이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 사람용 의약품과 생물의약품, 의료기기 및 이들의 복합제품을 포함한 의료제품의 임상시험에 대하여 임상시험 의뢰자가 위험 기반 모니터링 전략과 계획을 수립하도록 돕는다. 이 가이던스의 궁극적인 목표는 의뢰자의 감독을 임상시험 수행과 보고에서 가장 중요한 측면에 집중시켜 시험대상자 보호와 임상시험 데이터의 품질을 높이는 것이다.

This guidance assists sponsors of clinical investigations in developing risk-based monitoring strategies and plans for investigational studies of medical products, including human drug and biological products, medical devices, and combinations thereof. The overarching goal of this guidance is to enhance human subject protection and the quality of clinical trial data by focusing sponsor oversight on the most important aspects of study conduct and reporting.

이 가이던스는 21 CFR 312에 따라 수행되는 임상시험계획(IND) 시험이나 21 CFR 812에 따라 수행되는 임상시험용 의료기기 면제(IDE) 시험에서 의뢰자가 시험책임자(clinical investigator, CI)의 수행과 성과를 모니터링할 책임을 다하기 위해 다양한 접근 방법을 사용할 수 있음을 분명히 한다. 이 가이던스는 핵심적인 시험 요소에 초점을 맞추고 여러 모니터링 활동을 조합하여 임상시험을 효과적으로 감독하는, 현대적인 위험 기반 접근 방법을 반영한 모니터링 활동 전략을 설명한다. 예를 들어, 이 가이던스는 적절한 경우 중앙 모니터링 방법을 더 많이 사용하도록 특별히 권장한다.

This guidance makes clear that sponsors can use a variety of approaches to fulfill their responsibilities for monitoring clinical investigator (CI) conduct and performance in investigational new drug (IND) studies conducted under 21 CFR part 312 or investigational device exemption (IDE) studies conducted under 21 CFR part 812. The guidance describes strategies for monitoring activities that reflect a modern, risk-based approach that focuses on critical study parameters and relies on a combination of monitoring activities to oversee a study effectively. For example, the guidance specifically encourages greater use of centralized monitoring methods where appropriate.

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Rather, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

의뢰자가 임상시험을 효과적으로 모니터링하는 것은 시험대상자 보호와 고품질 임상시험 수행에 매우 중요하다. 사람용 의약품, 생물의약품, 의료기기 및 이들의 복합제품이 관련된 임상시험의 의뢰자는 시험대상자의 권리, 복지 및 안전을 적절히 보호하고 FDA에 제출되는 임상시험 데이터의 품질을 보장하도록 감독하여야 한다.² FDA 규정은 의뢰자에게 임상시험의 수행과 진행 상황을 모니터링하도록 요구한다.^3,4 규정은 의뢰자가 그러한 모니터링을 어떻게 수행하여야 하는지 구체적으로 정하지 않으므로, 여러 요인(IV.C항 참조)에 따라 달라지는 다양한 모니터링 접근 방법(III항 참조)과 양립한다.

Effective monitoring of clinical investigations by sponsors is critical to the protection of human subjects and the conduct of high-quality studies. Sponsors of clinical investigations involving human drugs, biological products, medical devices, and combinations thereof are required to provide oversight to ensure adequate protection of the rights, welfare, and safety of human subjects and the quality of the clinical trial data submitted to FDA.² FDA’s regulations require sponsors to monitor the conduct and progress of their clinical investigations.^3,4 The regulations are not specific about how sponsors are to conduct such monitoring and are therefore compatible with a range of approaches to monitoring (see section III) that will vary depending on multiple factors (see section IV.C).

지난 20년 동안 임상시험의 수와 복잡성이 크게 늘었다. 이러한 변화는 임상시험 감독에 새로운 과제를 낳고 있으며, 특히 시험책임자의 경험, 시험기관 기반시설, 치료 선택, 의료 수준의 편차가 커지고⁵ 지리적 분산에 따른 과제도 생긴다. 한편으로 전자 시스템과 전자기록의 사용이 늘고 통계적 평가가 개선되면서, 의뢰자의 임상시험 감독의 품질과 효율을 높일 수 있는 대체 모니터링 접근 방법(예: 중앙 모니터링)의 기회가 생겼다. FDA는 의뢰자가 시험대상자와 데이터 품질에 대한 중요한 위험을 관리하고, 현대 임상시험의 혁신을 활용하는 방법 등으로 감독의 과제에 대처하는 모니터링 계획을 수립하도록 권장한다. 위험 기반 모니터링 접근 방법이 임상시험 감독을 덜 엄격하게 하라는 뜻은 아니다.

During the past two decades, the number and complexity of clinical trials have grown dramatically. These changes create new challenges to clinical trial oversight, particularly increased variability in clinical investigator experience, site infrastructure, treatment choices, and standards of health care,⁵ as well as challenges related to geographic dispersion. At the same time, increasing use of electronic systems and records and improvements in statistical assessments, present opportunities for alternative monitoring approaches (e.g., centralized monitoring) that can improve the quality and efficiency of sponsor oversight of clinical investigations. FDA encourages sponsors to develop monitoring plans that manage important risks to human subjects and data quality and address the challenges of oversight in part by taking advantage of the innovations in modern clinical trials. A risk-based approach to monitoring does not suggest any less vigilance in oversight of clinical investigations.

오히려 이 접근 방법은 데이터 품질과 시험대상자 보호 및 임상시험의 완전성에 핵심적인 과정에 대한 중요하고 발생 가능성이 높은 위험을 예방하거나 완화하는 데 의뢰자의 감독 활동을 집중시킨다. 또한 위험 기반 접근 방법은 동적이어서 임상시험 수행과 감독의 지속적 개선을 더 쉽게 한다. 예를 들어, 모니터링 결과를 평가하여 시험기관 전체에서 시험대상자 보호와 데이터 품질을 보장하기 위해 추가 조치(예: 시험책임자와 시험기관 직원 교육, 임상시험계획서 요건의 명확화)가 필요한지 판단하여야 한다.

Rather, it focuses sponsor oversight activities on preventing or mitigating important and likely risks to data quality and to processes critical to human subject protection and trial integrity. Moreover, a risk-based approach is dynamic, more readily facilitating continual improvement in trial conduct and oversight. For example, monitoring findings should be evaluated to determine whether additional actions (e.g., training of clinical investigator and site staff, clarification of protocol requirements) are necessary to ensure human subject protection and data quality across sites.

이 가이던스는 주로 모니터링을 다루며, 모니터링은 임상시험 품질과 시험대상자 안전을 보장하는 데 필요한 과정과 절차의 한 측면이다. 모니터링은 시험 활동이 계획대로 수행되고 있는지 판단하여 결함을 찾아 시정할 수 있도록 하는 품질관리 도구이다. 모니터링이나 감독만으로는 품질을 보장할 수 없다. 오히려 품질은 임상시험 전반에 설계 단계부터 반영되어야 하는 최우선 목표이다. FDA는 임상시험에 품질위험관리 접근 방법을 권고하며, 이 접근 방법을 설명하는 추가 가이던스가 필요한지 검토하고 있다.

This guidance focuses principally on monitoring, which is one aspect of the processes and procedures needed to ensure clinical trial quality and subject safety. Monitoring is a quality control tool for determining whether study activities are being carried out as planned, so that deficiencies can be identified and corrected. Monitoring, or oversight, alone cannot ensure quality. Rather, quality is an overarching objective that must be built into the clinical trial enterprise. FDA recommends a quality risk management approach to clinical trials and is considering the need for additional guidance describing this approach.

FDA는 임상시험 맥락에서 모니터링이라는 용어가 여러 가지 뜻으로 쓰인다는 것을 알고 있다. 이 용어는 임상시험의 시험책임자 수행, 감독 및 결과 보고에 대한 평가, 임상시험용 의약품의 안전성 데이터와 새로 드러나는 유익성-위해성 프로파일에 대한 지속적 평가, 그리고 임상시험의 제안, 설계, 수행, 기록, 감독, 검토 또는 보고에 필수적인 의뢰자 및 임상시험수탁기관(CRO) 내부 과정과 시스템의 모니터링을 가리킬 수 있다.

We are aware that the term monitoring is used in different ways in the clinical trial context. It can refer to the assessment of CI conduct, oversight, and reporting of findings of a clinical trial; to the ongoing evaluation of safety data and the emerging benefit-risk profile of an investigational product; and to the monitoring of internal sponsor and contract research organization (CRO) processes and systems integral to proposing, designing, performing, recording, supervising, reviewing, or reporting clinical investigations.

