이 가이던스 초안은 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 허가받은 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA), 신규 동물용 의약품 허가신청(NADA), 동물용 제네릭의약품 허가신청(ANADA)의 보유자와 원료의약품 등록자료(DMF) 및 동물용 의약품 마스터 파일(VMF)의 보유자 가운데, 완제의약품 허가신청의 허가 후 기간에 원료의약품 제조공정을 변경하려는 자에게 권고사항을 제시한다.² 이 가이던스는 생물의약품 허가신청(BLA)의 보유자나 BLA에서 교차 참조되는 마스터 파일의 보유자는 다루지 않는다.

This guidance provides recommendations to holders of approved new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), new animal drug applications (NADAs), and abbreviated new animal drug applications (ANADAs) and holders of drug master files (DMFs) and veterinary master files (VMFs) who want to make a change to the drug substance manufacturing process during the drug product application’s postapproval period.² It does not address holders of biologics license applications (BLAs) or holders of any master files cross-referenced in BLAs.

이 가이던스는 합성 원료의약품과, 반합성 원료의약품 제조에 관여하는 합성 단계에 적용된다. 이 가이던스는 다음 변경을 다룬다.

The guidance applies to synthetic drug substances and the synthetic steps involved in preparing semisynthetic drug substances. The guidance covers the following changes:

이 가이던스는 펩타이드,³ 올리고뉴클레오타이드, 방사성의약품, 천연 공급원에서 분리하거나 생명공학 기법이 관여하는 절차로 생산한 원료의약품, 또는 반합성 원료의약품의 비합성 단계(발효 등)에 대한 허가 후 변경은 다루지 않는다. 또한 이 가이던스는 GDUFA II 이행 서한(GDUFA II Commitment Letter)으로 알려진 「Generic Drug User Fee Act Reauthorization Performance Goals and Program Enhancements Fiscal Years 2018-2022」에 정의된 복합 활성성분도 다루지 않는다.⁴

This guidance does not address postapproval changes to peptides,³ oligonucleotides, radiopharmaceuticals; or drug substances isolated from natural sources or produced by procedures involving biotechnology; or nonsynthetic steps (such as fermentation) for semisynthetic drug substances. This guidance also does not address complex active ingredients as defined in the Generic Drug User Fee Act Reauthorization Performance Goals and Program Enhancements Fiscal Years 2018-2022, known as the GDUFA II Commitment Letter.⁴

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

제네릭의약품 수수료법 재승인(GDUFA II)의 일환으로 FDA는 Type II API DMF의 허가 후 변경과, 그러한 DMF를 참조하는 ANDA 보유자의 제출 경로에 관한 가이던스를 발행하기로 약속하였다.⁵ 이 가이던스는 그 약속을 이행하기 위한 것으로, 마스터 파일 보유자 또는 원료의약품 제조업자(해당하는 경우)에게 권장되는 문서를 설명한다. 또한 이 가이던스는 허가 보유자가 제출하도록 권장되는 문서를 개괄하고, 그러한 제출에 알맞은 경로를 제시한다.

As part of the reauthorization of the Generic Drug User Fee Amendments (GDUFA II), FDA committed to issuing a guidance on postapproval changes to Type II API DMFs and submission mechanisms for ANDA holders who reference such DMFs.⁵ This guidance is intended to fulfill that commitment, and describes the recommended documentation for master file holders or drug substance manufacturers, as appropriate. The guidance also outlines the recommended documentation to be submitted by the approved application holder, as well as references the appropriate pathways for such submissions.

21 CFR 314.70, 314.97, 514.8에 따라 허가 보유자는 허가에서 확립된 조건을 허가 내용에 이미 규정된 변동 범위를 넘어 변경하는 경우 FDA에 알려야 한다. FDA 규정은 세 가지 큰 보고 범주를 정하고 있다: 중대한 변경(즉, 사전승인 변경신청(PAS) 제출이 필요한 변경),⁶ 중등도 변경(즉, 30일 후 시행 변경신청(CBE-30) 또는 즉시 시행 변경신청(CBE-0) 제출이 필요한 변경),⁷ 연차 보고로 보고하여야 하는 변경.⁸ 변경의 보고 범주는 그 변경이 완제의약품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가(이 요소들이 안전성이나 유효성과 관련될 수 있는 경우)에 나쁜 영향을 미칠 잠재적 위험에 근거한다.

Under 21 CFR 314.70, 314.97, and 514.8, application holders must notify FDA about changes to conditions established in approved applications beyond the variations already provided for in their applications. FDA’s regulations identify three broad reporting categories: major changes (i.e., changes that require submission of a prior approval supplement (PAS));⁶ moderate changes (i.e., changes that require submission of a changes being effected in 30 days (CBE-30) supplement or a changes being effected (CBE-0) supplement);⁷ and changes that must be reported in an annual report.⁸ The reporting category for a change is based on the potential risk for the change to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product as these factors may relate to its safety or effectiveness.

이 가이던스는 원료의약품 품질과 완제의약품 품질 및 성능 특성이 계속 보장되도록 CDER, CBER 또는 CVM에 제출하여야 하는 정보에 관한 권고사항을 제시한다. 허가 후 변경의 보고 범주에 관한 최신 정보는 XII항 「보고 범주」에서 언급한 가이던스를 참조한다.

This guidance provides recommendations on the information that should be provided to CDER, CBER, or CVM to ensure continued drug substance quality and drug product quality and performance characteristics. For the most up-to-date information on reporting categories for postapproval changes, see the referenced guidances in section XII, Reporting Category.

원료의약품 정보를 DMF로 제공하는 경우, 신청자가 그 DMF를 참조할 수 있도록 위임서(letter of authorization)를 제출하여야 한다.⁹ 마스터 파일의 정보를 추가, 변경 또는 삭제하는 경우에는 모두 보완(amendment) 형태로 마스터 파일에 제출하여야 한다.¹⁰ 또한 마스터 파일 보유자는 DMF 참조를 위임받은 각 당사자에게 변경의 성격을 알려야 하며,¹¹ 위임받은 당사자가 허가 내용의 변경을 어떻게 보고할지 판단할 수 있도록 마스터 파일 보유자와 위임받은 당사자 사이의 비밀유지 계약에 어긋나지 않는 범위에서 최대한 상세하게 알려야 한다.

Where drug substance information is provided in a DMF, a letter(s) of authorization must be provided to allow the applicant to reference the DMF.⁹ Any addition, change, or deletion of information in the master file must be submitted to the master file¹⁰ in the form of an amendment. Further, the master file holder must notify each person authorized to reference the DMF of the nature of the changes,¹¹ and should provide as much detail as is consistent with the confidentiality agreement between the master file holder and the authorized person, so that the authorized person can determine how to report the changes in the approved application.

그리고 허가 보유자는 허가 내용에 이미 규정된 변동 범위를 제외하고, 허가에서 확립된 각 조건의 변경을 하나하나 FDA에 알려야 한다.¹²

In turn, application holders must notify FDA of each change in each condition established in an approved application, excluding the variations already provided for in the application.¹²

원료의약품 정보가 참조 DMF가 아니라 허가 신청서 안에 들어 있는 경우에는, 그러한 변경을 변경 사항에 알맞게 허가에 대한 변경신청(supplement) 또는 연차 보고 형태로 FDA에 제출하여야 한다.¹³

When drug substance information is contained in an application, rather than in a referenced DMF, such changes must be submitted to FDA in the form of a supplement to the approved application or in an annual report, whichever is appropriate for the change being made.¹³

이 가이던스에서 설명하는 변경 유형을 보고할 책임은 원료의약품 합성 또는 공정이 허가 신청서에 기재되어 있는지, 하나 이상의 마스터 파일에 기재되어 있는지에 따라 한 당사자에게 있을 수도 있고 여러 당사자에게 있을 수도 있다. FDA에 대한 통보에는 그 변경의 근거가 되는 이 가이던스의 항과, 원료의약품 및 완제의약품의 품질을 보장하는 데 필요한 모든 관련 정보를 포함하여야 한다. 예를 들어 마스터 파일 보유자가 제조공정을 변경하는 경우, 그 변경은 마스터 파일의 보완(amendment)에 기술하여야 하며, 허가 보유자는 (이 가이던스의 VIII항을 인용하여) 변경 사실을 변경신청 또는 연차 보고 중 알맞은 방식으로 통보하여야 한다.

The responsibility for reporting the types of changes described in this guidance could lie with a single party or with several parties, depending on whether the drug substance synthesis or processing is described in an application or in one or more master files. The notification to FDA should include reference to the section of this guidance under which the change is made and all pertinent information to ensure the quality of the drug substance and drug product. For example, when a master file holder makes a manufacturing process change, the change should be described in an amendment to the master file, and the application holder should provide notification of the change (citing section VIII of this guidance) in a supplement or annual report, as appropriate.

공정 변경을 뒷받침하는 데이터는 마스터 파일의 보완(amendment)으로, 또는 참조하는 마스터 파일이 없으면 허가받은 NDA나 ANDA의 변경신청으로 제출하여야 한다.

The data to support the process change should be provided in an amendment to the master file or supplement to the approved NDA or ANDA when no master file is referenced.

