이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 재생의료 치료제를 개발하는 제조업자, 신청자, 의뢰자에게 첨단재생의료 치료제의 채취(recovery), 분리(isolation) 또는 투여(delivery)에 사용되는 의료기기의 평가에 관한 FDA의 현재 견해를 제공한다.

This guidance provides manufacturers, applicants, and sponsors engaged in the development of regenerative medicine therapies, with FDA’s current thinking regarding evaluation of devices used in the recovery, isolation, or delivery of regenerative medicine advanced therapies.

21세기 치유법(21st Century Cures Act)¹(이하 Cures법) 3034항은 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 506(g)항(21 U.S.C. 356(g))에서 쓰는 용어로서 FDA가 일반적으로 “첨단재생의료 치료제(regenerative medicine advanced therapies)” 또는 “RMAT”라고 부르는 재생 첨단 치료제의 채취, 분리 또는 투여에 사용되는 의료기기를 FDA가 어떻게 평가할 것인지 명확히 하는 가이던스를 발행하도록 FDA에 의무화하고 있다. 이에 따라 이 가이던스는 RMAT와 함께 사용되는 의료기기를 평가할 때 FDA가 고려할 사항을 다룬다.

Section 3034 of the 21st Century Cures Act¹ (Cures Act) mandates that FDA issue guidance clarifying how FDA will evaluate devices used in the recovery, isolation, or delivery of regenerative advanced therapies, as such term is used in section 506(g) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 356(g)) and which FDA generally refers to as “regenerative medicine advanced therapies” or “RMATs.” Accordingly, this guidance discusses what FDA will consider when evaluating the devices used with RMATs.

이 문서는 의료기기 규제에 관한 폭넓은 개념들이 RMAT의 채취, 분리 및 투여에 사용되는 의료기기에 적용되는 방식에 대한 FDA의 현재 견해를 담고 있다.

This document includes information about the Agency’s current thinking regarding a wide range of concepts related to the regulation of devices, as they apply to devices used in the recovery, isolation, and delivery of RMATs.

구체적으로 이 가이던스는 FDA가 의료기기와 세포 또는 조직 제품이 결합된 제품²에 대한 규제 요건 적용을 어떻게 단순화·간소화하려 하는지, 재생 치료 제품과 함께 사용되는 의료기기가 어떤 사용 목적이나 특정 속성 때문에 3등급(Class III) 의료기기로 분류되는지(있다면)³, 의료기기에 특정 RMAT 또는 RMAT 군과의 사용을 표시할 수 있는지 판단할 때 고려할 요소, 의료기기를 특정 유형의 세포 한 가지에만 쓰는 특정 사용 목적으로 제한할 수 있는 경우, 그리고 의료기기를 둘 이상의 세포 유형에 사용할 수 있음을 입증하는 데 최소 부담 접근 방법을 적용하는 것을 다룬다.

Specifically, this guidance addresses how FDA intends to simplify and streamline its application of regulatory requirements for combination device and cell or tissue products;² what, if any, intended uses or specific attributes would result in a device used with a regenerative therapy product to be classified as a Class III device;³ the factors to consider in determining whether a device may be labeled for use with a specific RMAT or class of RMATs; when a device may be limited to a specific intended use with only one particular type of cell; and application of the least burdensome approach to demonstrate how a device may be used with more than one cell type.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스는 RMAT의 채취, 분리 또는 투여에 사용되는 의료기기에 적용한다.

This guidance applies to medical devices used in the recovery, isolation, or delivery of RMATs.

“의료기기(device)”라는 용어는 FD&C법 201(h)항(21 U.S.C. 321)에서 다음과 같이 정의된다.

The term “device” is defined in section 201(h) of the FD&C Act (21 U.S.C. 321) as:

기구, 장치, 도구, 기계, 고안물, 이식물, 체외 시약 또는 그 밖의 유사하거나 관련된 물품(구성품, 부품 또는 부속품을 포함한다)으로서 다음에 해당하는 것:

an instrument, apparatus, implement, machine, contrivance, implant, in vitro reagent, or other similar or related article, including any component, part, or accessory, which is:

사람이나 그 밖의 동물의 체내 또는 체표에서의 화학 작용을 통해 주된 사용 목적을 달성하지 않으며, 주된 사용 목적 달성이 대사에 의존하지 않는 것.

which does not achieve its primary intended purposes through chemical action within or on the body of man or other animals and which is not dependent upon being metabolized for the achievement of its primary intended purposes.

FD&C법 506(g)항에 따라 의약품⁴은 다음에 해당하면 RMAT 지정 대상이 된다.

Under section 506(g) of the FD&C Act, a drug⁴ is eligible for RMAT designation if:

Cures법 3034항은 “채취, 분리 또는 투여(recovery, isolation, or delivery)”를 언급하고 있으나, 이 용어들은 Cures법에서 정의되어 있지 않다. 이 가이던스에서만 다음과 같이 본다.

