy based on futility or overwhelming evidence of efficacy.

소아 시험을 검토할 IDMC에는 소아 분야 전문성이 갖추어져야 하며, 소아와 성인의 모든 시험에서 윤리학자 참여를 고려하여야 한다. 안전성 모니터링에 관한 추가 책임은 VIII항 B 「독립적 안전성 평가」를 참조한다.

Pediatric expertise should be provided on IDMCs that will review pediatric studies; an ethicist should be considered for all studies, pediatric and adult. For additional responsibilities related to safety monitoring, see section VIII. B., Independent Safety Assessment.

바이오마커로 정의한 집단을 평가하는 마스터 프로토콜은 그 바이오마커를 사용하는 것이 왜 적절한지 설명하여야 하며, 단일 바이오마커 검사이든 여러 바이오마커를 평가하는 플랫폼이든 분석적으로 밸리데이션된 체외진단(IVD) 검사를 사용하여야 한다. 분석 성능 특성(예: 정밀성, 정확성)이 부적절한 IVD를 사용하면 의약품의 성능에 관하여 신뢰할 수 없는 결과가 나올 수 있다. 분석적으로 밸리데이션되지 않은 IVD 검사를 사용하는 프로토콜은 명시된 목적을 달성하기 위한 설계상 결함을 이유로 임상 보류(clinical hold)될 수 있다(21CFR 312.42(b)(2)(ii)).¹⁵

Master protocols evaluating biomarker-defined populations should explain why use of the biomarker is appropriate and employ in vitro diagnostic (IVD) tests, either as single biomarker tests or as a platform assessing multiple biomarkers, that are analytically validated. Use of IVDs with inadequate analytical performance characteristics (e.g., precision, accuracy) may produce unreliable results with respect to performance of the drug. Protocols with IVD tests that are not analytically validated can be placed on clinical hold for deficiencies in design to meet the stated objectives (21CFR 312.42(b)(2)(ii)).¹⁵

의뢰자는 바이오마커 개발 프로그램에서 가능한 한 일찍 검체 확보와 취급 절차, 그리고 검사 및 분석 계획을 수립하여야 한다. 의뢰자는 임상 결과를 해석할 수 있는지 FDA가 판단할 수 있도록 IVD의 분석 밸리데이션 데이터를 제출할지 여부를 심사부서와 논의하여야 한다. 또한 시험에서 임상시험용 IVD를 사용하는 경우, 의뢰자와 임상시험심사위원회(IRB)는 21 CFR 812.3의 정의와, 기기가 시험대상자에게 주는 위험 수준(즉, 중대한 위험, 비중대한 위험)을 다루는 21 CFR 812.2의 기준을 사용하여 어떤 임상시험용 기기 요건¹⁶이 적용되는지 평가하고, 면제 대상 기기 임상연구에 해당하는지를 다루어야 한다.^17,18

Sponsors should establish procedures for sample acquisition, handling, and the testing and analysis plans as early as possible in the biomarker development program. Sponsors should discuss with the review division whether to submit the IVD’s analytical validation data for FDA to determine whether the clinical results will be interpretable. Further, when the trial uses an investigational IVD, sponsors and institutional review boards (IRBs) should assess what investigational device requirements¹⁶ apply using the definitions in 21 CFR 812.3 and the criteria found in 21 CFR 812.2 that address the level of risk that the device presents to trial subjects (i.e., significant risk, nonsignificant risk) and address exempted device investigations.^17,18

중대한 위험을 주는 기기의 임상연구는 일반적으로 개시 전에 FDA와 IRB의 승인을 모두 받아야 한다.¹⁹ FDA 승인은 FDA에 임상시험용 기기 면제(IDE) 신청을 제출하여 받을 수 있다(§ 812.20).²⁰ 의뢰자는 시험 위험 판정을 받기 위해 해당 기기를 담당하는 FDA 센터(의료기기방사선보건센터(CDRH) 또는 생물의약품평가연구센터(CBER))에 연락하거나, IVD 정보를 포함한 종양 공동개발 프로그램의 모든 정보를 의약품평가연구센터(CDER) 또는 CBER에 제출하는 IND에 담아 제출할 수 있다.²¹

Clinical investigations of devices that pose a significant risk generally require both FDA and IRB approval before initiation.¹⁹ FDA approval can be obtained through submitting an investigational device exemption (IDE) application to FDA (§ 812.20).²⁰ Sponsors can contact the appropriate center at FDA (the Center for Devices and Radiological Health (CDRH) or the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)) for the device, or sponsors can submit all information about the oncology codevelopment program, including IVD information in the IND submitted to the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) or CBER, to seek trial risk determination.²¹

특정 바이오마커 검사를 의료기기로 시판하기 위해 개발하려는 의뢰자는 해당 IVD 심사를 담당하는 FDA 센터(CDRH 또는 CBER)와 상의하여야 한다.

