FDA 질병의 저빈도 분자 아형을 대상으로 한 표적치료제 개발 한글 번역

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질병의 저빈도 분자 아형을 대상으로 한 표적치료제 개발

Developing Targeted Therapies in Low-Frequency Molecular Subsets of a Disease

분야: FDA
단계: 최종
발행일: 2018년 10월

FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 한 질병 안에서 일부 분자 변이가 아주 드물게 나타날 때, 표적치료제의 유효성을 어떤 근거로 얼마나 보여 주면 되는지 FDA의 생각을 정리한 문서예요.

핵심은 서로 다른 분자 변이라도 비슷한 약리 반응이 기대된다는 강력한 과학적 근거가 있으면 환자를 하나로 묶어 임상시험에 등록할 수 있다는 점이에요. 근거로는 임상·비임상·in silico·같은 계열 의약품·표현형 근거를 들고 있어요.

시험이 성공하면 각 아형이 얼마나 등록됐는지와 관계없이 선정기준을 충족하는 모든 환자를 대상으로 승인될 수 있고, 라벨링 적응증도 그만큼 넓게 쓰도록 하고 있어요.

실무에서는 II.A항의 환자 묶음 근거와 알파 분할·적응적 설계 선택지, II.C항의 라벨링과 동반진단 시험법 준비 시점을 가장 자주 찾게 될 거예요.

각주에 나온 임상시험 농축 전략 가이던스와 체외 동반진단기기 가이던스를 함께 읽어 두면 좋아요.

이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 확립하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

¹ 이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(CDER) 중개과학실(Office of Translational Sciences)이 생물의약품평가연구센터(CBER)와 협력하여 작성하였다.

¹ This guidance has been prepared by the Office of Translational Sciences in the Center for Drug Evaluation and Research in cooperation with the Center for Biologics Evaluation and Research at the Food and Drug Administration.

I. 서론 및 배경I. INTRODUCTION AND BACKGROUND

질병의 분자적 기전에 대한 이해가 깊어지면서 표적치료제가 개발되었다.² 표적치료제의 약리 효과는 특정 분자 변이와 관련된 경우가 많다.³ 임상적으로 정의되는 많은 질병은 질병 발생 기전에 관여하는 공통 단백질이나 경로에 영향을 미치는 여러 가지 분자 변이로 인해 발생하며, 그중 일부는 낮은 빈도로 나타날 수 있다. 같은 임상적 질병을 가진 환자 집단에서 분자적 원인의 이질성은 특정 표적치료제에 대한 반응성에 영향을 줄 수 있다. 그러나 분자 변이의 기능적 효과가 비슷할 수 있으므로, 일부 표적치료제는 서로 다른 기저 분자 변이를 가진 여러 환자군에서 유효할 수 있다.

Insights into the molecular basis of disease have led to the development of targeted therapies.² Often, the pharmacological effect of a targeted therapy is related to a particular molecular alteration.³ Many clinically defined diseases are caused by a range of different molecular alterations, some of which may occur at low frequencies, that impact common proteins or pathways involved in the pathogenesis of diseases. In a population of patients with the same clinical disease, the heterogeneity in the molecular etiology may influence responsiveness to a particular targeted therapy. However, certain targeted therapies may be effective in multiple groups of patients who have different underlying molecular alterations because the functional effect of the molecular alterations may be similar.

이에 FDA는 한 질병 안의 여러 분자 아형(molecular subset)에 걸쳐, 특히 하나 이상의 분자 아형이 낮은 빈도로 나타날 때, 유효성을 입증할 수 있는 근거의 종류와 양에 관한 가이던스를 제공한다.

Therefore, the FDA is providing guidance on the type and quantity of evidence that can demonstrate efficacy across molecular subsets within a disease, particularly when one or more molecular subsets occur at a low frequency.

² 이 가이던스에서 표적치료제란 임상적으로 정의되는 질병의 하위 집단으로서 진단검사로 식별되는 집단을 대상으로 하는 의약품을 말한다. 이 가이던스에서 의약품이라고 할 때는 달리 명시하지 않는 한 사람용 의약품과 치료용 생물의약품을 모두 포함한다.

