이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌, 이 가이던스를 담당하는 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스의 목적은 다중 확장 코호트 임상시험 설계를 통해 생물의약품을 포함한 항암제의 임상 개발을 효율적으로 신속히 진행하기 위한 최초 인체 적용(first-in-human, FIH) 임상시험의 설계와 실시에 관하여 의뢰자에게 조언을 제공하는 것이다.² 이는 동시에 모집되는 여러 시험대상자 코호트를 사용하는 임상시험 설계로, 각 코호트는 의약품의 안전성, 약동학, 항종양 활성의 서로 다른 측면을 평가한다.

The purpose of this guidance is to provide advice to sponsors regarding the design and conduct of first-in-human (FIH) clinical trials intended to efficiently expedite the clinical development of oncology drugs, including biological products, through multiple expansion cohort trial designs.² These are trial designs that employ multiple, concurrently accruing subject cohorts, where individual cohorts assess different aspects of the safety, pharmacokinetics, and antitumor activity of the drug product.

이 가이던스는 (1) 다중 확장 코호트 임상시험으로 개발하는 것을 고려하기에 가장 적합한 의약품의 특성, (2) 개별 코호트의 사용을 뒷받침하기 위해 임상시험계획(IND)에 포함할 정보, (3) 다중 확장 코호트 임상시험의 계획과 실시에 관하여 FDA와 협의할 시점, (4) FIH 확장 코호트 임상시험에 등록된 시험대상자를 보호하기 위한 안전장치에 관한 FDA의 현재 견해를 제시한다.

This guidance provides FDA’s current thinking regarding (1) characteristics of drug products best suited for consideration for development under a multiple expansion cohort trial; (2) information to include in investigational new drug applications (INDs) to support the use of individual cohorts; (3) when to interact with FDA on planning and conduct of multiple expansion cohort trials; and (4) safeguards to protect subjects enrolled in FIH expansion cohort trials.

이 가이던스는 임상시험 설계, 통계 분석 또는 바이오마커 개발 과정에 관한 모든 사항을 다루지는 않는다. 이러한 주제는 국제의약품규제조화위원회(ICH) 산업계 가이던스 E9 임상시험의 통계적 원칙(Statistical Principles for Clinical Trials, 1998년 9월)과 E10 임상시험에서 대조군의 선택 및 관련 사항(Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials, 2001년 5월), 그리고 산업계 및 FDA 직원용 가이던스 체외 동반진단기기(In Vitro Companion Diagnostic Devices, 2014년 8월) 등 다른 가이던스에서 다룬다.³

This guidance does not address all issues relating to clinical trial design, statistical analysis, or the biomarker development process. Those topics are addressed in other guidances including the International Council for Harmonisation (ICH) guidances for industry E9 Statistical Principles for Clinical Trials (September 1998) and E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials (May 2001) as well as the guidance for industry and FDA staff In Vitro Companion Diagnostic Devices (August 2014).³

이 문서의 내용은 계약에 특별히 포함되지 않는 한 법적 효력을 가지지 않으며, 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하려는 것이 아니다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 하는 데에만 목적이 있다. FDA 가이던스 문서는 특정 규제 요건이나 법적 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA’s guidance documents should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

1상 임상시험은 사람에서 임상시험용 의약품의 대사와 약리 작용, 용량 증가에 따른 부작용을 확인하고, 건강한 사람이 아닌 환자를 대상으로 실시하는 경우에는 유효성에 대한 초기 근거를 얻기 위해 설계된다.⁴ 1상 시험을 실시하는 주된 이유는 후속으로 잘 통제되고 과학적으로 타당한 2상 시험을 설계할 수 있을 만큼 의약품의 약동학(PK) 및 약리 효과에 관한 충분한 정보를 얻기 위함이다. 1상 임상시험에 포함되는 시험대상자 수는 20~80명으로 예상된다.

Phase 1 clinical trials are designed to determine the metabolism and pharmacologic actions of an investigational drug in humans, the side effects associated with increasing doses, and, when conducted in patients rather than healthy subjects, to gain early evidence of effectiveness.⁴ The primary rationale for conducting phase 1 studies is to obtain sufficient information about the drug’s pharmacokinetic (PK) and pharmacologic effects to permit the design of subsequent well-controlled, scientifically valid phase 2 studies. The number of subjects included in phase 1 trials is anticipated to be 20 to 80 subjects.

FIH 다중 확장 코호트 임상시험은 내약 용량을 처음 정하는 단계에서 개별 확장 코호트 안에서 2상 임상시험에 더 전형적인 평가(즉, 항종양 활성 추정)로 끊김 없이 넘어가게 하여 개발을 신속히 하려는 것이다. 일반적으로 이러한 확장 코호트는 임상시험용 의약품의 대사와 약동학을 분석하기 전에, 그리고 제한된 안전성 평가만 된 상태에서 시작된다. 따라서 이러한 임상시험에 수백 명에서 1,000명이 넘는 시험대상자가 등록되어 왔다는 점을 고려하면, 확장된 코호트에서 독성을 면밀하고 신속하게 모니터링하는 것이 매우 중요하다.^{5, 6}

FIH multiple expansion cohort trials are intended to expedite development by seamlessly proceeding from initial determination of a tolerated dose to assessments that are more typical of phase 2 trials (i.e., to estimate antitumor activity) within individual expansion cohorts. In general, these expansion cohorts will be initiated before the analysis of the metabolism and pharmacokinetics of the investigational drug and with limited safety assessment. Therefore, it is critical to ensure close and prompt monitoring for toxicity in expanded cohorts, given that such trials have enrolled between a few hundred to more than 1,000 subjects.^{5, 6}

이러한 임상시험은 등록이 빠르고 얻어지는 정보가 계속 변하기 때문에, 많은 시험대상자가 유효성을 알 수 없고 독성 프로파일이 최소한으로만 특성분석된 의약품에 노출된다. 받아들일 수 없는 안전성 위험이나 효과 없는 의약품에 노출될 수 있는 시험대상자 수를 제한하기 위해, 의뢰자는 임상시험 운영을 간소화하고 자료 수집을 쉽게 하는 기반(VII항 안전성 고려사항 참조)을 갖추고, 새로 나오는 자료를 실시간으로 신속히 평가하여 중간 결과를 시험책임자, 임상시험심사위원회(IRB), 규제당국에 전파하는 계획을 포함하여야 한다.

Because of the rapid enrollment and evolving nature of the information obtained in these trials, large numbers of subjects are exposed to drugs with unknown efficacy and minimally characterized toxicity profiles. To limit the number of subjects that could be exposed to unacceptable safety risks or an ineffective drug, sponsors should establish an infrastructure to streamline trial logistics, facilitate data collection (see section VII., Safety Considerations), and incorporate plans to rapidly assess emerging data in real time and to disseminate interim results to investigators, institutional review boards (IRBs), and regulators.

