A.I.8.a 그렇다. 일정한 상황에서는 가능하다. 의뢰자가 PHS Act 351(k)(2)(A)항의 요건을 일부 충족하기 위해 바이오시밀러 후보 제품을 미국 외에서 허가된 제품(“미국 외 허가 비교 제품”)과 비교한 임상시험의 자료를 사용하려는 경우, 의뢰자는 그러한 비교 자료가 미국에서 허가된 참조의약품과의 바이오시밀러성 평가와 관련이 있는 이유를 과학적으로 정당화할 적절한 자료나 정보를 제공하여야 한다.

A.I.8.a Yes, under certain circumstances. If a sponsor seeks to use data from a clinical study comparing its proposed biosimilar product to a non-U.S.-licensed product (“non-U.S.-licensed comparator product”) to address, in part, the requirements under section 351(k)(2)(A) of the PHS Act, the sponsor should provide adequate data or information to scientifically justify why such comparative data are relevant to the assessment of biosimilarity to the U.S.-licensed reference product.

과학적 정당화가 받아들여질 수 있는 상황에는 다음이 포함된다.

A scientific justification may be acceptable in circumstances that include:

미국에서 허가된 참조의약품과 미국 외 허가 비교 제품의 관계를 설명하는 공개 정보가 있더라도, 미국에서 허가된 참조의약품과의 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하기 위한 임상시험에 미국 외 허가 비교 제품을 사용하는 것을 과학적으로 정당화하는 비교 분석 자료가 필요 없어지는 것은 아니다.

Publicly available information describing the relationship between the U.S.-licensed reference product and the non-U.S.-licensed comparator product would not obviate the need for comparative analytical data to scientifically justify use of a non-U.S.-licensed comparator in a clinical study intended to support a demonstration of biosimilarity to the U.S.-licensed reference product.

위 상황에 해당하고 적절한 과학적 정당화가 제공되면, 바이오시밀러 후보 제품을 미국 외 허가 비교 제품과 비교한 임상시험(예: 약동학 평가)은 PHS Act 351(k)(2)(A)항의 요건을 일부 충족하고 미국에서 허가된 참조의약품과의 바이오시밀러성 입증을 뒷받침할 수 있다.^5,6

If the above circumstances apply and an adequate scientific justification is provided, a clinical study (such as an assessment of pharmacokinetics) comparing the proposed biosimilar with the non-U.S.-licensed comparator product could address, in part, the requirements under section 351(k)(2)(A) of the PHS Act and support a demonstration of biosimilarity to the U.S.-licensed reference product.^5,6

바이오시밀러 개발 프로그램에서 미국 외 허가 비교 제품을 사용하려면 의뢰자가 다루어야 할 수 있는 쟁점에는 다음이 포함된다.

Issues that a sponsor may need to address to use a non-U.S.-licensed comparator product in a biosimilar development program include the following:

의뢰자는 351(k) 신청을 뒷받침하기 위해 미국 외 허가 비교 제품에서 얻은 임상 자료를 제출하고 과학적으로 정당화하려는 계획(위 상황을 포함하되 이에 한정되지 않는다)을 제품 개발 중 가능한 한 일찍 FDA와 논의하는 것이 권장된다. 미국 외 허가 비교 제품이 바이오시밀러성 평가와 관련이 있음을 과학적으로 정당화하기 위한 자료와 정보가 적절한지에 대한 최종 결정은 351(k) 신청 심사 중에 내려진다.

Sponsors are encouraged to discuss with FDA any plans (including, but not limited to, the circumstances above) to submit and scientifically justify clinical data derived from non-U.S.-licensed comparator products in support of a 351(k) application as early as feasible during product development. A final decision about the adequacy of the data and information intended to scientifically justify the relevance of a non-U.S.-licensed comparator product to the assessment of biosimilarity will be made during review of the 351(k) application.