² For the purpose of this guidance, a targeted therapy is defined as a drug intended for populations that are subsets of clinically-defined diseases and that are identified by using diagnostic testing. For the purposes of this guidance, all references to drugs include both human drugs and therapeutic biological products unless otherwise specified.

³ 이 가이던스에서 분자 변이(molecular alteration)란 점돌연변이, 유전자 융합, 돌연변이 부담(mutational load), 후성유전학적 변화, 과발현 또는 저발현을 포함하여 DNA, RNA 또는 단백질에 일어나는 광범위한 분자 변화를 말한다. 분자 아형(molecular subset)이란 임상적으로 정의되는 질병 가운데 그 질병에서 관찰되는 특정 분자 변이 또는 분자 변이군으로 인해 발생하는 하위 집단을 말한다.

³ For the purpose of this guidance, molecular alteration refers to a broad array of molecular changes in DNA, RNA, or proteins, including point mutations, gene fusions, mutational load, epigenetic changes, and over- or under-expression. Molecular subset refers to a subgroup of the clinically defined disease caused by a specific molecular alteration or group of molecular alterations that are observed in the clinical disease.

이 가이던스의 목적은 다음을 설명하는 것이다. (1) 서로 다른 분자 변이를 가진 환자를 임상시험 적격성 판단을 위해 어떻게 묶을 것인지에 관한 FDA의 현재 권고, (2) 일부 분자 변이가 낮은 빈도로 나타날 수 있는 임상적으로 정의된 질병에서 표적치료제의 유익성과 위험성을 평가하는 일반적인 접근 방법.⁴

The purpose of this guidance is to describe: (1) the FDA’s current recommendations on how to group patients with different molecular alterations for eligibility in clinical trials; and (2) general approaches to evaluating the benefits and risks of targeted therapies within a clinically defined disease where some molecular alterations may occur at low frequencies.⁴

⁴ 이 가이던스에서 저빈도 분자 변이란 해당 특정 분자 변이를 가진 환자로 한정한 임상시험을 수행할 만큼 충분한 수의 환자를 등록하는 것이 가능하지 않거나 현실적이지 않을 정도로 낮은 빈도로 나타나는 분자 변이를 말한다.

⁴ For the purpose of this guidance, low-frequency molecular alterations are those that occur at frequencies low enough that enrolling a sufficient number of patients to conduct a clinical trial limited to the specific molecular alteration of interest is not feasible or practical.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 무엇인가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