원료의약품 제조를 조금이라도 바꾸면 원료의약품의 물리적 특성이나 존재하는 불순물의 양 또는 성격에서, 그리고 경우에 따라서는 의약품의 생물학적 동등성이나 안전성 프로파일에서 품질에 나쁜 영향을 미칠 위험이 어느 정도 따른다. 어떤 종류의 변경(예: 설비나 시설 변경)은 다른 변경(예: 합성 경로 변경)보다 나쁜 영향을 미칠 가능성이 작은 것으로 본다. 그러나 각 원료의약품 제조업자는 그 변경에 따르는 위험을 판단하기 위해 자사 원료의약품에 대한 해당 변경을 평가하여야 한다.¹⁴ 이 가이던스는 원료의약품 제조공정 전체, 즉 출발물질부터 최종 원료의약품까지에서 이루어지는 변경에 적용된다. 원료의약품 제조공정의 후기 단계 변경은 일반적으로 원료의약품의 품질과 그에 따라 완제의약품에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 더 큰 것으로 본다.

Any modification to drug substance manufacturing carries some risk of causing an adverse impact on quality, either in the physical properties of the drug substance or in the level or nature of impurities present, and, in some cases, to the bioequivalence or safety profile of the drug. Certain kinds of modifications (e.g., equipment or facility changes) are viewed as less likely to result in an adverse impact than others (e.g., changes in the synthetic route). However, each drug substance manufacturer will need to assess the particular modification for their drug substance to determine the risk associated with the change.¹⁴ This guidance applies to changes made throughout the drug substance manufacturing process, i.e., from the starting material through the final drug substance. Late-stage changes in the drug substance manufacturing process are generally viewed as more likely to have an adverse impact on the quality of the drug substance and, consequently, on the drug product.

일부 후기 단계 변경은 변경 전후의 원료의약품을 비교할 뿐 아니라 변경 전후의 원료의약품으로 제조한 완제의약품도 비교하여 평가하여야 한다. 완제의약품 제조업자는 자사 제품에 사용하는 원료의약품이 확립된 기준에 적합하고, 약전 수재 원료의약품의 경우 미국약전(USP) 기준에 적합한지 보증하여야 한다.

Some late-stage changes should be evaluated not only by comparing pre- and post-modification drug substance, but also by comparing drug product prepared from pre- and post-modification drug substance. Finished drug product manufacturers should ensure that drug substances used in their products meet established specifications and, for compendial drug substances, meet United States Pharmacopeia (USP) standards.

위험 평가 원칙은 국제의약품규제조화위원회(ICH) 업계 대상 가이던스 Q9 「품질위험관리」(ICH Q9)에 설명되어 있다.¹⁵ ICH Q9에서 언급하듯이 품질위험관리 과정의 노력 수준, 형식성, 문서화 정도는 위험 수준에 상응하여야 한다. 위험 평가는 변경의 영향을 평가하기 위해 원료의약품 제조업자가 수행하여야 하며, 원료의약품 제조 변경에 따르는 위험을 평가하기 위해 완제의약품 제조업자도 수행하여야 한다. 위험 평가에 근거하여 적절한 타당성이 제시되면, 원료의약품 및/또는 완제의약품 배치 수를 이 가이던스(VI~XI항 참조)의 권고보다 줄이는 것도 허용될 수 있다.

Risk assessment principles are outlined in International Council for Harmonisation (ICH) guidance for industry Q9 Quality Risk Management (ICH Q9).¹⁵ As noted in ICH Q9, the level of effort, formality, and documentation of the quality risk management process should be commensurate with the level of risk. A risk assessment should be performed by the drug substance manufacturer to assess the effect of the change, as well as by the drug product manufacturer to evaluate the risks associated with drug substance manufacturing modifications. A reduction in the number of drug substance and/or drug product batches from the recommendations provided in this guidance (see sections VI – XI) may also be acceptable if an adequate justification is provided based on the risk assessment.

다음은 원료의약품 변경에 대한 위험 평가를 수행할 때 고려할 요소의 예이다.

The following are examples of factors to consider when conducting a risk assessment on a change to the drug substance:

이 가이던스는 기존 FDA 가이던스, 즉 ICH 업계 대상 가이던스인 Q7 「Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients」, Q7 「Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers」, Q8(R2) 「Pharmaceutical Development」, Q9 「Quality Risk Management」, Q10 「Pharmaceutical Quality System」, Q11 「Development and Manufacture of Drug Substances」, Q11 「Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities)— Questions and Answers」, M7 「Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk」 등과 맥을 같이한다.

This guidance aligns with existing FDA guidance, including the ICH guidances for industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers, Q8(R2) Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, Q10 Pharmaceutical Quality System, Q11 Development and Manufacture of Drug Substances, Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities)— Questions and Answers, and M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.

공정 성능과 제품 품질의 관리 상태를 확립하고 유지하는 데 도움이 되는 핵심 시스템을 설명하는 ICH Q10 외에도, FDA 업계 대상 가이던스 「Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations」와 「Process Validation: General Principles and Practices」는 변경관리에 관한 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건을 다룬다. 변경관리는 일반적으로 품질관리 부서의 책임으로 이해된다.¹⁷ 효과적인 변경관리 활동은 모든 품질시스템의 핵심 구성요소이다.

In addition to ICH Q10, which describes key systems that help establish and maintain a state of control for process performance and product quality, the FDA guidances for industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations and Process Validation: General Principles and Practices address the current good manufacturing practice (CGMP) requirement for change control. Change control is generally understood to be the responsibility of the quality control unit.¹⁷ Effective change control activities are key components of any quality system.

이 가이던스는 그 가이던스들에서 설명한 개념과 원칙을 되풀이하지 않지만, FDA는 제조공정 수명주기의 모든 단계에서 현대적 의약품 개발 개념, 품질위험관리, 효과적인 의약품 품질시스템을 활용할 것을 권장한다.

Although this guidance does not repeat the concepts and principles explained in those guidances, FDA encourages the use of modern pharmaceutical development concepts, quality risk management, and an effective pharmaceutical quality system at all stages of the manufacturing process life cycle.

제조 변경을 한 뒤 DMF 보유자 또는 원료의약품 제조업자는 그 변경이 원료의약품에 미치는 영향을 평가하여야 한다.¹⁸ 이 가이던스 초안의 바탕이 되는 핵심 원칙은, 원료의약품 제조공정의 변경을 변경 전후 물질의 연속 3개 파일럿 규모 또는 상업적 규모 배치를 비교하여 변경 후 물질의 품질이 변경 전 물질의 품질과 동등하거나 그보다 나은지 판단함으로써 적절히 평가할 수 있다는 것이다.^19,20 제조 변경의 평가에는 다음이 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.

After making manufacturing changes, DMF holders or drug substance manufacturers should assess the effects of the changes to the drug substance.¹⁸ A central principle underlying this draft guidance is that a change in the drug substance manufacturing process can be adequately assessed by comparing three consecutive pilot or commercial scale batches of pre- and post-modification material to determine if the quality of the post-modification material is equivalent to or better than the quality of the pre-change material.^19,20 Evaluation of the manufacturing change may include but is not limited to:

일부 제조 변경은 이러한 데이터 전체가 없어도 시행할 수 있다(VI~XI항에 열거한 개별 변경 참조). 그 밖의 경우에는 동등성을 평가할 때 위에 열거한 요소 외의 요소도 고려하여야 한다. 예를 들어 원료의약품이 활성 이성질체나 유사체의 혼합물로 정의되어 있으면, 변경 후 그 비율은 명시된 허용기준 안에 있어야 하고, 허용기준이 명시되어 있지 않으면 과거 데이터의 통계적 상한과 하한²¹ 안에 있어야 한다. 원료의약품에 구조 변화가 없어야 하며, 적절한 경우 구조 분석 데이터로 이를 뒷받침하여야 한다.

Some manufacturing changes can be made without this full set of data (see specific changes listed in sections VI-XI). In other cases, factors in addition to those listed above should be considered in evaluating equivalence. For example, if the drug substance is defined as a mixture of active isomers or analogs, the ratios after the change should be within the stated acceptance criteria, or if not stated, within the upper and lower statistical limits²¹ of historical data. There should be no structural changes to the drug substance, as supported by structural analysis data when appropriate.

제조 변경이 불순물 프로파일(ICH M7이 다루는 불순물 포함)에 미치는 영향은 기존 불순물과 새로운 불순물의 양을 측정하여 평가한다. 제조공정의 어느 단계에서 불순물을 평가하여야 하는지 정하고, 이를 위해 사용하는 분석절차가 적절한지 확인하는 것이 중요하다. 불순물 프로파일을 평가할 때는 잔류용매와 무기물의 양도 고려하여야 한다.

The impact of manufacturing modifications on the impurity profile (including impurities addressed by ICH M7) is evaluated by determining levels of existing and new impurities. It is important to determine the stage in the manufacturing process at which impurities should be evaluated and to establish the adequacy of the analytical procedures used for this purpose. Levels of residual solvents and inorganic substances should also be considered during evaluation of the impurity profile.

