이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 연방 식품의약품화장품법(FD&C법) 506(c)항과 21 CFR 314 서브파트 H 또는 21 CFR 601 서브파트 E에 정의된 가속 허가 규제 경로(이하 가속 허가)로 허가되는 사람용 전문의약품과 생물의약품에 대하여, 신청자가 라벨링(labeling)의 INDICATIONS AND USAGE(효능·효과) 항을 작성하는 것을 돕기 위한 것이다. 구체적으로, 이 가이던스는 대리 평가변수(surrogate endpoint) 또는 생존이나 비가역적 이환 이외의 임상 평가변수에 근거하여 가속 허가로 허가된 의약품²의 효능·효과에 초점을 둔다.³

This guidance is intended to assist applicants in developing the INDICATIONS AND USAGE section of labeling for human prescription drug and biological products that are approved under the accelerated approval regulatory pathway (hereafter accelerated approval) as defined in section 506(c) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) and 21 CFR part 314, subpart H, or 21 CFR part 601, subpart E. More specifically, this guidance focuses on indications for drugs² approved via accelerated approval on the basis of a surrogate endpoint or a clinical endpoint other than survival or irreversible morbidity.³

이 가이던스는 또한 가속 허가로 허가된 뒤 임상적 유익성이 확인되어 FDA가 21 CFR 314.560 또는 21 CFR 601.46에 따라 가속 허가 조건을 종료하는 효능·효과에 대한 라벨링 고려사항도 다룬다. 아울러 이 가이던스는 가속 허가 경로로 허가되었던 효능·효과의 허가를 FDA가 철회하면서 그 의약품의 다른 효능·효과는 허가된 상태로 남는 경우의 라벨링 고려사항을 다룬다.

This guidance also addresses labeling considerations for indications that were approved under accelerated approval and for which clinical benefit subsequently has been verified and the FDA terminates the conditions of accelerated approval under 21 CFR 314.560 or 21 CFR 601.46. In addition, this guidance addresses labeling considerations when the FDA withdraws approval of an indication that had been approved through the accelerated approval pathway while other indications for the drug remain approved.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 요구가 아니라 제안 또는 권고를 뜻한다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

가속 허가 절차는 중대하거나 생명을 위협하는 질병과 상태에 대한 의약품 개발을 신속히 하기 위해 FDA가 사용하는 여러 접근 방법 가운데 하나이다. FD&C법 506(c)항은 FDA가 “중대하거나 생명을 위협하는 질병 또는 상태에 대한 제품으로서, 그 상태의 중증도·희귀성·유병률과 대체 치료의 유무를 고려하여, 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 높은 대리 평가변수에 효과가 있거나, 비가역적 이환 또는 사망보다 먼저 측정할 수 있으면서 비가역적 이환 또는 사망에 대한 효과나 그 밖의 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 높은 임상 평가변수에 효과가 있다고 판단되는 제품”에 가속 허가를 할 수 있다고 규정한다.

The accelerated approval process is one of several approaches used by the FDA to expedite the development of drugs for serious or life-threatening diseases and conditions. Section 506(c) of the FD&C Act provides that the FDA may grant accelerated approval to “a product for a serious or life-threatening disease or condition upon a determination that the product has an effect on a surrogate endpoint that is reasonably likely to predict clinical benefit, or on a clinical endpoint that can be measured earlier than irreversible morbidity or mortality, that is reasonably likely to predict an effect on irreversible morbidity or mortality or other clinical benefit, taking into account the severity, rarity, or prevalence of the condition and the availability or lack of alternative treatments.”

이 가이던스에서는 이러한 평가변수 범주를 대리 평가변수와 중간 임상 평가변수(intermediate clinical endpoint)라고 부른다.

For purposes of this guidance, these categories of endpoints are referred to as surrogate endpoints and intermediate clinical endpoints.