이 가이던스에서 FIH 다중 확장 코호트 임상시험이란 하나의 계획서로 진행하는 FIH 임상시험으로, 초기 용량 증량 단계에 이어 코호트별 목적을 가진 3개 이상의 추가 시험대상자 코호트가 뒤따르는 시험을 말한다. 이러한 확장 코호트의 목적에는 특정 질환 환경에서의 항종양 활성 평가, 특정 집단(예: 소아 또는 고령 시험대상자, 장기 기능 장애가 있는 시험대상자, 특정 종양 유형의 시험대상자)에서 안전성이 허용 가능한 용량의 평가, 대체 용량 또는 투여 일정의 평가, 다른 항암제와 함께 투여하는 임상시험용 의약품의 용량과 투여 일정 확립, 또는 잠재적 바이오마커의 예측 가치 평가가 포함될 수 있다. 일반적으로 사전에 정한 무작위배정 및 분석 계획이 계획서 설계에 포함된 경우를 제외하고는 코호트 간 활성 비교는 계획하지 않는다.

For the purpose of this guidance, an FIH multiple expansion cohort trial is an FIH trial with a single protocol with an initial dose-escalation phase followed by three or more additional subject cohorts with cohort-specific objectives. The objectives of these expansion cohorts can include assessment of antitumor activity in a disease-specific setting, assessment of a dose with acceptable safety in specific populations (e.g., pediatric or elderly subjects, subjects with organ impairment, subjects with specific tumor types), evaluation of alternative doses or schedules, establishment of dose and schedule for the investigational drug administered with another oncology drug, or evaluation of the predictive value of a potential biomarker. In general, comparison of activity between cohorts is not planned except when a prespecified randomization and analysis plan are part of the protocol design.

FIH 다중 확장 코호트 임상시험을 실시하는 주된 장점은 의약품이 여러 질환과 집단에 걸쳐 효과가 있을 수 있는지에 대한 근거를 더 일찍 얻어 의약품 개발의 효율을 높이는 것이다.

The principal advantage of conducting FIH multiple expansion cohort trials is efficiency in drug development by gaining earlier evidence on whether a drug may be effective across a range of diseases and populations.

FIH 다중 확장 코호트 임상시험에는 다음을 비롯한 여러 과제와 위험이 따른다.

FIH multiple expansion cohort trials pose several challenges and risks, including the following:

이러한 임상시험 설계가 시험대상자에게 위험을 높일 수 있으므로(III항 FIH 다중 확장 코호트 임상시험 설계의 정의와 잠재적 기회 및 과제 참조), FIH 다중 확장 코호트 임상시험은 연구 대상 질환의 맥락에서 잠재적 위험이 불합리하지 않은 적응증과 시험대상자 집단의 임상시험용 의약품으로 한정하여야 한다. 따라서 환자 집단은 만족할 만한 대체 치료법이 없는 중대한 종양 질환을 가진 시험대상자로 한정하여야 한다. 의뢰자는 확장 코호트 임상시험을 사용하는 강력한 근거를 제시하여야 한다. 의약품 개발이 진행됨에 따라, 확장 코호트 사용의 잠재적 이익이 시험대상자에 대한 위험 증가 가능성을 계속 넘어서는지 판단하는 하나의 척도로서, 그 의약품이 기존 치료법보다 나은 진전을 줄 가능성을 계속 검토하여야 한다.¹⁰

Given the potential for increased risks to subjects posed by these trial designs (see section III., FIH Multiple Expansion Cohort Trial Design Definition and Potential Opportunities and Challenges), clinical trials with FIH multiple expansion cohorts should be limited to investigational drug products for indications and subjects populations in which the potential risks are not unreasonable in the context of the disease for which the drug is being studied. The patient population should therefore be limited to subjects with serious oncologic diseases for which no satisfactory alternative therapies are available. Sponsors should provide a strong rationale for use of an expansion cohort trial. As drug product development progresses the drug product’s potential to provide an advance over available therapy should continue to be examined as one measure of determining whether the potential benefits of using an expansion cohort continue to outweigh the potential for the increased risks to subjects.¹⁰

초기 제형과 시판 제형 사이의 가교를 비교적 간단하게 할 수 있는 물질 특성을 가진 원료의약품을 함유하는 제형(예: 생물약제학 분류체계(BCS) 1등급, 리포솜이 아닌 주사제, 속방성 경구제)이 다중 확장 코호트 임상시험에 더 적합할 수 있다. 더 복잡한 완제의약품과 원료의약품의 경우, FDA는 이전 제형과의 가교에서 예상되는 과제와 다중 확장 코호트 임상시험에 그 의약품을 포함하는 것의 적절성을 다루기 위해 제형 및 제조 개발 초기에 논의할 것을 권장한다.

Drug product formulations containing drug substances with material attributes that allow for relatively straightforward bridging between early drug product formulations and marketing formulations (e.g., biopharmaceuticals classification system Class 1 designation, nonliposomal injections, immediate release oral drug products) may be more appropriate for multiple expansion cohort trials. For more complex drug products and drug substances, FDA encourages discussion early in the formulation and manufacturing development to address anticipated challenges in bridging between earlier formulations and the appropriateness for inclusion of the drug product in multiple expansion cohort trials.

의약품 관련 독성 위험이 커서 다중 확장 코호트 임상시험에서 연구하기에 적합하지 않은 임상시험용 의약품 특성의 예로는, 2상 권장용량을 정할 수 있는 적절한 자료가 없는 한, 독성 지수가 가파르고 약동학의 환자 간·환자 내 변동이 큰(즉, 변동계수 100% 이상) 의약품이 있다.

Examples of characteristics of investigational drug products that are not suitable for study in clinical trials with multiple expansion cohorts because of increased risks of drug-related toxicity include those drug products with steep toxicity indices and large inter- and intra-patient variability (i.e., coefficient of variability greater than or equal to 100 percent) in pharmacokinetics unless there is adequate data to determine a recommended phase 2 dose.

FIH 다중 확장 코호트 임상시험의 의뢰자는 제안하는 각 코호트를 연구하는 과학적 근거를 제시하여야 한다. 의뢰자는 각 코호트의 핵심 요소, 즉 구체적 평가변수, 적격성, 모니터링 계획, 그리고 이용 가능한 안전성 정보에 비추어 표본 크기를 정당화하는 통계적 고려사항을 신중하게 설계하여야 하며, 사전에 정한 무작위배정과 분석이 설계에 포함되고 코호트 간 비교를 두 번 이상 계획하는 경우에는 제1종 오류에 대한 보정을 포함하여야 한다.¹¹ 이 정보와 VI항 통계적 고려사항에서 설명하는 정보는 모든 새로운 FIH 임상시험 계획서와 하나 이상의 확장 코호트를 추가하는 이후의 계획서 변경에 포함되어야 한다.