Sponsors interested in pursuing the development of a specific biomarker test for marketing as a device should consult the appropriate center at FDA (CDRH or CBER) responsible for review of the IVD.

일차 평가변수가 전체 반응률인 비무작위배정 프로토콜에서, 계획 표본 크기는 관찰된 반응률의 95% 신뢰구간 하한에 근거하여 임상적으로 중요하지 않은 반응률을 배제하기에 충분하여야 한다. 분석 계획에는 수행할 무익성 분석을 기술하여야 한다. FDA는 Simon 2단계 설계처럼 효과 없는 의약품에 대한 노출을 제한하는 설계를 권고한다(Simon 1989). 그러나 다른 통계적 접근 방법도 허용될 수 있으며, 제안한다면 SAP에 상세히 기술하여야 한다. 의뢰자가 그 결과를 시판 허가신청의 유효성 주장 근거로 삼을 것으로 예상한다면, 임상 프로토콜과 SAP는 수집한 데이터가 이 목적에 적합한 품질을 갖추도록 보장하여야 한다.

In nonrandomized protocols, where the primary endpoint is overall response rate, the planned sample size should be sufficient to rule out a clinically unimportant response rate based on the lower bound of the 95 percent confidence interval around the observed response rate. The analysis plan should describe the futility analyses to be conducted. FDA recommends designs, such as the Simon two-stage design, that limit exposure to an ineffective drug (Simon 1989). However, other statistical approaches may be acceptable and, if proposed, should be described in detail in the SAP. If a sponsor anticipates that the results would form the basis of an efficacy claim in a marketing application, the clinical protocol and SAP should ensure that collected data are of adequate quality for this purpose.

하나 이상의 하위시험의 예비 결과가 기존 치료보다 크게 진보했음을 시사하면, 의뢰자는 심사부서와 만나 프로토콜 변경(예: 유효성 중간분석 제안 또는 시험 조기 종료 검토)이나 개발 프로그램 변경(예: 혁신 치료제(breakthrough therapy) 지정 가능성 논의)을 논의하여야 한다.

If preliminary results from a substudy or substudies suggest a major advance over available therapy, the sponsor should meet with the review division to discuss modifications to the protocol (e.g., to propose interim analyses for efficacy or consider early termination of the trial) or to modify the development program (e.g., discuss potential for breakthrough therapy designation).

의뢰자가 엄브렐라 시험 설계에 무작위배정을 도입하는 경우, FDA는 가능하면 공통 대조군을 사용할 것을 권고한다. 앞 항(VII항 A 「비무작위배정 활성 추정 설계」)의 적절한 SAP 작성에 관한 일반 의견과 무익성 분석에 관한 정보는 무작위배정 시험에도 적용된다. 제안한 하위시험을 시작하기 전에 의뢰자는 심사부서와 만나 증거의 강도를 어떻게 평가하고 잠재적 비뚤림(bias)의 원인을 어떻게 통제할지에 관하여 SAP를 논의하여야 한다.

If a sponsor incorporates randomization into an umbrella trial design, FDA recommends use of a common control arm when possible. The general comments about generation of an appropriate SAP and information about futility analysis in the previous section (VII. A., Nonrandomized, Activity-Estimating Design) also apply to randomized trials. Before initiating the proposed substudy, the sponsor should meet with the division to discuss the SAP with regard to how the strength of evidence will be assessed and how potential sources of bias will be controlled.

적응형 설계를 도입한 마스터 프로토콜에서 SAP는 업계용 가이던스 「Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics」와 「Enrichment Strategies for Clinical Trials to Support Determination of Effectiveness of Human Drugs and Biological Products」에 기술된 모든 정보를 제공하여야 한다. SAP에는 무익성 분석 계획도 기술하여야 한다.²² 마스터 프로토콜은 표본 크기의 계획 또는 변경, 시험군 탈락, 기타 적응 전략에 베이지안 통계 방법이나 다른 방법을 사용할 수 있다. SAP에는 베이지안 방법이나 다른 방법의 실행에 관한 상세 내용을 포함하여야 한다.