비교 분석 평가와 미국 외 허가 비교 제품과 미국에서 허가된 참조의약품 사이의 비교를 위해, 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 임상시험에 사용한 모든 로트는 미국 외 허가 비교 제품과의 비교 자료가 바이오시밀러성 입증과 관련이 있음을 정당화하기 위한 비교 분석 평가에 포함되어야 한다.⁸

For purposes of the comparative analytical assessment and comparison between the non-U.S.-licensed comparator product and the U.S.-licensed reference product, any lots used in a clinical study supporting a demonstration of biosimilarity should be included in the comparative analytical assessment intended to justify the relevance of comparative data with the non-U.S.-licensed comparator product to a demonstration of biosimilarity.⁸

구체적으로, 임상시험에서 바이오시밀러 후보 제품을 미국 외 허가 비교 제품과 비교하는 경우, 의뢰자는 (1) 그 임상시험에 사용한 미국 외 허가 비교 제품의 로트와 (2) 바이오시밀러 후보 제품이 미국에서 허가된 참조의약품과 매우 유사함을 입증하는 근거로 비교 분석 평가에 사용한 미국에서 허가된 참조의약품의 로트에 근거한 충분한 비교 분석 자료를 제공하여, 그 임상시험에서 생성된 자료가 바이오시밀러성 입증과 관련이 있고 적용 가능하도록 하여야 한다.

Specifically, if a clinical study compares the proposed biosimilar to a non-U.S.-licensed comparator product, sponsors should ensure that data generated in that clinical study are relevant and applicable to the demonstration of biosimilarity by providing sufficient comparative analytical data based on: (1) the lots of the non-U.S.-licensed comparator product used in the clinical study; and (2) the lots of the U.S.-licensed reference product used in the comparative analytical assessment to support a demonstration that the proposed biosimilar is highly similar to the U.S.-licensed reference product.

미국 외 허가 비교 제품의 임상 로트와, 바이오시밀러 후보 제품과의 비교 분석 평가에 사용한 미국에서 허가된 참조의약품 로트 사이에 분석적 차이가 관찰되면, 의뢰자는 그 차이가 바이오시밀러 후보 제품을 미국 외 허가 비교 제품과 비교한 임상시험의 자료가 바이오시밀러성 입증과 관련이 있다는 결론을 가로막지 않는 이유를 과학적으로 정당화하는 정보(예: 위해성 평가 및 관련 분석 자료)를 제공할 수 있다.

If analytical differences are observed between the clinical lots of the non-U.S.-licensed comparator product and the U.S.-licensed reference product lots used in the comparative analytical assessment with the proposed biosimilar, the sponsor may provide information (e.g., a risk assessment and relevant analytical data) to scientifically justify why these differences do not preclude a conclusion that the data from the clinical study comparing the proposed biosimilar to the non-U.S.-licensed comparator product are relevant to the demonstration of biosimilarity.

바이오시밀러 후보 제품이 미국에서 허가된 참조의약품과 매우 유사함을 입증하는 데 쓰는 허용기준은 의뢰자가 미국에서 허가된 참조의약품을 분석하여 생성한 자료로부터 도출하여야 한다. 비교 분석 평가는 바이오시밀러 후보 제품과 미국에서 허가된 참조의약품의 직접 비교에 근거하여야 한다. 과학적으로 볼 때, 미국에서 허가된 참조의약품과 미국 외 허가 비교 제품의 자료를 합쳐 허용기준을 정하거나 후보 제품의 비교 분석 평가를 수행하는 것은 후보 제품이 미국에서 허가된 참조의약품과 바이오시밀러임을 입증하는 근거로 받아들여지지 않는다.

The acceptance criteria used to support a demonstration that a proposed biosimilar product is highly similar to the U.S.-licensed reference product should be derived from data generated from a sponsor’s analysis of the U.S.-licensed reference product. The comparative analytical assessment should be based on a direct comparison of the proposed biosimilar product to the U.S.-licensed reference product. As a scientific matter, combining data from the U.S.-licensed reference product and non-U.S.-licensed comparator product to determine the acceptance criteria or to perform the comparative analytical assessment for the proposed product would not be acceptable to support a demonstration that the proposed product is biosimilar to the U.S.-licensed reference product.