이 가이던스에서 모니터링은 임상시험 의뢰자 또는 IND 시험 수행 책임을 위임받은 CRO가 시험책임자의 시험기관 직원 및 제3자 계약업체에 대한 적절한 감독을 포함하여 임상시험의 수행과 데이터 보고를 감독하는 데 사용하는 방법을 말한다. 모니터링 활동에는 시험책임자 및 시험기관 직원과의 소통, 시험기관의 과정·절차·기록 검토, 의뢰자에게 제출된 데이터의 정확성 확인이 포함된다.

For purposes of this guidance, monitoring refers to the methods used by sponsors of investigational studies, or CROs delegated responsibilities for the conduct of IND studies, to oversee the conduct of, and reporting of data from, clinical investigations, including appropriate CI supervision of study site staff and third party contractors. Monitoring activities include communication with the CI and study site staff; review of the study site’s processes, procedures, and records; and verification of the accuracy of data submitted to the sponsor.

임상시험 혁신 이니셔티브(Clinical Trials Transformation Initiative, CTTI)⁶를 통해 실시한 설문조사에 따르면, 임상시험 수행을 모니터링하는 데 다양한 관행이 사용되어 왔다. 이러한 관행은 강도, 초점, 방법이 서로 다르며, 통계 및 데이터관리 인력에 의한 임상 데이터의 중앙 모니터링, 위험이 더 높은 시험책임자에 대한 표적 현장 방문(예: 중앙 모니터링에서 어떤 시험기관의 문제가 시사되는 경우), 의뢰자 인력이나 대리인(예: 임상 모니터요원 또는 임상연구 담당자(clinical research associate))에 의한 모든 시험기관의 잦고 포괄적인 현장 방문이 있다.⁷ 현장 모니터링과 중앙 모니터링의 정의는 III.A항을 참조한다.

A survey conducted through the Clinical Trials Transformation Initiative (CTTI)⁶ indicated that a range of practices has been used to monitor the conduct of clinical trials. These practices vary in intensity, focus, and methodology and include centralized monitoring of clinical data by statistical and data management personnel; targeted on-site visits to higher risk CIs (e.g., where centralized monitoring suggests problems at a site); and frequent, comprehensive on-site visits to all CI sites by sponsor personnel or representatives (e.g., clinical monitors or clinical research associates).⁷ See definitions of on-site and centralized monitoring in section III.A.

설문 참여자들은 다양한 모니터링 방법을 보고했지만, 시험 수행을 평가하고 등록된 시험대상자 한 명 한 명의 데이터를 검토하기 위해 각 시험기관을 주기적으로 자주 방문하는 것이 제약, 바이오, 의료기기 회사가 임상시험 진행을 모니터링하는 주된 방식으로 남아 있다. 주요 유효성 임상시험에서 회사들은 보통 약 4~8주 간격으로 현장 모니터링 방문을 하는데,⁸ 적어도 부분적으로는 모든 데이터를 100% 확인하는 잦은 현장 모니터링 방문 모델이 그동안 의뢰자가 모니터링 의무를 다하는 방법으로 FDA가 선호해 왔다는 인식 때문이다. 이와 달리 학계 조정센터, 협동연구그룹, 정부 기관은 현장 모니터링을 덜 광범위하게 사용한다.

Although survey participants reported a range of monitoring methods, periodic, frequent visits to each CI site to evaluate study conduct and review data for each enrolled subject remain the predominant mechanism by which pharmaceutical, biotechnology, and medical device companies monitor the progress of clinical investigations. For major efficacy trials, companies typically conduct on-site monitoring visits at approximately 4- to 8-week intervals,⁸ at least partly because of the perception that the frequent on-site monitoring visit model, with 100% verification of all data, historically has been FDA’s preferred way for sponsors to meet their monitoring obligations. In contrast, academic coordinating centers, cooperative groups, and government organizations use on-site monitoring less extensively.

예를 들어, 일부 정부 기관과 종양 협동연구그룹은 임상시험기관이 임상시험을 수행할 자원, 교육, 안전장치를 갖추었는지 확인하기 위하여 시험기관을 적격성 평가하거나 인증하는 목적으로⁹ 보통 2~3년에 한 번만 시험기관을 방문한다. FDA는 또한 규제당국과 의료인이 정기적인 현장 모니터링 없이 주로 중앙 모니터링과 그 밖의 대체 모니터링 방법을 사용한 중요한 결과 연구(예: 미국 국립보건원(NIH)이 의뢰한 많은 임상시험, 영국 의학연구위원회(MRC)가 의뢰한 임상시험, ISIS(International Study of Infarct Survival) 임상시험,¹⁰ GISSI¹¹)의 데이터에 의존해 왔음을 인정한다.¹²

For example, some government agencies and oncology cooperative groups typically visit sites only once every 2 or 3 years to qualify or certify clinical study sites⁹ to ensure they have the resources, training, and safeguards to conduct clinical trials. FDA also recognizes that regulators and practitioners have relied on data from critical outcome studies (e.g., many National Institutes of Health-sponsored trials, Medical Research Council-sponsored trials in the United Kingdom, ISIS (International Study of Infarct Survival) trials,¹⁰ and GISSI¹¹), which had no regular on-site monitoring and used primarily centralized and other alternative monitoring methods.¹²

이러한 예는 상업적 의뢰자를 포함한 모든 의뢰자가 위험 기반 모니터링 전략과 계획을 수립할 때 대체 모니터링 접근 방법의 사용을 고려하여야 함을 시사한다.

These examples suggest that use of alternative monitoring approaches should be considered by all sponsors, including commercial sponsors, when developing risk-based monitoring strategies and plans.

1996년 국제의약품규제조화위원회(ICH)의 GCP 가이던스(ICH E6)와 2011년 국제표준화기구(ISO)의 사람 대상 의료기기 임상시험 – GCP 표준(ISO 14155:2011)은 모니터링을 다룬다. ICH E6과 ISO 14155:2011은 모두 임상시험을 모니터링하는 방법에 유연성을 명시적으로 허용한다. ICH E6과 ISO 14155:2011은 의뢰자가 해당 임상시험의 모니터링 범위와 성격을 정할 때 임상시험의 목적, 설계, 복잡성, 규모, 평가변수를 고려하도록 권고한다.^13,14 ISO 표준은 나아가 이러한 요인에 대한 의뢰자의 평가를 모니터링 계획 수립에 사용하여야 한다고 하며, 이는 이 가이던스에서 모니터링 계획 수립에 관한 FDA의 권고와 일치한다.

The 1996 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guidance on good clinical practice (ICH E6) and the 2011 International Standards Organization (ISO) Clinical investigation of medical devices for human subjects – good clinical practice (ISO 14155:2011) address monitoring. Both ICH E6 and ISO 14155:2011 specifically provide for flexibility in how trials are monitored. ICH E6 and ISO 14155:2011 advise sponsors to consider the objective, design, complexity, size, and endpoints of a trial in determining the extent and nature of monitoring for a given trial.^13,14 The ISO standard further states that a sponsor’s assessment of these factors should be used to develop a monitoring plan, a recommendation consistent with FDA’s recommendation for monitoring plan development in this guidance.

ICH 가이던스와 ISO 표준은 현장 모니터링을 줄이거나 아예 하지 않을 가능성을 명시적으로 허용하지만, 중앙 모니터링에만 전적으로 의존하는 것은 예외적인 상황에서만 적절하다는 점도 분명히 한다.

Although the ICH guidance and ISO standard specifically provide for the possibility of reduced, or even no, on-site monitoring, they also make clear that it would be appropriate to rely entirely on centralized monitoring only in exceptional circumstances.

FDA는 심사, 실태조사, 준수 업무를 맡은 FDA 직원에게 위험 기반 모니터링의 목표와 권고를 전달하였다. 의뢰자, CRO, 모니터요원에 대한 FDA의 생명과학연구 모니터링(bioresearch monitoring) 준수 프로그램 지침 매뉴얼(CPGM 7348.810)¹⁵과 시험책임자 및 의뢰자 겸 시험책임자에 대한 매뉴얼(CPGM 7348.811)¹⁶은 이 가이던스에 설명된 접근 방법과 양립한다. 예를 들어, CPGM 7348.810은 FDA 현장 직원에게 규정이 특정 모니터링 기법을 규정하지 않는다고 알린다.

FDA has communicated the goals of, and recommendations for, risk-based monitoring to FDA staff in review, inspection, and compliance functions. FDA’s bioresearch monitoring compliance program guidance manuals (CPGMs) for sponsors, CROs, and monitors (CPGM 7348.810)¹⁵ and for CIs and sponsor-investigators (CPGM 7348.811)¹⁶ are compatible with the approaches described in this guidance. For example, CPGM 7348.810 informs FDA field staff that the regulations do not prescribe a specific monitoring technique.