In master protocols that incorporate adaptive designs, the SAP should provide all information described in the guidances for industry Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics and Enrichment Strategies for Clinical Trials to Support Determination of Effectiveness of Human Drugs and Biological Products. The SAP should also describe plans for futility analyses.²² Master protocols can use a Bayesian statistical method or other methods for planning or modifying the sample size, dropping an arm, and other adaptive strategies. The SAP should include details on implementation of Bayesian or other methods.

특정 관심 바이오마커의 존재에 따라 시험대상자를 치료군에 배정하는 바스켓 설계 또는 복합 설계의 마스터 프로토콜에서, 프로토콜에는 관심 바이오마커를 둘 이상 가진 시험대상자를 하위시험에 어떻게 배정할지 명확히 규정하여야 한다. 임상시험 설계 관점에서 FDA가 권고하는 배정 접근 방법은 두 가지이지만, 다른 접근 방법도 적절할 수 있다. 한 가지 접근 방법은 바이오마커나 치료에 우선순위를 두는 것이다. 예를 들어 BATTLE-1 시험에서 연구자들은 바이오마커 군을 예측값에 따라 순위를 매기고, 여러 바이오마커를 가진 시험대상자를 그 바이오마커 중 예측값이 가장 높은 바이오마커의 군에 배정하였다(Kim et al. 2011). 다른 접근 방법은 사전에 규정한 무작위배정 비율에 근거하는 것이다. 예를 들어 Lung-MAP 시험은 유병률의 역비율을 사용한다.

In master protocols with basket or complex design, where human subject assignment to a treatment arm is based on the presence of a specific biomarker of interest, the protocol should clearly specify how subjects with more than one biomarker of interest will be assigned to substudies. There are two approaches to making such assignments that FDA recommends from a clinical trial design perspective, but other approaches may also be appropriate. One approach is to prioritize biomarkers or treatments. For example, in the BATTLE-1 trial, investigators ranked the biomarker groups based on their predictive values and assigned human subjects with multiple biomarkers to the group for one of their biomarkers that has the highest predictive value (Kim et al. 2011). The other approach is based on a prespecified randomization ratio. For example, the Lung-MAP trial uses a reversed ratio of prevalence rates.

유병률 역비율을 사용하면, 유병률이 낮은 바이오마커를 가진 종양의 시험대상자는 유병률이 낮은 집단을 위한 하위시험에 배정될 가능성이 더 크다.²³ 드라이버 변이와 공존하는 유병률 낮은 패신저 변이의 임상적 관련성(있다면)을 고려하여야 하며, 이 경우에는 무작위배정 조정이 필요하지 않을 수 있다. 의뢰자는 선택한 접근 방법의 타당성을 제시하여야 하며, 그 타당성 설명에서 관심 바이오마커를 둘 이상 가진 시험대상자를 특정 하위시험에 배정하는 제안 방법이 각 하위집단의 바이오마커 유병률에 영향을 줄지, 그리고 이 잠재적 문제/비뚤림을 다룰 통계 방법이 필요한지를 밝혀야 한다.

Using reverse prevalence ratios, subjects in the trial with tumors that have biomarkers with low prevalence have a greater likelihood to be assigned to a substudy for the lower prevalence population.²³ Consideration should be given to the clinical relevance, if any, of low-prevalence passenger mutations that coexist with driver mutations, for which adjustment to randomization may not be needed. Sponsors should provide justification for the selected approach and should state in the justification whether the proposed approach of assigning subjects with more than one biomarker of interest to a particular substudy would impact the prevalence of the biomarkers in each subpopulation and whether any statistical methods to address this potential issue/bias are needed.