Sponsors of FIH multiple expansion cohort trials should provide the scientific rationale for studying each proposed cohort. A sponsor should carefully design key elements for each cohort, including specific endpoints, eligibility, monitoring plan, and statistical considerations to justify the sample size in light of the available safety information and should include adjustments for Type I error when a prespecified randomization and analysis are part of the design and more than one comparison between cohorts is planned.¹¹ This information, as well as the information described in section VI., Statistical Considerations, should be included in all new FIH clinical trial protocols and subsequent protocol amendments adding one or more expansion cohorts.

확장 코호트는 임상시험의 초기 용량 증량 부분을 넘어 안전성을 추가로 평가하기 위한 것일 수 있다. 이러한 시험은 용량 증량 단계에서 얻은 안전성 및 PK 자료에 관한 상세한 정보와, 있으면 다른 확장 코호트의 안전성 자료 요약으로 뒷받침되어야 한다. 치료 지수가 좁고 용량 증량 단계에서 사망이나 중대한 이환을 초래할 수 있는 용량 제한 독성이 관찰된 경우, FDA는 시험대상자의 안전을 보장하는 데 도움이 되도록 2상 권장용량을 정할 수 있는 충분한 자료가 확보될 때까지 확장을 미룰 것을 강력히 권고한다.

Expansion cohorts can be intended to further evaluate safety beyond the initial dose-escalation portion of a trial. These studies should be supported by detailed information on available safety and PK data from the dose-escalation phase and a summary of safety data from other expansion cohorts, if available. In situations when there is a narrow therapeutic index and dose-limiting toxicities have been observed in the dose escalation phase that may be fatal or result in serious morbidity, FDA strongly recommends that expansion be delayed until sufficient data are available to determine the recommended phase 2 dose to help ensure subjects safety.

질환별 코호트의 항종양 활성을 평가하는 확장 코호트를 뒷받침하는 정보에는 다음이 포함되어야 한다.

Information to support expansion cohorts assessing disease-specific cohort antitumor activity should include the following:

일반적으로 새로운 적응증으로 의약품 개발을 계속하려는 의뢰자는 그 적응증에 대한 개발 프로그램의 적절성을 직접 소통할 수 있도록 해당 심사부서에 새로운 IND를 제출하여야 한다. 충족되지 않은 의료 수요가 있는 환자 집단에서 하나 이상의 임상적으로 중요한 유효성 평가변수에 대해 예비 임상 근거가 기존 치료법보다 상당한 개선을 시사하면, 의뢰자는 추가 개발을 논의하기 위해 FDA에 회의를 요청하여야 한다(VIII항 계획서 내용 참조). 확장 코호트 자료가 품목허가 신청의 주요 근거가 될 수 있는 예외적인 상황에서는, 계획서에 적절한 자료 품질을 보장하는 규정, 종양 기반 평가변수의 독립적 검토, 선택한 용법·용량의 근거, 그리고 사전에 정한 통계 분석 계획이 포함되어야 한다.

In general, a sponsor intending to continue development of a drug for a new indication should submit a new IND to the appropriate review division to facilitate direct communication on the adequacy of the development program for that indication. If preliminary clinical evidence suggests a substantial improvement over available therapies on one or more clinically important efficacy endpoints in a patient population with an unmet medical need, the sponsor should ask to meet with FDA to discuss further development (see section VIII., Protocol Content). In the exceptional situation where data from an expansion cohort may provide primary support for a marketing application, the protocol should contain provisions ensuring adequate data quality, independent review of tumor-based endpoints, and justification of the selected dosage regimen as well as a prespecified statistical analysis plan.

음식 섭취, 장기 기능 장애, 병용약물이 임상시험용 의약품 노출에 미치는 영향을 평가하도록 설계된 확장 코호트는 1상 임상시험의 안전성 및 용량 탐색 단계에서 관찰된 예비 약동학 및 안전성 프로파일을 알고 설계하여야 한다. 건강한 사람을 대상으로 하는 평가는 별도의 임상시험으로 실시하여야 한다.

Expansion cohorts designed to evaluate the effects of food intake, organ dysfunction, and concomitant medications on the exposure to the investigational drug should be designed with knowledge of the preliminary pharmacokinetics and safety profile observed in the safety and dose-finding phase of the phase 1 trial. Evaluation conducted in healthy subjects should be performed in separate clinical studies.

임상시험용 의약품의 최적 용량·투여 일정을 추가로 평가하려는 확장 코호트의 의뢰자는 다음을 고려하여야 한다.

Sponsors of expansion cohort(s) intended to further assess the optimal dose/schedule of the investigational drug should consider the following:

임상시험에서 체외진단기기(IVD)를 환자 관리(예: 선택)에 사용할 경우, 의뢰자와 IRB는 21 CFR 812에 따른 임상시험용 기기 면제(investigational device exemption) 요건을 평가하여야 한다. FDA는 기기의 위해성 평가와 추가 안내를 받기 위해 의뢰자가 해당 IVD 심사 센터(의료기기방사선보건센터(CDRH) 또는 생물의약품평가연구센터(CBER))에 연락하거나 개발 프로그램 초기에 IND에 그러한 정보를 포함할 것을 권고한다.¹⁶ 또한 의뢰자는 치료제와 체외 동반진단기기의 공동 개발 원칙에 관한 FDA 가이던스를 참조하여야 한다.¹⁷

If an in vitro diagnostic (IVD) will be used for patient management (e.g., selection) in a clinical trial, the requirements for an investigational device exemption at 21 CFR part 812 must be assessed by the sponsor and IRBs. FDA recommends that sponsors contact the appropriate IVD review center (Center for Devices and Radiological Health or Center for Biologics Evaluation and Research) or include such information in the IND early in the development program to obtain a risk assessment of the device and further guidance.¹⁶ Additionally, sponsors should refer to FDA guidance regarding principles for codevelopment of an in vitro companion diagnostic device with a therapeutic product.¹⁷