CPGM 7348.810은 시험기관 방문을 언급하고 중앙 모니터링은 다루지 않지만, 초점은 문서를 통한 모니터링 활동의 검토와 그 활동이 의뢰자(또는 CRO)의 모니터링 절차에 따라 수행되었는지에 있다.

While CPGM 7348.810 refers to site visits and does not discuss centralized monitoring, the focus is on the review of monitoring activities through documentation and whether these activities were carried out in accordance with the sponsor’s (or CRO’s) monitoring procedures.

FDA는 모니터링 관행에 관한 현재 권고를 제시하고 의뢰자가 모니터링 접근 방법의 변화를 고려하도록 권장하기 위해 이 가이던스를 발행한다. FDA는 위험 기반 모니터링이 의뢰자의 임상시험 감독을 개선할 수 있다고 본다. 따라서 이 가이던스는 중앙 모니터링의 적절한 사용(중앙 모니터링에 대한 논의는 III.A.2항 참조)과 기술 발전(예: 이메일, 웹캐스트, 온라인 교육 모듈)의 활용을 포함한 위험 기반 모니터링이 적절한 상황에서 법률과 규정의 요건을 충족할 수 있음을 분명히 하고자 한다.

FDA is issuing this guidance to provide FDA’s current recommendations regarding monitoring practices and to encourage sponsors to consider a change in approach to monitoring. FDA believes that risk-based monitoring could improve sponsor oversight of clinical investigations. This guidance is therefore intended to make it clear that risk-based monitoring, including the appropriate use of centralized monitoring (see section III.A.2 for discussion of centralized monitoring) and reliance on technological advances (e.g., e-mail, webcasts, online training modules), can meet statutory and regulatory requirements under appropriate circumstances.

시험 목적 달성에 필요한 가장 핵심적인 데이터 요소와 과정에 대한 위험에 초점을 맞춘 위험 기반 모니터링 접근 방법이, 모든 임상시험기관에 대한 정기 방문과 100% 데이터 확인보다 시험대상자 보호와 전반적인 시험 품질을 보장할 가능성이 더 높다는 공감대가 커지고 있다.^17,18,19,20 예를 들어, 적절한 경우 중앙 모니터링 관행을 도입하면 의뢰자가 임상시험 데이터의 품질을 보장하는 능력이 향상될 것이다. 여러 문헌은 특정 데이터 이상(예: 데이터 날조를 포함한 부정행위, 그 밖의 무작위적이지 않은 데이터 분포)이 현장 모니터링보다 중앙 모니터링 기법으로 더 쉽게 발견될 수 있음을 시사한다.^{21, 22, 23}

There is a growing consensus that risk-based approaches to monitoring, focused on risks to the most critical data elements and processes necessary to achieve study objectives, are more likely than routine visits to all clinical sites and 100% data verification to ensure subject protection and overall study quality.^17,18,19,20 For example, incorporation of centralized monitoring practices, where appropriate, should improve a sponsor’s ability to ensure the quality of clinical trial data. Several publications suggest that certain data anomalies (e.g., fraud, including fabrication of data, and other non-random data distributions) may be more readily detected by centralized monitoring techniques than by on-site monitoring.^{21, 22, 23}

중앙 모니터링에 대한 통계적 접근 방법이 “시험기관 방문의 우선순위를 정하고 중앙 통계 데이터 점검으로 시험기관 방문의 방향을 잡아 현장 모니터링의 효과를 높이는 데 도움이 될 수 있다”는 제안이 있었고, 이 접근 방법은 실제 임상시험 데이터 세트를 사용한 예시로 뒷받침된다.²⁴ 다기관 국제 임상시험에서 수집된 현장 모니터링 결과를 최근 검토한 결과도 중앙 모니터링이 현장 모니터링 결과의 대부분을 찾아낼 수 있음을 시사한다. 이 검토에서는 현장 모니터링 방문에서 발견된 사항의 90% 이상을 중앙 모니터링 활동으로 찾아낼 수 있었을 것으로 판단하였다.²⁵

It has been suggested that a statistical approach to central monitoring can “help improve the effectiveness of on-site monitoring by prioritizing site visits and by guiding site visits with central statistical data checks,” an approach that is supported by illustrative examples using actual trial datasets.²⁴ A recent review of on-site monitoring findings collected during a multi-center international trial also suggests that centralized monitoring can identify the great majority of on-site monitoring findings. The review determined that centralized monitoring activities could have identified more than 90% of the findings identified during on-site monitoring visits.²⁵

FDA는 의뢰자가 모니터링 계획을 임상시험의 필요에 맞추도록 권장한다(IV항 참조). FDA는 이 가이던스가 ICH E6 확정 당시 실행 가능해 보였던 것보다 중앙 모니터링을 더 강조한다는 것을 인정한다. 그러나 FDA는 이 가이던스에 설명된 모니터링 접근 방법이 ICH E6 및 ISO 14155:2011과 일치한다고 본다. FDA는 ICH E6과 ISO 14155:2011에 설명된 유연성이 모니터링의 효과를 높이는 혁신적 접근 방법을 허용하려는 것이었다고 결론짓는 것이 합리적이라고 본다. 특히 전자 시스템의 발전과 전자기록(즉, 전자 데이터 수집(EDC) 시스템) 사용의 증가로 전자 데이터에, 그리고 점점 더 일부 근거자료에도 원격으로 접근하기가 쉬워졌다(전자 근거자료 접근에 대한 추가 논의는 III.B.2.b항 참조).

FDA encourages sponsors to tailor monitoring plans to the needs of the trial (see section IV). FDA recognizes that this guidance places greater emphasis on centralized monitoring than appeared feasible at the time ICH E6 was finalized. However, FDA considers the approach to monitoring described in this guidance to be consistent with ICH E6 and ISO 14155:2011. FDA believes it is reasonable to conclude that the flexibility described in ICH E6 and ISO 14155:2011 was intended to permit innovative approaches to improve the effectiveness of monitoring. Notably, the advancement in electronic systems and increasing use of electronic records (i.e., electronic data capture (EDC) systems) facilitate remote access to electronic data and, increasingly, to some source data (see section III.B.2.b for further discussion of access to electronic source data).

또한 종이 증례기록서(CRF)나 EDC로 제출된 데이터를 사용한 통계적 평가로 추가 교육이나 모니터링, 또는 둘 다가 필요한 임상시험기관을 적시에 찾아낼 수 있다. FDA는 의약품 및 의료기기 산업계가 가까운 장래에도 어느 정도의 현장 모니터링을 계속 사용할 것으로 예상하지만, 모니터링 방법과 기술 역량이 발전함에 따라 현장 모니터링의 사용은 줄어들 것으로 전망한다.

Additionally, statistical assessments using data submitted on paper CRFs or via EDC may permit timely identification of clinical sites that require additional training, monitoring, or both. We expect that the pharmaceutical and device industries will, for the foreseeable future, continue to use some amount of on-site monitoring, but we anticipate decreased use of on-site monitoring with evolving monitoring methods and technological capabilities.

다음 항들은 모니터링에 관한 FDA의 현재 견해를 반영하며, 시험별 모니터링 계획을 수립하고 시행하는 방법과 모니터링 활동을 문서화하는 방법에 관한 권고를 담고 있다. FDA는 임상시험 모니터링에 사용되는 여러 방법의 유용성(예: 한 방법이 다른 방법보다 우월한지)을 뒷받침하는 실증 데이터가 현장 모니터링을 뒷받침하는 데이터를 포함하여 제한적이라는 것을 인정한다.²⁶ 따라서 이 권고는 IND 또는 IDE 단계의 임상시험계획서 검토, 허가 전 신청에 제출된 데이터, 시험대상자 보호와 데이터 완전성을 확인하기 위해 실시한 실태조사 결과, CTTI 주관으로 수행한 대외 소통 활동에서 얻은 정보 등 FDA의 경험에 부분적으로 근거한다.

The following sections reflect FDA’s current thinking on monitoring and include recommendations on how to develop and implement a study-specific monitoring plan as well as how to document monitoring activities. FDA acknowledges that there are limited empirical data to support the utility of the various methods employed to monitor clinical investigations (e.g., superiority of one method versus another), including data to support on-site monitoring.²⁶ As a result, the recommendations are based, in part, on FDA’s experience from the review of protocols during the IND or IDE phase, data submitted in pre-approval applications, results of inspections conducted to ensure human subject protection and data integrity, and information obtained from public outreach efforts conducted under the auspices of the CTTI.

이 항은 의뢰자가 해당 임상시험에 적절한 모니터링 관행을 찾고 설계하도록 돕기 위한 것이다. 이 항은 현장 모니터링과 중앙 모니터링 과정의 몇 가지 역량과, 해당 임상시험에 어떤 모니터링 관행이 적절할지 판단할 때 고려할 요인을 설명한다. 모니터링 활동의 종류, 빈도, 범위를 정할 때 고려할 요인은 IV.C항을, 계획된 모니터링 활동의 변경을 촉발하는 사건이나 결과의 예는 IV.D.1항을 참조한다.