마스터 프로토콜 IND의 의뢰자는 임상연구를 적절히 모니터링하고, 임상연구가 IND에 포함된 전반적 임상시험 계획과 프로토콜에 따라 실시되도록 보장하여야 한다(21 CFR 312.50).²⁴ 마찬가지로 마스터 프로토콜 IND로 투여될 의약품의 시험약 IND 의뢰자는 자사 의약품의 안전성을 모니터링하고, 시험약 IND 의뢰자가 실시하지 않은 시험의 데이터를 포함하여 누적되는 모든 안전성 데이터를 평가할 책임이 있다(21 CFR 312.32(b)). 마스터 프로토콜 IND의 의뢰자는 IND 안전성 보고 규정에 따라 중대한 안전성 문제를 참여하는 모든 시험책임자와 FDA에 신속히 알리도록 보장하는 체계적인 접근 방법을 수립하여야 한다.²⁵

The sponsor of the master protocol IND is required to ensure proper monitoring of the investigations and to ensure that the investigations are conducted in accordance with the general investigational plan and protocols contained in the IND (21 CFR 312.50).²⁴ Similarly, the sponsor of the investigational product IND for a drug that will be administered under a master protocol IND is responsible for monitoring the safety of its drug and evaluating all accumulating safety data, including data from trials not conducted by the sponsor of the investigational product IND (21 CFR 312.32(b)). The sponsor of the master protocol IND should establish a systematic approach that ensures rapid communication of serious safety issues to all participating clinical investigators and FDA under IND safety reporting regulations.²⁵

또한 마스터 프로토콜 IND 의뢰자는 수립된 안전성 보고 계획에 따라 마스터 프로토콜에서 사용하는 모든 제품의 의뢰자에게 중대한 안전성 문제를 신속히 알리도록 보장하여야 한다. 아울러 그 접근 방법에는 중대한 안전성 문제에 대처하기 위한 프로토콜 변경을 신속히 시행하는 절차를 기술하여야 한다.²⁶

Additionally the master protocol IND sponsor should ensure rapid communication of serious safety issues to the sponsors of all products used in the master protocol, according to the established safety reporting plan. In addition, the approach should describe the process for rapid implementation of protocol amendments to address serious safety issues.²⁶

마스터 프로토콜 IND 의뢰자와 마스터 프로토콜이 포괄하는 각 IND 의뢰자의 안전성 모니터링 및 보고 의무는 마스터 프로토콜 시험에서도 달라지지 않는다. 이 보고 의무는 의뢰자가 신속 안전성 보고 요건을 준수하도록 돕는 권고와 함께 업계용 가이던스 초안 「Sponsor Responsibilities— Safety Reporting Requirements and Safety Assessment for IND and Bioavailability/Bioequivalence Studies」(2021년 6월)에 기술되어 있다.²⁷

Safety monitoring and reporting obligations of the sponsor of the master protocol IND and sponsors of each IND covered by the master protocol remain unchanged in master protocol trials. These reporting obligations are described, along with recommendations to help sponsors comply with expedited safety reporting requirements, in the draft guidance for industry Sponsor Responsibilities— Safety Reporting Requirements and Safety Assessment for IND and Bioavailability/Bioequivalence Studies (June 2021).²⁷

종양 분야 마스터 프로토콜에서 FDA는 의뢰자가 312.32(b)에 따른 검토 의무를 이행하기 위해, 수집된 안전성 데이터의 양이나 마스터 프로토콜에 등록된 시험대상자 수에 근거한 간격으로 모든 중대한 이상사례(SAE)의 종합 분석을 수행할 것을 기대할 수 있다. 그러면 의뢰자는 312.32(c)에 따라, 그리고 업계용 가이던스 초안 「Sponsor Responsibilities— Safety Reporting Requirements and Safety Assessment for IND and Bioavailability/Bioequivalence Studies」에 기술된 대로 보고 대상에 해당하는 사례를 제출하여야 한다. 누적 종합 안전성 분석의 빈도는 프로그램별 필요를 고려하여 IND 전(pre-IND) 회의에서 FDA와 논의하여야 한다.

For master protocols in oncology, FDA may expect a sponsor to conduct aggregate analyses of all SAEs at intervals based on the volume of safety data collected or based on the number of subjects accrued into the master protocol in order to fulfill its review obligations under 312.32(b). A sponsor would then be required to submit events that qualify for reporting under 312.32(c) and as described in the draft guidance for industry Sponsor Responsibilities— Safety Reporting Requirements and Safety Assessment for IND and Bioavailability/Bioequivalence Studies. The frequency of the cumulative aggregate safety analyses should be discussed with the Agency at a pre-IND meeting, taking into account specific program needs.