Although section 3034 of the Cures Act refers to “recovery, isolation, or delivery,” these terms are not defined in the Cures Act. For the purpose of this guidance only,

미국 연방규정집 제21편 Part 3.2(e)(21 CFR 3.2(e))에 따르면 복합제품에는 다음이 포함된다.

Under Title 21 of the Code of Federal Regulations Part 3.2(e) (21 CFR 3.2(e)), combination product includes:

FDA는 매우 다양한 의료기기가 RMAT와 함께 사용될 수 있음을 인식하고 있다. 예를 들어, 세포와 조직을 채취하는 수동 수술기구(예: 메스)처럼 단순하고 위험이 낮은 의료기기일 수 있다. RMAT와 함께 사용되는 의료기기는 환자에게 바로 되돌려 줄 특정 세포를 선별·처리하는 자동 세포 채집 시스템처럼 복잡하고 위험이 더 높은 의료기기일 수도 있다. 또한 의료기기는 복합제품인 RMAT의 구성 요소가 될 수도 있다.

FDA recognizes that a wide range of devices may be used in conjunction with an RMAT. For example, the devices can be simple, low risk devices, such as a manual surgical instrument (e.g., scalpel) for recovering cells and tissue. Devices used with RMATs may also be complex, higher risk devices, such as an automated cell collection system that selects and processes specific cells intended for immediate return back to the patient. Additionally, devices can be constituent parts of an RMAT that is a combination product.

FDA는 세포 제품과 결합된 의료기기 지지체(scaffold)를 이 가이던스의 적용 범위에 포함하지 않는다. 그러한 구조물은 RMAT 지정 대상이 될 수 있지만, 지지체는 투여 기능 이상의 역할을 하므로 지지체 구성 요소는 일반적으로 RMAT의 일부로 간주되며, 단순히 “RMAT 투여에 사용되는 의료기기”로 간주되지 않는다.

The Agency does not consider device scaffolds combined with a cellular product to be within the scope of this guidance. While such constructs may be eligible for RMAT designation, the scaffold constituent part would generally be considered a part of the RMAT and would generally not be considered solely a “device used in the delivery of an RMAT” because such scaffolds provide more than a delivery function.

직접 환자 진료 환경 밖에서 RMAT를 제조할 때 범용 설비(예: 원심분리기, 세포 세척기, 크로마토그래피 컬럼)를 사용하는 것은 해당 RMAT의 임상시험계획(IND)/생물의약품 허가신청(BLA)에서 심사한다. 따라서 이 가이던스는 그러한 설비를 다루지 않는다. 또한 체외진단 의료기기나 동반진단 의료기기처럼 RMAT의 채취, 분리 또는 투여에 사용되지 않는 의료기기는 이 가이던스의 적용 범위에 들지 않는다.

The use of general use equipment (e.g., centrifuges, cell washers, chromatography columns) in the manufacture of an RMAT outside of a direct patient care setting is reviewed under the Investigational New Drug Applications (IND)/ Biologics License Applications (BLA) for the RMAT. Therefore, this guidance does not address such equipment. In addition, medical devices that are not used in the recovery, isolation, or delivery of RMATs, such as in vitro diagnostics or companion diagnostics, are outside the scope of this guidance.

생물의약품 주도 복합제품의 구성 요소로서 BLA로만 심사되지 않고 RMAT의 채취, 분리 또는 투여에 사용되는 의료기기의 적절한 규제 평가 경로와 그러한 의료기기의 관할 센터⁶는 의료기기의 기술적 특성과 사용 목적에 따라 달라질 수 있다. 의료기기의 특성과 사용 목적은 다시 일반적으로 관련 RMAT의 특성과 사용 조건, 그리고 최종 제품에서 의료기기가 맡는 역할에 따라 정해진다.

The appropriate regulatory evaluation pathway for devices that are not reviewed solely under a BLA as a constituent part of a biologic-led combination product and that are used in the recovery, isolation, or delivery of RMATs, and Center jurisdiction⁶ for such devices, may vary depending upon the devices’ technological characteristics and intended uses. The devices’ characteristics and intended uses are, in turn, generally based on the characteristics and conditions of use of the associated RMAT and the role of the device in the final product.

의료기기의 분류는 그 의료기기가 이용할 수 있는 시판 전 경로를 정하는 주요 요인이다. 의료기기 분류 요건은 FD&C법 513항(21 U.S.C. 360c)에 있다.

The classification of a device is a primary factor in determining the available premarket pathway for the device. The requirements for device classification are found in section 513 of the FD&C Act (21 U.S.C. 360c).

