이 초안 가이던스가 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 경구 투여 의약품에 적용되며, 임상시험계획(IND), 신약 허가신청(NDA), 해당되는 경우 생물의약품 허가신청(BLA) 및 이들 신청의 변경신청(supplement)에서 액체³ 및/또는 연식(soft foods)을 의약품 투여 매개체(vehicle)로 사용하거나 그 사용을 권장하려는 의뢰자²에게 권고 사항을 제공한다.⁴ 이 가이던스는 다음을 제시함으로써 특정 의약품과 함께 사용하려는 매개체의 적합성을 판단하는 데 권장되는 접근 방법을 다룬다.

This guidance applies to orally administered drug products and provides recommendations to sponsors² who will use or recommend use of liquids³ and/or soft foods as vehicles for drug administration in investigational new drug applications (INDs), new drug applications (NDAs), Biologics License Applications (BLAs), as applicable, and in supplements to these applications.⁴ This guidance addresses the approaches recommended for suitability determination of vehicles intended for use with specific drug products by providing the following:

이 가이던스와 여기서 설명하는 방법은 의약품⁵이나 제형에 대한 음식물 영향 평가, 또는 유효기간 설정을 뒷받침하기 위해 실시하는 안정성시험을 다루는 기존 가이던스 문서를 대체하지 않는다.⁶ 투여용 매개체와 함께 판매되는 의약품(즉, 매개체가 의약품과 함께 포장된 경우)에는 이 가이던스의 선정 및 방법에 관한 권고 사항이 적용되지만, 추가 고려 사항과 권고 사항이 적용될 수도 있다.

This guidance and the methods it describes do not replace existing guidance documents that address food-effect assessments on the drug product⁵ or dosage form, or stability testing conducted to support a shelf-life determination.⁶ For those drug products marketed with a vehicle for administration (i.e., the vehicle is co-packaged with the drug product), the recommendations regarding selection and methods provided in this guidance are applicable, but additional considerations and recommendations may also apply.

이 가이던스에서 권장하는 것과 다른 접근 방법을 사용하는 경우, 의뢰자는 시험을 실시하기 전에 담당 FDA 품질 평가 직원과 제안하는 접근 방법을 논의할 것을 권장한다.

If a different approach than those recommended in this guidance is used, sponsors are encouraged to discuss the proposed approach with the appropriate FDA quality assessment staff before conducting the studies.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 특정 법령이나 규정의 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고 사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇인가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

과립제, 펠렛, 산제, 정제처럼 의약품 표시기재에 투여 매개체로 연식이나 액체를 선택적으로 사용하는 방법이 적혀 있는 상업용 의약품 제형은 많다.

There are many commercial drug product dosage forms such as granules, pellets, powders, or tablets for which the drug product labeling includes instructions for the optional use of soft foods or liquids as vehicles for their administration.

대상 환자군(예: 소아, 고령자)에 적합한 제형이 없는 경우, FDA 승인 표시기재에 기술된 소량의 액체 및/또는 연식을 특정 의약품의 경구 투여와 즉시 섭취를 위한 적합한 매개체로 사용할 수 있다. 일반적으로 소량의 액체(5~15 mL)나 연식에 섞은 의약품은 고형 경구 제형을 삼킬 수 없는 소아 및 그 밖의 환자군에 사용된다. 의뢰자는 소아 의약품 개발 프로그램의 일환으로 연령에 적합한 제제를 개발하여야 하지만,⁷ 때로는 연령에 적합한 제형과 제제의 개발이 매우 복잡한 것으로 드러난다. 대상 환자군에게 원료의약품을 전달하는 유일한 방법이 조제분유나 모유 같은 액체 및/또는 연식을 매개체로 사용하는 것일 수도 있다.

In the absence of availability of a dosage form that is appropriate for the targeted patient population (e.g., pediatric, geriatric), small amounts of liquids and/or soft foods as described in the FDA-approved product labeling can be used as a suitable vehicle(s) for oral administration and immediate ingestion of the specific drug product. Generally, drug products mixed in small amounts of liquids (5 to 15 mL) or soft foods are used in pediatric and other patient populations who are unable to swallow solid oral dosage forms. Although sponsors are required to develop age-appropriate formulations as part of a pediatric drug development program⁷ occasionally the development of age-appropriate dosage forms and formulations proves to be exceedingly complex. The use of a liquid such as infant formula or breast milk and/or soft food as a vehicle(s) may be the only option for delivering the drug substance to the targeted patient population.