이러한 시험은 복잡하고 일반적으로 등록이 빠르게 이루어져, 예상하지 못한 중대한 이상반응 의심 사례를 즉시 확인하지 못하면 시험대상자에 대한 위험이 커지므로, 의뢰자는 안전성 정보를 즉시 평가할 수 있도록 암 연구와 임상시험 실시에 관한 교육과 경험을 갖춘 의학 모니터(medical monitor)를 선정하여야 한다.

Given the complexity of and the generally rapid accrual to these trials, resulting in increased risks to subjects should there be a failure to promptly identify suspected and unexpected serious adverse reactions, sponsors should select medical monitors who have training and experience in cancer research and in the conduct of clinical trials so that safety information can be promptly assessed.

모든 마스터 프로토콜에서 의뢰자는 유효성과 더불어 안전성을 평가하도록 구성된 IDMC 또는 기타 적절한 독립 기구를 두어야 한다(V항 E 「독립적 데이터모니터링위원회」). 의뢰자는 IND에 이 위원회의 구성과 책임의 정의를 기술하여야 한다. 위원회는 FDA 규정에 정의된 모든 중대한 이상사례를 실시간으로 검토하고, 개발 프로그램의 안전성 정보 전체를 주기적으로 평가하여야 한다.²⁸ IDMC 또는 기타 적절한 독립 기구는 사전에 규정한 안전성 평가와 수시 안전성 평가를 수행하여 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는 프로토콜 변경이나 기타 조치를 권고할 책임을 져야 한다.

For all master protocols, the sponsor should institute an IDMC or other appropriate independent entity structured to assess safety in addition to efficacy (section V. E., Independent Data Monitoring Committee). The sponsor should describe in the IND the constitution of this committee and the definition of its responsibilities. The committee should complete the real-time review of all serious adverse events as defined in FDA regulations and periodically assess the totality of safety information in the development program.²⁸ The IDMC or other appropriate independent entity should have responsibility for conducting prespecified and ad hoc assessments of safety to recommend protocol modifications or other actions including, but not limited to, the following:

IND 안전성 보고를 위해 종합 데이터를 검토하는 기구에 관한 자세한 정보는 업계용 가이던스 「Sponsor Responsibilities— Safety Reporting Requirements and Safety Assessment for IND and Bioavailability/Bioequivalence Studies」의 VI항을 참조한다.

For more information regarding entities that review aggregate data for IND safety reporting, see section VI of the guidance for industry Sponsor Responsibilities— Safety Reporting Requirements and Safety Assessment for IND and Bioavailability/Bioequivalence Studies.

마스터 프로토콜 IND로 실시하는 임상시험은 IRB 또는 독립 윤리위원회가 프로토콜을 검토하고 승인하기 전에는 시작해서는 안 되며, 시험은 IRB의 지속 심사를 계속 받는다.²⁹ 개시 후 마스터 프로토콜 변경은 시행 전에 IRB 또는 독립 윤리위원회의 승인을 받아야 하며, 다만 시험 참여자에 대한 명백하고 즉각적인 위해를 없애기 위해 필요한 프로토콜 변경은 예외로, 일반적으로 즉시 시행할 수 있으나 사후에 IRB에 보고하여야 한다.³⁰

A clinical trial being conducted under a master protocol IND must not be initiated until an IRB or independent ethics committee has reviewed and approved the protocol, and the trial remains subject to continuing review by an IRB.²⁹ After initiation, modifications to the master protocol must be approved by the IRB or independent ethics committee before implementation, with the exception of protocol amendments that are necessary to eliminate apparent immediate hazards to trial participants, which can generally be immediately implemented but are required to be reported to the IRB afterward.³⁰

의뢰자는 “의뢰자가 발견하였거나 의뢰자에게 보고된 의약품에 관한 새로운 관찰 사항, 특히 이상 작용과 안전한 사용에 관한 사항을 참여하는 각 시험책임자에게 계속 알려야” 한다.³¹ 시험책임자는 § 312.66에 따라 모든 “시험대상자 또는 다른 사람에 대한 위험이 수반되는 예상하지 못한 문제”를 IRB에 보고하여야 한다. FDA는 § 312.32에 따른 IND 안전성 보고서로 의뢰자가 FDA와 모든 시험책임자에게 보고할 기준을 충족하는 예상하지 못한 중대한 이상사례를 “시험대상자 또는 다른 사람에 대한 위험이 수반되는 예상하지 못한 문제”로 보며, 따라서 시험책임자는 이를 IRB에 보고하여야 한다.