이 가이던스는 대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수에 근거한 가속 허가를 라벨링의 효능·효과 항에 어떻게 나타낼지에 초점을 둔다. 어느 경우든 평가변수에 대한 효과는 적절하고 잘 통제된 임상시험의 결과로 확립된다.⁴ 그러나 대리 평가변수와 임상적 유익성의 관계, 또는 중간 임상 평가변수와 최종 결과의 관계에 불확실성이 있는 경우, 가속 허가에는 신청자가 의약품의 임상적 유익성을 확인하고 기술하기 위한 추가 시판 후 임상시험을 수행하여야 한다는 요건이 따른다.⁵ 임상적 유익성은 시판 후 임상시험에서 의약품이 임상적으로 의미 있는 긍정적 치료 효과, 대개 환자가 느끼는 상태(예: 증상 완화), 기능(예: 거동 개선) 또는 생존에 대한 효과를 나타낸다는 것이 보여질 때 확인된다.⁶

This guidance focuses on how accelerated approval based on a surrogate endpoint, or on an intermediate clinical endpoint, is represented in the INDICATIONS AND USAGE section of labeling. In each case, the effect on the endpoint is established by the results of adequate and well-controlled clinical trials.⁴ However, the accelerated approval is subject to the requirement that the applicant conduct additional postmarketing clinical trials to verify and describe the drug’s clinical benefit,⁵ where there is uncertainty as to the relationship of the surrogate endpoint to the clinical benefit, or of the intermediate clinical endpoint to ultimate outcome. Clinical benefit is verified when postmarketing clinical trials show that the drug provides a clinically meaningful positive therapeutic effect, usually an effect on how a patient feels (e.g., symptom relief), functions (e.g., improved mobility), or survives.⁶

사람용 전문의약품의 라벨링에는 “의약품의 안전하고 효과적인 사용에 필요한 핵심 과학 정보의 요약”이 들어 있어야 한다.⁷ 가속 허가를 위해 제출하는 신청서에는 21 CFR 201.56(d)와 201.57에 규정된 사람용 전문의약품 라벨링의 내용 및 형식 요건에 맞는 라벨링이 포함되어야 한다. 가속 허가 체계로 허가된 의약품의 라벨링은 대부분의 면에서 통상 허가를 받은 의약품의 라벨링과 같다.

Labeling for human prescription drugs must contain “a summary of the essential scientific information needed for the safe and effective use of the drug.”⁷ Applications submitted for accelerated approval must include labeling that conforms to the content and format requirements for human prescription drug labeling delineated in 21 CFR 201.56(d) and 201.57. Labeling for drugs approved under the accelerated approval framework is in most ways the same as labeling for drugs with traditional approval.

그러나 의약품이 대리 평가변수에 근거하여 가속 허가를 받은 경우, 라벨링의 효능·효과 항에는 § 201.57(c)(2)(i)(B)에 명시된 대로 “의약품의 유용성 한계와 기대되는 임상적 유익성에 관한 불확실성을 간결하게 기술하고, 이용 가능한 근거에 대한 논의는 ‘Clinical Studies(임상시험)’ 항을 참조하도록 하는 내용”도 포함되어야 한다.⁸

However, if a drug is granted accelerated approval based on a surrogate endpoint, the INDICATIONS AND USAGE section of the labeling must also include a “succinct description of the limitations of usefulness of the drug and any uncertainty about anticipated clinical benefits, with reference to the ‘Clinical Studies’ section for a discussion of the available evidence,” as noted in § 201.57(c)(2)(i)(B).⁸

FDA가 가속 허가 경로로 의약품(또는 효능·효과)을 허가할 때에는 다음을 비롯한 특별한 라벨링 고려사항이 생긴다: (1) 라벨링의 효능·효과 항에 포함할 정보, (2) 가속 허가로 받은 효능·효과에 대해 시판 후 임상시험으로 의약품의 임상적 유익성이 확인되고 적절히 기술되었을 때 필요한 개정, (3) 라벨링에 다른 허가된 효능·효과가 있는 의약품에 대해 가속 허가로 받은 효능·효과 하나 이상의 허가를 FDA가 철회할 때 필요한 개정.

Certain special labeling considerations arise when the FDA approves a drug (or an indication) under the accelerated approval pathway, including the following: (1) information to be included in the INDICATIONS AND USAGE section of labeling; (2) revisions needed when postmarketing clinical trials have verified and adequately described the drug’s clinical benefit for an indication granted under accelerated approval; and (3) revisions needed when the FDA withdraws approval of one or more indications granted under accelerated approval for a drug whose labeling includes other approved indications.