의약품의 성능을 변화시키지 않는 것으로 입증되고 대상 환자군에서 사용하기에 적합하고 알맞다고 판단되는 액체 및/또는 연식은 해당 특정 의약품의 매개체로 사용하기에 적합한 것으로 간주된다. 의약품-매개체 혼합물은 기존 의약품의 새로운 제형으로 간주되지 않는다.

Liquids and/or soft foods that are shown not to alter performance of the drug product, and are deemed compatible and suitable for use in the targeted patient populations, are considered suitable for use as vehicles with the specific drug product. The drug product-vehicle mixture is not considered a new dosage form of the existing drug.

매개체와 함께 투여할 때 의약품 품질의 일관성을 보장하려면, 매개체 선정을 뒷받침하는 방법과 매개체 적합성을 지정하는 근거 자료를 표준화하는 것이 중요하다. 지시가 모호하거나 정보가 불완전하면 투약 오류 및/또는 의약품 오용을 비롯한 의도하지 않은 결과가 생길 수 있으므로, 의약품-매개체 혼합물의 조제 및 사용 지시를 표준화하는 것도 중요하다.

To ensure consistency in drug product quality when administered with a vehicle, it is important to standardize the methodology supporting vehicle selection, and the supportive data to designate vehicle suitability. Standardization of the preparation and use instructions for the drug product-vehicle mixture is also important, as ambiguity in instructions or incomplete information can lead to unintended outcomes, including dosing errors and/or misuse of the drug product.

이 가이던스에서 설명하는 방법은 이러한 부분의 일관성을 높이기 위한 것이며, 다음과 같이 수명주기 관리를 포함한 의약품 개발의 여러 단계에서 매개체를 사용할 가능성이 있는 경우에 적용된다.

The methodology described in this guidance is intended to improve consistency in these areas and applies to potential use of vehicles during different stages of drug development, including lifecycle management as follows:

이 가이던스에서 설명하는 고려 사항과 시험관내 방법은 대테러 대책을 검토할 때처럼 이례적인 상황에서 필요에 따라 매개체를 선정하는 경우에도 적용된다.⁸ 이러한 경우 유익성이 위험성보다 크고 대체 제형이 없으면, 액체 및/또는 연식을 특정 의약품의 매개체로 사용할 수 있다.

Considerations and in vitro methods described in this guidance are also applicable for selecting vehicles out of necessity in unusual circumstances, such as when considering counterterrorism measures.⁸ In such cases, when the benefits outweigh risks and alternate dosage forms are unavailable, liquids and/or soft foods may be used as vehicles for specific drug products.

의약품 성능에 뚜렷한 영향이 없는 것으로 입증된 액체 및/또는 연식만 매개체로 제안하여야 한다. 매개체가 의약품 성능에 미칠 수 있는 영향은, 제안한 매개체와 함께 의약품을 사용할 때의 역가(함량), 시험관내 용출/방출 및 그 밖의 관련 특성을 포함한 의약품 품질 특성을 평가하여 판단한다. IV항에서는 제안한 액체 및/또는 연식의 적합성을 평가하는 표준화된 시험관내 방법을 설명한다.

Only those liquids and/or soft foods demonstrated to have no appreciable effect on drug product performance should be proposed as vehicles. The potential impact of a vehicle on drug product performance is determined by assessment of drug product quality attributes, including potency (assay), in vitro dissolution/release, and other pertinent attributes when the drug product is used with the proposed vehicle(s). In section IV, standardized in vitro methods for evaluating compatibility of the proposed liquid and/or soft food are described.

이 문서의 이후 항에서 “원형(intact)” 의약품이란 과립제, 펠렛, 산제 같은 고형 경구 제형과, 뿌려서(sprinkling) 투여하도록 표시된 코팅 미니정제나 비즈(예: 비즈가 든 캡슐이나 포) 같은 특정 조절방출 의약품을 말한다.⁹ 정제 분쇄, 캡슐 내용물 비우기, 단계 희석, 시럽을 매개체에 섞기처럼 매개체에 넣어 투여하기에 알맞게 만들기 위해 의약품을 다루어야 하는 경우, 그 결과물을 이 문서에서는 “가공된(manipulated)” 의약품이라 한다. 투여를 쉽게 하려고 캡슐 내용물을 비우거나 정제를 분쇄해 매개체와 섞는 것처럼 중요한 가공이 필요한 경우에는 그 가공의 영향을 연구하여야 한다.