This section is intended to assist sponsors in identifying and designing monitoring practices appropriate to a given clinical trial. It describes some of the capabilities of on-site and centralized monitoring processes and factors to consider in determining which monitoring practices may be appropriate for a given clinical trial. See section IV.C for a discussion of factors to consider when determining the types, frequency, and extent of monitoring activities and section IV.D.1 for examples of events or results that would trigger a change in planned monitoring activities.

현장 모니터링은 의뢰자 인력이나 대리인이 임상시험이 수행되고 있는 시험기관에서 직접 수행하는 평가이다. 현장 모니터링으로 데이터 입력 오류(예: 근거기록과 증례기록서(CRF)의 불일치)와 근거기록이나 CRF의 누락 데이터를 찾아내고, 시험 문서가 존재함을 확인하며, 시험기관 직원이 임상시험계획서와 요구되는 절차를 얼마나 숙지하고 있는지 평가하고, 임상시험계획서 및 임상시험용 의약품 수불관리의 준수 여부를 평가할 수 있다. 현장 모니터링은 또한 해당 시험기관에서 임상시험 수행 전반의 품질(예: 세부 사항에 대한 주의, 시험 문서의 충실성, 시험 업무의 적절한 위임, 핵심 시험 업무를 수행하는 시험기관 직원에 대한 시험책임자의 적절한 감독)을 가늠하게 해 준다.

On-site monitoring is an in-person evaluation carried out by sponsor personnel or representatives at the sites at which the clinical investigation is being conducted. On-site monitoring can identify data entry errors (e.g., discrepancies between source records and case report forms (CRFs)) and missing data in source records or CRFs; provide assurance that study documentation exists; assess the familiarity of the site’s study staff with the protocol and required procedures; and assess compliance with the protocol and investigational product accountability. On-site monitoring can also provide a sense of the quality of the overall conduct of the trial at a site (e.g., attention to detail, thoroughness of study documentation, appropriate delegation of study tasks, appropriate CI supervision of site staff performing critical study functions).

따라서 현장 모니터링은 시험 초기에, 특히 임상시험계획서가 복잡하고 시험책임자에게 익숙하지 않을 수 있는 새로운 절차가 포함된 경우에 특히 도움이 될 수 있다. 시험기관에서 발견된 사항은 방문한 시험기관과 다른 시험기관 모두에서 교육으로 이어질 수 있다(VI.B항 참조).

On-site monitoring can therefore be particularly helpful early in a study, especially if the protocol is complex and includes novel procedures with which CIs may be unfamiliar. Findings at the site may lead to training efforts at both the site visited and elsewhere (see section VI.B).

중앙 모니터링은 의뢰자 인력이나 대리인(예: 임상 모니터요원, 데이터관리 인력, 통계 담당자)이 임상시험이 수행되고 있는 시험기관이 아닌 장소에서 원격으로 수행하는 평가이다. 중앙 모니터링 과정은 현장 모니터링의 역량 중 많은 부분과 함께 추가적인 역량도 제공할 수 있다.

Centralized monitoring is a remote evaluation carried out by sponsor personnel or representatives (e.g., clinical monitors, data management personnel, or statisticians) at a location other than the sites at which the clinical investigation is being conducted. Centralized monitoring processes can provide many of the capabilities of on-site monitoring as well as additional capabilities.

FDA는 적절한 경우 지금까지보다 중앙 모니터링 관행을 더 많이 사용하고, 그에 따라 현장 모니터링의 비중을 줄이도록 권장한다. 모니터링 활동의 종류와 중앙 모니터링 관행을 활용할 수 있는 정도는 의뢰자의 전자 시스템 사용, 해당되는 경우 시험대상자 전자기록에 대한 의뢰자의 접근, 해당되는 경우 종이 CRF 데이터 입력의 적시성, 의뢰자와 시험기관이 이용할 수 있는 소통 도구 등 여러 요인에 따라 달라진다. 이러한 요인은 시험마다, 시험기관마다 다를 수 있다. 중앙 모니터링 과정을 사용하려는 의뢰자는 시험기관의 기록 유지, 데이터 입력, 보고에 관한 과정과 기대 사항이 잘 정의되도록 하고, 임상시험 데이터와 뒷받침 문서에 적시에 접근할 수 있도록 하여야 한다.²⁷

FDA encourages greater use of centralized monitoring practices, where appropriate, than has been the case historically, with correspondingly less emphasis on on-site monitoring. The types of monitoring activities and the extent to which centralized monitoring practices can be employed depend on various factors, including the sponsor’s use of electronic systems; the sponsor’s access to subjects’ electronic records, if applicable; the timeliness of data entry from paper CRF, if applicable; and communication tools available to the sponsor and study site. These may vary by study and by site. Sponsors who plan to use centralized monitoring processes should ensure that the processes and expectations for site record keeping, data entry, and reporting are well-defined and ensure timely access to clinical trial data and supporting documentation.²⁷

의뢰자가 중앙 모니터링 관행에 크게 의존하려는 경우, 한 번 이상의 현장 모니터링 방문이 필요한 때를 모니터링 계획에 명시하여야 한다.

If sponsors intend to rely heavily on centralized monitoring practices, they should identify, in the monitoring plan, when one or more on-site monitoring visits would be indicated.

II항에서 논의한 바와 같이, 모니터링 활동에는 넓게 보아 시험책임자 및 시험기관 직원과의 소통, 시험기관의 과정·절차·기록 검토, 의뢰자에게 제출된 데이터의 정확성 확인이 포함된다. 이 항은 중앙 모니터링 기법을 고려할 수 있는 영역을 중점적으로 설명한다. 일부 모니터링 활동에서는 중앙 모니터링 기법을 전통적인 모니터링 기법 대신 또는 그것을 보완하는 방법으로 고려할 수 있다. 사용할 구체적인 기법은 모니터링 계획에 미리 포함되어야 하며 위험성 평가에 근거하여야 한다(위험성 평가에 대한 논의는 IV.B항 참조).

As discussed in section II, monitoring activities broadly include communication with the CI and study site staff; review of the study site’s processes, procedures, and records; and verification of the accuracy of data submitted to the sponsor. This section highlights areas for which centralized monitoring techniques could be considered. For certain monitoring activities, centralized monitoring techniques can be considered in place of, or to complement, traditional monitoring techniques. Specific techniques used should be prospectively included in the monitoring plan and should be informed by the risk assessment (see section IV.B for discussion of risk assessment).

중앙 모니터링 기법은 적절하고 실행 가능한 범위에서 다음 목적으로 사용하여야 한다.

Centralized monitoring techniques should be used to the extent appropriate and feasible to:

제출된 데이터의 정기 검토와 통계 및 그 밖의 분석을 포함한 중앙 기법은, 다른 방법으로는 모니터링의 초점(예: 근거문서 확인)이 되지 않았을 수 있는 핵심적이지 않은 데이터에서 중대한 우려(예: 임상시험계획서 절차의 명확화 필요, 데이터 날조 징후)를 찾는 데에도 사용할 수 있다.

Centralized techniques, including routine review of submitted data and statistical and other analyses, may also be used to identify significant concerns (e.g., need for clarification of a protocol procedure, indications of data fabrication) with non-critical data that may not have otherwise been a focus of monitoring (e.g., source document verification).

다음 항들은 대체 모니터링 기법을 추가로 설명한다.

The following sections provide additional descriptions of alternative monitoring techniques.

모니터요원과 시험기관 직원 사이의 소통은 모니터링의 필수 요소이다. 특정 시험 시점(예: 시험 개시)과 활동(예: 모니터요원의 전자 증례기록서(eCRF) 검토 결과 논의, 새 시험기관 직원 교육)에 다양한 소통 방식(예: 전화 회의, 화상 회의, 이메일)을 고려할 수 있다.

Communication between the monitor and the study site staff is an essential component of monitoring. Various modes of communication (e.g., teleconferences, videoconferencing, email) could be considered for specific study time points (e.g., study initiation) and activities (e.g., to discuss findings of a monitor’s eCRF review, training of new site staff).

시험기관의 과정, 절차, 기록을 모니터링하는 접근 방법의 예로 동의와 시험기관 기록을 모니터링하는 기법을 여기에 제시한다.

Techniques for monitoring informed consent and site records are included here as examples of approaches to monitoring site’s processes, procedures, and records.