Sponsors are required to “keep each participating investigator informed of new observations discovered by or reported to the sponsor on the drug, particularly with respect to adverse effects and safe use.”³¹ Investigators are required under § 312.66 to report all “unanticipated problems involving risk to human subjects or others” to the IRB. FDA considers a serious and unexpected adverse event that meets the criteria for sponsor reporting to FDA and all investigators in an IND safety report under § 312.32 to be an “unanticipated problem[ ] involving risk to human subjects or others” that therefore must be reported to the IRB by the investigator.

시험책임자는 이 정보를 IRB의 지속 심사 시점에, 또는 그 정보가 시험대상자나 다른 사람에 대한 위험이 수반되는 예상하지 못한 문제라면 그보다 먼저 IRB에 전달하여야 한다.³² 이 정보에는 시험 진행 상황, 누적 안전성 정보, IDMC의 기타 보고서를 적시에 주기적으로 전달하기 위한 상세 계획의 설명이 포함될 수 있다. 이 정보는 IRB가 예를 들어 진행 중인 임상연구가 시험대상자에게 주는 위험과 동의서의 적절성을 평가하는 데 필요하다.³³

The investigator must convey this information to the IRB during the time of the IRB’s continuing review, or sooner, if the information is an unanticipated problem involving risk to human subjects or others.³² This information can include a description of the detailed plan for timely, periodic communication of trial progress, cumulative safety information, and other reports from the IDMC. This information is necessary to allow the IRB to evaluate, for example, the risks to human subjects of the ongoing investigation and the adequacy of the informed consent document.³³

마스터 프로토콜의 IRB 심사를 쉽게 하기 위해 FDA는 중앙 IRB 사용을 권고한다.³⁴ 중앙 IRB는 마스터 프로토콜을 적시에 충실히 심사할 수 있는 충분한 자원과 적절한 전문성을 갖추어야 한다. IRB는 재량에 따라, IRB가 가진 전문성을 넘어서거나 그에 더해 전문성이 필요한 복잡한 문제를 검토하도록 특수 분야에 역량을 갖춘 사람(즉, 자문위원)을 초청할 수 있다.³⁵

To facilitate IRB review of master protocols, FDA recommends the use of a central IRB.³⁴ The central IRB should have adequate resources and appropriate expertise to review master protocols in a timely and thorough manner. In its discretion, an IRB can invite individuals with competence in special areas (i.e., consultants) to help review complex issues that require expertise beyond or in addition to that available on the IRB.³⁵

마스터 프로토콜로 실시하는 연구에서는 안전성 데이터가 빠르게 누적될 수 있다. IRB는 시험대상자나 다른 사람에 대한 위험이 수반되는 예상하지 못한 문제에 관하여 시험책임자가 IRB에 제공한 안전성 데이터를 검토하기 위해 추가 회의(즉, 기존 IRB의 임시 회의) 소집을 고려하여야 한다. 그러한 회의의 목적은 예상하지 못한 문제와, 필요한 경우 제안된 시험 변경을 신속히 검토하는 것이다. 또는 마스터 프로토콜 시험에 대한 새로운 정보와 변경을 검토하기 위해 짧은 통지로 회의를 열도록 특별히 임무를 부여받은, 정식으로 구성된 별도의 전문 IRB를 설치할 수 있다.

For research conducted under a master protocol, safety data may rapidly accumulate. IRBs should consider convening additional meetings (i.e., ad hoc meetings of an existing IRB) to review the safety data that the investigator has provided to the IRB for any unanticipated problem involving risk to human subjects or others. The purpose of such meetings would be to expeditiously review the unanticipated problems and, if needed, any proposed trial modifications. Alternatively, a separate, duly constituted specialty IRB can be established and specifically charged with meeting on short notice to review new information and modifications to trials with master protocols.

그러한 IRB는 다른 모든 IRB와 같은 요건(즉, 21 CFR part 56)을 충족하여야 하지만, 위원 수를 최소로 유지하고(즉, 21 CFR 56.107은 각 IRB에 위원이 5명 이상일 것을 요구한다) 짧은 통지로 모여 시험 관련 자료를 검토할 수 있는 경험 많은 위원으로 구성하여 의사정족수를 쉽게 채우도록 설계할 수 있다. 기존 IRB의 임시 회의나 마스터 프로토콜 시험의 심사를 쉽게 하도록 설계된 별도 전문 IRB의 설치는, 적절히 구성되고 운영된다면 IRB 감독에 관한 규제 요건을 충족할 수 있는 허용 가능한 접근 방법이다.