변경 후 분리 물질(즉, 분리된 중간체, 미완성 원료의약품 또는 원료의약품)의 불순물 프로파일이 변경 전 물질의 불순물 프로파일과 동등하면, 원료의약품의 불순물 프로파일은 그 변경의 영향을 받지 않은 것으로 본다. 제조 변경이 최종 중간체 생산 전의 상류 단계에서 일어나고, 변경 직후 분리한 중간체에서 동등성을 입증할 수 없으면, 불순물 탐색을 다음 하류 중간체까지 넓혀야 한다. 불순물 탐색은 제조공정 중에 생성될 수 있는 적절한 하류 불순물까지 포함하도록 확대하여야 한다. 이 평가 과정은 원료의약품을 포함하여 그에 이르기까지의 하류 중간체에서 반복하여야 한다. 제조 작업 중에 변경 전후의 물질이나 서로 다른 배치의 물질을 섞어서 동등성을 확립하여서는 안 된다.

If the impurity profile of an isolated material (i.e., isolated intermediate, unfinished drug substance, or drug substance) following the change is equivalent to that of pre-change material, the drug substance’s impurity profile will be considered unaffected by the modification. If the manufacturing modification occurs at an upstream step before the final intermediate is produced, and equivalence cannot be demonstrated for the intermediate isolated immediately following the change, the impurity search should be extended to the next downstream intermediate. The impurity search should also be expanded to include appropriate downstream impurities that may be formed during the manufacturing process. The evaluation process should be repeated on downstream intermediates up to and including the drug substance. Equivalence should not be established by mixing pre- and post-modification materials or materials from different batches during manufacturing operations.

변경을 평가하는 데 사용하는 분석절차는 기존 불순물과 새로운 불순물을 모두 정량하기에 적절하여야 한다. 변경 전후 배치의 불순물 양을 비교할 때는 같은 분석절차를 사용하여야 한다. 같은 시험방법을 사용할 수 없어 이 목적으로 새 원료의약품 분석절차를 개발한 경우에는 새 분석절차의 밸리데이션 데이터 요약을 제출하여야 한다.

The analytical procedures used to evaluate the change should be adequate for quantitating both existing and new impurities. The same analytical procedure should be used when comparing impurity levels in pre- and post-modification batches. When the same method cannot be used and new drug substance analytical procedures are developed for this purpose, a summary of validation data for the new procedures should be provided.

불순물의 양은 일반적으로 파일럿 규모 또는 상업적 규모의 연속 3개 변경 후 배치를, 대표성 있는 연속 3개 이상의 변경 전 배치의 과거 데이터와 비교하여 평가하여야 한다. 불순물 평가는 보통 제조 직후에 수행하여야 한다. 다만 보관 검체에서 어떤 불순물의 양도 나쁜 경향을 보이지 않는다면 보관 검체를 비교에 사용할 수 있다.

The level of impurities should generally be assessed by comparing three consecutive, pilot or commercial-scale, post-modification batches with the historical data from three or more consecutive, representative, pre-modification batches. The assessment of impurities should normally be carried out soon after manufacture. However, retained samples can be used for the comparison, provided such samples reveal no adverse trend in the level of any impurity.

분리된 중간체, 미완성 원료의약품 또는 원료의약품의 변경 후 배치를 평가하여 각 배치의 시험 데이터가 다음을 입증하면 불순물 프로파일은 동등한 것으로 본다.

The impurity profile will be considered equivalent if the post-modification batches of an isolated intermediate, unfinished drug substance, or drug substance are evaluated and the test data for each batch demonstrate that:

원료의약품 제조 중에 새로운 용매를 도입하는 경우, 원료의약품 중 그 용매의 잔류 농도를 평가하여야 한다. 원료의약품 기준 및 시험방법에 적절한 시험과 허용기준을 추가하여야 하며, 그러한 시험을 추가하지 않으면 타당성을 제시하여야 한다. 새로운 잔류용매의 한도는 안전성 고려사항과, 해당하는 경우 USP 일반 장 <467> 「Residual Solvents」, ICH Q3C 또는 VICH GL18(R)에 근거하여 설정하여야 한다.²³

If a new solvent is introduced during drug substance manufacturing, the solvent’s residual concentration in the drug substance should be evaluated. An appropriate test and acceptance criterion should be added to the drug substance specification; if such a test is not added, justification should be provided. Limits on new residual solvents should be established based on safety considerations and USP General Chapter <467> Residual Solvents, ICH Q3C, or VICH GL18(R) as applicable.²³

불순물 프로파일의 동등성에 관한 그 밖의 원칙은 다음과 같다.

Other principles regarding equivalence of impurity profiles are outlined below:

제조 변경을 할 때 원료의약품의 두 가지 물리적 특성, 즉 고체 형태²⁴와 입자 크기는 평가에 핵심적인 것으로 보지만, 개별 사례에서는 그 밖의 물리화학적 특성도 핵심적인 것으로 확인될 수 있다. 원료의약품의 물리적 특성에 영향을 줄 가능성이 가장 큰 제조 변경은 최종 용액 단계나 최종 용액 단계 이후의 공정 작업이 관여하는 변경이다. 다음에 대한 변경이 그 예이다.

Two physical properties of the drug substance—solid state form²⁴ and particle size—are considered critical for evaluation when a manufacturing change is made, but other physiochemical characteristics also may be identified as critical in individual cases. The manufacturing changes most likely to affect the physical properties of a drug substance are those that involve the final solution step or processing operations that fall after the final solution step. Examples include changes to the following:

물리적 특성의 변화는 시설, 규모, 설비 및 그 밖의 공정 변경으로도 생길 수 있다. 물리적 특성이 최종 제형의 성능이나 제조 적합성과 관련이 있는 경우, 최종 용액 단계 또는 그 이후에 변경을 하면 보통 물리적 특성을 시험하는 것이 적절하다.

Changes in physical properties can also result from facility, scale, equipment, and other process changes. Testing of physical properties, when they are relevant to finished dosage form performance or manufacturability, is usually appropriate when a change is made to or after the final solution step.

새로운 불순물이나 더 많은 양의 기존 불순물이 최종 용액 단계로 넘어오면 물리적 특성이 영향을 받을 수 있다. 이 단계에서 불순물 프로파일의 작은 차이가 원료의약품의 물리적 특성 변화를 일으킬 가능성은 낮지만, 물리적 특성이 최종 제형의 성능이나 제조 적합성과 관련이 있는 경우에는 그러한 변화의 가능성을 고려하여야 한다.

When new impurities or higher levels of existing impurities are carried over into the final solution step, the physical properties can be affected. Although minor differences in the impurity profile at this stage are unlikely to cause physical property modifications to the drug substance, the possibility of such changes should be considered when the physical properties are relevant to finished dosage form performance or manufacturability.

원료의약품의 고체 형태에 관한 동등성은 보통 원료의약품을 시험하여 확립할 수 있다. 아래 표 1의 범주 2에 해당하는 제형의 경우, 제조 변경이 원료의약품의 물리적 특성에 나쁜 영향을 줄 가능성이 중간 이상이면 시험을 수행하여야 한다.

Establishing equivalence with regard to the solid state form of drug substances is usually possible through testing of the drug substance. For dosage forms that fall under Category Two in Table 1 below, testing should be conducted when the manufacturing change has a moderate or high potential to adversely affect the physical properties of the drug substance.

최종 원료의약품의 변경 후 배치가 고체 형태에 대해 확립된 허용기준에 적합하면, 해당 변경 후 원료의약품의 고체 형태는 동등한 것으로 본다.

The solid state form of the drug substance will be considered equivalent after a given change if the post-modification batches of the finished drug substance conform to established acceptance criteria for the solid state form.

허용기준이 없으면, 같은 형태 또는 과거 데이터 범위(대표성 있는 연속 3개 이상의 변경 전 배치로 정한 범위) 안에 드는 형태 혼합물이 분리되면 동등성이 입증된 것으로 본다. 동등성이 입증되면 XII항 「보고 범주」를 참조한다.

If acceptance criteria do not exist, the isolation of the same form or a mixture of forms within the range of historical data (as determined from three or more consecutive, representative, pre-modification batches) will serve to demonstrate equivalence. If equivalence is demonstrated, refer to section XII. Reporting Category.

표 1의 범주 1에 해당하는 제형의 경우에도, 원료의약품 제조 변경이 원료의약품의 물리적 특성에 나쁜 영향을 줄 가능성이 중간 이상이고 원료의약품의 물리적 특성이 완제의약품의 제조와 성능에 영향을 줄 수 있으면 고체 형태 시험이 권장된다. 표 1의 범주 1에 속하는 이러한 제형의 경우 고체 형태가 반드시 같게 유지될 필요는 보통 없다. 새로운 고체 형태가 발견되면 완제의약품 제조업자는 그 형태가 제형 제조에 사용하기에 적절한지 평가하여야 하며, 그 형태의 관련 특성(예: 용해도, 안정성)을 보고하여야 한다.

For dosage forms that fall under Category One in Table 1, testing of the solid state form is also recommended when the drug substance manufacturing change has a moderate or high potential to adversely affect the physical properties of the drug substance, and when the drug substance physical properties can have an impact on the manufacturing and performance of the drug product. For these dosage forms found in Category One of Table 1, it is usually not necessary for the solid state form to remain the same. If a new solid state form is found, the drug product manufacturer should evaluate whether it is appropriate for use in making the dosage form, and the relevant properties of the form should be reported (e.g., solubility, stability).