의뢰자는 351(k) 신청을 뒷받침하기 위해 미국 외 허가 비교 제품을 사용한 시험에서 얻은 임상 자료를 제출하려는 계획을 제품 개발 중 가능한 한 일찍 FDA와 논의하는 것이 권장된다. 미국 외 허가 비교 제품이 바이오시밀러성 평가와 관련이 있음을 과학적으로 정당화하기 위한 자료와 정보가 적절한지에 대한 최종 결정은 351(k) 신청 심사 중에 내려진다.

Sponsors are encouraged to discuss with FDA any plans to submit clinical data derived from a study using a non-U.S.-licensed comparator product in support of a 351(k) application as early as feasible during product development. A final decision about the adequacy of the data and information intended to scientifically justify the relevance of a non-U.S.-licensed comparator product to the assessment of biosimilarity will be made during review of the 351(k) application.

A.I.10. 보관 검체(reserve sample)는 실제 시험에서 시험한 제품의 확인을 가능하게 하고, 시험 결과의 타당성과 신뢰성을 확인할 수 있게 하며, 시험 완료 후 생기는 추가 후속 질문의 조사를 쉽게 한다. FDA는 바이오시밀러 후보 제품의 의뢰자가 351(k) 신청이 허가된 날부터 최소 5년 동안, 또는 그 신청이 허가되지 않은 경우에는 PHS Act 351(k)항에 따른 제출을 뒷받침하기 위한 참조의약품과 바이오시밀러 후보 제품의 비교 임상 약동학(PK) 및/또는 약력학(PD) 시험(또는 PK나 PD 유사성 평가를 주목적으로 PK나 PD 검체를 채취하는 그 밖의 임상시험)이 완료된 날부터 최소 5년 동안 보관 검체를 보관할 것을 권고한다. 다른 접근법을 고려하고 있다면 구체적인 조언을 받기 위해 FDA에 문의한다.

A.I.10. Reserve samples establish the identity of the products tested in the actual study, allow for confirmation of the validity and reliability of the results of the study, and facilitate investigation of further follow-up questions that arise after the studies are completed. FDA recommends that the sponsor of a proposed biosimilar product retain reserve samples for at least 5 years following the date on which the 351(k) application is licensed, or, if such application is not licensed, at least 5 years following the date of completion of a comparative clinical pharmacokinetic (PK) and/or pharmacodynamic (PD) study of the reference product and the proposed biosimilar product (or other clinical study in which PK or PD samples are collected with the primary objective of assessing PK or PD similarity) that is intended to support a submission under section 351(k) of the PHS Act. Contact FDA for specific advice if an alternative approach is being considered.

PK 유사성 시험의 경우, FDA는 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품, 또는 해당되는 경우 미국 외 허가 비교 제품의 검체를 보관할 것을 권고한다.

For a PK similarity study, FDA recommends that samples of the proposed biosimilar and the reference product or, if applicable, non-U.S.-licensed comparator product be retained.

대부분의 치료용 단백질에 대해 FDA는 의뢰자가 최신 분석법으로 평가하기에 충분할 것으로 예상되는 다음 양의 제품과 투여 단위를 보관할 것을 권고한다.

For most protein therapeutics, FDA recommends that a sponsor retain the following quantities of product and dosage units, which are expected to be sufficient for evaluation by state-of-the-art analytical methods:

FDA는 다음 상황에서는 의뢰자가 심사 부서에 문의하여 적절한 보관 검체 양을 논의할 것을 권고한다.

FDA recommends that the sponsor contact the review division to discuss the appropriate quantities of reserve samples in the following situations:

A.I.12. PHS Act 351(k)(2)(A)(i)(IV)항에 따라 신청자는 바이오시밀러 후보 제품 또는 상호교환 가능 후보 제품의 “함량”이 참조의약품의 함량과 같음을 입증하여야 한다. 분석적 유사성 평가의 일부로 생성된 자료와 정보는 바이오시밀러 후보 제품 또는 상호교환 가능 후보 제품이 참조의약품과 같은 함량을 가진다는 판단에 참고가 될 수 있다. 과학적으로 볼 때, 생물의약품마다 함량을 정할 때 서로 다른 요인과 접근법을 고려할 필요가 있을 수 있다. 의뢰자는 제안하는 접근법을 FDA와 논의하고, 같은 함량을 입증하는 접근법에 대한 적절한 과학적 근거를 제공하여야 한다.