FD&C법 513(a)항(21 U.S.C. 360c(a))은 안전성과 유효성을 합리적으로 보증하는 데 필요한 규제 관리 수준에 따라 의료기기를 세 등급, 즉 1등급(Class I, 일반 관리), 2등급(Class II, 일반 관리에 더한 특별 관리), 3등급(Class III, 일반 관리에 더한 시판 전 승인)으로 나눈다. 분류할 때 의료기기의 사용 목적과 기술적 특성을 고려하기는 하지만, FDA에는 RMAT와 함께 사용되는 의료기기(또는 어떤 의료기기든)를 3등급 의료기기로 분류하게 하는 사용 목적이나 특정 속성의 미리 정해진 목록이 없다.

Section 513(a) of the FD&C Act (21 U.S.C. 360c(a)) establishes three classes of devices based on the regulatory controls needed to provide reasonable assurance of their safety and effectiveness: Class I (general controls), Class II (special controls in addition to general controls), and Class III (premarket approval in addition to general controls). Although a device’s intended uses and technological characteristics are considered during classification, FDA has no predetermined list of intended uses or specific attributes which would result in a device used with an RMAT (or any device) to be classified as a Class III device.

FD&C법 513(a)(1)(C)항에 따르면 3등급 의료기기는 사람의 생명을 지지하거나 유지하는 것, 사람의 건강 손상을 예방하는 데 상당히 중요한 것, 또는 질병이나 상해의 불합리한 위험 가능성이 있는 것으로서, 일반 관리 및/또는 특별 관리로 안전성과 유효성을 합리적으로 보증할 수 있는지 판단할 정보가 충분하지 않은 의료기기이다.⁷

Under section 513(a)(1)(C) of the FD&C Act, Class III devices are those that support or sustain human life, are of substantial importance in preventing impairment of human health, or which present a potential unreasonable risk of illness or injury, and for which there is insufficient information to determine that general and/or special controls would provide reasonable assurance of safety and effectiveness.⁷

또한 FD&C법 513(f)(1)항(21 U.S.C. 360c(f)(1))에 따라 개정법 이후 의료기기(postamendments device, 의료기기 개정법(Medical Device Amendments)이 제정된 1976년 5월 28일 전에 상업적으로 유통되지 않은 의료기기)는 FDA가 이를 1등급 또는 2등급으로 분류 또는 재분류하거나, 시판 전 승인이 필요하지 않은 다른 의료기기와 “실질적으로 동등(substantially equivalent)”(SE)⁸하다고 판단하지 않는 한 법률상 3등급으로 분류된다.⁹ 따라서 개정법 이후 의료기기도 다음과 같은 경우를 포함한 특정 상황에서는 1등급 또는 2등급 의료기기로 규제될 수 있다.

Further, under section 513(f)(1) of the FD&C Act (21 U.S.C. 360c(f)(1)), postamendments devices (devices that were not in commercial distribution before May 28, 1976, the date the Medical Device Amendments were enacted) are statutorily classified in Class III unless FDA classifies or reclassifies them into Class I or II, or determines that such a device is “substantially equivalent” (SE)⁸ to another device for which premarket approval is not required.⁹ Thus, a postamendments device may be subject to regulation as a Class I or II device in certain circumstances, including when:

FDA는 의료기기가 사용 목적에 안전하고 유효하다는 합리적 보증을 제공하는 데 필요한 수준의 규제를 적용한다. FD&C법의 “최소 부담 조항(least burdensome provisions)”¹¹에 따라, 최소 부담 원칙은 (1) PMA에서 의료기기 안전성과 유효성의 합리적 보증을 입증하는 것¹²과 (2) 비교 대상 의료기기(predicate device)와 기술적 특성이 다른 의료기기의 실질적 동등성 판단¹³에 관한 FDA의 정보 요청에 적용된다.

FDA applies the level of regulation necessary to provide reasonable assurance that a medical device is safe and effective for its intended use. In accordance with the “least burdensome provisions” of the FD&C Act,¹¹ the least burdensome principles apply to FDA requests for information related to (1) demonstrating a reasonable assurance of device safety and effectiveness in PMAs¹² and (2) determinations of substantial equivalence for devices with technological characteristics that differ from those of the predicate device.¹³

FDA는 의료기기의 시판 전 심사에서 최소 부담 원칙에 따라 시판 허가에 대한 법적 기준이 충족되는지 판단하는 데 필요한 정보를 요청한다. 최소 부담 원칙에 근거하여 “필요한(necessary)”이라는 말은 FDA가 (1) “신청서가 의료기기의 안전성과 유효성에 대한 합리적 보증을 제공한다는 [FDA]의 판단”¹⁴ 또는 (2) “새 의료기기와 비교 대상 의료기기 사이의 실질적 동등성 판단”¹⁵을 “뒷받침하는 데 요구되는 최소한의 정보”를 고려한다는 뜻이다.