변경 전후 원료의약품의 입도분포 동등성을 확립하는 일은 여러 이유로 어려울 수 있는데, 입자 모양이 측정 기법마다 다르게 영향을 미친다는 점, 입도분포나 입자 모양의 변화가 특정 원료의약품과 완제의약품에 미치는 영향에 관한 지식이 불완전하다는 점, 동등성에 대한 표준화된 기준점이 없다는 점 등이 그 이유이다. 이러한 어려움 때문에, 최종 중간체 생산까지 또는 그 이후의 공정에 가한 어떤 종류의 변경에 대해서는 입자 크기 데이터만으로 동등성을 확립하기에 충분하지 않을 수 있다. 여기에는 완제의약품의 물리화학적 특성이나 생체이용률에 영향을 줄 수 있는 변경과 함량균일성에 영향을 줄 수 있는 변경이 포함된다.

Establishing equivalence of pre- and post-modification drug substance particle size distribution can be challenging for a number of reasons, including the influence of particle shape on different measurement techniques, incomplete knowledge about the effect of changes in particle size distribution or particle shape on specific drug substances and drug products, and the absence of standardized benchmarks for equivalence. Because of these difficulties, particle size data alone may be insufficient to establish equivalence for certain kinds of changes made to the process up to or after the production of the final intermediate. These include changes that could affect the physicochemical properties or bioavailability of the drug product and changes that could affect its content uniformity.

입자 크기 데이터를 평가하는 방법으로 세 가지가 가능하다.

Three approaches to the evaluation of particle size data are possible:

어떤 변경에 가장 적절한 방법은 그 원료의약품으로 제조할 제형의 종류, 원료의약품 제조공정 변경의 성격, 완제의약품의 제조 방법에 따라 달라진다.

The approach that is most appropriate for a given change will depend on the type of dosage form the drug substance will be used to manufacture, the nature of the change in the drug substance manufacturing process, and the drug product’s manufacturing method.

위험 평가에 근거하여 허가 보유자가 원료의약품과 완제의약품 양쪽의 데이터 비교가 필요하다고 판단하면, 양쪽 모두에 대해 동등성을 입증하고 그 데이터를 제출하여야 한다. 완제의약품에 입자 크기나 모양의 변화에 민감함을 나타내는 성능 문제 이력(예: 출하 시험이나 안정성시험 중의 용출 부적합)이 있고, 원료의약품 제조 변경이 원료의약품의 입자 크기나 모양에 나쁜 영향을 줄 가능성이 높으면, 원료의약품과 완제의약품 양쪽의 데이터 동등성을 입증하여야 한다.

If, based on the risk assessment, the application holder determines that a comparison of data from both the drug substance and drug product is needed, equivalence should be demonstrated for both, and such data should be provided. If a drug product has a history of performance problems indicative of a sensitivity to changes in particle size or shape (e.g., dissolution failures at release or during stability studies), and if the drug substance manufacturing change has a high potential to adversely affect the drug substance’s particle size or shape, equivalence of the data from both the drug substance and drug product should be demonstrated.

일부 완제의약품에서는 물리화학적 특성이나 생체이용률이 영향을 받을 위험과 관계없이 입자 크기나 모양의 변화가 완제의약품의 함량균일성에 영향을 줄 수 있다. 함량균일성은 원료의약품이 전체 처방 중량의 작은 비율만 차지하고, 원료의약품이 고체로 제제화되며, 완제의약품이 입자 크기나 모양의 변화에 민감할 수 있는 공정(예: 건식 과립)으로 제조될 때 문제가 될 가능성이 더 크다. 입자 크기나 모양의 변화로 제형의 함량균일성이 영향을 받을 가능성이 있고, 원료의약품 제조 변경이 원료의약품의 입자 크기나 모양에 나쁜 영향을 줄 가능성이 높으면, 원료의약품과 완제의약품 양쪽의 데이터 비교로 그 변경을 평가하여야 한다. 완제의약품은 USP <905>에 규정된 제제균일성에 대한 적절한 허용기준에 적합하여야 한다.

For some drug products, a change in particle size or shape may affect the content uniformity of the drug product irrespective of the risk that its physicochemical properties or bioavailability could be affected. Content uniformity is more likely to be an issue when the drug substance makes up only a small percentage of the total formulation weight, the drug substance is formulated as a solid, and the drug product is manufactured by a process that can be sensitive to changes in particle size or shape (e.g., dry granulation). If it is likely that the dosage form’s content uniformity will be affected by a change in particle size or shape, and if the drug substance manufacturing change has a high potential to adversely affect the drug substance’s particle size or shape, then comparison of the data from both the drug substance and drug product should be used to evaluate the change. The drug product should meet the appropriate acceptance criteria for uniformity of dosage units as outlined in USP <905>.

다음 표는 물리적 특성의 동등성을 평가할 때 고려할 요소를 요약한 것이다. 완제의약품 제조업자가 제출하는 데이터의 양은 표 1에 제시한 중요도와 위험에 상응하여야 한다. 표 1은 원료의약품의 물리적 특성(입자 크기 포함) 변화에 영향을 받을 가능성에 따라 제형을 분류한다. 표 2는 여러 변경이 원료의약품의 물리적 특성에 나쁜 영향을 줄 가능성을 요약한다.

The following tables summarize the factors to consider in evaluating the equivalence of physical properties. The amount of data submitted by the drug product manufacturer should be commensurate with criticality and risk as outlined in Table 1. Table 1 categorizes dosage forms based on their potential to be affected by a change in the drug substance’s physical properties (including particle size). Table 2 summarizes the potential for various changes to adversely affect the drug substance’s physical properties.

변경 후 원료의약품으로 완제의약품 배치를 제조하는 것이 언제나 요구되는 것은 아니다. 그러나 변경의 결과로 원료의약품 동등성을 확립할 수 없고 원료의약품의 물리적 특성이 완제의약품의 제조 적합성이나 성능에 영향을 줄 수 있는 경우, 허가 보유자는 완제의약품을 유통하기 전에 변경 후 원료의약품으로 만든 완제의약품을 평가하여야 한다.²⁵ 이러한 경우에는 원료의약품 제조 변경의 영향을 충분히 평가하기 위해 완제의약품 배치를 제조하여야 한다. 완제의약품 배치는 축소된 규모여도 되지만, 보통 정상 상업적 규모 배치의 10% 이상이어야 한다.²⁶ 그 완제의약품 배치에 대해 출하 시험 결과와 공정 중 시험 결과(예: 정제 타정 중 수집한 공정 중 데이터, 혼합 균일성 데이터)를 제출하여야 한다.

The manufacture of a batch of drug product using the post-modification drug substance is not always required. However, when, as a result of the change, the drug substance equivalence cannot be established, and the drug substance physical properties can affect manufacturability or performance of the drug product, application holders must assess the drug product made with the post-modification drug substance before distributing the drug product.²⁵ In such cases a batch of drug product should be manufactured to fully evaluate the effect of a change in drug substance manufacturing. The drug product batch may be of reduced size, though usually not less than 10 percent of a normal commercial-scale batch.²⁶ Release testing and the results of in-process testing (e.g., in-process data collected during tablet compression, blend uniformity data) should be provided for the drug product batch.

제조 변경의 평가에는 다음이 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.

Evaluation of the manufacturing change may include, but is not limited to:

완제의약품이 여러 함량(서로 다른 처방 포함)으로 있는 경우, 한 함량의 배치만 제조할 수 있다. 평가용으로 고르는 함량은 원료의약품의 물리적 특성 변화에 가장 민감한 함량이어야 한다. 어느 한 함량이 다른 함량보다 더 민감하다는 증거가 없으면, 저용량 완제의약품은 가장 낮은 함량을, 그 밖의 모든 제품은 가장 높은 함량을 사용하여야 한다. 선택한 함량에 대한 과학적 근거를 FDA 제출 자료에 제시하여야 한다. 조절 방출 제품처럼 여러 함량이 있는 복합 제형의 경우에는 함량마다 1개 배치가 필요할 수 있다.

When the drug product is available in multiple strengths (including different formulations), a batch of only one strength may be manufactured. The strength chosen for evaluation should be the strength most sensitive to changes in the drug substance’s physical properties. If there is no evidence of one strength being more sensitive than another, the lowest strength should be used for low-dose drug products; the highest strength should be used for all other products. A scientific rationale for the strength chosen should be provided in the submission to FDA. In the case of complex dosage forms with multiple strengths, such as modified release products, one batch per strength may be needed.

원료의약품 제조 변경이 완제의약품의 물리화학적 특성이나 생체이용률에 영향을 줄 수 있어 완제의약품 배치를 제조한 경우, 변경 전 원료의약품으로 만든 완제의약품에 대한 이 배치의 동등성은 적절한 시험관내 시험 절차로 판정하여야 한다. 적절한 시험의 종류는 제형, 투여 경로, 원료의약품의 용해도에 따라 달라진다. 그림 1은 이 정보를 다루는 추가 가이던스를 더 참조할 수 있게 해 주는 결정 흐름도이다. 그림 1에 없는 제형의 경우에는 해당 화학 및 생물약제학 또는 생물학적 동등성 팀과 협의하여야 한다. 이 소통을 원활히 하려면 해당 허가 신청에 배정된 규제 프로젝트 매니저 또는 규제 사업 프로젝트 매니저에게 연락한다.

