이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 문서는 고형 경구 제형(SODF)에 물리화학적 식별자(PCID)를 사용하려는 의약품 제조업자에게 지침을 제공하기 위한 것이다. PCID는 고유한 물리적 또는 화학적 특성을 지녀 완제의약품이나 제형을 명확하게 식별하고 진품임을 확인하는 물질 또는 물질의 조합이다.

This document is intended to provide guidance to pharmaceutical manufacturers who want to use physical-chemical identifiers (PCIDs) in solid oral dosage forms (SODFs). A PCID is a substance or combination of substances possessing a unique physical or chemical property that unequivocally identifies and authenticates a drug product or dosage form.

이 가이던스는 의약품 제조업자에게 (1) SODF에 PCID를 넣을 때의 설계 고려사항, (2) SODF에 PCID를 넣으려는 계획을 다루기 위해 신약 허가신청(NDA)과 제네릭의약품 허가신청(ANDA)에 제출할 근거 자료, (3) SODF에 PCID를 넣는 것을 보고하거나 승인을 요청하기 위해 허가 후 제출 자료에 넣을 근거 자료, (4) SODF에 PCID를 넣는 것을 허가 후 변경으로 보고하거나 승인을 요청하는 절차에 관한 권고를 제공한다.

This guidance provides recommendations to pharmaceutical manufacturers on (1) design considerations for incorporating PCIDS into SODFs, (2) supporting documentation to be submitted in new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs) to address the proposed incorporation of PCIDs in SODFs, (3) supporting documentation to be submitted in postapproval submissions to report or request approval to incorporate PCIDs into SODFs, and (4) procedures for reporting or requesting approval to incorporate PCIDs into SODFs as a postapproval change.

완제의약품의 무선주파수 식별(RFID)에 쓰이는 구성 요소나 기능을 넣는 것은 이 가이던스의 적용 범위에 포함되지 않는다. 또한 이 가이던스는 PCID 추가와 함께 이루어지는 제조 또는 제제 변경 중 PCID를 혼합 공정에 단순히 투입하는 수준을 넘어서는 변경에는 적용되지 않는다(예: 비기능성 정제 필름 코팅에 PCID를 추가하는 것은 이 가이던스에 포함되지만, 기존에 코팅하지 않은 정제에 PCID가 든 비기능성 필름 코팅을 추가하는 것은 이 가이던스에 포함되지 않는 제조 변경에 해당한다). 포장이나 표시기재에 PCID를 넣는 것은 이 가이던스에서 다루지 않는다.

The incorporation of components or features used in radiofrequency identification for drug products is outside the scope of this guidance. In addition, this guidance does not apply to manufacturing or formulation changes, made in conjunction with the addition of a PCID, that go beyond simply inserting the PCID into a blending or mixing operation (e.g., adding a PCID to a non-functional tablet film coating is covered by this guidance, but adding a non-functional film coating that contains a PCID to a previously uncoated tablet involves manufacturing changes that are not covered by this guidance). The incorporation of a PCID into the packaging or labeling is not covered in this guidance.

이 가이던스의 적용 범위를 벗어난 변경 계획에 적용될 수 있는 다른 가이던스 문서는 FDA 가이던스 웹사이트²에 있으며, 적용 범위를 벗어난 변경 계획에 추가 보고 또는 승인 절차가 적용되는지 판단하는 데 참고하여야 한다.

Other guidance documents, which may be applicable to proposed changes outside the scope of this guidance, are located on FDA’s guidance Web site² and should be consulted to help to determine whether additional reporting or approval procedures may apply to proposed changes outside the scope of this guidance.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스 문서는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스 문서에서 should라는 말은 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidance documents describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in an Agency guidance document means that something is suggested or recommended, but not required.

의약품 위조를 막으려는 의약품 제조업자들은 완제의약품을 복제하기 더 어렵게 만들 수 있는, 쉽게 구할 수 있는 기술을 조사해 왔다. 의약품 제조업자들이 검토하고 있는 것으로 보이는 한 가지 방법은 제형의 기존 섹션(section)³에 비활성 성분을 미량 추가하는 것이다. 그 성분의 고유한 물리화학적 특성으로 정품 제형을 검출하고 진품임을 확인하며 위조품을 식별할 수 있다.