II. 개발 및 규제 고려사항II. DEVELOPMENT AND REGULATORY CONSIDERATIONS

A. 임상시험에 포함할 환자의 식별A. Identification of Patients for Inclusion in Clinical Trials

한 질병의 분자 아형에서 적응증을 추진하는 것이 적절한지는, 관심 분자 변이를 가진 환자가 그 분자 변이가 없는 환자보다 의약품의 어떤 특성(예: 추정 작용기전이나 해당 의약품의 이전 임상 경험에 근거하여) 때문에 표적치료제에 반응할 가능성이 더 높다는 가설을 뒷받침하는 근거가 얼마나 강력한지에 달려 있다.⁵
The appropriateness of pursuing an indication in a molecular subset of a disease depends on the strength of evidence supporting the hypothesis that patients with the molecular alteration of interest will be more likely to respond to the targeted therapy owing to some property of the drug (e.g., based on a putative mechanism of action or previous clinical experience with the drug) than patients without the molecular alteration.⁵
의뢰자가 임상시험 설계와 적격성 판단을 위해 분자 기준에 근거한 농축(enrichment) 전략을 추진하는 경우, 강력한 과학적 근거에 비추어 묶인 환자들이 비슷한 약리 반응을 보일 것으로 기대하는 것이 합리적이라면 FDA는 서로 다른 분자 변이를 가진 환자를 묶는 것을 받아들일 것이다. 환자를 묶는 근거는 전산(예: in silico) 근거, 실험(예: 시험관내 또는 동물 실험) 근거 또는 임상 근거에 기초할 수 있다. 분자 변이의 묶음은 개별 변이의 목록(단일 유전자 또는 여러 유전자 안의 변이)이나 기능적으로 정의한 변이군(예: 유해성(deleterious) 또는 감작성(sensitizing) 변이) 등 여러 방식으로 정의할 수 있다. 의뢰자는 제안하는 묶음 전략과 제안한 집단을 임상 현장에서 식별할 계획을 FDA와 협의하여야 한다.
If a sponsor is pursuing an enrichment strategy based on molecular criteria for the purposes of clinical trial design and eligibility, the FDA will accept grouping patients with different molecular alterations if it is reasonable to expect that the grouped patients will have similar pharmacological responses based on a strong scientific rationale. The rationale for grouping patients can be based on computational (e.g., in silico), experimental (e.g., in vitro or animal experiments), or clinical evidence. The grouping of molecular alterations may be defined in many ways, including a list of individual alterations (within a single gene or multiple genes) or a functionally defined group of alterations (e.g., deleterious or sensitizing). Sponsors should discuss any proposed grouping strategy and plans for identifying the proposed group in the clinical setting with the FDA.
묶음 전략을 뒷받침할 수 있는 근거의 종류는 아래와 같으며, 다른 근거 자료도 적절할 수 있다. 일반적으로 임상시험이 가장 강력한 근거로 여겨지지만, 다른 종류의 근거도 (임상시험과 함께 또는 임상시험과 별개로) 묶음 전략을 뒷받침할 수 있다. 둘 이상의 근거 계열에서 일관된 효과가 관찰되면 근거의 강도는 높아진다.
Types of evidence that could support a grouping strategy are listed below, although other sources of evidence may also be appropriate. In general, clinical studies are considered the strongest type of evidence; however, other types of evidence may also support a grouping strategy (in combination with or independent of clinical studies). When consistent effects are observed across more than one line of evidence, the strength of the evidence increases.
- 임상시험: 예비 연구에서 제안한 특정 분자 변이군을 가진 환자가 임상적 유효성 평가변수 또는 약력학(PD) 바이오마커에 근거하여 임상시험용 의약품에 비슷한 반응을 보인다는 것이 입증된다.
  Clinical studies: Preliminary studies demonstrate that patients with the proposed group of specific molecular alterations exhibit similar responses to the investigational drug based on a clinical efficacy endpoint or pharmacodynamic (PD) biomarker.
- 비임상시험: 비임상시험에서 제안한 분자 변이군을 가진 모델 시스템 전반에 걸쳐 비슷한 약물 효과가 관찰된다(예: 임상적으로 의미 있는 농도 또는 용량에서 여러 분자 변이에 걸쳐 비슷한 활성이 입증됨).
  Nonclinical studies: Similar drug effects are observed across a model system with the proposed group of molecular alterations in nonclinical studies (e.g., similar activity demonstrated across molecular alterations at clinically relevant concentrations or dosages).
- In silico 또는 기전 기반 근거: 전산 연구나 기전적 근거에 비추어 임상시험용 의약품이 제안한 분자 변이군을 가진 환자 전반에서 비슷한 효과를 보일 것으로 예상된다(예: 모든 단백질 절단(protein-truncating) 돌연변이, 또는 종양 조직에서 약물 표적의 과발현).
  In silico or mechanism-based evidence: The investigational drug is expected to have a similar effect across patients with the proposed group of molecular alterations based on computational studies or mechanistic rationale (e.g., all protein-truncating mutations or over-expression of the drug target in tumor tissue).
- 같은 약리학적 계열의 다른 의약품에서 얻은 근거: 연구 중인 의약품과 작용기전이 같은 의약품이 비임상 모델이나 임상시험에서 제안한 분자 변이군 전반에 걸쳐 비슷한 효과를 보인다. 같은 계열 안에서 한 의약품의 결과를 다른 의약품으로 외삽하는 것에 대한 신뢰도는 구조, 결합 부위, 그 밖의 의약품 특성이 얼마나 비슷한지에 달려 있다는 점에 유의한다.
  Evidence from other drugs in the same pharmacological class: Drugs with the same mechanism of action as the drug under investigation show similar effects across the proposed group of molecular alterations in a nonclinical model or clinical trials. Note that confidence in the extrapolation of findings from one drug to another in the same class depends on their similarity in structure, binding sites, and other drug properties.
- 분자 변이의 표현형 특성분석: 제안한 분자 변이군이 질병 관련 비임상 또는 임상 표현형의 기저 상태를 비슷하게 만든다(예: 약물 표적의 활성을 증가시키는 돌연변이).
  Phenotypic characterization of molecular alterations: The proposed group of molecular alterations results in a similar baseline of disease-related nonclinical or clinical phenotypes (e.g., mutations that result in increased activity of the drug target).
경우에 따라 반응 가능성이 낮은 분자 변이(예: 충족되지 않은 의료 수요가 있는 경우)나 현재 근거로는 반응 가능성을 알 수 없는 분자 변이를 가진 환자를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우 의뢰자는 1차 유효성 평가변수 평가의 시험 유의수준(alpha)을 관심 특정 분자 변이를 가진 환자 하위군과 더 넓은 등록 집단 사이에 나누거나, 유효성을 중간 평가하는 적응적 설계를 사용할 수 있다. 또는 의뢰자는 1차 유효성 평가변수의 평가를 관심 특정 분자 변이를 가진 환자 하위군으로 한정하면서, 예비 임상 자료를 얻기 위해 추가 하위군을 등록할 수 있다.
In some situations, it may be desirable to include patients who have molecular alterations that are less likely to be responsive (e.g., unmet medical need) or for which the likelihood of response is not known based on the available evidence. In this setting, the sponsor has the option of either splitting study alpha assessment of the primary efficacy endpoint between a subgroup of patients with specific molecular alterations of interest and a broader enrolled population or using an adaptive design with interim assessments of efficacy. Alternatively, the sponsor may limit the assessment of the primary efficacy endpoint to the subgroup of patients with the specific molecular alteration(s) of interest while enrolling additional subgroups to generate preliminary clinical data.
의뢰자는 임상시험에 환자를 등록하는 데 쓰는 분자 변이를 식별할 때 분석적으로 밸리데이션된 시험법을 사용하여야 한다.⁶ FDA는 임상시험에 쓰는 시험법이 임상시험 참여 적격자의 범위를 제한할 수 있다는 점을 인식하고 있다. 이상적으로는 임상시험 시험법이 반응할 것으로 예상되는 집단을 이루는 모든 가능한 분자 변이를 검출하도록 설계되어야 한다.
Sponsors should use analytically validated assays for the identification of molecular alterations used for enrollment of patients into clinical trials.⁶ The FDA recognizes that the clinical trial assay method may limit who is eligible for clinical trials. Ideally, clinical trial assays should be designed to detect all possible molecular alterations that comprise the group that is expected to respond.