If a batch of drug product is manufactured because the change in drug substance manufacturing could affect the drug product’s physicochemical properties or bioavailability, the equivalence of this batch relative to the drug product made from the pre-modification drug substance should be determined using an appropriate in vitro test procedure. The type of testing that will be appropriate will vary with dosage form, route of administration, and solubility of the drug substance. Figure 1 contains a decision tree that provides further reference to additional guidances that cover this information. For dosage forms not listed in Figure 1, the appropriate chemistry and biopharmaceutics or bioequivalence teams should be consulted. Please contact the regulatory project manager or regulatory business project manager assigned to the application to facilitate this communication.

원료의약품과 완제의약품에 대한 안정성 데이터의 필요 여부와 양은 변경의 종류와 그 변경이 원료의약품 및 완제의약품 제형에 미치는 영향에 따라 달라진다. 구체적인 사항은 VI~XI항을 참조한다.

The need for and amount of stability data on the drug substance and drug product will depend on the type of change and its effect on the drug substance and the drug product dosage form. For specific details, see sections VI-XI.

보고하는 변경에 대한 설명에는 (1) FDA 검토를 위한 위험 평가(III항 「일반 고려사항」 참조)와 (2) 아래 VI~XI항에 제시한 권장 문서가 함께 있어야 한다. 이 항들에는 시설·규모·설비, 기준 및 시험방법, 제조공정, 출발물질, 용기마개 시스템의 변경 제안을 뒷받침하기 위해 제출하여야 하는 데이터 종류에 관한 일반 권고사항과, 복합 변경을 할 때 고려할 일반 권고사항이 들어 있다.

The discussion of the change being reported should be accompanied by (1) a risk assessment for FDA review (see section III, General Considerations) and (2) recommended documentation as outlined in sections VI–XI below. These sections contain general recommendations for the types of data that should be submitted to support a proposed change in facility, scale, and equipment; specification; manufacturing process; starting materials and container closure system as well as general recommendations to consider when making multiple changes.

변경을 정당화하기 위해 제출하는 데이터의 양과 선택한 보고 범주의 종류는 위험 평가 결과로 충분히 뒷받침되어야 한다. 위험 평가는 길고 복잡한 문서일 필요는 없지만, 위험을 어떻게 평가하였는지 보여 주고, 첨부한 데이터가 위험이 해결되거나 완화되었음을 어떻게 입증하여 선택한 보고 범주를 뒷받침하는지 설명하여야 한다.

The amount of data submitted to justify a change and the type of reporting category chosen should be fully supported by the outcome of the risk assessment. The risk assessment need not be a lengthy, complex document but should show how the risk was evaluated and explain how the accompanying data demonstrate the risk was addressed or mitigated to support the selected reporting category.

권장되는 원료의약품 문서는 참조 마스터 파일의 보완(amendment)으로 제출하거나, 참조하는 마스터 파일이 없으면 허가에 대한 변경신청의 원료의약품 항(3.2.S)에 제출하여야 한다. 권장되는 완제의약품 문서는 변경에 따르는 위험에 따라 연차 보고 또는 허가에 대한 변경신청으로 제출하여야 한다. 보고 범주에 관한 자세한 내용은 XII항을 참조한다.

Recommended drug substance documentation should be submitted as an amendment to the referenced master file, or in the drug substance section (3.2.S) in a supplement to the approved application when no master file is referenced. Recommended drug product documentation should be submitted as an annual report or supplement to the approved application depending on the risk associated with the change. For more information on reporting categories, see section XII.

이 항에서 다루는 제조시설, 규모, 설비 변경에는 합성 경로의 변경이 포함되지 않는다(즉, 용매와 시약에 경미한 변동만 있을 뿐 같은 출발물질, 중간체, 미완성 원료의약품이 관여한다). 공정 변수 조정은 새 설비를 수용하는 데 필요한 범위로 제한하여야 한다.

The manufacturing facility, scale, and equipment changes discussed in this section do not include modifications to the synthetic pathway (i.e., the same starting materials, intermediates, and unfinished drug substances are involved with only minor variations in solvents and reagents). Adjustments in process parameters should be limited to those needed to accommodate new equipment.

시설 변경은 자사 소유 시설과 위탁 제조시설 모두에서 중간체(최종 중간체 포함)와 미완성 및 최종 원료의약품의 제조소 위치를 변경하는 것을 말한다. 원료의약품 제조업자가 허가 신청서에 기재된 것과 다른 제조시설을 사용하는 경우 FDA에 알려야 한다.^27,28 새 시설은 같은 부지에 있든 다른 부지에 있든 이전 시설과 비슷한 환경 관리(예: 온도, 습도, 교차오염)를 갖추어야 한다. 신청자 또는 DMF 보유자는 새 제조시설이 CGMP 규정에 따라 운영되도록 보장할 책임이 있다. 시설 변경의 유형에는 다음이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

Facility changes involve changes in location of the site of manufacture of intermediates (including the final intermediate) and unfinished and final drug substances for both company-owned and contract manufacturing facilities. FDA must be notified when a drug substance manufacturer uses a manufacturing facility that differs from that which is specified in the approved application.^27,28 The new facility, which may be in the same or different campus, should have similar environmental controls (e.g., temperature, humidity, cross contamination) as the previous facility. The applicant or DMF holder is responsible for ensuring that any new manufacturing facility is operating in accordance with CGMP regulations. Some types of facility changes include, but are not limited to:

한 원료의약품 제조업자에서 다른 원료의약품 제조업자로 바꾸는 것은 시설 변경이 아니라 원료의약품 공급원 변경으로 본다. 시설 변경에 제조공정, 규모 또는 설비 변경도 수반되면, 데이터 권고사항과 보고 범주 면에서 복합 변경으로 보아야 한다(XII항 참조).

A change from one drug substance manufacturer to another is considered a change in the source of the drug substance, not a change of facility. If a facility change also involves changes in the manufacturing process, scale, or equipment, this should be considered a multiple change for purposes of data recommendations and reporting category (see section XII).

중간체는 CGMP 규정에 따라 제조하여야 하므로, 한 중간체의 제조시설이 여럿인 경우 동등한 품질을 보장하기 위해 각 시설에서 같은 기준 및 시험방법과 분석절차를 사용하는 것이 권장된다.

Since intermediates are to be manufactured in compliance with CGMP regulations, when there are multiple manufacturing facilities for an intermediate, it is recommended that the same specification and analytical procedure(s) be used at each facility to ensure equivalent quality.

권장 문서는 VI.D~E항을 참조한다.

For recommended documentation, see section VI.D–E.

규모 변경은 중간체, 미완성 원료의약품 또는 원료의약품의 배치 크기를 밸리데이션된 규모 밖으로 바꾸는 것을 말한다. 이 항은 현행 기본제조기록서(MBR)에 기재된 것과 같은 설비, 현행 MBR에 기재된 설비와 용량만 다른 설비, 또는 현행 MBR에 기재된 설비와 재질·설계·작동 원리가 같은 설비를 사용하는 규모 변경에 관한 것이다. 재질이나 설계 및 작동 원리가 다른 설비로의 변경은 설비 변경으로 보아야 한다(VI.C항 참조). 공정 변수 조정은 설비 변경을 수용하는 데 필요한 범위로 제한하여야 한다. 일반적으로 최종 중간체 생산 전의 규모 변경은 최종 원료의약품의 불순물 프로파일이나 물리적 특성에 영향을 줄 가능성이 작으며, 변경을 뒷받침하는 데 필요한 데이터도 더 적을 수 있다.

Scale changes refer to changes in the batch size outside the validated scale for intermediates, the unfinished drug substance, or the drug substance. This section is relevant to scale changes that use the same equipment as listed in the current master batch record (MBR), equipment that differs only in capacity from the equipment listed in the current MBR, or equipment of the same construction material, design, and operating principle as the equipment listed in the current MBR. Changes to equipment with a different construction material or design and operating principle should be considered equipment changes (see section VI.C). Adjustments in process parameters should be limited to those needed to accommodate changes in equipment. In general, scale changes before the final intermediate is produced are less likely to impact the impurity profile or physical characteristics of the final drug substance and less supporting data may be necessary to support the change.

이전 경험으로 규모에 민감하다고 알려진 반응 단계(예: 파일럿 규모 배치에서 상업적 규모 배치로의 규모 확대)는 제품 품질에 대한 위험이 더 크며, 더 많은 뒷받침 데이터가 필요할 수 있다. 새 설비로의 변경은 재질, 설계, 작동 원리가 같더라도 원료의약품의 불순물 프로파일이나 물리적 특성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어 그 설비가 최종 용액 단계 중 또는 이후에 입자 크기를 줄이거나 원료의약품을 건조하거나 분리(예: 여과)하는 데 사용되면, 원료의약품의 불순물 프로파일과 물리적 특성에 미치는 영향이 더 클 수 있다.

For reaction steps that are known to be sensitive to scale from previous experience (e.g., scale-up of pilot- to commercial-scale batches), the risk to product quality is higher and a greater amount of supporting data may be necessary. A change to new equipment, even if it uses the same construction material, design, and operating principle, could still affect the impurity profile or physical properties of the drug substance. For example, if the equipment is used during or after the final solution step to reduce the particle size, or to dry or isolate the drug substance (e.g., filtration), the impact on the impurity profile and physical properties of the drug substance could be greater.

배치 규모 변경을 시행할 때 비례하지 않는 일부 변경이 적절할 수 있으나, 반응물, 용매 또는 그 밖의 물질의 비율을 바꾸는 배치 크기 변경은 제조공정 변경으로 평가하고 복합 변경으로 보고하여야 한다(XI항 참조).