시험대상자의 동의 확인은 모니터링하여야 하는 핵심 활동이다(IV.A항 참조). 전통적인 접근 방법(모니터요원이 시험기관에서 시험대상자 한 명 한 명의 동의서 원본 서명을 확인하는 것)의 대안이 동의 과정의 미흡한 점을 찾는 데 더 효과적이고 더 효율적일 수 있다. 예를 들어, 시험기관이 서명된 동의서 쪽을 전자적으로(예: 팩스, 이메일) 모니터요원에게 보내거나, 모니터요원이 CRF에 기록된 시험 절차 날짜와 동의 문서화 날짜를 원격으로 비교할 수 있다. 시험기관 직원이 서명된 동의서를 올리고 지정된 모니터요원이 접근할 수 있게 하는 인터넷 포털도 고려할 수 있는 도구이다. 전자 동의를 사용하면 시험대상자 보호에 대한 의뢰자의 감독도 쉬워질 수 있다.

Verification of subjects’ informed consent is a critical activity that should be monitored (see section IV.A). Alternatives to the traditional approach (monitors verifying the original signature on the consent form for each subject at the site) may be more effective in identifying inadequacies in the consent process and may be more efficient. For example, the study site electronically sends (e.g., fax, e-mail) the signed page(s) of consent forms to the monitor, or the monitor performs remote comparison of dates of study procedures and documentation of informed consent on CRFs. An internet portal that enables the site staff to upload signed consent forms and enables access by designated monitors is a tool that can be considered. Use of electronic informed consent may also facilitate sponsor oversight of human subject protection.

FDA는 동의를 원격으로 모니터링하는 기법을 고려할 때 의뢰자가 개인정보와 비밀 보호 문제에 유의하여야 한다는 점을 인식하고 있다.

We recognize that sponsors must attend to privacy and confidentiality concerns when considering techniques for monitoring informed consent remotely.

근거문서(예: 검사 및 영상 판독 보고서, 중대한 이상사례나 판정 대상 사건을 기록한 건강기록처럼 시험책임자가 다른 목적으로 제출한 근거문서) 가운데 전자 형태여서 의뢰자가 원격으로 이용할 수 있는 것이 늘고 있다. 또한 ICH E6 및 ISO 14155:2011에 부합하게, 원래의 관찰 결과를 eCRF에 직접 입력하거나 여러 장소, 장치, 기기에서 eCRF로 전송할 수 있다.²⁹ FDA는 데이터 개인정보 보호와 보안 문제, 기술적 어려움 때문에 의뢰자가 병원, 대학, 그 밖의 기관이 보관하는 전자 건강기록에 원격으로 접근하지 못할 수 있다는 점을 인식하고 있다.

A growing portion of source documents (e.g., laboratory and radiology reports, source documents submitted by the CI for other purposes such as health records documenting serious adverse events or adjudicated events) are electronic and may be available to the sponsor remotely. Furthermore, consistent with ICH E6 and ISO 14155:2011, original observations can be entered directly into the eCRF or transmitted to the eCRF from various locations, devices, or instruments.²⁹ We recognize that sponsors may not have remote access to electronic health records maintained by hospitals, universities, and other institutions because of data privacy and security concerns as well as technological challenges.

의뢰자는 시험 정보의 형식(즉, 전자, 종이, 또는 전자와 종이의 조합), 도구, 그 밖에 이용할 수 있는 자원을 활용하는 위험 기반 모니터링 접근 방법을 고려하여야 한다.

Sponsors should consider risk-based approaches to monitoring using the format of study information (i.e., electronic, paper, or combination of electronic and paper), tools, and other resources available to them.

이 가이던스에서 논의한 바와 같이, 다양한 중앙 모니터링 기법을 사용하여 현장 모니터링 활동을 대체하거나 보완하고 그 표적을 정할 수 있다. 이러한 기법의 대부분(예: 데이터 완전성 점검, 다른 시험기관에 비해 임상시험계획서 위반이 더 잦은 시험기관, 스크리닝 탈락률이 높은 시험기관)은 시험에서 전자기록을 사용하는 정도와 관계없이 수행할 수 있다. 예를 들어, 이러한 기법의 대부분은 전자 데이터 수집 시스템으로 수집한 CRF 데이터나, 의뢰자가 회수한 종이 CRF에서 데이터베이스로 입력한 CRF 데이터를 사용하여 수행할 수 있다. 최근 한 문헌은 다양한 유형의 데이터 오류를 찾아내는 통계 기법을 논의한다.³⁰

As discussed in this guidance, a variety of centralized monitoring techniques can be used to replace, supplement, and target on-site monitoring activities. The majority of these techniques (e.g., checks for completeness of data, sites with a higher frequency of protocol violations relative to other sites, sites with high screen failure rates) can be performed regardless of the extent of use of electronic records in the study. For example, the majority of these techniques can be performed using CRF data collected either using electronic data capture systems or entered into a database from a paper CRF collected by the sponsor. A recent publication discusses statistical techniques for identifying various types of data errors.³⁰

FDA는 이 가이던스에 설명된 통계 기법을 모든 의뢰자가 일상적으로 사용하지는 않을 수 있고 모든 임상시험에 적절하지 않을 수 있음을 인식하지만, 의뢰자가 고려할 수 있는 모니터링 기법의 예로 이 가이던스에 포함하였다.

We recognize that the statistical techniques described in this guidance may not be routinely used by all sponsors and may not be appropriate for every trial, but they are included in this guidance as examples of monitoring techniques that may be considered by sponsors.

전자 CRF를 사용하는 시험에서는 데이터가 제출되는 대로 정기적으로 검토하는 것과 같은 추가 모니터링 기법이 가능하다. 모니터링 기법은 아니지만, eCRF에서 데이터 품질을 보장하기 위해 일상적으로 쓰이는 또 다른 방법은, 특히 데이터를 eCRF에 직접 입력하는 경우 데이터 입력 시점의 오류와 누락을 최소화하도록 eCRF에 전자 알림을 사용하는 것이다.

Additional monitoring techniques, such as routine review of data as they are submitted, are possible for studies that use electronic CRFs. Although not a monitoring technique, another method of ensuring data quality routinely implemented in eCRFs is the use of electronic prompts in the eCRF to minimize errors and omissions at the time of data entry, particularly if data are entered directly into the eCRF.

의뢰자는 핵심 데이터와 과정을 파악하는 과정이나 위험성 평가, 또는 둘 다에서, CRF와 대조하여 확인하거나 다른 기록과 대조하여 뒷받침하여야 할(예: CRF에 기록된 “이전 방문 이후 입원 없음”이라는 시험대상자의 응답을 뒷받침하기 위해 의무기록을 검토하는 것) 근거자료의 양과 종류를 고려하여야 한다. 의뢰자는 확인하거나 대조할 근거기록의 양과 종류에 대한 설명을 모니터링 계획에 포함하여야 한다. 의뢰자는 어떤 근거기록이 시험대상자의 참여와 시험책임자의 수행 및 감독에 관하여 가장 의미 있는 정보를 제공할 가능성이 높은지 고려하여야 한다. 예를 들어, 어떤 시험에서는 시험대상자마다 근거자료의 100%를 매 시험 방문의 CRF와 비교하는 것이 얻는 이점이 거의 없을 수 있다.

The sponsor should consider the quantity and types of source data that need to be verified against CRFs or corroborated against other records (e.g., review of medical record to corroborate a subject’s response of “no hospitalizations” since the previous visit on a CRF) during the sponsor’s identification of critical data and processes or in the risk assessment, or both. The sponsor should include a description of the quantity and types of source records to verify or corroborate in the monitoring plan. The sponsor should consider which source records are likely to provide the most meaningful information about a subject’s participation and the CI’s conduct and oversight. For example, for a particular study, there may be minimal benefit in comparing 100% of the source data for each subject to the CRFs for each study visit.

오히려 데이터 정확성의 지표로서 일부 시험대상자와 시험 방문 표본에 대해 가장 핵심적인 데이터 항목을 비교하는 것으로 충분할 수 있다. 마찬가지로, 어떤 시험에서는 모든 병용약물, 체온, 체중의 수집이 임상시험계획서에서 요구되고 의무기록에 문서화되어 CRF로 옮겨 적히더라도, 그 변수들의 작은 오류율이 임상시험 결과에 영향을 주지 않으므로 의뢰자가 이를 핵심 데이터로 정하지 않을 수 있다. 데이터에 잠재적 우려가 있음을 나타내는 정보(예: 데이터 이상이 있는 시험기관, 일관되지 않은 데이터)가 없다면, 이러한 핵심적이지 않은 데이터의 근거문서 확인이나 대조는 의뢰자에게 그다지 유용한 정보를 주지 못할 수 있다.