⁵ 임상시험 농축 전략에 관한 자세한 내용은 산업계 가이던스 초안 「사람용 의약품 및 생물의약품의 승인을 뒷받침하기 위한 임상시험 농축 전략(Enrichment Strategies for Clinical Trials to Support Approval of Human Drugs and Biological Products)」을 참조한다. 해당 가이던스는 최종본이 되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낼 것이다.

⁵ For further discussion on clinical trial enrichment strategies, refer to the draft guidance for industry entitled Enrichment Strategies for Clinical Trials to Support Approval of Human Drugs and Biological Products. When final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic.

가이던스의 최신판은 FDA 의약품 또는 생물의약품 가이던스 웹페이지 http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 또는 https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 에서 확인한다.

For the most recent version of a guidance, check the FDA Drugs or Biologics guidance Web pages at http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm or https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm.

⁶ 추가 정보는 산업계 및 FDA 직원용 가이던스 초안 「치료제와 체외 동반진단기기의 공동 개발 원칙(Principles for Codevelopment of an In Vitro Companion Diagnostic Device with a Therapeutic Product)」을 참조한다. 해당 가이던스는 최종본이 되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낼 것이다.

⁶ For additional information, see the draft guidance for industry and FDA staff entitled Principles for Codevelopment of an In Vitro Companion Diagnostic Device with a Therapeutic Product. When final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic.