A.I.12. Under section 351(k)(2)(A)(i)(IV) of the PHS Act, an applicant must demonstrate that the “strength” of the proposed biosimilar product or proposed interchangeable product is the same as that of the reference product. Data and information generated as part of the analytical similarity assessment may inform the determination that a proposed biosimilar product or proposed interchangeable product has the same strength as its reference product. As a scientific matter, there may be a need to take into account different factors and approaches in determining the strength of different biological products. Sponsors should discuss their proposed approach with FDA and provide an adequate scientific basis for their approach to demonstrating same strength.

일반적으로 주사제 제형(예: 용액)인 바이오시밀러 후보 제품 또는 상호교환 가능 후보 제품의 의뢰자는 두 제품의 원료의약품 총 함유량(질량 또는 활성 단위)과 원료의약품 농도(단위 부피당 질량 또는 활성 단위)가 같음을 입증하여 그 제품이 참조의약품과 같은 함량을 가진다는 것을 입증할 수 있다. 일반적으로 용해 또는 재용해하여 용액으로 만드는 건조 고형(예: 동결건조 분말)의 바이오시밀러 후보 제품 또는 상호교환 가능 후보 제품의 경우, 의뢰자는 두 제품의 원료의약품 총 함유량(질량 또는 활성 단위)이 같음을 입증하여 그 제품이 참조의약품과 같은 함량을 가진다는 것을 입증할 수 있다.

In general, a sponsor of a proposed biosimilar product or proposed interchangeable product with an injection dosage form (e.g., a solution) can demonstrate that its product has the same strength as the reference product by demonstrating that both products have the same total content of drug substance (in mass or units of activity) and the same concentration of drug substance (in mass or units of activity per unit volume). In general, for a proposed biosimilar product or proposed interchangeable product that is a dry solid (e.g., a lyophilized powder) from which a constituted or reconstituted solution is prepared, a sponsor can demonstrate that the product has the same strength as the reference product by demonstrating that both products have the same total content of drug substance (in mass or units of activity).

같은 함량 입증의 일부는 아니지만, 바이오시밀러 후보 제품 또는 상호교환 가능 후보 제품이 용해 또는 재용해하여 용액으로 만드는 건조 고형(예: 동결건조 분말)이라면, 351(k) 신청에는 일반적으로 용해 또는 재용해했을 때 바이오시밀러 후보 제품 또는 상호교환 가능 후보 제품의 농도가 용해 또는 재용해한 참조의약품의 농도와 같다는 정보가 포함되어야 한다.

Although not a part of demonstrating same strength, if the proposed biosimilar product or proposed interchangeable product is a dry solid (e.g., a lyophilized powder) from which a constituted or reconstituted solution is prepared, the 351(k) application generally should contain information that the concentration of the proposed biosimilar product or proposed interchangeable product, when constituted or reconstituted, is the same as that of the reference product, when constituted or reconstituted.

의뢰자는 참조의약품과 바이오시밀러 후보 제품 또는 상호교환 가능 후보 제품의 원료의약품 함유량을 같은 방법으로 측정하여야 한다. 후보 제품의 함량은 일반적으로 참조의약품과 같은 측정 단위로 표시하여야 한다.

A sponsor should determine the content of drug substance for both the reference product and the proposed biosimilar product or proposed interchangeable product using the same method. The strength of the proposed product generally should be expressed using the same units of measure as the reference product.

A.I.19. 의뢰자는 PHS Act 351(k)항에 따른 후보 제품의 허가를 뒷받침하기 위한 개발 프로그램으로서 미국 외 허가 비교 제품의 사용을 포함하는 프로그램에 대해 하나의 임상시험계획(IND)을 제출할 수 있다. 의뢰자는 미국 외 허가 비교 제품을 사용하는 임상시험 계획을 뒷받침하는 정보를 해당 IND로 제출하여야 한다. 이러한 경우는 의뢰자가 PHS Act 351(k)(2)(A)항의 요건을 일부 충족하기 위해 바이오시밀러 후보 제품을 미국 외 허가 비교 제품과 비교한 임상시험의 자료를 사용하려 할 때 생길 수 있다. 예를 들어 의뢰자는 바이오시밀러 후보 제품과 미국 외 허가 비교 제품으로 미국에서 임상 PK 시험을 수행하려 할 수 있다.