바이오마커로 정의된 집단을 평가하는 데 확장 코호트를 사용하는 의뢰자는 바이오마커 사용을 정당화하고, 결과를 해석할 수 있을 만큼 분석적으로 적절히 밸리데이션된 IVD 분석법을 사용하여야 한다. 성능 특성(예: 특이성, 민감도)이 부적절한 IVD를 사용하면 잘못된 결과가 나오거나 효과가 있을 수 있는 의약품의 개발이 지연될 수 있다. 의뢰자는 바이오마커 개발 프로그램에서 가능한 한 일찍 종양 검체의 확보·취급 절차와 시험 및 분석 계획을 수립하여야 한다. FDA는 임상 결과를 해석할 수 있는지 판단하기 위해 IVD의 분석 밸리데이션 자료 제출을 요청할 수 있다. 탐색적 바이오마커 분석법의 임상적 타당성은 확증 임상시험에서 추가로 평가하여야 한다.¹⁸

Sponsors using expansion cohorts for evaluating biomarker-defined populations should justify the use of the biomarker and employ IVD assays that are adequately analytically validated to allow interpretation of the results. Use of IVDs with inadequate performance characteristics (e.g., specificity, sensitivity) may produce spurious results and/or delay the development of a potentially effective drug. Sponsors should establish procedures for tumor sample acquisition, handling, and the testing and analysis plans as early as possible in the biomarker development program. FDA may ask for submission of the IVD’s analytical validation data to determine whether the clinical results will be interpretable. The clinical validity of the exploratory biomarker assay(s) should be further evaluated in confirmatory trial(s).¹⁸

확장 코호트 임상시험을 뒷받침하기 위해 제출하는 화학·제조 및 품질관리(CMC) 정보는 해당 임상 개발 단계에 적절한 수준으로 상세할 것으로 기대된다.¹⁹ 의뢰자는 진행 중인 임상시험에 새로운 제형이나 제품 형태(presentation)의 의약품 또는 주요 제조 변경을 도입하는 모든 변경을 계획서 변경 제출 공문(cover letter)에 눈에 띄게 밝혀야 한다.²⁰ 그러한 변경에서 의뢰자는 서로 다른 제형을 사용한 코호트 간 임상 자료를 비교할 수 있도록, 제형, 포장 구성, 제조공정, 불순물 프로파일이 다른 이전 임상시험 의약품과의 가교가 필요할 수 있는 의약품 품질 특성의 변경을 밝혀야 한다.

The chemistry, manufacturing, and controls information submitted to support expansion cohort trials is expected to meet the level of detail appropriate for the stage of clinical development.¹⁹ The sponsor should prominently identify in the cover letter of a protocol amendment any change that introduces into an ongoing trial a new formulation or presentation of a drug product or major manufacturing changes.²⁰ In such amendments, the sponsor should identify changes in drug product quality attributes that may require bridging to earlier clinical trial drug products that differ in their formulations, packaging configurations, manufacturing processes, and impurity profile to allow comparison of the clinical data across cohorts using different formulations.

새 제형과 이전 제형을 가교하려는 확장 코호트는 안전성과 약동학의 차이를 평가하기 위한 명확한 목적과 분석 계획을 갖추어야 한다. 제품 형태의 변경으로 투여 용량 조제가 크게 바뀌는 경우에는 사용적합성(human factors) 연구가 요청될 수 있다.²¹ 변경의 영향에 따라 FDA는 새로운 의약품 제형에 대한 시험을 새로운 IND로 실시하도록 권고할 수 있다.

Expansion cohorts intended to bridge new and older formulations should have clear objectives and analysis plans for assessing differences in safety and pharmacokinetics. When changes in presentation result in significant modifications to dose preparation, human factors studies may be requested.²¹ Depending on the effect of the changes, FDA may recommend that studies of new drug product formulations be conducted under a new IND.

제형, 제품 형태 또는 의약품 제조 변경을 가교하는 데 따르는 어려움을 고려하여, FDA는 그러한 확장 코호트가 코호트 간 임상 자료를 가교한다는 의도한 목적을 충족하도록 적절히 설계되었는지 확인하기 위해 의뢰자가 심사부서와 회의할 것을 촉구한다. 의약품 변경(임상 개발 중의 제형 변경, 생산 스케일업, 제조소 변경, 제조공정 변경 등)이 적절히 가교되지 않으면, FDA는 품목허가 신청을 뒷받침하기 위해 안전성 및 유효성 자료를 가교하는 추가 임상시험을 권고할 수 있다. 그러한 가교 정보가 없으면 서로 다른 제형, 제품 형태 또는 의약품 제조공정에 걸친 임상 자료의 통합이 가능하지 않을 수 있다.

Given the challenges in bridging formulation, presentation, or drug product manufacturing changes, FDA urges sponsors to meet with the review division to ensure that such expansion cohort(s) are adequately designed to meet the intended objective of bridging clinical data across cohorts. FDA may recommend additional clinical trials to bridge safety and efficacy data in support of a marketing application if drug product changes (such as formulation changes, production scale-up, manufacturing site changes, and manufacturing process changes during clinical development) are not adequately bridged. Pooling of clinical data across different formulations, presentation, or drug product manufacturing processes may not be feasible in the absence of such bridging information.

임상시험용 의약품을 허가된 의약품이나 다른 임상시험용 의약품과 함께 투여하여 평가하는 확장 코호트 임상시험은 각 임상시험용 의약품을 단독으로 2상 권장용량에서 투여했을 때의 예비 안전성 프로파일이 특성분석된 후에만 시작하여야 한다. 확장 코호트 임상시험 계획서에는 이들 의약품을 병용하는 근거와 과학적 타당성, 그리고 중복되거나 상승작용을 할 수 있는 독성에 주의를 기울인 안전성 모니터링 계획이 포함되어야 한다.

Expansion cohort trials evaluating an investigational drug administered with an approved drug or another investigational drug should be initiated only after the preliminary safety profile is characterized for each investigational drug as a single agent at the recommended phase 2 dose. The protocol for the expansion cohort trial should include the justification and scientific rationale for combining these drugs and a safety monitoring plan with attention to overlapping and potential synergistic toxicities.

두 가지 임상시험용 의약품의 공동 개발에 관한 정보는 산업계 가이던스 Codevelopment of Two or More New Investigational Drugs for Use in Combination(2013년 6월)을 참조한다.

For information regarding codevelopment of two investigational drugs, see the guidance for industry Codevelopment of Two or More New Investigational Drugs for Use in Combination (June 2013).

의약품의 작용기전에 근거하여 하나 이상의 소아암 치료와 관련성이 있을 수 있고, 성인에서 안전성 및 용량 정보가 있으며, 소아 집단에 만족할 만한 대체 치료법이 없는 경우, 의뢰자는 소아 집단을 평가하는 확장 코호트를 고려하여야 한다.²² 적절한 임상시험용 의약품에는 세포 표면 수용체, 융합 단백질, 증폭되거나 변이된 유전자, 또는 세포 신호전달 경로에 대한 의약품 효과가 하나 이상의 소아암의 발생이나 진행에 관여하는 것으로 알려진 표적치료제가 포함된다. 별도의 소아 용량 탐색 및 활성 추정 계획서 대신 다중 확장 코호트 임상시험에 하나 이상의 소아 코호트를 전향적으로 포함하면 소아 개발 시작까지의 기간을 단축할 기회가 된다.