FDA 규정에 따라, 가속 허가로 허가된 의약품의 라벨링 효능·효과 항에 포함하는 정보에는 효능·효과(즉, 그 의약품이 치료·예방·완화·치유 또는 진단하는 질병이나 상태)⁹와 함께 “의약품의 유용성 한계와 기대되는 임상적 유익성에 관한 불확실성의 간결한 기술. . . .”이 포함되어야 한다.¹⁰ 이 항의 정보는 일반적으로 그 의약품이 가속 허가에 근거하여 허가되었다는 점과, 그 의약품(또는 효능·효과)의 허가 유지가 하나 이상의 확증 임상시험에서 임상적 유익성을 확인하고 기술하는 것을 조건으로 할 수 있다는 점도 밝혀야 한다.

Under FDA regulations, the information included in the INDICATIONS AND USAGE section of labeling for drugs approved under accelerated approval must include the indication (i.e., the disease or condition that the drug treats, prevents, mitigates, cures, or diagnoses),⁹ as well as a “succinct description of the limitations of usefulness of the drug and any uncertainty about anticipated clinical benefits. . . .”¹⁰ The information in this section generally should also acknowledge that the drug was approved based upon accelerated approval and that continued approval for the drug (or indication) may be contingent upon verification and description of clinical benefit in a confirmatory trial or trials.

다음은 이러한 요소를 전체 처방정보(full prescribing information)의 효능·효과 항에 나타내는 방법의 예이다:

The following is an example of how these elements should be represented in the INDICATIONS AND USAGE section of the full prescribing information:

주요 정보(Highlights)의 Indications and Usage 제목 아래에도 비슷한 방식으로 기재하여야 하며, 다만 주요 정보에는 CLINICAL STUDIES 항에 대한 상호 참조가 필요하지 않다.

A similar presentation should be used under the Indications and Usage heading in Highlights, except that the cross-reference to the CLINICAL STUDIES section is not necessary for Highlights.

효능·효과 항의 두 요소에 대한 더 자세한 설명을 아래에 예와 함께 제시한다.

A more detailed description of two elements of the INDICATIONS AND USAGE section is provided below with examples.

대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수에 근거하여 허가된 의약품(또는 효능·효과)의 효능·효과 항에는 가속 허가를 뒷받침하는 실질적 근거를 제공한 임상시험에서 사용한 평가변수와 그 평가변수의 한계를 기재하여야 한다. 또한 이용 가능한 근거에 대한 논의는 CLINICAL STUDIES 항을 참조하도록 하는 상호 참조를 포함하여야 한다. 허가 근거에 대한 기술은 별도의 제목이나 문단에 두지 말고 효능·효과 바로 뒤에 이어서 기재하여야 한다.

The INDICATIONS AND USAGE section for drugs (or indications) approved based on a surrogate or intermediate clinical endpoint should state the endpoint used in the clinical trials that provided substantial evidence to support accelerated approval, and the limitations of that endpoint. In addition, a cross-reference to the CLINICAL STUDIES section for a discussion of the available evidence should be included. The description of the basis for approval should immediately follow the indication rather than appear under a separate heading or paragraph.

다음은 가속 허가를 뒷받침하기 위해 임상시험에서 사용한 평가변수를 기재한 문장의 예이다:

The following is an example of a statement that states the endpoint used in the clinical trials to support the accelerated approval:

가속 허가라는 용어를 넣으면 이런 방식으로 허가된 의약품에만 있는 다른 효능·효과 요소의 틀과 근거를 제공하므로 유익한 정보가 된다.

Including the term accelerated approval is informative because it provides the framework and rationale for the other indication elements that are unique to drugs approved in this manner.

사용한 평가변수를 기재하는 것만으로도 의약품의 유용성 한계와 기대되는 임상적 유익성(가속 허가를 뒷받침하는 데 사용한 대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수에 근거하여 기대되는 유익성)에 관한 불확실성에 대해 충분한 정보를 전달할 수 있다. 그 밖의 상황에서는, (대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수에서 입증된 효과에 근거하여) 기대되지만 아직 확립되지 않은 임상 결과를 밝힘으로써 허가에 관한 추가 맥락을 효능·효과에 포함하여야 한다.