In conducting premarket review of a medical device, FDA requests information that is necessary to make a determination of whether the statutory standards for marketing authorization are met in accordance with the least burdensome principle. Based on the least burdensome principle, the term “necessary” means that FDA considers “the minimum required information that would support” (1) “a determination by [FDA] that an application provides reasonable assurance of the safety and effectiveness of the device”¹⁴ or (2) “a determination of substantial equivalence between a new device and a predicate device.”¹⁵

FDA가 최소 부담 조항을 어떻게 적용하려 하는지에 관한 추가 정보는 이 가이던스의 권고사항이 따르는 원칙을 논의한 다음 FDA 가이던스(“최소 부담 가이던스”)에서 볼 수 있다.

Additional information related to how FDA intends to apply the least burdensome provisions is available in the following FDA guidances (“Least Burdensome Guidances”) that discuss the principles with which the recommendations discussed in this guidance are consistent:

특정 의료기기에 맞는 시판 전 제출 경로는 그 의료기기 유형과 관련된 위험과, 안전성 및 유효성을 합리적으로 보증하는 데 필요한 규제 관리 수준에 따라 정해진다. 이용 가능한 제출 경로(예: 시판 전 신고(510(k)), De Novo 분류(De Novo) 요청, 시판 전 승인(PMA) 신청, 인도적 의료기기 면제(HDE))는 이 가이던스 III.B.1-4항에서 간략히 설명한다.

The appropriate premarket submission pathway for a given medical device is determined by the risks associated with the device type as well as the level of regulatory controls necessary to provide a reasonable assurance of safety and effectiveness. The available submission pathways (e.g., premarket notification (510(k)), De Novo classification (De Novo) request, Premarket Approval (PMA) Application, or Humanitarian Device Exemption (HDE)) are briefly discussed in sections III.B.1-4 of this guidance.

의료기기의 시판 허가를 뒷받침하는 데 임상 근거가 필요한 경우 임상시험용 의료기기 면제(IDE)가 필요할 수 있다.¹⁶ IDE를 받으면 안전성 및 유효성 자료를 수집하기 위해 미국 내 임상시험에서 임상시험용 의료기기를 사용할 수 있다. 승인된 IDE가 있으면 그 의료기기에 대한 시험을 수행할 목적으로 의료기기를 합법적으로 운송할 수 있다. FDA는 IDE에 관한 가이던스 문서를 많이 발행하였으며, https://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/HowtoMarketYourDevice/InvestigationalDeviceExemptionIDE/ucm162453.htm 에서 볼 수 있다.

When clinical evidence is necessary to support marketing authorization of a medical device, an investigational device exemption (IDE) may be necessary.¹⁶ An IDE allows the investigational device to be used in a clinical study in the United States in order to collect safety and effectiveness data. An approved IDE permits a device to be shipped lawfully for the purpose of conducting investigations of the device. FDA has published numerous guidance documents related to IDEs, which can be found at: https://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/HowtoMarketYourDevice/InvestigationalDeviceExemptionIDE/ucm162453.htm.

제조업자나 의뢰자는 의료기기의 안전성과 유효성을 입증하려고 어떤 형태의 근거든 FDA에 제출할 수 있지만, FDA는 의료기기가 안전하고 유효하다는 합리적 보증이 있는지 판단할 때 유효한 과학적 근거¹⁷에만 의존한다. FDA 청장(Commissioner)은 의료기기의 특성과 21 CFR 860.7의 규칙을 고려한 뒤, 제출되었거나 달리 청장이 이용할 수 있는 근거가 특정 의료기기의 안전성 또는 유효성을 판단하기 위한 유효한 과학적 근거인지, 그리고 이용 가능한 근거가 전체적으로 보아 그 의료기기가 사용 조건에서 안전하고 유효하다는 합리적 보증이 있다는 판단을 뒷받침하기에 적절한지 결정한다.¹⁸

Although a manufacturer or sponsor may submit any form of evidence to FDA in an attempt to substantiate the safety and effectiveness of a device, the Agency relies upon only valid scientific evidence¹⁷ to determine whether there is reasonable assurance that the device is safe and effective. After considering the nature of the device and the rules in 21 CFR 860.7, the Commissioner will determine whether the evidence submitted or otherwise available to the Commissioner is valid scientific evidence for the purpose of determining the safety or effectiveness of a particular device and whether the available evidence, when taken as a whole, is adequate to support a determination that there is reasonable assurance that the device is safe and effective for its conditions of use.¹⁸

FDA가 같은 유형의 다른 의료기기(즉, 합법적으로 시판 중인 비교 대상 의료기기)¹⁹를 이전에 510(k)로 허가(clear)했거나 De Novo 요청을 승인(grant)한 적이 있다면, 새 의료기기에는 일반적으로 510(k)가 적절한 경로이다.²⁰

If FDA has previously cleared through a 510(k) or granted a De Novo request for another device of the same type (i.e., a legally-marketed predicate device),¹⁹ as a new device, a 510(k) is typically the appropriate pathway for the new device.²⁰

510(k) 프로그램에 관한 추가 정보는 2014년 7월 28일자 가이던스 문서 “The 510(k) Program: Evaluating Substantial Equivalence in Premarket Notifications [510(k)]; Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff”(https://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-meddev-gen/documents/document/ucm284443.pdf)에서 볼 수 있다.