Rather, it may be sufficient to compare the most critical data points for a sample of subjects and study visits as an indicator of data accuracy. Similarly, for a particular study, although collection of all concomitant medications, body temperature, and body weight are required by the protocol and are documented in the medical record and transcribed to a CRF, they may not be identified by the sponsor as critical data, because a small error rate in those variables would not affect the outcome of the trial. In the absence of information indicating potential concerns with the data (e.g., sites with data anomalies, inconsistent data), source document verification or corroboration of these non-critical data may not provide significantly useful information to the sponsor.

모든 임상시험에 적절하거나 필요한 단 하나의 모니터링 접근 방법은 없다. FDA는 각 의뢰자가 해당 임상시험의 구체적인 시험대상자 보호 및 데이터 완전성 위험에 맞춘 모니터링 계획을 설계하도록 권고한다. 보통 이러한 위험 기반 계획에는 중앙 모니터링과 현장 모니터링 관행이 함께 포함된다. 모니터링 계획에는 사용하려는 여러 방법과 그 사용 근거를 명시하여야 한다(모니터링 계획의 구성 요소에 관한 권고는 IV.D항 참조).

No single approach to monitoring is appropriate or necessary for every clinical trial. FDA recommends that each sponsor design a monitoring plan that is tailored to the specific human subject protection and data integrity risks of the trial. Ordinarily, such a risk-based plan would include a mix of centralized and on-site monitoring practices. The monitoring plan should identify the various methods intended to be used and the rationale for their use (see section IV.D for recommendations on the components of a monitoring plan).

모니터링 활동은 시험대상자 보호와 임상시험의 완전성에 필요한 핵심 데이터와 과정의 수행, 수집, 보고에서 중요하고 발생 가능성이 높은 오류 원인을 예방하거나 완화하는 데 초점을 맞추어야 한다. 의뢰자는 핵심 데이터와 과정을 미리 파악한 다음, 위험성 평가를 수행하여 핵심 데이터의 수집이나 핵심 과정의 수행에 영향을 줄 수 있는 위험을 찾아 이해하고, 그 후 핵심 데이터와 과정에 대한 중요하고 발생 가능성이 높은 위험에 초점을 맞춘 모니터링 계획을 수립하여야 한다.

Monitoring activities should focus on preventing or mitigating important and likely sources of error in the conduct, collection, and reporting of critical data and processes necessary for human subject protection and trial integrity. Sponsors should prospectively identify critical data and processes, then perform a risk assessment to identify and understand the risks that could affect the collection of critical data or the performance of critical processes, and then develop a monitoring plan that focuses on the important and likely risks to critical data and processes.

의뢰자는 부정확하거나, 수행되지 않거나, 잘못 수행되면 시험대상자 보호나 시험 결과의 완전성을 위협할 핵심 데이터와 과정을 미리 파악하여야 한다. 예를 들어, 다음과 같은 데이터와 과정은 보통 핵심으로 정하여야 한다.

Sponsors should prospectively identify critical data and processes that if inaccurate, not performed, or performed incorrectly, would threaten the protection of human subjects or the integrity of the study results. As examples, the following types of data and processes should ordinarily be identified as critical:

의뢰자가 핵심적이지 않다고 정한 그 밖의 데이터(예: 병용 치료나 인구통계학적 특성 같은 공변량, 임상시험계획서에 규정된 안전성 또는 유효성 평가변수와 관계없이 시험대상자 관찰의 일부로 수행하는 일상 임상검사)와 과정(예: 특별한 핵심 취급 지침이 없는 임상시험용 의약품의 병원 약국 보관)은 대개 덜 집중적으로 모니터링할 수 있다.

Other types of data (e.g., covariates such as concomitant treatments or demographic characteristics, routine laboratory tests performed as part of subject monitoring that do not address protocol specified safety or efficacy endpoints) and processes (e.g., a hospital pharmacy’s storage of an investigational product with no specific critical handling instructions) identified by the sponsor as non-critical often may be monitored less intensively.

임상시험에서 어떤 유형의 오류는 다른 오류보다 더 중요하다는 인식이 커지고 있다.³¹ 예를 들어, 등록된 시험대상자의 특정 기저 특성(예: 나이, 병용 치료, 동반 질환)을 수집할 때 오류율이 낮지만 0은 아니더라도, 오류가 무작위로 분포한다면 일반적으로 시험 결과에 유의한 영향을 주지 않는다. 반면 시험 평가변수와 관련된 적은 수의 오류(예: 임상시험계획서에 규정된 정의를 따르지 않은 경우)는 시험 결과에 큰 영향을 줄 수 있으며, 드물지만 중요한 이상사례를 보고하지 않은 경우도 마찬가지이다. FDA의 실태조사와 심사 경험에 비추어 볼 때, 핵심적이지 않은 데이터의 드문 오류가 제품이 안전하고 유효한지, 시험대상자의 안전이 적절히 관찰되었는지에 관한 FDA의 결론을 바꿀 가능성은 낮다.

There is increasing recognition that some types of errors in a clinical trial are more important than others.³¹ For example, a low, but non-zero rate of errors in capturing certain baseline characteristics of enrolled subjects (e.g., age, concomitant treatment, or concomitant illness) will not, in general, have a significant effect on study results if the errors are distributed randomly. In contrast, a small number of errors related to study endpoints (e.g., not following protocol-specified definitions) can profoundly affect study results, as could failure to report rare but important adverse events. Based on FDA’s inspection and review experience, infrequent errors in non-critical data are unlikely to alter FDA’s conclusions about whether a product is safe and effective and whether participants’ safety was appropriately monitored.

이 가이던스는 위험관리의 한 구성 요소인 위험성 평가를 임상 모니터링 맥락에 적용하여 논의한다. 위험성 평가는 일반적으로 위험을 파악하고 분석한 다음, 관리 수단(예: 과정, 방침, 관행)을 시행하여 위험을 조정할 필요가 있는지 판단하는 것으로 이루어진다. 이 가이던스가 모니터링 계획 수립의 근거로 권고하는 위험성 평가는 임상시험 전반(예: 임상시험계획서 설계나 시행의 변경을 통해) 또는 개발 프로그램 전반에서 위험을 관리하는 노력도 뒷받침할 수 있다. 이 가이던스는 위험성 평가 수행 방법을 포괄적으로 자세히 다루지 않는다. 여러 산업 분야에서 나온 많은 위험성 평가 방법론과 도구를 임상시험에 적용할 수 있다.^32,33

This guidance discusses the risk assessment, a component of risk management, as applied in the context of clinical monitoring. Risk assessment generally involves identifying risks, analyzing risks, and then determining whether risks need to be modified by implementing controls (e.g., processes, policies, or practices). The risk assessment recommended in this guidance to inform development of a monitoring plan may also support efforts to manage risks across a clinical trial (e.g., through modifying the protocol design or implementation) or development program. This guidance does not provide comprehensive detail on how to perform a risk assessment. There are many risk assessment methodologies and tools from a variety of industries that can be applied to clinical trials.^32,33

핵심 데이터와 과정을 파악한 후(IV.A항), 의뢰자는 위험성 평가를 수행하여 핵심 데이터의 수집이나 핵심 과정의 수행에 영향을 줄 수 있는 위험의 성격, 원인, 잠재적 요인을 찾아 이해하여야 한다. 모니터링 노력이 핵심 데이터와 과정의 수행, 수집, 보고에서 중요하고 발생 가능성이 높은 오류 원인을 예방하거나 완화하는 데 집중되도록, 위험성 평가에서는 핵심 데이터와 과정에 대한 위험을 가장 우선적으로 고려하여야 한다.

Following the identification of critical data and processes (section IV.A), sponsors should perform a risk assessment to identify and understand the nature, sources, and potential causes of risks that could affect the collection of critical data or the performance of critical processes. Risks to critical data and processes most merit consideration during risk assessment, to ensure that monitoring efforts are focused on preventing or mitigating important and likely sources of error in their conduct, collection and reporting.

모니터링을 위한 위험 파악에서는 일반적으로 수집할 데이터의 종류, 이 데이터를 수집하는 데 필요한 구체적인 활동, 그리고 임상시험에 내재된(예: 임상시험 설계나 임상시험용 의약품에 따른) 안전성 및 그 밖의 시험대상자 보호 우려의 범위를 고려하여야 한다.

Risk identification for monitoring purposes should generally consider the types of data to be collected, the specific activities required to collect these data, and the range of potential safety and other human subject protection concerns that are inherent to the clinical investigation (e.g., based on trial design or investigational product).

파악된 위험은 다음을 고려하여 평가하고 우선순위를 정하여야 한다.