A.I.19. A sponsor may submit a single investigational new drug application (IND) for a development program that is intended to support licensure of a proposed product under section 351(k) of the PHS Act and includes use of a non-U.S.-licensed comparator product. The sponsor should submit information supporting the proposed clinical investigation with the non-U.S.-licensed comparator product under the IND. This scenario may occur if a sponsor seeks to use data from a clinical study comparing its proposed biosimilar product to a non-U.S.-licensed comparator product to address, in part, the requirements under section 351(k)(2)(A) of the PHS Act. For example, a sponsor may propose to conduct a clinical PK study in the United States with the proposed biosimilar product and a non-U.S.-licensed comparator product.

미국 외 허가 비교 제품은 미국에서 임상시험용 신약(investigational new drug)으로 간주되므로, 미국으로 수입하여 사용하려면 IND가 필요하다(21 CFR 312.110(a) 참조). 의뢰자가 미국 외 허가 비교 제품을 사용하여 미국에서 임상시험을 수행하려는 경우, 21 CFR 312의 IND 요건도 이 제품에 적용된다(예: 21 CFR 312.2 참조).

A non-U.S.-licensed comparator product is considered an investigational new drug in the United States, and thus would require an IND for importation and use in the United States (see 21 CFR 312.110(a)). If a sponsor intends to conduct a clinical investigation in the United States using a non-U.S.-licensed comparator product, the IND requirements in 21 CFR part 312 also would apply to this product (see, e.g., 21 CFR 312.2).

화학, 제조 및 품질관리(CMC) 정보와 관련하여, 의뢰자는 21 CFR 312.23(a)(7)에서 요구하는 CMC 정보를 확보할 수 있는 만큼 IND에 제출하여야 한다. 그러나 FDA는 의뢰자가 자신이 제조업자가 아닌 미국 외 허가 비교 제품에 대해 21 CFR 312.23(a)(7)에서 요구하는 CMC 정보를 모두 확보하지 못할 수 있음을 인정한다. 이러한 경우 의뢰자는 IND 제출 시 미국 외 허가 비교 제품의 CMC 정보에 관한 규제 요건의 면제를 FDA에 요청할 수 있다(21 CFR 312.10). 면제 요청에는 다음 가운데 적어도 하나가 포함되어야 한다.

With respect to chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information, a sponsor should submit to the IND as much of the CMC information required by 21 CFR 312.23(a)(7) as is available. However, FDA recognizes that a sponsor may not be able to obtain all the CMC information required by 21 CFR 312.23(a)(7) for a non-U.S.-licensed comparator product for which it is not the manufacturer. In these circumstances, the sponsor can request in an IND submission that FDA waive the regulatory requirements related to CMC information on the non-U.S.-licensed comparator product (21 CFR 312.10). The waiver request must include at least one of the following:

임상시험용 신약이 적절한 확인, 함량, 품질 및 순도를 갖출지와 관련된 정보에는 예를 들어 그 임상시험용 신약이 FDA와 비슷한 과학적·규제 기준을 가진 규제당국에서 허가되었는지, 그리고 제조 시설이 FDA와 비슷한 과학적·규제 기준을 가진 규제당국(예: ICH 국가)의 실태조사를 받았는지를 나타내는 정보가 포함될 수 있다. 여기에는 가능한 한 최대한, 해당 외국 규제당국이 공개한 허가 요약 정보와 현행 제품 표시기재(labeling)가 포함되어야 한다. 또한 의뢰자는 완제의약품을 미국 임상시험 실시기관으로 운송하는 데 쓸 조건과 용기에 관한 정보, 그리고 완제의약품을 임상시험용으로 표시를 다시 하는 데 쓸 재표시 및 재포장 작업에 관한 정보도 제공하여야 한다.