In the subsequent sections of this document, an “intact” drug product refers to solid oral dosage forms such as granules, pellets, powders, as well as certain specific modified release drug products such as coated mini-tablets or beads that are labeled to be administered via sprinkling (e.g., capsules or packets containing beads).⁹ When a drug product requires handling to make it suitable for administration in a vehicle, such as crushing a tablet, emptying capsule contents, making serial dilutions, or mixing syrup into a vehicle, the resultant product is referred to as a “manipulated” drug product in this document. If critical manipulations are needed, such as emptying capsule contents or crushing a tablet to mix with the vehicle for ease of administration, the impact of the manipulations should be studied.

표시기재에 제공하는 조제 및 사용 지시는 가정 간호 환경이나 의료기관에서 환자, 보호자 또는 의료 전문가가 따를 수 있는 명확한 지시여야 한다.¹⁰

The preparation and use instructions provided in labeling should give clear instructions that can be followed by the patient, caregiver, or healthcare professional in a homecare setting or a healthcare facility.¹⁰

다음은 의약품 투여용 매개체의 선정과 사용에 관한 주요 고려 사항과 권고 사항이며, 매개체로 제안하는 액체나 연식이 의약품 성능을 손상하지 않도록 하기 위한 것이다.

The following are key considerations and recommendations for selection and use of vehicles for drug product administration and are intended to ensure that any liquid or soft food proposed as a vehicle does not compromise drug product performance.

계절, 지역, 기후 조건 같은 많은 요인이 천연 식품 물질의 조성에 영향을 줄 수 있으므로, 액체와 연식을 의약품 투여 매개체로 사용하는 것은 어려울 수 있다. 조성과 특성(당 함량, 산도, 점도 등)의 변동이 비교적 작은 액체와 연식이, 추가 시험을 위해 의약품과 적합할 가능성이 있는 액체 및/또는 연식으로 선별하는 데 더 나은 후보일 수 있다. 액체 및/또는 연식은 1) 원료의약품, 2) 완제의약품, 3) 산도/알칼리도, 결합/킬레이트 특성 같은 제안 매개체의 성질, 4) 대상 환자군의 특성을 고려하여 선별하여야 한다. 액상 제형의 경우, 의약품과 섞을 수 있는 매개체를 선정할 때 의약품의 조성(안정화제, 유화제, 현탁화제의 사용 포함)을 고려하여야 한다.

Using liquids and soft foods as vehicles for drug administration can prove to be challenging because many factors such as seasonal, regional and climate conditions can influence the composition of natural food substances. Liquids and soft foods that have relatively small fluctuations in their composition and characteristics (such as sugar content, acidity, viscosity) may be better candidates for screening as potentially compatible liquids and/or soft foods with drug products for further testing. Liquids and/or soft foods should be screened with consideration of the following characteristics: 1) the drug substance, 2) the drug product, 3) the properties of the proposed vehicle, such as its acidity/alkalinity and binding/chelating characteristics, and 4) the target population. For liquid dosage forms, composition of the drug product (including use of stabilizing, emulsifying, and suspending agents) should be considered when selecting possible vehicles to mix with the drug product.

가능하면 의뢰자는 한 가지 매개체에 알레르기나 불내성이 있는 환자에게 선택지를 주기 위해 적합한 매개체를 둘 이상 찾아야 한다.

If possible, sponsors should identify more than one compatible vehicle to provide options for patients with allergy or intolerance to a single vehicle.

적합성 평가에서는 코팅된 제품을 포함한 원형 또는 가공된 의약품과의 적합성을 추가로 시험하기 전에 제안하는 액체와 연식의 pH 값을 고려하여야 한다. 예를 들어, pH 5까지의 산성 환경에 알맞은 원형 장용 보호 코팅이 있는 의약품의 경우, 코팅이 더 높은 pH 값에 노출되면 코팅이 파괴되어 의약품에서 벗겨지므로 제안 매개체의 pH 값이 5보다 높아서는 안 된다.^11,12 흔히 쓰이는 연식과 액체 및 그 대략적인 pH 범위는 부록 A를 참조한다.

For compatibility assessments, the pH value of proposed liquids and soft foods should be considered before further testing for their compatibility with the intact or manipulated drug product, including products with coatings. For example, for drug products with an intact enteric protective coating suitable for an acidic environment with pH values up to pH 5, the proposed vehicle should not have a pH value higher than 5, as exposing the coating to higher pH values will disrupt and remove the coating from the drug product.^11,12 See Appendix A for commonly used soft foods and liquids with their approximate pH ranges.