The identified risks should be assessed and prioritized by considering the following:

의뢰자는 위험성 평가 결과를 모니터링 계획 수립에 사용하여야 한다(예: 어떤 위험을 모니터링으로 다룰 수 있는지 판단하고, 이러한 위험을 다루는 데 가장 적합한 모니터링 활동의 종류와 강도를 판단). 의뢰자는 또한 어떤 위험은 모니터링이 아닌 다른 활동, 예를 들어 임상시험계획서를 변경하여 위험의 원인을 제거하는 방법으로 관리하는 것이 더 낫다고 판단할 수 있다. 의뢰자는 새로 나타나는 위험과, 그 위험을 효과적으로 감독하기 위해 모니터링 활동을 변경할 필요가 있는지를 주기적으로 평가하여야 한다.

Sponsors should use the results of the risk assessment in developing the monitoring plan (e.g., determining which risks may be addressed through monitoring, determining the types and intensity of monitoring activities best suited to addressing these risks). Sponsors may also determine that some risks are better managed through activities other than monitoring, for example, modifying the protocol to remove the source of the risk. Sponsors should periodically evaluate emerging risks and whether monitoring activities require modification to effectively oversee the risks.

모니터링 계획은 보통 위험성 평가에서 파악된, 핵심 데이터와 과정에 대한 중요하고 발생 가능성이 높은 위험을 예방하거나 완화하는 데 초점을 맞추어야 한다. 모니터링 활동의 종류(예: 현장, 중앙), 빈도(예: 초기 평가와 교육을 위해 초기에만 할지, 시험 기간 내내 할지), 범위(예: 포괄적(100% 데이터 확인)으로 할지, 특정 데이터를 표적 또는 무작위로 검토(100% 미만 데이터 확인)할지)는 위험성 평가에서 고려하는 다음과 같은 여러 요인에 어느 정도 좌우된다.

A monitoring plan ordinarily should focus on preventing or mitigating important and likely risks, identified by the risk assessment, to critical data and processes. The types (e.g., on-site, centralized), frequency (e.g., early, for initial assessment and training versus throughout the study), and extent (e.g., comprehensive (100% data verification) versus targeted or random review of certain data (less than 100% data verification)) of monitoring activities will depend to some degree on a range of factors, considered during the risk assessment, including the following:

의뢰자는 각 임상시험에 대하여 해당 임상시험의 모니터링 방법, 책임, 요건을 기술한 모니터링 계획을 수립하여야 한다. 모니터링 계획에는 시험, 시험 목적, 핵심 데이터와 시험 절차에 대한 간략한 설명을 포함하여야 하며, 일상 진료와 비교해 이례적이어서 시험기관 직원 교육이 필요한 데이터와 절차에 특히 주의를 기울여야 한다. 계획은 또한 모니터링으로 다룰 구체적인 위험을 전달하여야 하고, 모니터링에 관여하는 사람이 업무를 효과적으로 수행할 수 있도록 충분한 정보를 제공하여야 한다. 모니터링 계획은 기존 방침과 절차(예: 일반 모니터링 과정이나 문제 조사 및 해결을 기술한 표준작업지침서)를 참조할 수 있다.

For each clinical trial, the sponsor should develop a monitoring plan that describes the monitoring methods, responsibilities, and requirements for the trial. The monitoring plan should include a brief description of the study, its objectives, and the critical data and study procedures, with particular attention to data and procedures that are unusual in relation to clinical routine and require training of study site staff. The plan should also communicate the specific risks to be addressed by monitoring and should provide those involved in monitoring with adequate information to effectively carry out their duties. A monitoring plan may reference existing policies and procedures (e.g., standard operating procedure describing general monitoring processes or issue investigation and resolution).

모니터링으로 파악된 잠재적 문제를 검토하거나 그에 대한 적절한 조치를 결정하는 사람을 포함하여, 모니터링에 관여하는 모든 의뢰자 및 CRO 인력은 모니터링 계획과 관련 문서(예: 모니터링 계획에서 참조하는 표준작업지침서나 그 밖의 문서)를 검토하여야 한다.

All sponsor and CRO personnel involved with monitoring, including those who review or determine appropriate action regarding potential issues identified through monitoring, should review the monitoring plan and associated documents (e.g., standard operating procedures or other documents referenced in the monitoring plan).

신청 제출 전에 모니터링 절차에 대한 의견을 구하려는 의료기기 시험 의뢰자는 사전 제출(Pre-Submission)³⁴을 하거나 CDRH 생명과학연구 모니터링과(Division of Bioresearch Monitoring)에 연락할 수 있다.³⁵

Sponsors of device studies wishing to solicit feedback on their monitoring procedures prior to the submission of the application may either submit a Pre-Submission,³⁴ or contact CDRH’s Division of Bioresearch Monitoring.³⁵

의약품 시험 의뢰자는 FDA와의 공식 회의 요청(예: 제2상 종료 회의)에 모니터링 계획에 관한 구체적인 질문을 포함할 수 있다.

Sponsors of drug studies may include specific questions about a monitoring plan in a request for a formal meeting with FDA (e.g., end of phase 2 meeting).

모니터링 계획의 구성 요소에는 다음이 포함될 수 있다.

The components of a monitoring plan might include the following:

시험 모니터링 계획에는 여러 모니터링 활동이 현장에서 수행되든 중앙에서 수행되든 어떻게 문서화될지도 기술하여야 한다(V항 참조).

The study monitoring plan should also describe how various monitoring activities will be documented, regardless of whether they are conducted on-site or centrally (see section V).

예를 들어, 데이터관리 인력은 시험기관별 또는 시험기관 전체의 미제출 CRF나 흔한 데이터 질의에 대한 정기 보고서를 모니터요원에게 제공하여 모니터링 활동의 효과적인 표적 설정을 도울 수 있다.

For example, data management personnel may provide monitors with routine reports of outstanding CRFs or of common data queries at or across sites that may enable effective targeting of monitoring activities.

의뢰자는 어떤 사건이 모니터링 계획의 검토와 개정이 필요함을 나타내는지 고려하고, 필요한 경우 적시에 갱신할 수 있는 과정을 마련하여야 한다. 예를 들어, 임상시험계획서 변경, 중대한 임상시험계획서 일탈의 정의 변경, 시험의 완전성에 대한 새로운 위험의 파악은 모니터링 계획의 변경으로 이어질 수 있다.

Sponsors should consider what events would indicate a need for review and revision of the monitoring plan and establish processes to permit timely updates where necessary. For example, a protocol amendment, change in the definition of significant protocol deviations, or identification of new risks to study integrity could result in a change to the monitoring plan.

모니터링 활동 문서에는 일반적으로 다음이 포함되어야 한다.

Documentation of monitoring activities should generally include the following:

모니터링 문서에는 모니터링 계획을 따랐는지 확인할 수 있을 만큼 충분히 자세한 내용이 포함되어야 한다.

Documentation of monitoring should include sufficient detail to allow verification that the monitoring plan was followed.

모니터링 문서는 필요에 따라 검토와 후속 조치를 할 수 있도록 적절한 관리자에게 적시에 제공되어야 한다.

Monitoring documentation should be provided to appropriate management in a timely manner for review and follow-up, as indicated.

이 가이던스는 임상시험의 감독과 수행 및 데이터 보고에 대한 모니터링에 초점을 두지만, FDA는 모니터링을 임상시험 품질 보장을 위한 다요인 접근 방법의 한 구성 요소일 뿐이라고 본다. 그 밖의 많은 요인이 임상시험의 품질에 기여한다. 이 항은 모니터링을 보완하고 시험 품질에 영향을 줄 수 있는 추가 영역을 중점적으로 설명한다.

Although the focus of this guidance is on monitoring the oversight and conduct of, and reporting of data from, clinical investigations, FDA considers monitoring to be just one component of a multi-factor approach to ensuring the quality of clinical investigations. Many other factors contribute to the quality of a clinical investigation. This section highlights additional areas that complement monitoring and can affect study quality.

모니터링 품질 보장의 기본 요소는 의뢰자가 모니터링 계획과 그에 따르는 절차를 준수하는 것이다.

A fundamental component of ensuring quality monitoring is a sponsor’s compliance with monitoring plans and any accompanying procedures.

시험대상자 보호와 고품질 데이터를 보장하는 가장 중요한 도구는 잘 설계되고 명확하게 기술된 임상시험계획서이다. 잘못 설계되었거나 모호한 임상시험계획서는 엄격한 모니터링에도 불구하고 임상시험을 신뢰할 수 없게 만드는 체계적 오류를 일으킬 수 있다. 또한 임상시험 설계의 복잡성과 수집하는 데이터의 종류와 양이 데이터 품질에 영향을 줄 수 있다.³⁷ 임상시험계획서가 요구하는 데이터를 수집하는 CRF는 그 설계가 임상시험 데이터의 품질에 직접 영향을 주는 또 하나의 핵심 도구이다. CRF가 데이터를 정확하게(예: 임상시험계획서가 요구하는 대로) 수집하고, CRF 설계와 작성 지침이 시험기관 전체에서 일관된 데이터 수집을 쉽게 하도록 주의하여야 한다.