Such an IRB would need to satisfy the same requirements of any IRB (i.e., 21 CFR part 56); however, it could be designed to facilitate a quorum by keeping membership to a minimum (i.e., 21 CFR 56.107 requires that each IRB have at least five members) and being composed of experienced members who are capable of meeting and reviewing trial-related materials on short notice. Ad hoc meetings of an existing IRB or the establishment of a separate specialty IRB designed to facilitate the review of trials with master protocols are acceptable approaches that, if appropriately constituted and operated, can satisfy the regulatory requirement for IRB oversight.

사용하는 IRB의 유형과 관계없이, 마스터 프로토콜에 소아 시험대상자를 등록할 계획이 있으면 FDA는 IRB에 소아 종양 환자 관리에 전문성을 가진 사람을 (위원 또는 투표권 없는 초청 전문가로) 포함할 것을 권고한다.³⁶ 소아 시험대상자가 포함된 프로토콜을 심사하는 IRB에는 부모 허락과 승낙에 관한 요건을 포함하여 임상시험에 소아 시험대상자를 포함하는 규제 요건에 경험이 있는 사람도 포함하여야 한다.³⁷

Irrespective of the type of IRB that is used, if the master protocol includes plans to enroll pediatric subjects in the trial, FDA recommends the IRB include (either as a member or an invited nonvoting expert) an individual or individuals who have expertise in the management of pediatric oncology patients.³⁶ IRBs reviewing protocols involving pediatric subjects also should include an individual or individuals with experience with the regulatory requirements for the inclusion of pediatric subjects in clinical trials, including the requirements for parental permission and assent.³⁷

의뢰자는 동의서를 IRB에 제출하여 심사받는 것에 더해, 시험대상자가 시험 참여에 관해 충분한 정보에 근거한 결정을 내릴 정보를 가지고 있는지 FDA가 평가할 수 있도록 최초 동의서와 모든 개정 동의서를 IND에 제출하여야 할 수 있다(21 CFR 50.20). 시험 설계에 따라 의뢰자는 하위시험별 동의서 사용을 고려할 수 있다.

In addition to submitting informed consent documents to the IRB for review, the sponsor may need to submit the original and all updated informed consent documents to the IND to allow FDA to assess that human subjects have the information to make informed decisions about participation in the trial (21 CFR 50.20). Depending upon the design of the trial, a sponsor may consider the use of informed consent documents specific to each substudy.

새로운 안전성 정보에 더해, 프로토콜 변경을 반영하기 위해 동의서를 개정하여야 할 수 있다.³⁸ 21 CFR 312.30에 따라 제출하는 프로토콜 변경에는 개정 동의서를 함께 제출하여야 하며, 다만 시험대상자에 대한 명백하고 즉각적인 위해를 없애기 위한 즉시 변경인 경우에는 의뢰자가 개정 동의서를 가능한 한 빨리 제출하여야 한다.

In addition to new safety information, updates to the informed consent document to reflect protocol modifications may be required.³⁸ Protocol amendments submitted under 21 CFR 312.30 should be accompanied by the revised informed consent documents unless immediate modifications are intended to eliminate an apparent immediate hazard to subjects, in which case the sponsor should submit the revised informed consent document as soon as possible.

마스터 프로토콜은 복잡하고 시험대상자 안전을 해칠 수 있는 의사소통 오류를 피해야 하므로, 의뢰자는 각 마스터 프로토콜을 새 IND의 일부로 FDA에 제출하여야 한다. 마스터 프로토콜을 포함하는 IND에 대해 의뢰자는 다음을 고려하여야 한다.

Because of the complexity of master protocols and the need to avoid miscommunication that could compromise subject safety, sponsors should submit each master protocol as part of a new IND to FDA. For INDs that contain master protocols, sponsors should consider the following:

마스터 프로토콜을 포함하는 IND는 21 CFR 312의 모든 요건을 적용받는다. 필요한 모든 사항을 갖추도록, 마스터 프로토콜은 21 CFR 312.23(a)(6)(iii)에 기술된 임상 프로토콜의 필수 요소를 반드시 포함하여야 하고 이 가이던스 V, VI, VII, VIII항에 기술된 모든 정보를 포함하여야 한다. 구체적으로, 프로토콜과 IND 제출 자료는 다음 요소를 반드시 다루어야 한다.