A sponsor should consider expansion cohorts for evaluating pediatric populations²² if the drug has potential relevance for the treatment of one or more pediatric cancers based on the drug’s mechanism of action, there is safety and dosing information in adults, and there is a lack of satisfactory alternative therapies for the pediatric population. Appropriate investigational drugs include targeted drugs where the cell surface receptor, fusion protein, amplified or mutated gene, or cell signaling pathway drug effects are known to be responsible for the development or progression of one or more pediatric cancers. Prospective inclusion of one or more pediatric cohorts in a multiple expansion cohort trial, as an alternative to separate pediatric dose-finding and activity-estimating protocols, provides an opportunity to shorten the timeline to begin pediatric development.

최소 위험보다 경미한 증가 이상의 위험이 있는 연구에 참여함으로써 직접적인 임상적 이익을 얻을 가능성을 보장하기 위해, 의뢰자는 일반적으로 성인에서 합리적으로 안전한 용량과 예비 활성이 확립된 후에만 소아 시험대상자를 용량 탐색 및 활성 추정 코호트에 등록하여야 한다. 예외적인 상황에서는 종양 유래 세포주나 환자 유래 이종이식(xenograft)에서 얻은 실질적인 비임상 활성 근거만으로도 성인 시험대상자의 임상 자료가 모두 확보되기 전에 소아 코호트를 등록할 충분한 근거가 될 수 있다. 이러한 상황에서 FDA는 위험을 최소화하기 위해 의뢰자가 나이가 많은 어린이나 청소년을 어린 어린이보다 먼저 등록하는 순차 등록을 고려할 것을 권고한다.

To ensure the prospect for direct clinical benefit from participation on a research study where there is a greater than minor increase over minimal risk, sponsors generally should enroll pediatric subjects in dose-finding and activity estimating cohorts only after a reasonably safe dose and preliminary activity have been established in adults. In exceptional circumstances, substantive nonclinical evidence of activity in tumor-derived cell lines or patient-derived xenografts alone may provide sufficient justification for enrollment of a pediatric cohort before the availability of full clinical data in adult subjects. In these situations, FDA recommends that sponsors consider staggered enrollment of older children or adolescents before younger children to minimize risk.

소아 시험대상자 확장 코호트를 뒷받침하는 정보에는 상세한 독성 모니터링 계획, PK 평가 계획, 그리고 적절한 경우 추가 소아 개발의 방향을 잡기 위한 약력학 연구 목적이 포함되어야 한다. 표적치료제의 경우 추정 표적이 존재함을 확인하여 기록하여야 하며, 적격성은 만족할 만한 대체 치료법이 없는 재발성 또는 불응성 질환을 가진 소아 시험대상자로 한정하여야 한다. 특히 캡슐이나 정제를 삼키지 못할 수 있는 어린 어린이의 경우 경구 투여 의약품의 제형을 고려하면, 임상시험용으로 연령에 적합한 제형을 개발해야 할 수 있다.²³

Information to support expansion cohorts for pediatric subjects should include detailed toxicity monitoring plans, plans for PK assessment, and, when appropriate, pharmacodynamic study objectives to guide further pediatric development. For targeted drugs, confirmation of the putative target’s presence should be documented, and eligibility should be limited to pediatric subjects with relapsed or refractory disease for whom no satisfactory alternative therapy exists. Consideration of an orally administered drug’s formulation, especially for younger children who may be unable to swallow capsules or tablets, may require development of an age-appropriate formulation for investigational use.²³

일반적으로 하나 이상의 소아암 특이 적응증에 대한 의약품의 추가 개발은 별도의 계획서로 진행하여야 한다. 확장 코호트의 일부로 소아 집단에서 의약품을 초기 평가하는 내용은 소아 임상시험 계획(pediatric study plan)에 포함되어야 한다.

In general, further development of the drug for one or more pediatric cancer-specific indications should be pursued as a separate protocol. Initial evaluation of a drug in the pediatric population as part of an expansion cohort should be included in the pediatric study plan.

각 확장 코호트의 배경 정보에는 그 과학적 근거가 포함되어야 한다. 개별 확장 코호트를 뒷받침하는 정보에는 그 집단에서 항종양 활성 부족이나 받아들일 수 없는 수준의 독성에 근거한, 해당 코호트의 사전에 정한 중단 규칙을 기술하여야 한다. 마지막으로, 각 확장 코호트의 분석 계획에는 코호트 목적에 근거하여 계획된 표본 크기를 정당화하는 적절한 정보가 포함되어야 한다. 항종양 활성을 평가하는 코호트의 경우, 예를 들어 임상적으로 의미 있는 항종양 활성을 검출하기 위한 정밀도와 검정력 고려사항을 명시하는 방식으로, 의약품의 추가 평가를 정당화할 항종양 활성의 크기를 계획에 명시하여야 한다.

The background information for each expansion cohort should contain its scientific rationale. Information supporting individual expansion cohorts should describe the prespecified stopping rules for that cohort, based on insufficient antitumor activity or unacceptable level of toxicity for that population. Finally, the analysis plan for each expansion cohort should contain adequate information justifying the planned sample size based on the cohort objectives. For those cohorts evaluating antitumor activity, the plans should specify the magnitude of antitumor activity that would warrant further evaluation of the drug, for example by specifying the precision and power considerations for detection of clinically meaningful antitumor activity.

일반적으로 비무작위배정 코호트에서는 효과 없을 수 있는 의약품에 추가 시험대상자가 노출되는 것을 제한하기 위해 Simon 2단계 설계나 다른 설계(예: 베이지안 통계 설계)를 사용하여 항종양 활성을 평가한다.²⁴

In general, in a nonrandomized cohort, assessment of antitumor activity is determined using a Simon two-stage design or other designs (e.g., Bayesian statistical design) to limit exposure of additional subjects to a potentially ineffective drug.²⁴

개별 코호트의 임상시험 설계는 그 코호트의 시험 목적을 충족할 수 있도록 하여야 한다. 예를 들어 의뢰자는 서로 다른 용법 간 활성을 비교하기 위해 코호트 안에서 무작위배정이 필요한지 고려하여야 한다. 무작위배정 설계를 사용하는 코호트에서는 표본 크기와 이끌어 낼 수 있는 추론이 검정할 사전에 정한 귀무가설과 대립가설, 유의수준, 검정력에 따라 정해진다.