The most important tool for ensuring human subject protection and high-quality data is a well-designed and articulated protocol. A poorly designed or ambiguous protocol may introduce systemic errors that can render a clinical investigation unreliable despite rigorous monitoring. Additionally, the complexity of the trial design and the type and amount of data collected may influence data quality.³⁷ The CRF, which captures the data required by the protocol, is another critical tool for which design directly affects the quality of trial data. Care should be taken to ensure that the CRF captures data accurately (e.g., as required by the protocol) and that the CRF design and instructions facilitate consistent data collection across CI sites.

현장 방문을 수행하는 임상시험 모니터요원은 그동안 시험 중 시험책임자와 시험기관 직원을 교육하는 데 중요한 역할을 해 왔다. 현장 방문은 또한 시험 수행에 대해 시험책임자와 시험 인력에게 피드백을 주는 주된 수단이 되어 왔다. 시험 수행 전의 의미 있는 교육과 시험 중의 적절한 안내(예: 임상시험계획서가 변경될 때)가 없으면, 시험책임자와 그 직원이 임상시험을 올바르게 수행하기 어려울 수 있다. 현장 모니터링을 덜 자주 하거나 제한적으로 하려는 의뢰자는 다음을 고려하여야 한다.

Clinical trial monitors conducting on-site visits have historically played an important role in training the CI and site staff during a study. On-site visits also have served as a primary means of providing feedback to CIs and study personnel on study conduct. Without meaningful training prior to the conduct of a study and of appropriate instruction during the study (e.g., when changes are made to the protocol), CIs and their staff may have difficulty carrying out a trial correctly. Sponsors who plan less frequent or limited on-site monitoring should consider the following:

IND 시험의 의뢰자가 적절한 모니터링을 보장할 책임을 CRO에 위임하는 경우, FDA 규정(21 CFR 312.52)은 의뢰자의 의무를 CRO에 서면으로 이전하고 CRO가 규정을 준수하도록 요구한다.³⁸ 의뢰자는 모니터링 책임을 CRO에 이전할 수 있지만, 이 책임을 맡은 CRO가 수행한 업무를 감독할 책임은 여전히 의뢰자에게 있다. 의뢰자는 CRO의 규제 요건 및 계약상 의무 준수를 지속적으로 평가하여야 한다. 예를 들어, CRO가 수행하는 모니터링에 대한 의뢰자의 감독에는 모니터링 보고서와 업체 성과 또는 품질 지표에 대한 의뢰자의 주기적 검토, 모니터링 진행 상황과 발견 사항에 관한 의뢰자와 CRO 간의 문서화된 소통이 포함될 수 있다.

If a sponsor of an IND study delegates the responsibility for ensuring proper monitoring to a CRO, FDA regulations (21 CFR 312.52) require the written transfer of any obligations from a sponsor to a CRO and require the CRO to comply with the regulations.³⁸ Although sponsors can transfer responsibilities for monitoring to a CRO(s), they retain responsibility for oversight of the work completed by the CRO(s) that assume this responsibility. Sponsors should evaluate CRO compliance with regulatory requirements and contractual obligations in an ongoing manner. For example, sponsor oversight of monitoring performed by a CRO may include the sponsor’s periodic review of monitoring reports and vendor performance or quality metrics and documented communication between the sponsor and CRO regarding monitoring progress and findings.

의뢰자가 모니터링 책임을 CRO에 이전할 때 의뢰자와 CRO는 추가 요인을 고려하여야 한다. 의뢰자와 CRO는 양측의 책임과 이전된 의무 수행에 대한 기대 사항을 미리 명확하게 합의하여야 한다. 의뢰자는 CRO가 해당 임상시험의 모니터링 관행에 관해 내릴 결정에 도움이 될 수 있는 정보(예: 위험성 평가 결과)를 CRO와 공유하여야 한다. 의뢰자는 CRO가 수립한 모니터링 절차와 모니터링 계획을 미리 평가하여 모니터링 접근 방법이 임상시험의 해당 측면과 일치하는지 확인하여야 한다. 또한 의뢰자와 CRO는 관련 정보(예: 중대한 모니터링 발견 사항, 임상시험 위험의 중대한 변화)를 적시에 교환하는 과정을 갖추어야 한다.

Sponsors and CROs should consider additional factors when a sponsor transfers responsibilities for monitoring to a CRO. Sponsors and CROs should prospectively establish a clear understanding of both parties’ responsibilities and of the expectations for the conduct of the transferred obligations. Sponsors should share information with a CRO that may inform decisions a CRO may make regarding the monitoring practices for a trial (e.g., findings of a risk assessment). Sponsors should prospectively evaluate monitoring procedures and monitoring plans developed by a CRO to ensure the monitoring approach is consistent with applicable aspects of the trial. In addition, sponsors and CROs should have processes in place for timely exchange of relevant information (e.g., significant monitoring findings, significant changes in risk for a trial).

의뢰자는 시험책임자 선정에 관한 규제 요건 외에도, 시험책임자와 시험기관을 선정할 때 해당 시험책임자나 시험기관과의 이전 경험, 시험책임자와 시험 직원의 업무량, 시험기관의 자원 가용성 같은 요인을 고려하여야 한다.

In addition to regulatory requirements for CI selection, sponsors should consider factors such as sponsor’s previous experience with the CI or site, workload of the CI and study staff, and resource availability at the study site during CI and site selection.

시험기관 개시는 모니터요원을 포함하여 여러 분야의 의뢰자 인력이 참여하는 경우가 많은 핵심 시험 활동이다. 시험기관 개시의 주요 요소는 시험책임자와 시험기관 직원이 해당 규제 요건, 그리고 의뢰자의 임상시험 모니터링 과정을 포함한 시험 과정과 절차를 비롯하여 자신의 책임을 이해하도록 하는 것이다. 이 가이던스에서 논의한 모니터링용 소통 및 문서화 도구는 시험기관 선정과 개시 활동에도 사용할 수 있다.

Site initiation is a critical study activity that often involves sponsor personnel from a range of disciplines, including monitors. Key components of site initiation include ensuring the CIs and site staff understand their responsibilities, including applicable regulatory requirements as well as study processes and procedures, including the sponsor’s processes for monitoring the investigation. Communication and documentation tools for monitoring discussed in this guidance can also be used for site selection and initiation activities.

이 가이던스에는 1995년 서류작업감축법(44 U.S.C. 3501-3520)에 따라 관리예산처(OMB)의 검토를 받아야 하는 정보 수집 조항이 포함되어 있다.

This guidance contains information collection provisions that are subject to review by the Office of Management and Budget (OMB) under the Paperwork Reduction Act of 1995 (44 U.S.C. 3501-3520).

이 정보 수집을 완료하는 데 걸리는 시간은 지침 검토, 기존 데이터 자원 검색, 필요한 데이터 수집, 정보 수집의 작성과 검토 시간을 포함하여 응답당 평균 4시간으로 추산된다. 이 부담 추정치에 대한 의견이나 부담을 줄이기 위한 제안은 다음 주소로 보낸다: Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Office of Medical Policy, 10903 New Hampshire Avenue, Bldg. 51, rm. 6337, Silver Spring, MD 20993-0002

The time required to complete this information collection is estimated to average 4 hours per response, including the time to review instructions, search existing data resources, gather the data needed, and complete and review the information collection. Send comments regarding this burden estimate or suggestions for reducing this burden to: Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Office of Medical Policy, 10903 New Hampshire Avenue, Bldg. 51, rm. 6337, Silver Spring, MD 20993-0002

이 가이던스는 FDA 규정에 있는, 이미 승인된 정보 수집도 언급한다. subpart D의 일부 조항을 포함한 21 CFR 312와 21 CFR 812의 정보 수집은 OMB 관리번호 0910-0014와 0910-0078로 승인되었다.

This guidance also refers to previously approved collections of information found in FDA regulations. The collections of information in part 312, including certain provisions under subpart D, and part 812 have been approved under OMB control numbers 0910-0014 and 0910-0078.

기관은 현재 유효한 OMB 관리번호를 표시하지 않은 정보 수집을 실시하거나 후원할 수 없으며, 누구도 그러한 정보 수집에 응답할 의무가 없다. 이 정보 수집의 OMB 관리번호는 0910-0014이다. 현재 만료일은 https://www.reginfo.gov 에서 확인할 수 있다(ICR을 검색하고 OMB 관리번호 0910-0014를 입력).

An agency may not conduct or sponsor, and a person is not required to respond to, a collection of information unless it displays a currently valid OMB control number. The OMB control number for this information collection is 0910-0014. The current expiration date is available at https://www.reginfo.gov (search ICR and enter OMB control number 0910-0014).