Additional information on the 510(k) Program can be found in the guidance document entitled “The 510(k) Program: Evaluating Substantial Equivalence in Premarket Notifications [510(k)]; Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff,” dated July 28, 2014, available at https://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-meddev-gen/documents/document/ucm284443.pdf.

FDA가 FD&C법 513(a)(1)항(21 U.S.C. 360c(a)(1))의 기준에 따라 이전에 분류한 적이 없는 새로운 유형의 의료기기는 ‘자동으로’ 또는 ‘법률상’ 3등급으로 분류된다.²¹ 그러나 그 의료기기에 대해 알려진 바에 비추어 FD&C법 513(a)(1)항에 따른 1등급 또는 2등급 분류의 법적 기준을 충족하는 것으로 보이면(즉, 일반 관리 또는 일반 관리와 특별 관리로 그 의료기기의 안전성과 유효성을 합리적으로 보증할 수 있다면), 그 의료기기는 De Novo 분류 대상이 될 수 있다.²²

Devices of a new type that FDA has not previously classified based on the criteria at section 513(a)(1) of the FD&C Act (21 U.S.C. 360c(a)(1)) are ‘automatically’ or ‘statutorily’ classified into Class III.²¹ However, if the device appears, based on what is known about the device, to meet the statutory standards for classification into Class I or II under section 513(a)(1) of the FD&C Act, (i.e., general controls or general and special controls would provide reasonable assurance of the safety and effectiveness of the device), the device may be eligible for De Novo classification.²²

요청자가 그 의료기기가 FD&C법 513(a)(1)항에 따른 1등급 또는 2등급 분류의 법적 기준을 충족함을, 즉 일반 관리 또는 일반 관리와 특별 관리의 조합으로 안전성과 유효성을 합리적으로 보증하기에 충분함을 입증하면, FDA는 De Novo 요청을 승인하고 해당 의료기기와 의료기기 유형을 1등급 또는 2등급으로 분류하는 서면 명령을 발행한다.

If the requester demonstrates that the device meets the statutory standards for classification into Class I or II under section 513(a)(1) of the FD&C Act, i.e., that general controls, or a combination of general controls and special controls, are sufficient to provide a reasonable assurance of safety and effectiveness, FDA will grant the De Novo request and issue a written order classifying the specific device and device type in Class I or Class II.

De Novo 프로그램에 관한 추가 정보는 2017년 10월 30일자 가이던스 문서 “De Novo Classification Process (Evaluation of Automatic Class III Designation); Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff”(https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm080197.pdf)에서 볼 수 있다.

Additional information on the De Novo Program can be found in the guidance document entitled “De Novo Classification Process (Evaluation of Automatic Class III Designation); Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff,” dated October 30, 2017, available at https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm080197.pdf.

대부분의 3등급 의료기기는 시판 전에 시판 전 승인(PMA)이 필요하다.²³ PMA 신청서는 다른 관련 요소와 함께 “의료기기 사용에 따른 건강상의 개연성 있는 이익을 그 사용에 따른 상해나 질병의 개연성 있는 위험과 비교 형량하여” “안전성과 유효성에 대한 합리적 보증”을 입증하여야 한다.²⁴ 이 과정을 돕기 위해 PMA 신청자는 적절한 경우 하나 이상의 임상시험을 포함한 유효한 과학적 근거를 제출하며, FDA는 이를 심사하여 “의료기기가 표시기재에 규정, 권고 또는 제안된 사용 조건에서 표방하거나 제시된 효과를 나타낼 것인지” 판단한다.²⁵

Premarket approval (PMA) is required before most Class III devices can be marketed.²³ A PMA application must demonstrate a “reasonable assurance of safety and effectiveness” by “weighing any probable benefit to health from the use of the device against any probable risk of injury or illness from such use,” among other relevant factors.²⁴ To aid in this process, PMA applicants submit valid scientific evidence, including one or more clinical investigations where appropriate, which FDA reviews to determine whether “the device will have the effect it purports or is represented to have under the conditions of use prescribed, recommended, or suggested in the labeling of the device.”²⁵

PMA에 관한 정보는 2016년 8월 24일자 FDA 가이던스 “Factors to Consider When Making Benefit-Risk Determinations in Medical Device Premarket Approval and De Novo Classifications”를 참조한다. https://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-meddev-gen/documents/document/ucm517504.pdf 에서 볼 수 있다.