Pharmaceutical manufacturers aiming to thwart drug product counterfeiting have been investigating readily available technologies that may make drug products more difficult to duplicate. One approach that pharmaceutical manufacturers appear to be considering involves adding a trace amount of an inactive ingredient(s) to an existing section³ of the dosage form. A unique physical-chemical characteristic of that ingredient makes it possible to detect and authenticate legitimate dosage forms, and to identify counterfeits.

PCID로 SODF에 넣을 수 있는 물질의 예로는 잉크, 안료, 향료, 분자 태건트(molecular taggant)가 있다. 이러한 PCID는 그 존재만으로 제품의 진품 확인을 가능하게 하거나, 제품 정보를 SODF 안이나 표면에 코드로 새기는 데 쓰일 수 있다.

Examples of substances that may be incorporated into SODFs as PCIDs include inks, pigments, flavors, and molecular taggants. Such PCIDs may allow product authentication by their presence alone or may be used to code the product identity into or onto the SODF.

PCID를 나타내고 검출하는 방법은 다양하다(예: 포토리소그래피, 홀로그래피, 광학현미경, 레이저 스캐닝 장치, 여기/형광 검출). 안료나 향료 같은 일부 식별 특성은 환자, 보건의료인, 약국이 쉽게 알아볼 수 있다. 다른 특성은 검출 기기(예: 스캐너, 광도 검출기, 질량분석)를 사용하여야 할 수 있다.

There are various available means for presentation and detection of PCIDs (e.g., photolithography, holography, optical microscopy, laser scanning devices, excitation/fluorescence detection). Some identifying characteristics, such as pigments or flavors, could be easily observed by patients, healthcare practitioners, and pharmacies. Others could require the use of a detection instrument (e.g., a scanner, photometric detector, mass spectrometry).

FDA는 최종적으로 PCID로 쓰일 성분 중 상당수가 이미 안전성 프로파일이 확립된 식품첨가물, 착색제 또는 첨가제로 사용되고 있을 것으로 예상한다.

FDA anticipates that many of the ingredients that will ultimately be employed as PCIDs are already used as food additives, colorants, or excipients with established safety profiles.

신청자가 고형 경구 제형에 PCID를 넣는 경우, PCID를 이루는 성분은 첨가제로 취급될 수 있도록 약리학적으로 비활성인 것이 권장된다.

If an applicant incorporates a PCID into a solid oral dosage form, we recommend that the ingredients comprising the PCID be pharmacologically inactive so the ingredients can be treated as excipients.

독성학적 위험을 최소화하기 위해 FDA는 허용된 직접 식품첨가물,⁴ 일반적으로 안전하다고 인정되는(GRAS) 식품 물질(GRAS로 확인된 직접 식품 물질 포함),⁵ 또는 FDA 비활성 성분 목록(IIG)에 올라 있고 SODF에 사용된 적이 있는 성분을 사용할 것을 권장한다.⁶

To minimize toxicological risk, FDA recommends using permissible direct food additives,⁴ food substances that are generally recognized as safe (GRAS) (including direct food substances affirmed as GRAS),⁵ or those ingredients listed in the FDA Inactive Ingredient Guide (IIG) that have been used in SODFs.⁶

어떤 물질은 다음에 해당하면 SODF에 PCID로 사용될 때 독성학적 위험을 일으킬 수 있다.

Certain substances could present a toxicological risk when used as a PCID in a SODF if the substance is:

신청자는 이러한 PCID 계획의 안전성을 평가하는 방법에 관한 자세한 정보를 얻기 위해 해당 임상 심사 부서에 연락할 것이 권장된다.

We recommend that applicants contact the appropriate clinical review division for more information on how to assess the safety of such proposed PCIDs.