대상 환자군에서 제안 매개체를 사용할 수 있는지 평가하려면 포괄적인 적절성 판단을 수행하는 것이 중요하다. 적절성 판단에는 환자의 의학적 상태, 맛·질감·입안 느낌(mouthfeel) 같은 제품-매개체 혼합물에 대한 지각, 혼합물의 물리적 특성에 대한 연령별 반응 등 여러 요인에 대한 종합 평가를 포함하여야 한다. 예를 들어, 매개체 혼합물 속 원형 또는 가공된 의약품의 입안 느낌에 대한 지각은 대상 환자군에 따라 다를 것이다. 의약품과 매개체 혼합물의 까끌까끌함은 어린 환자에게 씹는 행동을 유발할 수 있다.

It is important that a comprehensive suitability determination is performed to evaluate potential use of the proposed vehicle in the targeted patient population. Suitability determinations should include a composite assessment of multiple factors, such as the patient’s medical condition; perceptions of the product-vehicle mixture such as flavor, texture, and mouthfeel; and age-related responses to physical characteristics of the mixture. For example, perception of mouthfeel of the intact or manipulated drug product in the vehicle mixture will vary with the targeted patient population. Graininess of the drug product and vehicle mixture can trigger chewing in young patients.

제안 매개체와 원형 또는 가공된 의약품이 화학적으로 적합하더라도, 어떤 액체나 연식이 대상 환자군에게 적절하지 않다고 판단되면 그 연식이나 액체는 허용되는 매개체로 인정되지 않을 수 있다. 예를 들어, 대상 환자군이 아직 고형식을 먹지 않는 영아라면 의약품을 사과소스나 다른 연식에 넣는 것은 적절하지 않다. 평가 결과 허용되지 않는 것으로 확인된 액체와 연식에 대한 이러한 자료가 있으면, 매개체로 사용하지 않아야 하는 근거와 함께 그 자료도 제출하여야 한다.

If a certain liquid or soft food is considered unsuitable for the targeted patient population, even if the proposed vehicle(s) and the intact or manipulated drug product are chemically compatible, the indicated soft food or liquid may not be considered an acceptable vehicle for use. For example, adding a drug product to applesauce or another soft food is inappropriate if the targeted patient population is infants who are not yet eating solid food. Such data, when available, for liquids and soft foods evaluated and found to be unacceptable should also be submitted, including the rationale for avoiding their use as vehicles.

제안 매개체와 의약품의 적합성을 판단하려면, 제안 매개체가 원형 또는 가공된 의약품에 미치는 영향을 직접 평가하여야 한다. 구체적으로, 액체나 연식이 의약품의 안정성이나 성능에 뚜렷한 영향을 주지 않으면 의약품 투여 매개체로 사용하기에 적합한 것으로 간주한다. 만들어진 의약품-매개체 혼합물은 제안한 사용 시간 동안 역가(함량 시험으로 측정)에 변화가 없어야 하고, 약물 방출 특성에 유의한 변화가 없어야 한다. 권장 방법은 IV항을 참조한다.

A direct assessment of the impact of the proposed vehicle on the intact or manipulated drug product should be conducted to determine the compatibility of the proposed vehicle with the drug product. Specifically, a liquid or soft food is considered suitable for use as a vehicle for drug product administration when it has no appreciable effect on drug product stability or performance. The resulting drug product-vehicle mixture should exhibit no change in potency (as determined by assay) over the proposed use time period and no significant change in drug release characteristics. See section IV for recommended methods.

일단 섞으면, 투약 오류나 의도하지 않은 투약, 의약품-매개체 혼합물의 의도하지 않은 오염을 피하기 위해 의약품과 매개체 혼합물을 즉시(또는 표시기재의 지시대로) 섭취하여야 한다. 표시기재에서 혼합물을 즉시 사용하도록 하는 경우, 그러한 사용은 혼합물 조제 후 2시간에 걸쳐 미리 정한 시점에 실시하는 제품 품질 평가로 충분히 뒷받침되어야 한다. 2시간의 평가 기간은 의약품-매개체 혼합물의 물리적·화학적 안정성을 보장하는 데 필요한 시간 범위를 제공하는 것으로 간주된다. 의약품-매개체 혼합물을 2시간 이내에 사용하도록 의도한 경우에는 미생물이 해로운 수준까지 증식할 위험이 최소이므로 미생물 시험이 필요하지 않다. 권장 시험 방법은 IV항을 참조한다.