For information regarding PMAs, see FDA’s guidance entitled “Factors to Consider When Making Benefit-Risk Determinations in Medical Device Premarket Approval and De Novo Classifications,” dated August 24, 2016. Available at https://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-meddev-gen/documents/document/ucm517504.pdf.

또한 2018년 1월 30일자 가이던스 문서 “Acceptance and Filing Reviews for Premarket Approval Applications (PMAs); Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff”는 제조업자가 PMA를 준비할 때 유용한 정보가 될 수 있다. http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm313368.pdf 에서 볼 수 있다.

Additionally, the guidance document entitled “Acceptance and Filing Reviews for Premarket Approval Applications (PMAs); Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff,” dated January 30, 2018, may provide useful information to manufacturers when preparing PMAs. Available at http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm313368.pdf.

HDE는 희귀 질병이나 상태가 있는 환자에게 유익하도록 의도된 의료기기에 대한 규제 경로를 제공한다. HDE 대상이 되려면 의료기기는 먼저 인도적 사용 의료기기(HUD)로 지정되어야 한다.²⁶ HUD 지정 절차에 관한 추가 정보는 2018년 6월 13일자 초안 가이던스 문서 “Humanitarian Device Exemption (HDE) Program; Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff”²⁷(https://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-meddev-gen/documents/document/ucm389275.pdf)에서 볼 수 있다.

An HDE provides a regulatory path for devices that are intended to benefit patients with rare diseases or conditions. To be eligible for an HDE, a device must first be designated as a Humanitarian Use Device (HUD).²⁶ Additional information about the HUD designation process can be found in the draft guidance document entitled “Humanitarian Device Exemption (HDE) Program; Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff,” dated June 13, 2018,”²⁷ available at https://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-meddev-gen/documents/document/ucm389275.pdf.

FDA는 신청자가 시판 전 신청서를 제출하기 전에 질문이 있을 수 있음을 알고 있다. FDA는 시판 전 제출 전에 받는 여러 유형의 피드백 요청을 관리하는 체계적인 절차를 마련하였으며, 이를 “Q-Submission”이라 한다. FDA는 신청자가 계획 중이거나 예정된 의료기기 IDE 신청 또는 PMA 신청, HDE 신청, De Novo 요청, 510(k), BLA 같은 그 밖의 시판 전 제출에 관해 FDA의 피드백을 요청할 수 있는 방법을 개괄한 가이던스를 발행하였다.²⁸

FDA understands that applicants may have questions prior to submitting a premarket application. We have established a structured process for managing the various types of requests for feedback prior to a premarket submission, referred to as “Q-Submissions.” FDA has issued guidance that provides an overview of the mechanisms available to applicants through which they can request feedback from FDA regarding potential or planned medical device IDE applications or other premarket submissions, such as PMA applications, HDE applications, De Novo requests, 510(k)s, and BLAs.²⁸

Cures법으로 추가된 FD&C법 503(g)(1)(B)항과, 복합제품 전반의 규제 요건을 단순화·간소화하려는 FDA의 접근 방법에 따라, 단일 개체 복합제품은 일반적으로 하나의 신청서로 심사된다.²⁹ 특정 RMAT와 함께 사용하도록 의도된 의료기기는 그 RMAT와 함께 생물의약품 주도 복합제품을 이루는 것으로 간주되어, 생물의약품평가연구센터(CBER)에서 BLA로 시판 평가를 받을 수 있으며, 필요한 경우 다른 센터의 자문 심사를 받는다.³⁰

Consistent with section 503(g)(1)(B) of the FD&C Act, added by the Cures Act, and the Agency’s approach to simplifying and streamlining the regulatory requirements for combination products in general, single entity combination products are generally reviewed under a single application.²⁹ Devices intended for use with a specific RMAT may, together with the RMAT, be considered to comprise a biologic-led combination product and be evaluated for marketing under a BLA in the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), with consulting review by other center(s) as appropriate.³⁰

승인된 RMAT와 함께 사용할 수 있는 일부 의료기기는 이 가이던스 III.B항에 제시된 시판 전 제출 경로로 독립적으로 평가될 수 있다. 예로는 채취에 사용되는 일부 의료기기(예: 수술 도구, 주사기, 성분채집 수집 의료기기)나 투여에 사용되는 일부 의료기기(예: 주사기, 카테터)가 있을 수 있다. RMAT와 함께 사용할 의료기기에 대해 별도의 시판 전 신청서가 적절한 경우, FDA는 앞에서 언급한 FD&C법의 최소 부담 조항을 적용하여 그 의료기기의 시판 허가에 필요한 “요구되는 최소한의 정보”를 정한다.

Some devices that can be used with approved RMATs may be evaluated independently using premarket submissions pathways identified in section III.B of this guidance. Examples may include some devices used in recovery (e.g., surgical tools, syringes, apheresis collection devices), or delivery (e.g., syringe, catheter). When a separate premarket application for a device to be used with an RMAT is appropriate, FDA will apply the least burdensome provisions of the FD&C Act as noted above to determine the “minimum required information” necessary for marketing authorization of that device.