Information that is relevant to whether the investigational new drug will have the proper identity, strength, quality, and purity may include, for example, information indicating whether the investigational new drug has been licensed by a regulatory authority that has similar scientific and regulatory standards as FDA, and whether the manufacturing facilities have been inspected by a regulatory authority that has similar scientific and regulatory standards as FDA, (e.g., ICH countries). This should include, to the greatest extent possible, summary approval information and current product labeling made public by the foreign regulatory authority. In addition, a sponsor should also provide information on the conditions and containers that will be used to transport the drug product to the U.S. clinical site(s) and information on the relabeling and repackaging operations that will be used to relabel the drug product for investigational use.

여기에는 권장 보관 조건을 벗어난 빛과 온도 조건에 제품이 노출되는 것을 어떻게 방지할지에 관한 정보가 포함되어야 한다. 재표시 작업이 완제의약품 안정성에 미칠 수 있는 영향에 대한 위해성 평가도 포함되어야 한다.

This should include information on how exposure of the product to light and temperature conditions outside of the recommended storage conditions will be prevented. A risk assessment on the impact the relabeling operations may have on drug product stability should also be included.

의뢰자는 제안한 임상시험을 뒷받침하는 데 필요한 CMC 정보에 관하여 해당 FDA 심사 부서와 상의하여야 한다.

The sponsor should consult with the appropriate FDA review division regarding the CMC information necessary to support the proposed clinical study.

모든 임상시험용 신약에 적용되듯이, FDA는 IND에 따라 수행할 시험의 임상시험자 자료집(IB)을 오해의 소지가 있거나 잘못되었거나 중요한 부분이 불완전하지 않도록 신중하게 작성하여야 한다는 점을 의뢰자에게 다시 알린다. 이러한 문제는 임상시험 보류(clinical hold)의 근거가 될 수 있다(21 CFR 312.42(b)(1)(iii) 및 (b)(2)(i) 참조). 예를 들어 IB에서 참조의약품이라는 용어는 351(k) 신청 제출을 위해 후보 제품을 평가하는 비교 대상으로서 PHS Act 351(a)항에 따라 허가된 단일 생물의약품을 가리킬 때에만 사용하여야 한다.

As would be applicable to all investigational new drugs, FDA reminds sponsors that the investigator brochure (IB) for studies to be conducted under the IND should be carefully prepared to ensure that it is not misleading, erroneous, or materially incomplete, which can be a basis for a clinical hold (see 21 CFR 312.42(b)(1)(iii) and (b)(2)(i)). For example, the term reference product should be used in the IB only to refer to the single biological product licensed under section 351(a) of the PHS Act against which the proposed product is evaluated for purposes of submitting a 351(k) application.

IB와 임상시험 계획서는 후보 제품과 참조의약품을 명확히 구별하는 일관된 명칭을 사용하여야 한다. 또한 IB와 임상시험 계획서는 모두 각 시험에 사용한 비교 제품이 미국에서 허가된 참조의약품인지 미국 외 허가 비교 제품인지를 명확히 기술하고, 이 제품들을 명확히 구별하는 일관된 명칭을 사용하여야 한다. 미국에서 수행하는 시험에 미국 외 허가 비교 제품을 사용하는 경우, IB와 임상시험 계획서는 그 제품이 FDA 승인을 받지 않았으며 미국에서 임상시험용 신약으로 간주된다는 점을 명확히 전달하여야 한다.

The IB and study protocol(s) should use consistent nomenclature that clearly differentiates the proposed product from the reference product. Additionally, the IB and study protocol(s) should both clearly describe whether the comparator used in each study is the U.S.-licensed reference product or a non-U.S.-licensed comparator product and use consistent nomenclature that clearly differentiates these products. If a non-U.S.-licensed comparator product is being used in a study conducted in the United States, the IB and study protocol(s) should clearly convey that the product is not FDA-approved and is considered an investigational new drug in the United States.

IB와 임상시험 계획서는 또한 아직 내려지지 않은 규제상 판단에 관한 단정적 표현(예: “비교동등한(comparable)”, “바이오시밀러(biosimilar)”, “상호교환 가능한(interchangeable)”, “매우 유사한(highly similar)”)을 피하여야 한다.

The IB and study protocol(s) also should avoid conclusory statements regarding regulatory determinations (e.g., “comparable,” “biosimilar,” “interchangeable,” “highly similar”) that have not been made.