Some nonproportional changes may be appropriate in executing a change in batch scale; however, changes in batch size that alter the ratio of reactants, solvents, or other materials should be evaluated as a manufacturing process change and reported as a multiple change (see section XI).

동등성 확립에 사용하는 원료의약품은 새 규모에서 제조한 물질로 제조하여야 한다. 최종 합성 단계 중 또는 이후에 새 설비 사용과 공정 변수 변경을 초래하는 유의한 규모 변경은 복합 변경으로 보아야 한다(XI항 참조).

Drug substances used to establish equivalence should be manufactured with materials manufactured at the new scale. A significant change in scale that results in the use of new equipment and changes in process parameters during or after the final synthetic step should be considered a multiple change (see section XI).

권장 문서는 VI.D~E항을 참조한다.

For recommended documentation, see section VI.D–E.

이 항은 현행 MBR에 기재된 설비와 재질, 설계 또는 작동 원리가 다른 새 설비가 관여하는 설비 변경에 관한 것이다. 기존 제조시설의 설비 변경은 보고하여야 한다. 위탁 제조업자를 이용하는 경우, 위탁 제조업자에서 일어나는 설비 변경이 마스터 파일 또는 허가의 보유자에게 보고되도록 품질 협약²⁹으로 보장하여야 한다. 최종 합성 단계 중 또는 이후에 새 설비 사용과 공정 변수 변경을 초래하는 유의한 규모 변경은 복합 변경으로 보아야 한다(XI항 참조).

This section pertains to equipment changes involving new equipment that is of a different construction material, design, or operating principle than the equipment listed in the current MBR. Changes in equipment at an existing manufacturing facility should be reported. When a contract manufacturer is used, a quality agreement²⁹ should ensure that changes in equipment that take place at the contract manufacturer are reported to the holder of the master file or application. A significant change in scale that results in the use of new equipment and changes in process parameters during or after the final synthetic step should be considered a multiple change (see section XI).

재질, 설계 또는 작동 원리가 다른 새 설비로의 변경은 그 설비가 최종 용액 단계 중 또는 이후에, 또는 다음과 같은 후속 공정 절차 이후에 사용될 때 원료의약품의 물리적 특성에 나쁜 영향을 줄 가능성이 가장 크다.

A change to new equipment with different construction material, design, or operating principle has the greatest potential to adversely affect the physical properties of the drug substance if the equipment is used during or after the final solution step or after subsequent processing procedures, such as:

권장 문서는 VI.D~E항을 참조한다.

For recommended documentation, see section VI.D–E.

마스터 파일과 허가 신청서의 원료의약품 항에 대한 제출 자료에는 변경에 대한 설명을 포함하여야 한다. 구체적으로는 다음과 같다.

Submissions to master files and the drug substance section in an approved application should include a description of the change. More specifically:

변경 유형(시설, 규모 또는 설비)과 관계없이 마스터 파일과 허가 신청서의 원료의약품 항에 대한 제출 자료에는 다음 문서도 포함하여야 한다.

Regardless of the type of change—facility, scale, or equipment—submissions to master files and the drug substance section in an approved application should also include the following documentation:

마스터 파일에 제출하는 변경의 경우, 새 시설에서 원료의약품의 일상적 출하 분석이나 안정성 분석에 사용하는 분석방법에 대해 시험방법 이전 데이터를 제출하여야 한다.

For changes submitted to master files, method transfer data should be provided for analytical methods that are used for routine release or stability analysis of the drug substance at the new facility.

허가 신청서에 대한 제출 자료에는, 허가 신청서의 원료의약품 항에 이미 제출되지 않았다면 다음 문서를 포함하여야 한다.

Submissions to approved applications should include the following documentation if not already provided in the drug substance section of the application:

원료의약품 불순물 프로파일과 물리적 특성의 동등성이 입증되지 않고 물리적 특성이 완제의약품의 제조 적합성이나 성능에 영향을 줄 가능성이 있으면(표 1 참조), 제출 자료에 다음 정보도 포함하여야 한다.

If equivalence of the drug substance impurity profile and physical properties is not demonstrated and the physical properties are likely to affect the drug product manufacturability or performance (see Table 1), the submission should also include the following information:

이 항은 원자재(시약과 용매), 중간체 및 원료의약품(미완성 원료의약품 포함)의 기준 및 시험방법 변경을 다룬다. 핵심 단계에 대한 관리(예: 반응 진행 모니터링 시험이나 반응 사건 관리 시험)의 변경도 다룬다.

This section addresses specification changes to raw materials (reagents and solvents), intermediates, and drug substances (including unfinished drug substances). Changes to controls for critical steps (e.g., tests for monitoring reaction progress or for control of reaction events) are also covered.

원자재와 중간체의 기준 및 시험방법 변경은 일반적으로 다음 범주 중 하나에 해당한다.

Specification changes to raw materials and intermediates generally fall into one of the following categories:

일부 기준 및 시험방법 변경은 하류 중간체나 원료의약품의 품질에 영향을 줄 것으로 예상되지 않으므로 동등성 평가가 필요하지 않다. 예는 다음과 같다.

Some specification changes would not be expected to affect the quality of downstream intermediates or the drug substance and therefore no evaluation of equivalence would be needed. Examples include the following:

이 세 가지 예의 공통점은 그 변경으로 물질의 화학적 순도를 평가하는 능력이 나빠지지 않으므로 평가가 필요하지 않다는 것이다.

The common factor in these three examples is that the ability to assess the chemical purity of the material is not adversely affected by the change and therefore evaluation is not needed.

이 항은 추가, 삭제 또는 분석절차 변경을 포함하여 원료의약품 또는 미완성 원료의약품의 기준 및 시험방법 변경을 다룬다.

Specification changes to the drug substance or unfinished drug substance, including additions, deletions, or changes to analytical procedures, are covered in this section.

USP 모노그래프가 새로 나오거나 개정되면, 원료의약품의 기준 및 시험방법을 적절히 개정하여 약전 기준에 맞추어야 한다. 기존 시험을 삭제하거나 일상 시험에서 스킵 시험(skip test)으로 바꾸는 경우에는 타당성을 제시하여야 한다. 최종 원료의약품 기준 및 시험방법의 허용기준을 완화하는 경우에는 적절히 타당성을 제시하여야 한다. 약전에 수재되어 있으나 제조공정에서 생성될 수 없는 불순물은 기준 및 시험방법에 포함할 필요가 없다. 다만 그 불순물이 생성될 수 없다는 각주를 최종 원료의약품의 기준 및 시험방법과 COA에 추가하여야 한다. 약전 불순물을 상류에서 관리하거나 원료의약품에서 미지 불순물로 관리하는 경우에도 최종 원료의약품의 기준 및 시험방법과 COA에 각주를 추가하여야 한다.

When a USP monograph becomes available or is updated, the drug substance’s specifications should be updated to comply with the compendial standards as appropriate. Deleting an existing test or changing from the routine test to a skip test should be justified. Relaxing an acceptance criterion in final drug substance specifications should be justified as appropriate. Impurities that are listed in the compendium but cannot be formed in the manufacturing process do not need to be included in the specification; however, a footnote should be added to the specification and COA of the final drug substance that states that the impurity cannot be formed. If compendial impurities are controlled upstream or as unknown impurities in the drug substance, a footnote should also be added to the specification and COA of the final drug substance.

원자재와 중간체가 관련된 기준 및 시험방법 변경의 경우, 마스터 파일 또는 허가 신청서의 원료의약품 항에 대한 제출 자료에는 다음 문서를 포함하여야 한다.

For specification changes involving raw materials and intermediates, submissions to master files or to the drug substance section of approved applications should include the following documentation:

중간체 또는 원료의약품에서 불순물 동등성이 입증되면, 제출 자료에 원료의약품의 최소한 첫 상업적 규모 배치를 안정성 프로그램에 넣겠다는 약속도 포함하여야 한다.

If impurity equivalence is demonstrated in an intermediate or in the drug substance, the submission should also include a commitment to put, at a minimum, the first commercial-scale batch of drug substance into the stability program.

중간체 또는 원료의약품에서 불순물 동등성이 입증되지 않으면, 제출 자료에 3개 배치의 3개월 가속 및 3개월 장기 안정성 데이터도 포함하여야 한다. 원료의약품의 재시험일/유효기간까지 안정성시험을 계속하겠다는 약속도 포함하여야 한다.

If impurity equivalence is not demonstrated in an intermediate or at the drug substance, the submission should also include 3 months of accelerated and 3 months of long-term stability data from three batches. A commitment to continue the stability study through the retest/expiry date of the drug substance should also be included.

원료의약품이 관련된 기준 및 시험방법 변경의 경우, 마스터 파일과 허가 신청서의 원료의약품 항에 대한 제출 자료에는 다음 문서를 포함하여야 한다.

For specification changes involving drug substances, submissions to master files and the drug substance section of approved applications should include the following documentation:

이 정보는 기준 및 시험방법 변경으로 변경신청(supplement)을 제출하거나 연차 보고에 포함하여야 하는 경우에만 신청자가 제출한다.

This information would be submitted by the applicant only if the specification change requires the submission of a supplement or inclusion in an annual report.