B. 결과의 일반화 가능성B. Generalizability of Findings

표적치료제는 하나의 임상적 질병을 이루는 여러 분자 아형에서 유효할 수 있다. 그러나 FDA는 일부 아형에서는 소수의 환자만 임상시험에 등록되거나 (적격성 기준이 그러한 환자를 포함하더라도) 한 명도 등록되지 않을 것으로 예상한다. 그러한 환자가 적거나 없으면 대부분의 상황에서 해당 특정 분자 변이를 가진 환자에서의 치료 유익성이나 위험성에 대해 의미 있는 경험적 추론을 하기 어렵다. 그러나 의뢰자가 II.A항 「임상시험에 포함할 환자의 식별」에 제시한 환자 묶음 원칙을 따르는 경우, 일부 아형에서 환자 빈도가 낮거나 환자가 없더라도 유효성 결과를 여러 아형에 걸쳐 외삽하는 것이 가능할 수 있다.
Targeted therapies may be effective in multiple molecular subsets that make up a clinical disease. However, the FDA anticipates that for certain subsets only a small number of patients (or even none despite eligibility criteria that are inclusive of such patients) will be enrolled into the trial. The low numbers or the absence of such patients would in most settings preclude meaningful empirical inferences about treatment benefits or risks in patients with those particular molecular alterations. However, when sponsors follow the principles for grouping patients set out in section II.A., Identification of Patients for Inclusion in Clinical Trials, extrapolation of efficacy findings across multiple subsets may be possible despite the low frequency or absence of patients in some subsets.
위 고려사항에 비추어, 임상시험이 성공하고 승인의 다른 조건이 충족되면 FDA는 대부분의 경우 다양한 분자 변이를 가진 환자가 임상시험에 얼마나 대표되었는지와 관계없이, 사전에 정한 기준에 따른 임상시험 선정기준을 충족하는 모든 환자를 대상으로 의약품을 승인할 것이다. 적응증 대상 집단에서 의약품의 유효성에 대한 실질적 증거(substantial evidence of effectiveness)는, 선정기준으로 정의된 분자 묶음에 속하는 환자가 시험에 참여한 환자와 비슷하게 반응할 것임을 입증하는 근거의 강도(II.A항 「임상시험에 포함할 환자의 식별」 참조)에 근거할 것이다.
Given the above considerations, if the clinical trials are successful and other conditions for approval are met, the FDA will, in most circumstances, approve the drug for all patients who meet the inclusion criteria for the trial based on the prespecified criteria, irrespective of the extent to which patients with various molecular alterations were represented in the clinical trial. Substantial evidence of effectiveness for the drug in the indicated population would be based on the strength of evidence (see section II.A., Identification of Patients for Inclusion in Clinical Trials) demonstrating that patients in the molecular grouping defined by the inclusion criteria will respond similarly to the patients who participated in the study.
모든 신약 승인과 마찬가지로 FDA는 의약품의 유익성과 위험성을 저울질할 때 근거 전체(totality of evidence)를 고려할 것이다. 임상시험 등록 이후 FDA나 의뢰자가 시험에 포함된 일부 분자 아형에서 의약품의 안전성이나 유효성을 판단하는 데 꼭 필요한 중대한 과학적 문제를 새로 확인하면, 적응증 대상 환자 집단은 임상시험 등록 기준보다 좁아질 수 있다.
As with all new drug approvals, the FDA will consider the totality of evidence in weighing the benefits and risks of the drug. If after trial enrollment, the FDA or sponsor newly identifies a substantial scientific issue essential to determining the safety or effectiveness of the drug in some molecular subset included in the trial, the indicated patient population may be narrower than the clinical trial enrollment criteria.