The trial design for an individual cohort should ensure that the cohort’s trial objectives can be met. For example, sponsors should consider the need for randomization within a cohort for comparison of activity between different dosing regimens. In a cohort with a randomized design, the sample size and the inference that can be made will be based on the prespecified null and alternative hypotheses to be tested, the level of significance, and the power of the test.

의뢰자는 시험대상자가 무작위로 배정되지 않은 코호트 간 비교를 피하여야 한다.

Sponsors should avoid comparisons between cohorts to which subjects were not randomly assigned.

의뢰자는 다른 책임과 함께, 임상시험을 적절히 모니터링하고 IND에 포함된 일반 임상시험 계획과 계획서에 따라 임상시험이 실시되도록 보장하여야 한다.²⁵

The sponsor is required to ensure proper monitoring of the investigations and to ensure that the investigations are conducted in accordance with the general investigational plan and protocols contained in the IND, among other responsibilities.²⁵

의뢰자는 중대한 안전성 문제에 대응하고 이를 신속히 전달하기 위해 계획서 변경의 발효 계획을 포함한 체계적인 접근 방법을 수립하여야 한다. 이 접근 방법은 계획서나 그 부록에 기술되어야 한다.²⁶

The sponsor should establish a systematic approach, including plans for activation of protocol amendments, to address serious safety issues and to ensure rapid communication of serious safety issues. This approach should be described in the protocol or its appendices.²⁶

IND에는 안전성 자료와 정보의 누적 요약을 연 1회보다 잦은 주기로 제출하는 계획안이 포함되어야 한다.²⁷ 이 계획은 IND 제출 전 회의(pre-IND meeting)에서 심사부서와 논의하여야 한다. 권장 제출 빈도는 프로그램별 위험과 시험대상자 모집 속도에 따라 달라진다. 약물이상반응을 추가로 확인하고 특성분석하며 그 관리에 관한 통찰을 주는 새로운 안전성 자료는 주기적으로 평가하여, 계획서 안의 하나 이상의 코호트 변경을 뒷받침하기 위해 IND에 제출하여야 한다.

The IND should contain a proposed plan for submission of a cumulative summary of safety data and information, on a periodic basis that is more frequent than annual.²⁷ The plan should be discussed with the review division at the pre-IND meeting. The recommended frequency of the submissions will be dependent on specific program risks and the rapidity of subject accrual. New safety data that further identify, characterize, and provide insight on management of adverse reactions should be periodically assessed and submitted to the IND in support of modifications of one or more cohorts within the protocol.

누적 안전성 보고서의 제출 주기는 FDA와 합의하여야 한다. 기존 확장 코호트의 변경이나 새로운 확장 코호트를 제안하는 계획서 변경을 뒷받침할 때는 가장 최근의 누적 안전성 보고서를 인용하여야 한다. 이러한 임상시험의 복잡성과 시험대상자에 대한 위험 증가 가능성을 고려하여, 의뢰자는 암 치료와 임상시험 실시에 관한 교육과 경험이 있는 의학 모니터(medical monitor)를 선정하여야 한다.

The interval for submission of cumulative safety reports should be agreed upon with FDA. The most recent cumulative safety report should be referenced in support of protocol amendments proposing modifications of existing or new expansion cohorts. Given the complexity of these trials and potential increased risks to subjects, sponsors should select medical monitors who have training and experience in cancer treatment and clinical trial conduct.

이러한 임상시험의 복잡성(서로 다른 코호트 목적, 시험 집단, 동시에 평가되는 용량)이 시험대상자에 대한 위험 증가로 이어질 수 있으므로, 모든 FIH 다중 확장 코호트 계획서에는 유효성뿐 아니라 안전성도 평가하도록 구성된 독립적 자료모니터링위원회(IDMC)²⁸ 또는 그 밖의 적절한 독립 기구를 두어야 한다.

An independent data monitoring committee (IDMC)²⁸ or other appropriate independent entity structured to assess safety in addition to efficacy should be established for all FIH multiple expansion cohort protocols, given that the complexity of these trials (with regard to different cohort objectives, trial populations, and dosages evaluated simultaneously) can lead to potential increased risks to subjects.

IDMC의 책임에는 접수되는 신속 안전성 보고의 분석, 모든 이상사례의 누적 요약 검토, 그리고 임상시험에 등록된 시험대상자의 위험을 줄이기 위한 계획서 변경에 관하여 IND 의뢰자에게 권고하는 것이 포함되어야 하며, 이에 한정되지 않는다. IDMC는 모든 중대한 이상사례²⁹를 실시간으로 검토하는 임무를 맡고, 주기적으로 회의를 열어 개발 프로그램의 안전성 정보 전체를 평가하여야 한다. IDMC는 각 코호트에 대한 사전에 정한 평가와 수시(ad hoc) 안전성 및 무익성 평가를 수행하여, 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는 계획서 변경이나 그 밖의 조치를 권고할 책임이 있어야 한다.

Responsibilities of the IDMC should include, but not be limited to, analysis of incoming expedited safety reports, review of cumulative summaries of all adverse events, and making recommendations to the IND sponsor regarding protocol modifications to reduce risks to subjects enrolled in the trial. The IDMC should be charged with the real-time review of all serious adverse events²⁹ and meet periodically to assess the totality of safety information in the development program. The IDMC should be responsible for performing prespecified and ad hoc assessments of safety and futility for each cohort, to recommend protocol modifications, or other actions including, but not limited to, the following:

표본 크기가 제한된 임상시험(용량 탐색 부분 90명 이하, 모든 용량 확장 코호트를 합쳐 200명 이하)에서는 의뢰자가 의뢰자 조직 내부만으로 또는 외부 대표를 포함하여 구성한 안전성 평가위원회를 고려할 수 있다. 의뢰자 조직 안에서 안전성 평가를 수행하는 경우, 시험의 완전성을 보호하기 위해 그 평가를 수행하는 사람이 달리 임상시험 실시나 관리에 관여하지 않도록 방화벽을 두어야 한다.

In trials of limited sample size (no more than 90 subjects in the dose-finding portion and no more than 200 subjects across all dose-expansion cohorts), sponsors may wish to consider a safety assessment committee that is a group within the sponsor’s organization alone or with external representation. If a safety assessment is performed within the sponsor’s organization, a firewall should be established to ensure that the individuals performing those assessments are not otherwise involved in trial conduct or management to protect the integrity of the study.