원자재와 중간체가 관련된 기준 및 시험방법 변경의 경우, 허가 신청서에 대한 제출 자료에는 다음 문서를 포함하여야 한다.

For specification changes involving raw materials and intermediates, submissions for applications should include the following documentation:

원료의약품이 관련된 기준 및 시험방법 변경의 경우, 허가 신청서에 대한 제출 자료에는 다음 문서를 포함하여야 한다.

For specification changes involving drug substances, submissions for applications should include the following documentation:

이 범주는 합성 경로 변경이나 재가공 절차 추가 같은 광범위한 공정 관련 변경을 포함한다. 최종 용액 단계 또는 그 이후의 제조공정 변경은 원료의약품의 불순물 프로파일과 물리적 특성에 나쁜 영향을 줄 가능성이 높은 것으로 본다.

This category encompasses a wide range of process-related changes, such as a change in the route of synthesis or an addition of a reprocessing procedure. Changes to the manufacturing process at or after the final solution step are considered to have a high potential to adversely affect the impurity profile and physical properties of the drug substance.

제조공정 변경에 새 용매, 시약, 출발물질 또는 중간체가 관련되면 새 기준 및 시험방법이 필요할 수 있다. (VII항도 참조한다.) 공정 변경에 시설, 규모 또는 설비 변경이 함께 따르면(예: 원료의약품 분리 방법을 여과에서 원심분리로 바꾸거나, 트레이 건조에서 유동층 건조로 바꾸는 경우), 그 변경은 복합 변경으로 본다(XI항 참조).

New specifications may be needed when new solvents, reagents, starting materials, or intermediates are involved in a change to the manufacturing process. (See also section VII). When the process changes involve concurrent facility, scale, or equipment changes (e.g., changing the method of isolating the drug substance from filtration to centrifugation, changing from tray to fluid bed drying), the changes are considered a multiple change (see section XI).

합성 절차의 하나 이상의 단계, 정제 공정 또는 재가공 작업에서 이루어질 수 있는 다음 유형의 변경이 그 예이다.

Examples include the following types of changes that might be made in one or more steps of the synthetic procedure, in purification processes, or in reprocessing operations:

모든 경우는 아니지만 대부분의 경우 동등성 문서화가 권장된다. 예를 들어 공정에 사용하는 활성탄 양이 늘어나면 동등성 시험이 필요하지 않을 수 있다. 그러나 활성탄 양이 줄어들면 불순물이 늘어날 가능성이 있으므로 동등성 시험을 수행하여야 한다.

Documentation of equivalence is recommended for most, but not all, cases. For example, if the amount of charcoal used in a process increases, equivalence testing may not be warranted. However, if the amount of charcoal decreases, there is the possibility of an increase in impurities; therefore, equivalence testing should be performed.

일반적으로 합성 경로 변경은 원료의약품의 불순물 프로파일에 나쁜 영향을 줄 가능성이 중간 내지 높은 것으로 본다. 새 합성 경로를 사용하는 제조공정을 밸리데이션하여야 한다. 적절히 불순물 이월(carryover) 시험과 스파이크/퍼지 시험을 수행하여야 한다. 최종 원료의약품에 존재하거나 존재할 것으로 예상되는 돌연변이원성 불순물의 관리는 ICH M7(4.1항)에 따라 평가하여야 한다.

In general, changes in route of synthesis are considered to have a moderate to high potential to adversely affect the impurity profile of the drug substance. The manufacturing process should be validated using the new route of synthesis. Impurity carryover studies and spike/purge studies should be conducted as appropriate. Control of mutagenic impurities in or expected to be in the final drug substance should be evaluated according to ICH M7 (section 4.1).

재가공은 일상적인 일로 보지 않는다. 재가공이 자주 일어날 것으로 예상되면, 그 절차를 허가 신청서에 기술한 확립된 제조공정의 일부로 포함하여야 한다. 제조공정에 재가공 절차가 없는 상태로 허가 신청이 승인되었다면, 허가 후에 DMF 보완(amendment) 또는 NDA·ANDA 변경신청(supplement)으로 그 절차를 추가할 수 있다. 재가공 작업을 제조공정의 일부로 확립하는 것은 원료의약품의 물리적 특성에 나쁜 영향을 줄 가능성이 낮다. 이 범주는 확립된 제조공정을 벗어나는 새 단계의 추가는 다루지 않으며, 이는 재작업(reworking)으로 본다. 재작업은 원료의약품 특성에 영향을 줄 가능성을 높이므로 ICH Q7에 따라 더 많은 평가와 시험이 필요하다.

Reprocessing is not considered a routine event. If frequent reprocessing is expected, the procedures should be included as part of the established manufacturing process described in an application. If an application is approved without reprocessing procedures in the manufacturing process, the procedures can be added postapproval as an amendment to the DMF or as a supplement to the NDA or ANDA. Establishing a reprocessing operation as part of the manufacturing process has a low potential to adversely affect the physical properties of the drug substance. This category does not cover the addition of new steps beyond the established manufacturing process, which is considered reworking. Reworking increases the potential to affect the drug substance properties and needs more evaluation and testing according to ICH Q7.

제조공정이 관련된 변경의 경우, 마스터 파일과 허가 신청서의 원료의약품 항에 대한 제출 자료에는 다음 문서를 포함하여야 한다.

For changes involving the manufacturing process, submissions to master files and the drug substance section of approved applications should include the following documentation:

중간체 또는 원료의약품에서 불순물 프로파일이 동등한 것으로 입증되면, 제출 자료에는 다음을 포함하여야 한다.

If the impurity profile is demonstrated to be equivalent in an intermediate or in the drug substance, the submission should include:

중간체 또는 원료의약품에서 불순물 프로파일 동등성이 입증되지 않아 개정되거나 새로운 공정 관리 또는 기준 및 시험방법을 제안하는 경우에는 VII항 「기준 및 시험방법 변경」을 참조한다.

If impurity profile equivalence is not demonstrated in an intermediate or in the drug substance and a revised or new in-process control or specification is proposed, see section VII, Specification Changes.

원료의약품 불순물 프로파일 또는 물리적 특성이 동등하지 않으면, 제출 자료에 3개 배치의 3개월 가속 및 3개월 장기 안정성 데이터를 제출하여야 한다. 원료의약품의 재시험일/유효기간까지 안정성시험을 계속하겠다는 약속도 포함하여야 한다.

If the drug substance impurity profile or physical properties are not equivalent, then 3 months of accelerated and 3 months of long-term stability data from three batches should be provided in the submission. A commitment to continue the stability study through the retest/expiry date of the drug substance should also be included.

변경이 합성 경로와 관련되면, 제출 자료에는 추가 정보를 담아야 하며, 추가 정보에는 다음이 포함되나 이에 한정되지 않는다.

If the changes involve the route of synthesis, the submission should contain additional information, which includes but is not limited to:

제조공정이 관련된 변경의 경우, 허가 신청서에 대한 제출 자료에는 다음 문서를 포함하여야 한다.

For changes involving the manufacturing process, submissions for applications should include the following documentation:

또한 원료의약품 불순물 프로파일과 물리적 특성의 동등성이 입증되지 않고 물리적 특성이 완제의약품의 제조 적합성이나 성능에 영향을 줄 가능성이 있으면(표 1 참조), 제출 자료에 다음을 포함하여야 한다.

In addition, if the drug substance impurity profile and physical properties equivalence are not demonstrated and the physical properties are likely to influence the drug product manufacturability or performance (see Table 1), the submission should include the following:

API 출발물질이 투입되는 시점부터 ICH Q7에 기술된 GMP가 적용된다.^32,33 출발물질 공급업체 변경은 출발물질의 종류와 그 출발물질이 원료의약품에 얼마나 가까운지에 따라 원료의약품의 불순물 프로파일에 나쁜 영향을 줄 가능성이 있다. 출발물질 기준 및 시험방법 변경을 가져오는 출발물질의 합성 경로 또는 제조공정 변경은 위험 수준이 더 높을 수 있다.

With the introduction of the API starting material, good manufacturing practice as described in ICH Q7 apply.^32,33 Changes in vendor of the starting material may have a potential to adversely affect a drug substance’s impurity profile depending on the starting material and its proximity to the drug substance. Changes to the route of synthesis or manufacturing process of the starting material that result in changes to the starting material specification could have a higher level of risk.

원료의약품 제조업자는 의약품 품질시스템에 따라 출발물질 상류의 제조공정 변경을 관리하고, 출발물질의 추가 공급업체를 선정하고 적격성 평가할 책임이 있다(ICH Q11 Q&A 5.15 및 ICH Q7 Q&A 12.3). 공급업체가 변경되면 갱신된 공급업체 목록을 DMF 및/또는 허가 신청서에 보고하여야 한다. 모든 제조소에서 사용하는 기준 및 시험방법과 분석절차는 공급업체, 제조공정 또는 사용 장소와 관계없이 같은 수준의 품질을 보장하여야 한다. 제안하는 출발물질의 지정은 출발물질 선정에 관한 ICH Q11 일반 원칙에 따라 정당화하여야 한다.