C. 유익성·위험성 판단 및 라벨링C. Benefit and Risk Determination and Labeling

라벨링은 대상 집단에서 의약품의 전반적인 유익성과 위험성을 반영할 것이다. II.B항 「결과의 일반화 가능성」에서 논의한 대로 허가용 임상시험의 선정기준을 충족하는 모든 환자를 대상으로 의약품이 승인되는 경우, 라벨링의 INDICATIONS AND USAGE(적응증 및 용법) 항에 기재하는 적응증은 임상시험에 얼마나 대표되었는지와 관계없이 시험에 적격했을 저빈도 분자 변이 환자의 치료를 포함할 만큼 충분히 넓어야 한다. 환자 묶음의 근거가 된 연구(예: 세포 또는 동물 모델, PD 자료)는 명확히 기재하여야 한다(예: 라벨링의 CLINICAL PHARMACOLOGY(임상약리) 항 또는 CLINICAL STUDIES(임상시험) 항).
Labeling will reflect the overall benefits and risks of the drug in the target population. When the drug is approved for all patients who meet the inclusion criteria for the registration trials as discussed in section II.B., Generalizability of Findings, the indication as described in the INDICATIONS AND USAGE section of labeling should be sufficiently broad to include treatment of patients with low-frequency molecular alterations who would have been eligible for the trial irrespective of the extent to which they were represented in clinical trials. The studies informing the basis for grouping patients (e.g., cell or animal models, PD data) should be clearly specified (e.g., in the CLINICAL PHARMACOLOGY or CLINICAL STUDIES section of labeling).
분석이 탐색적일 수 있음을 감안하더라도, 각 분자 아형에서 의약품의 유효성을 뒷받침하는 근거는 라벨링의 CLINICAL STUDIES 항에 투명하게 제시하여야 한다(예: 임상시험에 등록된 특정 분자 변이 환자 수와 그 환자들의 결과를 표로 정리).
Recognizing the analyses may be exploratory, evidence supporting the efficacy of the drug for each molecular subset should be transparently displayed (e.g., tabulation of the number of patients with specific molecular alterations that were enrolled in the clinical trial and the outcomes of the patients) in the CLINICAL STUDIES section of labeling.
분자 변이(계열 전체든 특정 변이든)에 대한 정확한 검사가 의약품의 안전하고 효과적인 사용에 꼭 필요한 경우, 임상 현장에서 환자를 식별할 수 있도록 의약품 승인 시점에 FDA가 허가(clearance) 또는 승인한 시험법이 시판되고 있어야 한다. 의약품이 만족할 만한 대체 치료법이 없는 중대하거나 생명을 위협하는 질환의 치료를 목적으로 하고, FDA가 의약품 사용의 유익성이 승인 또는 허가된 체외 동반진단기기가 없는 데서 오는 위험성보다 크다고 판단하는 경우 FDA는 예외를 인정할 수 있다.⁷
When accurate testing for molecular alterations (whether as a class or as specific alterations) is essential for the safe and effective use of the drug, an FDA-cleared or -approved assay should be commercially available at the time of drug approval to identify patients in the clinical setting. The FDA may grant exceptions when the drug is intended to treat a serious or life-threatening condition for which no satisfactory alternative treatment exists, and the FDA determines that the benefits from the use of the drug outweigh the risks from the lack of an approved or cleared in vitro companion diagnostic device.⁷

⁷ 추가 정보는 산업계 및 FDA 직원용 가이던스 「체외 동반진단기기(In Vitro Companion Diagnostic Devices)」를 참조한다.

⁷ For additional information, see the guidance for industry and FDA staff entitled In Vitro Companion Diagnostic Devices.

D. 최초 승인 후 대상 집단·적응증의 조정D. Refining the Target Population/Indication After Initial Approval

의약품 사용 적격 집단을 단계적으로 넓히는 것은 수명주기 전략의 일부가 될 수 있으며, 의뢰자는 의약품에 반응할 수 있으나 최초 임상시험에는 포함될 수 없었던 분자 아형에서 추가 연구를 수행하도록 권장된다. 의약품의 적응증을 넓히는 데 필요한 임상 유효성 자료의 양과 성격은, 유효성이 처음 확립된 집단과 적응증을 넓히려는 집단 사이에서 약리 반응이 얼마나 비슷한지, 그리고 의약품 효과의 기전적 근거에 따라 달라진다. 마찬가지로, 의약품이 처음 적응증을 받은 일부 분자 하위군에서 유효성이 없음을 시사하는 실질적인 자료가 (관찰연구든 무작위배정 임상시험이든) 연구에서 나오면, FDA는 필요에 따라 대상 집단을 좁히는 것을 검토할 것이다.
경우에 따라 임상시험에 등록이 적었거나 전혀 없었던 환자 아형에서 의약품의 위험성과 유익성에 관한 추가 정보를 얻기 위해 시판 후 자료를 생성하는 것이 필요할 수 있다. 실사용증거(real-world evidence)(예: 관찰연구나 레지스트리 자료), 전통적인 대조 임상시험, 또는 (이미 진행 중인 임상시험을 포함한) 다른 출처의 자료가 적절할 수 있다. 모든 의약품 개발 프로그램과 마찬가지로, FDA가 가속승인 프로그램⁸에 따라 의약품을 승인하거나 심사 과정에서 안전성 우려를 확인하는 경우 FDA는 시판 후 연구를 요구할 수 있다.