Simply reporting the endpoint used may convey sufficient information about uncertainty with regard to the limitations of usefulness of the drug and of uncertainty about anticipated clinical benefits (the benefit that is anticipated based upon the surrogate or intermediate clinical endpoint used to support accelerated approval). In other circumstances, additional context about the approval should be included in the indication by identifying the clinical outcome(s) that are expected (based on the effect demonstrated on the surrogate or intermediate clinical endpoint) but not yet established.

다음은 확립되지 않은 임상 결과를 밝힘으로써 허가에 관한 추가 맥락을 제공하는 문장의 예이다. 이러한 정보는 가속 허가를 뒷받침한 평가변수를 밝히는 문장 바로 뒤에 기술하여야 한다.

The following is an example of a statement that provides additional context about the approval by identifying the clinical outcome(s) that have not been established. Such information should be described immediately after the sentence that identifies the endpoint that supported accelerated approval.

대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수에 근거하여 가속 허가로 허가된 효능·효과의 경우, 신청자는 일반적으로 의약품의 임상적 유익성을 확인하고 기술하기 위한 추가 시판 후 임상시험을 수행하여야 한다. 규제상 시판 후 연구 요건은 대개 라벨링에 포함하지 않지만, 확증 연구 요건을 짧게 요약하면 가속 허가를 뒷받침하는 임상연구 결과의 한계를 더 강조할 수 있다. 따라서 효능·효과 항에는 그 효능·효과의 허가 유지가 확증 임상시험으로 의약품의 임상적 유익성을 확인하여야 한다는 요건에 따를 수 있음을 설명하는 문장을 포함하여야 한다. 시판 후 연구 요건을 요약할 때에는 다음 예와 같이 임상적 유익성의 확인과 기술을 언급하여야 한다.

For indications approved under accelerated approval based on a surrogate or intermediate clinical endpoint, the applicant generally is required to conduct additional postmarketing clinical trials to verify and describe the drug’s clinical benefit. Although regulatory postmarketing study requirements typically are not included in labeling, a brief summary of the confirmatory study requirements can further emphasize the limitations of the clinical study results supporting the accelerated approval. Therefore, the INDICATIONS AND USAGE section should include a statement explaining that continued approval for the indication may be subject to the requirement that confirmatory trials verify the drug’s clinical benefit. When summarizing the postmarketing study requirements, the statement should refer to verification and description of clinical benefit as described in the following example.

시판 후 연구에서 임상적 유익성을 성공적으로 확인하고 기술한 뒤에는 효능·효과 항의 정보를 개정하여야 한다. 효능·효과는 일반적으로 새로 생기거나 남아 있는 사용 제한을 포함하여, 유효성에 대한 실질적 근거가 있는 대상 집단과 상태를 반영하여야 한다. 유용성 한계와 허가 유지에 관한 문장은 적절히 삭제하거나 개정하여야 한다. 또한 라벨링의 다른 항(예: ADVERSE REACTIONS(이상반응), CLINICAL STUDIES(임상시험))도 새 데이터를 반영하도록 적절히 개정하여야 한다(예: CLINICAL STUDIES 항은 일반적으로 임상적 유익성을 확인한 임상연구에 대한 기술을 포함하도록 개정하여야 한다).

Following successful verification and description of clinical benefit in the postmarketing studies, the information in the INDICATIONS AND USAGE section should be revised. The indication generally should reflect the population and condition for which there is substantial evidence of effectiveness, including any new or remaining limitations of use. The statements concerning limitations of usefulness and continued approval should be removed or revised, as appropriate. In addition, other sections of labeling (e.g., ADVERSE REACTIONS and CLINICAL STUDIES) should be revised, as appropriate, to reflect the new data (e.g., the CLINICAL STUDIES section generally should be revised to include a description of the clinical studies that verified clinical benefit).