The drug substance manufacturer is responsible for managing changes to the manufacturing process upstream of the starting material under its pharmaceutical quality system and for selecting and qualifying additional vendors of the starting material (ICH Q11 Q&A 5.15 and ICH Q7 Q&A 12.3). If there are changes to the vendor, the updated vendor list should be reported in the DMF and/or application. The specifications and analytical procedures used at all sites should ensure the same degree of quality, regardless of vendor, manufacturing process, or site of use. The designation of a proposed starting material should be justified per the ICH Q11 general principles for selection of starting materials.

출발물질이 관련된 변경의 경우, 마스터 파일과 허가 신청서의 원료의약품 항에 대한 제출 자료에는 다음 문서를 포함하여야 한다.

For changes involving the starting material, submissions to master files and the drug substance section of approved applications should include the following documentation:

ICH Q11 「Development and Manufacture of Drug Substances – Questions and Answers」 가이던스는 “일반적으로 규제당국이 이미 인정한(예: 허가된 의약품에 사용하는) API 출발물질은 제조공정과 관리에 중대한 변경이 없다면 ICH Q11 일반 원칙이나 이 Q&A 문서의 권고에 비추어 다시 정당화할 필요가 없을 것으로 예상된다”고 기술한다. FDA는 이를, 중대한 제조공정 및 관리 변경이란 출발물질 투입 시점과 최종 원료의약품 사이에서 이루어지는 변경(예: 출발물질 투입 후 불순물을 제거하는 여러 단위 공정을 제조공정에서 삭제하는 경우)을 뜻하는 것으로 이해한다. 그러한 경우에는 ICH Q11, ICH Q11 Q&A 및 ICH Q7을 참고하여야 한다.

The guidance ICH Q11 Development and Manufacture of Drug Substances – Questions and Answers states that, “Generally, it is anticipated that API starting materials that have already been accepted by regulatory authorities (e.g., for use in authorized medicinal products) would not need to be re-justified against the ICH Q11 general principles or the recommendations included in this Q&A document, unless significant changes are made to the manufacturing processes and controls.” For FDA, this is understood to mean significant changes to the manufacturing process and controls are those that are made between the introduction of the starting material and the finished drug substance (e.g., when many unit operations that remove impurities are deleted from the manufacturing process after introduction of the starting material). In such a situation, ICH Q11, ICH Q11Q&A, and ICH Q7 should be consulted.

원료의약품 품질에 나쁜 영향을 줄 위험과, 출발물질 투입부터 원료의약품 합성 종료까지 거치는 합성 단계 수 사이에는 관련이 있을 수 있다. 합성 경로 끝부분 가까이에서의 불순물 생성, 거동, 퍼지 같은 요인은 원료의약품 품질에 나쁜 영향을 줄 위험을 높인다. 제조공정 끝에서부터의 단계 수가 줄어들도록 출발물질을 재지정하면 불순물이 원료의약품으로 이월될 가능성이 커진다. FDA와, 마스터 파일을 참조하는 허가 의약품 신청 보유자에게 그 변경을 알리고, 원료의약품의 비교 배치 분석 데이터를 제출하여야 한다.

There is a potential relationship between the risk for adverse impact to drug substance quality and the number of synthetic steps that occur between introduction of the starting material and the end of drug substance synthesis. Factors such as the formation, fate, and purge of impurities near the end of the synthetic pathway increase the risk for adverse impact to the drug substance quality. If a starting material is re-designated such that the number of steps from the end of the manufacturing process is reduced, the carryover of impurities into the drug substance is more likely. FDA and the approved drug application holder(s) referenced in the master file should be informed of the changes, and comparative batch analysis data for the drug substance should be provided.

변경이 출발물질 재지정을 포함하면, 제출 자료에는 IX.A항에 기술한 문서에 더하여 최소한 다음 정보를 포함하여야 한다(이 목록이 전부는 아니다).

If the changes involve a re-designation of the starting material, the submission should contain at a minimum the following information (not an exhaustive list) in addition to the documentation described in section IX.A.:

출발물질의 공급업체나 제조공정 변경의 경우, 그 변경이 이 가이던스에서 다루는 다른 변경을 유발하지 않는 한 신청자는 정보를 제출할 필요가 없다.

For changes in the vendor or manufacturing process of the starting material, no information need be submitted by the applicant, unless the change triggers other changes addressed in this guidance.

출발물질을 재지정하는 경우, 신청자는 새로운 또는 변경된 출발물질로 제조한 원료의약품에 대한 원료의약품 제조업자의 COA를 제출하여야 한다.

For redesignation of the starting material, the applicant should submit the drug substance manufacturer’s COA for the drug substance manufactured with the new or changed starting material.

업계 대상 가이던스 「Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics」를 참조한다.³⁴

Please see the guidance for industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics.³⁴

복합 변경은 이 가이던스에서 설명한 변경들이 여러 가지로 조합된 변경이다. 여기에는 시설 변경을 수반하는 새로운 원료의약품 공급원으로의 변경과, 완전히 다른 합성 경로를 포함할 수도 있는 여러 제조공정 변경이 포함된다. 신청자는 새 원료의약품 공급원에 대해 CTD 품질 부분에 제시된 대로 원료의약품 정보를 제출하여야 한다.³⁵ 기술 공유가 상당하거나 기술 출처가 같더라도(예: 두 회사가 같은 실시 허락 공정으로 원료의약품을 제조하는 경우) 시설, 관리, 표준작업절차에는 상당한 차이가 있을 수 있다. 새로운 원료의약품 공급원으로의 변경은 원료의약품의 불순물 프로파일과 물리적 특성에 나쁜 영향을 줄 가능성이 높은 것으로 본다. 새 원료의약품 공급원은 원료의약품의 파일럿 규모 또는 상업적 규모 3개 배치를 제출하여 뒷받침하여야 한다.

Multiple changes are those that involve various combinations of the changes described in this guidance. This includes changing to a new source of drug substance, which brings with it a change in facility, and any number of changes in the manufacturing process, potentially including an entirely different route of synthesis. The applicant should submit the drug substance information as outlined in the Quality section of the CTD for the new drug substance source.³⁵ Even if there is significant technology sharing or a common source of technology (e.g., if two firms manufacture the drug substance via the same licensed process), significant differences may exist in facilities, controls, and standard operating procedures. A change to a new source of the drug substance is considered to have a high potential to have an adverse effect on the drug substance’s impurity profile and physical properties. A new source of drug substance should be supported by submission of three pilot or commercial scale batches of drug substance.

원료의약품의 12개월 장기 및 6개월 가속 안정성 데이터를 제출하여야 한다. 제출 시점에 확보된 데이터가 12개월 미만이면, 승인 전에 검토받을 수 있도록 추가 데이터를 제출하여야 한다. 파일럿 규모 또는 상업적 규모 완제의약품을 최소 1개 배치 제조하여야 하지만, 완제의약품에 대한 이해 정도와 제형의 복잡성에 따라 완제의약품을 최대 3개 배치까지 요구할 수 있다. 제출 자료에 최소 3개월 장기 및 3개월 가속 완제의약품 안정성 데이터를 제출하여야 한다.

Twelve months of long-term and 6 months accelerated stability data for the drug substance should be provided. If less than 12 months data are available at the time of submission, additional data should be provided for review prior to approval. At least one batch of pilot or commercial scale drug product should be manufactured; however, depending on the extent of drug product understanding and complexity of the dosage form, up to three batches of drug product may be requested. A minimum of 3 months long-term and 3 months accelerated drug product stability data should be provided in the submission.

복합 변경에 권장되는 문서는 개별 변경에 대한 권고를 모두 합한 것이어야 하며, 보고 범주는 개별 변경에 권장되는 범주 가운데 가장 엄격한 것이어야 한다.

The recommended documentation for multiple changes should be the sum of the recommendations for individual changes and the reporting category should be the most restrictive of the categories recommended for the individual changes.

상업적으로 구할 수 없는 출발물질, 원료의약품 중간체, 최종 중간체 및 원료의약품과 관련된 제조소, 설비 및 공정 변경의 경우, 완제의약품에 나쁜 영향을 줄 가능성은 변경 후 원료의약품의 불순물 프로파일과 물리적 특성이 얼마나 바뀌었는지, 그리고 그 원료의약품이 사용되는 제형의 유형에 따라 달라진다. 따라서 권장 보고 범주는 이러한 요인에 따라 다를 수 있다.

For manufacturing site, equipment, and process changes pertaining to non-commercially available starting materials, drug substance intermediates, final intermediates, and drug substance, the potential for an adverse effect to the drug product depends on the extent of changes to the impurity profile and physical properties of the post-modification drug substance and the type of dosage form it is used in. Therefore, the recommended reporting categories may differ depending on these factors.

보고 범주와 예에 관한 안내는, 허가 후 변경에 대해 다음 정보원을 나열된 순서대로 사용한다.

For guidance on reporting categories and examples, use the following sources of information, in the listed order, for postapproval changes:

위 가이던스들에 포함되지 않은 추가 변경 예는 부록 B를 참조한다.

See appendix B for additional examples of changes not included in the above guidances.

자신이 마스터 파일 보유자 또는 허가 신청 보유자인 DMF,³⁷ NDA 또는 ANDA에 관해 질문이 있으면 해당 허가 신청에 배정된 규제 프로젝트 매니저 또는 규제 사업 프로젝트 매니저에게 연락한다.

If you have a question regarding a DMF,³⁷ NDA, or ANDA for which you are the master file or application holder, please contact the regulatory project manager or regulatory business project manager assigned to the application.