Once combined, the drug product and vehicle mixture should be ingested immediately (or as directed in the labeling) to avoid dosing errors or inadvertent dosing, and inadvertent contamination of the drug product-vehicle mixture. When the labeling calls for immediate use of the mixture, such use should be adequately supported by product quality assessments that are carried out at pre-determined times over two hours after preparation of the mixture. The two-hour assessment period is considered to provide the necessary time window to ensure physical and chemical stability of the drug product-vehicle mixture. Microbiological testing is not needed for the drug product-vehicle mixture if it is intended to be used within two hours because the risk of microbial proliferation to harmful levels is miminal. See section IV for recommended test methods.

순응도(adherence)는 환자가 의료 제공자의 지시대로 의약품을 얼마나 꾸준하고 정확하게 복용하는지의 정도로 정의되며, 치료적 중재의 성공에 핵심적인 요소이다. 순응도에 영향을 주는 요인에는 1) 환자의 의약품 수용성, 2) 의도대로 의약품을 사용하려는 환자의 의지, 3) 의도대로 의약품을 투여할 수 있는 보호자의 능력이 있다.

Adherence is defined as the degree of constancy and accuracy with which a patient takes a drug product as instructed by his or her healthcare provider, and is a key factor in successful therapeutic intervention. Factors that impact adherence include: 1) patient acceptance of the drug product; 2) the willingness of the patient to use a drug product as intended; and 3) the ability of the caregiver to administer the drug product as intended.

의약품의 수용성은 부분적으로 기호성과 삼킴 용이성에 따라 결정되며, 이것이 환자 순응도를 좌우한다. 기호성(palatability)은 맛, 뒷맛, 냄새, 질감 면에서 의약품을 기분 좋게 또는 받아들일 만하게 만드는 특성으로 정의되며, 경구 제형에 대한 환자 수용성을 결정하는 핵심 요소이다. 삼킴 용이성(swallowability)은 환자가 구역질이나 질식 없이 약을 먹을 수 있는 것으로 정의할 수 있다. 미각은 생애 초기에 발달하며 나이에 따라 변한다. 일반적으로 목표는 대다수 환자가 받아들일 수 있는 중립적인 맛의 의약품 제제를 개발하는 것이어야 한다.

Acceptance of the drug product is determined in part by palatability and swallowability that would determine the patient adherence. Palatability is defined as the quality of a drug product that makes it pleasant or acceptable in terms of taste, after-taste, smell, and texture and is a critical factor in determining patient acceptance of oral dosage forms. Swallowability may be defined as the patient being able to take the drug without gagging or choking. Taste sensation develops early in life and evolves with age. In general, the goal should be to develop drug formulations with a neutral taste that would be acceptable to the majority of patients.

맛 차폐(taste-masking) 기술이 빠르게 발전하고 있지만, 맛 차폐가 불가능한 의약품에는 적절한 액체 및/또는 연식과 섞어 맛을 가리는 것 같은 대체 접근 방법을 써서 완제 제형의 기호성을 높일 수 있다. 원료의약품이 매개체에 녹는 경우, 기호성을 위해 필요하면 의약품과 매개체 혼합물의 맛을 충분히 차폐하여야 한다.

Although taste-masking technology is advancing rapidly, for those drug products where taste-masking is not possible, alternate approaches such as mixing with appropriate liquids and/or soft foods to mask taste can be employed to improve palatability of a finished dosage form. In cases where the drug substance dissolves in the vehicle, the drug product and vehicle mixture should be adequately taste-masked, if necessary for palatability.

매개체와 섞은 의약품의 기호성은 동반 질환, 상태 또는 병용 약물과 대상 환자군(예: 소아 또는 고령자) 등의 요인에 영향을 받을 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 질병 상태도 환자의 감각 지각에 영향을 주고 특정 제형을 삼키는 능력에 영향을 줄 수 있다. 또한 식습관과 사회적 영향 같은 문화적 측면이 매개체로 쓰는 특정 액체나 연식에 대한 환자의 선호에 영향을 줄 수 있다. 따라서 매개체와 섞은 의약품의 기호성과 삼킴 용이성은 의도한 사용 대상 집단에서 판단하여야 한다.