경우에 따라 복합제품인 RMAT의 의료기기 구성 요소가 별도로 포장될 수 있다. 특히 예를 들어 투여 의료기기가 결국 비슷한 특성과 투여 요건을 가진 여러 RMAT와의 사용으로 표시될 수 있는 경우에는 제품마다 별도의 시판 신청서를 내는 것이 적절할 수 있다. RMAT와 의료기기에 대한 신청서가 따로 있는 경우, 중복을 줄이거나 피하도록 규제 요건 이행을 단순화하거나 간소화할 수 있다. 예를 들어 적절하고 법적으로 허용되는 경우, 한 제품의 시험과 관련하여 생성된 임상 자료나 성능 자료를 제출하여 다른 관련 제품 신청서의 승인 또는 허가의 일부 측면을 뒷받침할 수 있다. 또한 이용 가능하고 그러한 참조가 허용되는 경우, 한 규제 제출 자료에서 다른 규제 제출 자료에 있는 기존 성능 자료를 교차 참조할 수도 있다.

In some instances, the device constituent part of an RMAT that is a combination product may be separately packaged. Separate marketing applications for each product may be appropriate, particularly, for example, if the delivery device may ultimately be labeled for use with multiple RMATs that have similar characteristics and administration requirements. In instances where there are separate applications for the RMAT(s) and device(s), fulfillment of regulatory requirements may be simplified or streamlined to reduce or avoid redundancy. For example, when appropriate and legally permissible, clinical or performance data generated in association with studies of one product may be submitted to support certain aspects of the approval or clearance of other, related product applications. It may also be possible for one regulatory submission to cross-reference existing performance data in another regulatory submission when available and when such reference is permissible.

FDA는 의료기기의 사용 목적에 대한 시판 허가를 뒷받침하는 데 필요한 자료와 정보를 정할 때 2019년 2월 5일자 가이던스 “The Least Burdensome Provisions: Concept and Principles; Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff”³¹의 최소 부담 개념과 원칙을 적용하려 한다. FDA는 의료기기가 어떤 방식으로 심사에 제출되든, 예를 들어 보다 일반적인 사용을 위한 단독 신청서로 제출되든, 복합제품인 RMAT의 구성 요소로서 별도의 의료기기 신청서로 심사되든, 복합제품 전체에 대한 단일 신청서로 제출되든, 이러한 최소 부담 개념과 원칙을 설명한 방식대로 적용하려 한다.

FDA intends to apply the least burdensome concept and principles in the guidance entitled, “The Least Burdensome Provisions: Concept and Principles; Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff,” dated February 5, 2019,³¹ in determining the data and information necessary to support marketing authorization for the device for its intended use. FDA intends to apply these least burdensome concept and principles in the manner described regardless of how the device is presented for review, e.g., under a standalone application for more general use; or a constituent part, reviewed under a separate device application, of an RMAT that is a combination product; or under a single application for a combination product as a whole.

RMAT 지정은 특정 치료 제품과 특정 사용 목적에 대해 부여된다. RMAT는 생물학적·물리적 특성이 서로 뚜렷이 다른 매우 다양한 제품군일 수 있다. 특정 RMAT 또는 RMAT 유형에 어떤 의료기기가 적합할 수 있는지 판단할 때에는 이러한 특성과 함께 대상 환자군(예: 성인 대 소아), 사용 목적, 사용 조건 같은 그 밖의 요소를 고려하여야 한다. 같은 요소들이 의료기기를 특정 세포 기반 RMAT 한 가지 또는 세포 기반 RMAT 한 유형에만 쓰는 특정 사용 목적으로 제한할 수 있는지에도 영향을 준다.

RMAT designation is granted for a specific therapeutic product and specific intended uses. RMATs may represent a highly diverse group of products with distinct biological and physical characteristics. These characteristics, along with other factors such as target patient population (e.g., adult vs pediatric), intended use and conditions for use must be considered when determining which device, or devices, may be suitable for use with a specified RMAT or type of RMAT. These same factors will influence when a device may be limited to a specific intended use with only one particular cell-based RMAT or type of cell-based RMAT.

RMAT는 서로 다른 의료기기와 상호작용하는 방식에 영향을 줄 수 있는 특성이 제각기 다를 가능성이 높으며, 이는 RMAT의 안전성과 유효성에 영향을 줄 수 있다. 복합제품의 구성 요소인 세포 제품을 포함하여 RMAT인 세포 제품의 경우, 세포와 의료기기 사이의 상호작용은 세포 생존율, 분화능, 활성화 상태, 투여 후 자극에 반응하는 능력 같은 핵심 특성에 영향을 줄 수 있다. 또한 세포 크기, 전단력에 대한 민감도 같은 물리적 특성의 차이는 특정 RMAT 또는 RMAT 유형에 대한 어떤 의료기기의 잠재적 유용성에 직접 영향을 줄 수 있다. 예를 들어 크고 손상되기 쉬운 세포 유형을 함유한 RMAT는 전단력이 세포 생존율에 나쁜 영향을 줄 수 있으므로 소구경 카테터나 펜/제트 주입기로 투여하지 못할 수 있다.