PCID로 사용하는 물질은 SODF의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가 또는 생체이용률에 나쁜 영향을 주어서는 안 된다. 이러한 특성에 나쁜 영향을 줄 위험을 최소화하기 위해, FDA는 신청자가 투여 단위의 식별을 보장하는 최소한의 양으로 SODF에 PCID를 추가할 것을 권장한다. 신청자는 비교적 비활성인(즉, 반응성이 없는) PCID를 사용하여 바람직하지 않은 상호작용의 가능성을 최소화할 수도 있다. 신청자는 PCID를 선정할 때와 PCID를 포함할 SODF를 설계할 때 모두 PCID가 SODF의 품질, 성능, 안정성에 미칠 수 있는 영향도 고려하여야 한다.

A substance employed as a PCID should not adversely affect the identity, strength, quality, purity, potency, or bioavailability of the SODF. To minimize the risk of adverse effects on these characteristics, FDA recommends that applicants add a PCID to an SODF at the lowest level that ensures identification of the dosage unit. Applicants also can minimize the potential for adverse interactions by using a PCID that is relatively inert (i.e., unreactive). Applicants also should consider the potential effect of a PCID on the quality, performance, and stability of the SODF both during the selection of a PCID and during the design of an SODF that will include a PCID.

신청자가 고려하여야 할 또 다른 요소는 완제의약품 안에서 PCID의 위치이다. PCID를 어디에 넣을지 검토할 때, 신청자는 SODF를 조성이 서로 다르고 활성 원료의약품을 포함할 수도 포함하지 않을 수도 있는 섹션들로 개념적으로 나누어 보는 것이 도움이 될 수 있다. 예를 들어 SODF의 핵(core) 섹션에는 하나 이상의 원료의약품⁸이 들어 있을 가능성이 높지만, SODF의 바깥쪽 섹션에는 들어 있지 않을 수 있다. 신청자가 SODF의 핵 섹션 안에 PCID를 넣으면, 그 배치로 인해 원료의약품과 상호작용하여 분해가 일어날 가능성이 커질 수 있다. PCID가 핵 구성 성분과 상호작용할 것이 우려되면, PCID를 SODF의 바깥쪽 섹션(예: 코팅 또는 잉크로 인쇄한 로고)에 넣어 그러한 상호작용의 가능성을 줄일 수 있다.

Another factor that applicants should consider is the location of the PCID within the drug product. When considering where to place a PCID, the applicant may find it helpful to conceptually subdivide an SODF into sections that differ in composition that may or may not contain active drug substance. For example, a core section in an SODF is likely to contain one or more drug substances,⁸ while the external sections of the SODF may not. If an applicant places a PCID inside a core section of the SODF, that placement may increase the chances of interactions with the drug substance that could result in degradation. If the applicant is concerned the PCID will interact with core components, incorporating the PCID into an external section of the SODF (e.g., in a coating or an ink-imprinted logo) may reduce the possibility of such interaction.

신청자는 서방성 및 지연방출 제형을 포함한 방출조절 SODF(SODF-MR)에서 PCID의 존재가 방출 속도 관리를 방해할 수 있는지도 고려하여야 한다. 따라서 FDA는 신청자가 방출조절 첨가제⁹를 포함하지 않는 SODF-MR 섹션에 PCID를 넣는 것을 고려할 것을 권장한다. 방출조절 특성을 부여하는 기전은 다양하므로, 신청자는 원료의약품 및 방출조절 첨가제에 대한 PCID의 상대적 위치와 관계없이 SODF-MR에 PCID를 넣기 전에 완제의약품의 방출 속도와 안정성에 미칠 수 있는 영향을 평가하여야 한다.

The applicant should also consider whether the presence of the PCID might interfere with control of the release rate of modified-release SODFs (SODF-MRs), including extended-release and delayed-release dosage forms. Thus, FDA recommends that the applicant consider incorporating the PCID into a section of the SODF-MR that does not contain any release-controlling excipient.⁹ Since the mechanisms that impart modified-release characteristics are varied, the potential impact on drug product release rate and stability should be evaluated by the applicant prior to incorporating a PCID into an SODF-MR, regardless of the location of the PCID relative to the drug substance and release-controlling excipients.