INDs containing master protocols are subject to all the requirements under 21 CFR 312. To ensure that all required aspects are complete, a master protocol must contain the required elements for clinical protocols described in 21 CFR 312.23(a)(6)(iii) and should contain all the information described in sections V, VI, VII, and VIII of this guidance. Specifically, the protocol and IND submission must address the following elements:

프로토콜과 IND 제출 자료는 다음 요소도 다루어야 한다.

The protocol and IND submission should also address the following elements:

마스터 프로토콜에는 다음도 포함하여야 한다.

The master protocol should also include the following:

마스터 프로토콜의 안전성이나 범위에 실질적인 영향을 주는 프로토콜 변경에는 다음을 포함하여야 한다.⁴⁰

Protocol amendments that substantively affect the safety or scope of the master protocol should contain the following:⁴⁰

일반적으로 의사소통을 쉽게 하고 의약품 개발 프로그램을 신속히 하기 위해, FDA는 의뢰자가 질환별 개발을 위한 하위시험을 해당 질환별 팀이 심사하는 새 마스터 프로토콜 IND로 제출할 것을 권고하며, 특히 그 팀이 다른 심사부서에 있을 때 그러하다. 그러한 경우 의뢰자는 공통 요소(예: 환자 안전성 모니터링을 담당하는 조직의 설명)에 관한 정보를 하위시험과 함께 다시 제출하지 말고 원래 마스터 프로토콜 IND를 교차 참조하여야 한다.

In general, to facilitate communications and expedite the drug development program, FDA recommends that a sponsor submit a substudy for disease-specific development to a new master protocol IND reviewed by the appropriate disease-specific team, particularly when that team is located in another review division. In such instances, the sponsor should cross-reference to the original master protocol IND information on common elements (e.g., description of groups responsible for monitoring patient safety) rather than resubmit the information with the substudy.

의뢰자는 의약품 개발 과정 전과 중에 열린 대화 경로를 확보하기 위해 FDA와의 의사소통 모범 사례⁴¹와 회의⁴²에 관한 업계용 가이던스를 참고하여야 한다. 마스터 프로토콜에 관하여 의뢰자는 다음을 고려하여야 한다.

Sponsors should consult guidances for industry for best communication practices⁴¹ and meetings⁴² with FDA to ensure open lines of dialogue before and during the drug development process. With regard to master protocols, sponsors should consider the following:

바스켓 설계를 적용한 마스터 프로토콜의 예로는 그림 A와 같이 BRAF V600 변이가 있는 여러 비흑색종 암에서 vemurafenib을 평가한 제2상 시험이 있다.

An example of a master protocol with basket design is the phase 2 trial evaluating vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations, as shown in Figure A.

엄브렐라 설계를 적용한 마스터 프로토콜의 예로는 그림 B와 같이 진행성/전이성 폐 편평세포암종 환자를 대상으로 한 다약제·다하위시험·바이오마커 기반 시험인 LUNG-MAP 시험의 최초 버전이 있다.

An example of a master protocol with an umbrella design is the original version of the LUNG-MAP trial, a multidrug, multi-substudy, biomarker-driven trial in patients with advanced/metastatic squamous cell carcinoma of the lung, as shown in Figure B.

복합 시험 설계를 적용한 마스터 프로토콜의 예로는 그림 C와 같이 NCI-MATCH 시험이 있다.

An example of a master protocol with a complex trial design is the NCI-MATCH trial, as shown in Figure C.

아래 그림 D는 의뢰자가 각 하위시험을 같은 임상시험계획(IND) 안에서 전자 국제공통기술문서(eCTD) 5.3.5 항목의 별도 폴더로 제출하는 방법의 예를 보여 준다.

Figure D (below) gives an example of how a sponsor can submit each substudy within the same investigational new drug application under a separate folder in section 5.3.5. of the electronic common technical document (eCTD).

아래 그림 E는 의뢰자가 마스터 프로토콜 제목에 더해 모든 하위시험 목록을 eCTD 5.2 항목에 포함하는 방법의 예를 보여 준다.

Figure E (below) gives an example of how a sponsor can include a list of all the substudies in section 5.2 of the eCTD, in addition to the master protocol title.