RMATs are likely to differ with regard to characteristics that can impact the way they interact with different devices, which may affect the RMAT’s safety and effectiveness. In the case of cellular products that are RMATs, including cellular products that are constituent parts of combination products, the interaction between cells and a device can have an impact on critical characteristics, such as cell viability, differentiation potential, activation state and ability to respond to stimuli after administration. Further, differences in physical characteristics such as cell size and sensitivity to shearing forces can directly impact the potential utility of a given device with a specific RMAT or type of RMAT. For example, it may not be possible to use a small bore catheter or pen/jet injector to deliver an RMAT that contains a large delicate cell type because the shearing forces may negatively impact cell viability.

반대로 더 작고 견고한 세포 유형을 함유한 RMAT는 특정 조직 부위로 투여하기 위해 소구경 카테터를 사용해야 할 수 있지만, 세포가 카테터 내부 표면이나 서로에게 흡착되어 끝부분이 막히는 것을 방지하기 위한 특별한 요건이 있을 수 있다. 그러한 요소와 입증된 성능이 함께, 그 의료기기가 더 넓은 용도로 시판 허가를 받을 수 있는지 아니면 특정 RMAT와의 사용으로 제한되어야 하는지에 영향을 준다.

In contrast, an RMAT that contains a smaller, more robust cell type may require the use of a small bore catheter to facilitate delivery to a specific tissue site, but have special requirements to prevent the cells from adsorbing to the interior catheter surface or to each other, resulting in occlusion of the tip. Such factors along with the demonstrated performance will influence whether the device can obtain marketing authorization for a broader use or should be limited to use with a specific RMAT(s).

세포 제품은 물리적·화학적 자극에 대한 민감도가 극도로 다양할 수 있으므로, 새로운 의료기기-RMAT 조합마다 상호작용을 평가하는 시험을 반복해야 할 수 있다. 적합성(compatibility) 자료를 다른 의료기기-RMAT 조합에 활용하려면 그 자료의 적용 가능성에 대한 상세하고 구체적인 과학적 근거가 필요하다. 충분한 적합성 자료를 임상시험 개시 전에 FDA에 제출하여야 한다.

Because cellular products can possess extremely variable sensitivities to physical and chemical stimuli, it may be necessary to repeat testing to assess interactions of each new device-RMAT combination. To leverage compatibility data for a different device-RMAT combination, a detailed and specific scientific rationale for the applicability of this data would be needed. Sufficient compatibility data should be provided to the Agency prior to initiation of clinical trials.

개발 과정에서, 특정 RMAT가 표시기재대로 사용될 때 일반적인 의료기기 군(예: 일반 주사기 또는 카테터)이나 정해진 특성을 가진 특정 투여 의료기기 하위군으로 투여할 수 있는 특성과 사용 요건을 가진 것으로 판단될 수 있다. 특정 RMAT 또는 RMAT 군을 여러 사용 환경에서 오랜 기간 사용하며 얻은 경험으로도 일반적인 투여 의료기기 군이나 하위군을 정할 수 있다. 정해진 일반 의료기기 군이나 특정 투여 의료기기 하위군으로 투여할 때 RMAT의 안전성과 유효성이 손상되지 않는다는 충분한 근거가 있으면, 그 RMAT는 특정 투여 의료기기를 지정하지 않고 보다 일반적인 표시기재로 승인될 수 있다.

During development, a given RMAT may be determined to have characteristics and use requirements that would allow it to be administered using a general class of devices (e.g., conventional syringe or catheter) or a specific subset of delivery device(s) with defined characteristics when such devices are used as labeled. Experience gained over time with a specific RMAT or class of RMATs in different use settings may also allow for identification of a general class or subset of delivery devices. If there is sufficient evidence that the safety and effectiveness of the RMAT would not be compromised when administered with the identified general class or specific subset of delivery devices, the RMAT could be approved with more general labeling rather than specifying a particular delivery device.

이 경우 RMAT의 표시기재에는 그 RMAT를 투여하는 데 쓰도록 의도된 일반 의료기기 군(예: 일반 주사기 또는 카테터)이나 특정 투여 의료기기 하위군의 정해진 특성을 명시하게 된다.

In such cases, the labeling of the RMAT would specify the defined characteristics of the general class of devices (e.g., conventional syringe or catheter) or specific subset of delivery device(s) with which it is intended to be administered.