아래 A에서는 완제의약품의 최초 허가를 위해 NDA나 ANDA에서 새로운 SODF에 PCID를 넣으려는 신청자와 허가 후 변경으로 SODF에 PCID를 넣으려는 신청자가 모두 제출하여야 할 자료에 관한 FDA의 권고를 설명한다. 또한 아래 B에서 설명하는 바와 같이, FDA는 허가 후 변경으로 SODF에 PCID를 넣으려는 신청자가 일부 추가 자료를 제출할 것을 권장한다.

Section A below describes FDA’s recommendations for documentation to be submitted both by applicants proposing to incorporate PCIDs into new SODFs in an NDA or ANDA for initial approval of a drug product and by applicants proposing to incorporate PCIDs into SODFs as a postapproval change. In addition, as described in section B below, FDA recommends that applicants proposing to incorporate PCIDs into SODFs as a postapproval change submit certain additional documentation.

FDA는 신청자가 SODF에 PCID를 넣으려는 모든 허가 전 또는 허가 후 제출 자료의 해당 부분에 다음 정보를 포함할 것을 권장한다.

FDA recommends that applicants include the following information in appropriate sections of any premarketing or postapproval regulatory submission proposing the incorporation of a PCID in a SODF:

PCID에 대해 제공하는 정보의 양은 PCID의 약리학적·독성학적 특성과 SODF의 설계에 따라 달라진다. 예를 들어 허용된 직접 식품첨가물, GRAS인 식품 물질 또는 IIG에 올라 있는 PCID에는 새로운 PCID보다 적은 정보가 요구될 것이다.

The amount of information provided for a PCID will depend on its pharmacological and toxicological characteristics as well as the design of the SODF. For example, less information would be expected for a PCID, which is a permissible direct food additive, a food substance that is GRAS, or listed in the IIG, than for a novel PCID.

신청자가 PCID 없이 이미 허가받아 판매 중인 SODF에 PCID를 넣으려는 경우, FDA는 신청자가 PCID가 없는 제품과 PCID가 있는 제품을 비교하는 일정한 평가를 수행할 수 있을 것으로 기대한다. 아래에 설명한 불순물 프로파일, 안정성, 용출 데이터의 평가로 위 IV.A항 목록의 10번 항목을 충분히 다룰 수 있다. 이러한 신청자는 SODF에 PCID를 넣으려는 모든 허가 후 제출 자료의 해당 부분에 아래 평가에 관한 자료를 제공할 것이 권장된다.

When an applicant proposes to incorporate a PCID into an SODF that has already been approved and marketed without the PCID, we expect that the applicant will be able to conduct certain assessments comparing the product without the PCID and with the PCID. Assessments of impurity profile, stability, and dissolution data as described below may be sufficient to address item 10 in the list in section IV, A above. We recommend that such applicants provide documentation regarding the assessments described below in the appropriate section of any postapproval regulatory submission proposing the incorporation of a PCID in a SODF:

신청자는 PCID 추가로 인해 재밸리데이션하여야 할 시험방법이 있는지도 확인하여야 한다.

The applicant should also ascertain whether any analytical procedures should be revalidated as a consequence of adding the PCID.

허가 후 변경으로 SODF에 PCID를 넣으려는 신청자는 아래 A에서 설명한 권고에 따라 그 변경을 사전승인 변경신청(PAS), CBE-30 변경신청(changes being effected supplement) 또는 연차 보고로 보고하여야 한다.¹³ 아래 B에서는 PCID를 넣었음을 나타내도록 SODF의 표시기재를 개정하는 것에 관한 FDA의 권고를 설명한다.

Applicants that propose to incorporate a PCID into a SODF as a postapproval change should report the change in a prior approval supplement, a changes being effected (CBE-30) supplement, or an annual report according to the recommendations described in section A below.¹³ Section B below describes our recommendations regarding revising the labeling of the SODF to indicate that a PCID has been incorporated.

신청자는 다른 SODF 완제의약품에 같은 PCID를 사용한 적이 있는지와 관계없이, 위해성 평가를 수행하여 적절한 보고 범주와 변경 계획을 평가하는 데 필요한 완제의약품 시험의 종류를 사례별로 정하여야 한다.