FDA 규정에 따라 임상시험은 일반적으로 IRB/독립 윤리위원회의 검토와 승인을 받기 전에는 시작할 수 없으며, 임상시험 기간 내내 IRB의 지속 심의를 받는다.³⁰ 지속 심의 요건³¹에 맞추어, 시험책임자는 IND 의뢰자가 제공한 누적 안전성 정보를 IRB에 제공하여야 한다.

Under FDA’s regulations, a clinical investigation generally may not be initiated until it has been reviewed and approved by an IRB/independent ethics committee, and it remains subject to continuing review by an IRB throughout the duration of the trial.³⁰ Consistent with the continuing review requirements,³¹ the investigator should provide cumulative safety information provided by the IND sponsor to the IRB.

V.A항 2상 권장용량의 안전성 확인에서 논의한 확장 코호트의 복잡성 때문에, 일반적으로 의뢰자는 연 1회보다 자주 안전성 평가를 수행하여야 하며, 그러한 평가를 하면 그 정보를 시험책임자에게 제공하여야 한다(VII항 안전성 고려사항 참조).³² 의뢰자는 “의뢰자가 발견했거나 의뢰자에게 보고된 의약품에 관한 새로운 관찰 사항, 특히 부작용과 안전한 사용에 관한 사항을 참여하는 각 시험책임자에게 계속 알려야” 한다.³³

Because of the complexity of expansion cohorts as discussed in section V.A., Confirming Safety of Recommended Phase 2 Dose, in general, the sponsor should perform an assessment of safety more frequently than on an annual basis and, when such an assessment is done, must provide this information to the investigator (see section VII., Safety Considerations).³² Sponsors are required to “keep each participating investigator informed of new observations discovered by or reported to the sponsor on the drug, particularly with respect to adverse effects and safe use.”³³

시험책임자는 새로운 관찰 사항을 지속 심의 때 IRB에 전달하고, 시험대상자나 다른 사람에 대한 위험을 수반하는 예상하지 못한 문제이면 그보다 빨리 전달할 것으로 기대된다.³⁴ IRB에 전달하는 요약 정보에는 임상시험 진행 상황, 누적 안전성 정보, IDMC의 그 밖의 보고를 적시에 주기적으로 전달하기 위한 상세 계획에 대한 설명이 포함되어야 한다. 이 정보는 IRB가 진행 중인 임상시험이 시험대상자에게 주는 위험, 모든 계획서 변경(예: 용량 변경, 새 코호트 추가)이 시험대상자에게 주는 위험, 그리고 동의서의 적절성을 평가할 수 있도록 하는 데 필요하다.

The investigator is expected to convey new observations to the IRB at the time of continuing review, or sooner, if it is an unanticipated problem involving risk to human subjects or others.³⁴ The summary information conveyed to the IRB should include a description of the detailed plan for timely, periodic communication of trial progress, cumulative safety information, and other reports from the IDMC. This information is necessary to allow the IRB to evaluate the risks to subjects of the ongoing investigation, the risks to subjects of all protocol modifications (e.g., changes in dosing, addition of new cohorts), and the adequacy of the informed consent document.

다기관 FIH 다중 확장 코호트 임상시험의 IRB 심의를 쉽게 하기 위해, FDA는 허용되는 범위에서 중앙 IRB를 사용할 것을 권고한다.³⁵ 중앙 IRB는 FIH 다중 확장 코호트 임상시험을 적시에 철저하게 심의할 수 있는 충분한 자원과 적절한 전문성을 갖추어야 한다. 필요한 경우 IRB는 IRB가 보유한 전문성을 넘어서거나 그에 더해 전문성이 필요한 복잡한 사안의 심의를 돕도록 특수 분야에 역량이 있는 사람(즉, 자문위원)을 초빙할 수 있다.³⁶

To facilitate IRB review of multicenter, FIH multiple expansion cohort trials, FDA recommends the use of a central IRB as permitted.³⁵ The central IRB should have adequate resources and appropriate expertise to review FIH multiple expansion cohort trials in a timely and thorough manner. When necessary, an IRB may invite individuals with competence in special areas (i.e., a consultant) to assist in the review of complex issues that require expertise beyond or in addition to that available on the IRB.³⁶

FIH 다중 확장 코호트 임상시험에 참여하는 시험대상자의 위험이 커지므로, IRB는 의사정족수 충족 같은 규제 요건을 충족할 수 있다면, 계속 바뀌는 새로운 안전성 정보를 검토하기 위해 추가 회의(즉, 기존 IRB의 수시 회의)를 소집하는 것을 고려하여야 한다.³⁷ 또는 짧은 통지로 회의를 열어 FIH 확장 코호트 임상시험에 관한 새로운 정보 및/또는 변경을 검토하는 임무를 특별히 맡은, 정식으로 구성된 별도의 전문 IRB를 설치할 수 있다.

Given the increased risks to subjects participating in FIH multiple expansion cohort trials, IRBs should consider convening additional meetings (i.e., ad hoc meetings of an existing IRB) to review the evolving new safety information, provided regulatory requirements such as the presence of a quorum can be met.³⁷ Alternatively, a separate, duly constituted specialty IRB can be established and specifically charged with meeting on short notice to review new information and/or modifications to FIH expansion cohort trials.

그러한 IRB는 다른 IRB와 같은 요건(즉, 21 CFR 56)을 충족해야 하지만, 위원 수를 최소한으로 유지하고(즉, 21 CFR 56.107은 각 IRB에 위원이 최소 5명 있을 것을 요구한다) 짧은 통지로 회의를 열어 FIH 다중 확장 코호트 임상시험 관련 자료를 검토할 수 있는 경험 있는 위원으로 구성하여 의사정족수를 쉽게 채우도록 설계할 수 있다. 기존 IRB의 수시 회의나 FIH 다중 확장 코호트 임상시험의 심의를 쉽게 하도록 설계된 별도 전문 IRB의 설치는, 적절히 구성·운영된다면 IRB 감독에 관한 규제 요건을 충족할 수 있는 허용 가능한 접근 방법이다.

Such an IRB would need to satisfy the same requirements of any IRB (i.e., 21 CFR part 56), but it could be designed to facilitate a quorum by keeping membership to a minimum (i.e., 21 CFR 56.107 requires that each IRB have at least five members) and being composed of experienced members who are capable of meeting and reviewing FIH multiple expansion cohort trial-related materials on short notice. Ad hoc meetings of an existing IRB or the establishment of a separate specialty IRB designed to facilitate the review of FIH multiple expansion cohort trials are acceptable approaches that, if appropriately constituted and operated, can satisfy the regulatory requirement for IRB oversight.