가속 허가로 허가된 의약품 또는 효능·효과의 허가는 신청자의 요청에 따라, 또는 FDA가 (특히) 다음과 같은 이유로 철회할 수 있다:

Approval of a drug or indication approved under accelerated approval may be withdrawn either at the request of the applicant or by the FDA for the following reasons (among others):

가속 허가 효능·효과가 철회되었으나 그 의약품이 다른 효능·효과로는 허가된 상태로 남아 있으면, 라벨링을 개정하여야 한다.¹² 예를 들어, 라벨링이 그 의약품이 철회된 효능·효과로 허가되었다고 암시하거나 시사하지 않도록 여러 항(예: INDICATIONS AND USAGE(효능·효과), DOSAGE AND ADMINISTRATION(용법·용량), CLINICAL STUDIES(임상시험))에서 철회된 효능·효과에 관한 정보를 삭제할 필요가 있을 수 있다.¹³ 정보를 삭제하는 것 외에, 아래에서 설명하는 것처럼 철회된 효능·효과에 관한 새로운 정보를 라벨링에 추가하는 것이 적절할 때도 있다.

If the accelerated approval indication is withdrawn, but the drug remains approved for other indications, the labeling must be revised.¹² For example, it may be necessary to remove information concerning the withdrawn indication from several sections (e.g., INDICATIONS AND USAGE, DOSAGE AND ADMINISTRATION, and CLINICAL STUDIES) so that the labeling does not imply or suggest that the drug is approved for the withdrawn indication.¹³ In addition to removing information, it may sometimes be appropriate to add to the labeling new information concerning the withdrawn indication, as noted below.

§ 201.57(c)(2)(ii)에 따라, 의약품이 어떤 용도에 효과적일 수 있다는 통념이 있거나 어떤 상태에 그 의약품이 흔히 사용되지만, 그 용도나 상태에 관한 근거의 대부분이 그 의약품이 효과가 없거나 치료적 유익성이 일반적으로 위험을 넘어서지 않음을 보여 주는 경우, FDA는 효능·효과 항에 그 용도에 대해 의약품이 효과적이거나 안전하다는 근거가 부족하다는 내용을 기재하도록 요구할 수 있다. 효능·효과의 가속 허가가 철회되면, FDA는 철회된 효능·효과에 관한 사용 제한을 포함하도록 라벨링을 개정하라고 요구할 수 있다.¹⁴

Under § 201.57(c)(2)(ii), if there is a common belief that the drug may be effective for a certain use, or if there is a common use of the drug for a condition, but the preponderance of evidence related to the use or condition shows that the drug is ineffective or that the therapeutic benefits of the drug do not generally outweigh its risks, the FDA may require that the INDICATIONS AND USAGE section state that there is lack of evidence that the drug is effective or safe for that use. When accelerated approval of an indication is withdrawn, the FDA may require that the labeling be revised to include a limitation of use concerning the withdrawn indication.¹⁴

§ 201.57(c)(6)(i)에 따라, 의약품이 어떤 질병이나 상태에 흔히 처방되고 그러한 사용이 임상적으로 유의한 위험 또는 위해와 관련되는 경우, FDA는 효능·효과 항에 규정되지 않은 용도에 관한 특정 경고를 라벨링의 WARNINGS AND PRECAUTIONS(경고 및 주의사항) 항에 기재하도록 요구할 수 있다. 그 의약품은 이제는 철회된 용도로 이전에 허가되어 있었고 일부 의료인이 계속 그 용도로 고려할 수 있으므로, 철회된 효능·효과와 관련된 임상적으로 유의한 이상반응이나 위험을 개정된 라벨링의 WARNINGS AND PRECAUTIONS 항 및/또는 ADVERSE REACTIONS(이상반응) 항에 포함하는 것이 적절할 수 있다.

Under § 201.57(c)(6)(i), a specific warning relating to a use not provided for under the INDICATIONS AND USAGE section may be required by the FDA in the WARNINGS AND PRECAUTIONS section of labeling if a drug is commonly prescribed for a disease or condition and such usage is associated with a clinically significant risk or hazard. Because the drug was previously indicated for the now-withdrawn use and may continue to be considered for that use by some health care providers, clinically significant adverse reactions or risks associated with the withdrawn indication may be appropriate to include in the WARNINGS AND PRECAUTIONS and/or ADVERSE REACTIONS sections of the revised labeling.

위험 또는 위해에 대한 기술에는 그 의약품이 철회된 효능·효과로는 허가되지 않았다는 문장도 함께 기재하여야 한다.

The description of the risk or hazard also should be accompanied by a statement that the drug is not approved for the withdrawn indication.