Incremental expansion of the population eligible for a drug may be part of a lifecycle strategy, and sponsors are encouraged to conduct additional studies in molecular subsets that may respond to the drug but were not eligible for inclusion in the original trials. The amount and nature of clinical efficacy data needed to expand a drug’s indication depends on the similarity of pharmacologic responses and the mechanistic rationale for the drug’s effect in the population for which efficacy was initially established and in the population to which the indication is being expanded. Similarly, if substantive data emerge from studies (whether observational or randomized trials) indicating lack of efficacy in certain molecular subgroups for which the drug was initially indicated, the FDA will consider narrowing the intended population as appropriate.
In some cases, generating data in the postmarket setting may be necessary to provide additional information regarding the risks and benefits of the drug in subsets of patients with limited or no enrollment in clinical trials. Real-world evidence (e.g., from observational studies or registry data), traditional controlled trials, or data from other sources (including trials already ongoing) may be appropriate. As with all drug development programs, if the FDA approves the drug under the accelerated approval program⁸ or identifies safety concerns during the review process, the FDA may require postmarketing studies.

⁸ 산업계 가이던스 「중대한 질환에 대한 신속 프로그램 — 의약품 및 생물의약품(Expedited Programs for Serious Conditions — Drugs and Biologics)」을 참조한다.

⁸ See the guidance for industry entitled Expedited Programs for Serious Conditions— Drugs and Biologics.

자주 묻는 질문

이 FDA 가이던스는 어떤 문서인가요?

질병의 분자적 원인이 여러 가지이고 그중 일부가 드물게 나타날 때, 한 질병 안의 여러 분자 아형에 걸쳐 유효성을 입증할 수 있는 근거의 종류와 양에 관한 FDA의 권고를 담은 가이던스입니다. 임상시험 적격성을 위해 환자를 어떻게 묶는지와 유익성·위험성 평가의 일반적인 접근 방법을 설명합니다.

서로 다른 분자 변이를 가진 환자를 하나로 묶어 임상시험을 할 수 있나요?

강력한 과학적 근거에 비추어 묶인 환자들이 비슷한 약리 반응을 보일 것으로 기대하는 것이 합리적이라면 FDA는 이를 받아들입니다. 근거로는 임상시험, 비임상시험, in silico 또는 기전 기반 근거, 같은 약리학적 계열의 다른 의약품 근거, 분자 변이의 표현형 특성분석을 들고 있으며, 임상시험이 가장 강력한 근거로 여겨집니다. 묶음 전략과 식별 계획은 FDA와 협의하여야 합니다.

임상시험에 거의 등록되지 않은 저빈도 아형도 적응증에 포함되나요?

임상시험이 성공하고 다른 승인 조건이 충족되면 FDA는 대부분의 경우 각 분자 변이 환자가 얼마나 대표되었는지와 관계없이 선정기준을 충족하는 모든 환자를 대상으로 승인합니다. 다만 등록 이후 일부 아형에서 안전성이나 유효성 판단에 필요한 중대한 과학적 문제가 새로 확인되면 적응증 대상 집단이 좁아질 수 있습니다.

동반진단 시험법은 언제까지 준비되어 있어야 하나요?

분자 변이에 대한 정확한 검사가 안전하고 효과적인 사용에 꼭 필요하면, 의약품 승인 시점에 FDA가 허가 또는 승인한 시험법이 시판되고 있어야 합니다. 만족할 만한 대체 치료법이 없는 중대하거나 생명을 위협하는 질환이고 유익성이 위험성보다 크다고 FDA가 판단하면 예외가 인정될 수 있습니다.