The applicant should perform a risk assessment to determine the appropriate reporting category and type of drug product testing needed to evaluate the proposed change on a case-by-case basis, regardless of previous use of the same PCID in other SODF drug products.

SODF에 PCID를 넣는 것이 완제의약품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가에 나쁜 영향을 줄 가능성이 상당하면, 신청자는 사전승인 변경신청을 제출하여 승인받기 전에는 PCID를 넣은 완제의약품을 판매할 수 없다.¹⁴ 신청자가 사전승인 변경신청을 제출하여야 하는 상황의 예로는 PCID 계획에 쓰인 물질이 허용된 식품첨가물, GRAS인 식품 물질 또는 CDER가 허가한 SODF에 사용된 비활성 성분(IIG 기준)이 아닌 경우, 또는 환자에게 이상반응 위험이 있는 경우가 있으며, 이에 한정되지 않는다. 이러한 경우 FDA는 신청자가 FDA에 독성학적 평가를 제공하는 방법에 관한 안내를 받기 위해 해당 임상 심사 부서에 연락할 것을 권장한다.

If the incorporation of a PCID in a SODF would have a substantial potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product, the applicant may not market the drug product with the PCID unless a prior approval supplement is submitted and approved.¹⁴ Examples of situations in which an applicant should submit a prior approval supplement include, but are not limited to, when a substance in a proposed PCID is not a permissible food additive, a food substance that is GRAS, or an inactive ingredient used in a CDER-approved SODF (as indicated by IIG), or if it poses the risk of an adverse reaction in patients. In such circumstances, FDA encourages the applicant to contact the appropriate clinical review division for guidance on how to provide a toxicological assessment to the Agency.

SODF에 PCID를 넣는 것이 완제의약품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가에 나쁜 영향을 줄 가능성이 중간 정도이면, 신청자는 그 변경을 적용하여 만든 완제의약품을 유통하기 최소 30일 전에 CBE-30 변경신청을 제출하여야 한다.¹⁵ 신청자가 CBE-30을 제출하여야 하는 상황의 예로는 신청자가 PCID(사전승인 변경신청을 제출하여야 하는 PCID가 아닌 것)를 SODF의 핵 섹션이나 방출조절 첨가제를 포함하는 SODF-MR 섹션에 추가하려는 경우가 있으며, 이에 한정되지 않는다.

If the incorporation of a PCID in a SODF would have a moderate potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product, the applicant should submit a CBE-30 supplement at least 30 days before distribution of the drug product made using the change.¹⁵ Examples of situations in which an applicant should submit a CBE-30 include, but are not limited to, a situation in which the applicant proposes to add a PCID (which is not a PCID for which a prior approval supplement should be submitted) to a core section of the SODF or to a section of an SODF-MR that contains a release-controlling excipient.

SODF에 PCID를 넣는 것이 완제의약품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소한이면, 신청자는 완제의약품에 PCID를 추가한 사실을 다음 연차 보고에 기술하여야 한다.¹⁶

If the incorporation of a PCID in a SODF would have a minimal potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product, the applicant should describe the addition of a PCID to the drug product in its next annual report.¹⁶

신청자는 법률과 모든 규정을 검토하여 PCID를 넣는 것이 자사 의약품의 표시기재에 어떤 영향을 줄 수 있는지 판단하여야 한다. FDA는 PCID로 사용한 성분이 의약품 표시기재의 성분 목록에 포함되지 않더라도 이의를 제기하지 않을 것이다. PCID를 넣어 SODF의 식별 특성(예: 색)이 바뀌면, 21 CFR 201.57(c)(4)에 따라 표시기재를 개정하여야 한다. 모든 표시기재 변경은 21 CFR 314.70의 제출 및 승인 요건을 따른다.

Applicants should review the statute and all regulations to determine how the incorporation of a PCID may impact the labeling of their drug. FDA does not intend to object if ingredients used as PCIDs are not included in the list of ingredients in a drug's labeling. If the incorporation of a PCID changes the identifying characteristics (e.g., color) of the SODF, then the labeling must be revised in accordance with 21 CFR 201.57(c)(4). All labeling changes are subject to the submission and approval requirements under 21 CFR 314.70.