임상시험 중 시험대상자의 임상시험 참여 또는 계속 참여 결정에 영향을 줄 수 있는 새로운 정보를 얻으면 동의서를 갱신하여야 한다.³⁸ 일반적으로 FDA는 시험대상자가 임상시험 참여에 관하여 충분한 정보에 근거한 결정을 내릴 정보를 갖고 있는지 평가할 수 있도록 원래 동의서와 갱신된 동의서를 IND에 제출하도록 요청한다.³⁹

Informed consent documents must be updated as new information is obtained during the trial that could affect a subjects decision to participate in or remain in the trial.³⁸ In general, FDA requests submission of the original and updated informed consent forms to the IND to permit an evaluation of whether subjects have the information to make informed decisions regarding participation in the trial.³⁹

계획서 변경을 반영하기 위해 동의서 갱신이 요구될 수 있다.⁴⁰ 또한 FIH 다중 확장 코호트 임상시험의 많은 계획서 변경은 시험대상자 안전을 위해 즉시 변경을 시행하는 경우(이때는 이후 FDA에 알려야 한다)가 아니면 시행 전에 IND에 제출해야 한다.⁴¹ 갱신된 동의서는 임상적으로 중요한 계획서 변경을 담은 각 IND 변경 제출 때 함께 제출하여야 한다.

Updates to the informed consent document to reflect protocol modifications may be required.⁴⁰ In addition, many protocol amendments to FIH multiple expansion cohort trials are required to be submitted to the IND before they are implemented, unless immediate modifications are implemented for subjects safety (in which case, FDA must be subsequently notified).⁴¹ The updated informed consent document should be submitted in each IND amendment containing clinically important protocol modifications.

FIH 다중 확장 코호트 계획서는 임상시험 계획서의 모든 요소를 포함하여야 한다.⁴² 다만 의뢰자는 FDA와 그 밖의 관계자(시험책임자, IRB)가 시험대상자에 대한 위험이 불합리하지 않고 각 확장 코호트의 목표가 명확하며 달성될 수 있는지 확인할 수 있도록 더 상세한 수준이 필요한지 고려하여야 한다. 또한 FDA는 대부분의 상업용 IND를 전자 형식(즉, 전자 국제공통기술문서(eCTD))으로 제출하도록 요구하며, 비상업용 IND도 전자 제출을 적극 권장한다.⁴³

FIH multiple expansion cohort protocols must contain all of the elements for clinical protocols;⁴² however, sponsors should consider whether there is a need for a greater level of detail to allow FDA and others (investigators, IRBs) to ensure that the risks to subjects are not unreasonable and that the goals for each expansion cohort are clear and can be met. In addition, FDA requires most commercial INDs to be submitted in an electronic format (i.e., electronic common technical document) and highly encourages electronic submission for noncommercial INDs.⁴³

다중 확장 코호트를 가진 FIH 임상시험은 경우에 따라 많은 시험대상자가 빠르게 등록되어 임상시험용 의약품에 노출되므로 시험대상자 감독에 어려움이 생길 수 있다. 일반적으로 임상시험 시작 시점에는 안전성 정보가 제한적이므로, 각 확장 코호트의 구체적인 과학적 목적을 다루도록 임상시험을 신중하게 계획하지 않으면 시험대상자가 더 높은 잠재적 위험에 노출될 수 있고 비윤리적일 수 있다. 따라서 초기 계획서나 계획서 변경에서 위험이 불합리하지 않은 잘 정의된 집단을 대상으로 한 임상시험 계획서의 목표와 실시에 관하여 충분히 상세하게 제시하지 않으면 임상시험이 보류(clinical hold)될 수 있다. 경우에 따라서는 더 많은 시험대상자의 노출을 뒷받침할 적절한 안전성 정보가 확보될 때까지 등록을 단계적으로 나누는 조치가 적절할 수 있다.

FIH trials with multiple expansion cohorts can in some instances present challenges in subjects oversight caused by rapid enrollment of a large number of subjects exposed to the investigational drug. In general, safety information will be limited at the time of trial initiation, which may expose subjects to higher potential risks and may be unethical if the trial is not carefully planned to address the specific scientific objectives of each expansion cohort. Therefore, failure to provide sufficient detail, either in the initial protocol or in protocol amendments, on the goals and conduct of the clinical protocol in a well-defined population where the risks are not unreasonable can result in the trial being placed on clinical hold. In some cases, measures to stagger enrollment may be appropriate until adequate safety information is available to support exposure of a larger number of subjects.

FIH 다중 확장 코호트 계획서를 담은 최초 IND 제출 자료에는 V항, VI항, VII항에서 설명한 모든 정보가 포함되어야 한다.⁴⁴ 또한 계획서와 IND에는 다음이 포함되어야 한다.

The initial IND submission containing an FIH multiple expansion cohort protocol should contain all of the information described in sections V., VI., and VII.⁴⁴ Additionally, the protocol and IND should contain the following:

생물의약품평가연구센터(CBER)가 규제하는 FIH 의약품을 포함하는 코호트로서 CBER에 기존 IND가 없는 경우에는 의약품평가연구센터(CDER) IND로 실시할 수 없다. 마찬가지로 CDER가 규제하는 FIH 의약품을 포함하는 코호트로서 CDER에 기존 IND가 없는 경우에는 CBER IND로 실시할 수 없다. 그러한 의약품의 임상시험은 CBER 또는 CDER 중 해당 센터에 제출한 IND의 별도 임상시험으로 진행하여야 한다.⁴⁵

A cohort containing an FIH drug product or products regulated by the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) for which there is no existing IND in CBER cannot be conducted under a Center for Drug Evaluation and Research (CDER) IND. Similarly, a cohort containing an FIH drug product or products regulated by CDER for which there is no existing IND in CDER cannot be conducted under a CBER IND. The investigation of such drug products must proceed under a separate trial in an IND submitted to CBER or CDER, as appropriate.⁴⁵

계획서의 안전성이나 범위에 실질적으로 영향을 미치는 계획서 변경에는 변경된 계획서의 정리본, 변경 내용이 추적 표시된 계획서 사본, 그리고 있으면 다음 뒷받침 정보가 포함되어야 한다.⁴⁶

Protocol amendments that substantively affect the safety or scope of the protocol should contain a clean version of the amended protocol, a copy of the protocol with tracked changes, and the following supportive information, if available:⁴⁶

FDA와의 모든 소통에 관하여 의뢰자와 FDA는 산업계 및 심사 직원용 가이던스 Best Practices for Communication Between IND Sponsors and FDA During Drug Development(2017년 12월)를 참고하여야 한다.

For all communication with FDA, sponsors and FDA should consult the guidance for industry and review staff Best Practices for Communication Between IND Sponsors and FDA During Drug Development (December 2017).