Palatability of a drug product mixed with a vehicle can be influenced by factors including, but not limited to, concomitant disease, condition or medication and targeted patient population (e.g., pediatric or geriatric). Disease states can also influence a patient’s sensory perceptions and affect the patient’s ability to swallow certain dosage forms. In addition, cultural aspects such as diet and societal influences can impact a patient’s preference for certain liquids or soft foods as vehicles. Therefore, the palatability and swallowability of the drug product mixed with the vehicle should be determined in the intended population of use.

의약품의 기호성과 삼킴 용이성을 정량적으로 평가하는 방법은 발전하고 있으며 계속 변화하고 있다.^14,15 의뢰자는 의약품의 기호성과 삼킴 용이성을 평가하기 위해 계획한 접근 방법을 해당 심사 부서와 논의하여야 한다. 평가에서는 관련 환자 특성(나이, 질병 또는 의학적 상태, 병용 약물 등), 매개체 혼합물의 특성(맛, 향미, 질감, 입안 느낌 등), 대상 집단 환자가 의약품-매개체 혼합물을 삼킬 수 있는 능력을 고려하여야 한다.

Methods for quantitative assessments of palatability and swallowability for drug products are advancing and continue to evolve.^14,15 Sponsors should discuss their planned approach to assess palatability and swallowability of their drug product with the appropriate review divison. The assessments should consider relevant patient characteristics (such as age, disease or medical condition, concomitant medications, etc.), characteristics of the vehicle mixture(s) (such as taste, flavor, texture, and mouthfeel), and the ability of patients in the targeted population to swallow the drug product-vehicle mixture.

조제의 복잡성, 혼합물의 균질성, 취급 절차는 투여 용량의 정확성을 떨어뜨릴 수 있으므로 매개체를 선정할 때 이를 고려하여야 한다. 의약품(원형 또는 가공된 것)을 액체나 연식과 섞으면 불쾌한 맛, 뒷맛, 냄새 및/또는 질감을 가릴 수 있고, 고형 경구 제형을 삼키는 데 도움이 될 수도 있다. 투여를 쉽게 하고 투여 용량의 정확성을 보장하기 위해, 적절한 경우 경구용 주사기나 계량 스푼을 명확한 사용 지시와 함께 의약품에 포함하여야 한다.¹⁶

In the selection of the vehicle, consideration should be given to the complexity of the preparation, homogeneity of the mixture, and handling procedures as these can result in decreased accuracy in dose delivery. Mixing drug products (intact or manipulated) with liquids or soft foods may allow masking of an unpleasant taste, after-taste, smell and/or texture, or may aid to facilitate swallowing of solid oral dosage forms. For ease of administration and to ensure dosing accuracy, as appropriate, an oral syringe or measuring spoon should be included with the drug product along with clear use instructions.¹⁶

가정 간호 환경에서는 희석을 정확하게 하기 어려울 수 있다. 정확한 투약을 위해, 표시기재에 명시되지 않은 한 분할선이 없는 정제의 분할이나 희석은 피하여야 한다. 기능성 분할선이 있는 정제라도 분할선이 제공하는 것보다 작은 함량으로 정제를 정확하게 나누는 데에는 한계가 있다.¹⁷ 예를 들어, 비기능성 분할선이 있는 정제를 더 작은 용량(정제의 4분의 1 등)으로 나누면 정제가 부서지고 권장 용량이 부정확해질 수 있으므로 FDA는 이를 권장하지 않는다. 분할선이 없는 정제는 여러 함량의 의약품을 제조·공급할 것을 강력히 권장한다.

Carrying out dilutions accurately in a homecare setting can be difficult. To enable accurate dosing, tablet splitting of non-scored tablets or dilutions should be avoided, unless stated in the label. Even with functionally scored tablets, there are limitations in accurately dividing a tablet into dose strengths beyond that provided by the scoring.¹⁷ For example, we recommend against dividing nonfunctionally scored tablets into smaller doses (such as one-fourth of a tablet), because it can result in crumbling of the tablet and inaccuracy of the recommended dose. For unscored tablets the manufacture/availability of multiple strengths of the drug product is highly encouraged.

고형 경구 제형과 섞을 매개체의 권장 부피는 대상 환자군의 나이, 체격, 평균 매개체 섭취량을 고려하여 정하여야 한다. 예를 들어, 2세 미만 어린이는 한 번에 많은 양의 액체나 연식을 먹지 못하거나 먹으려 하지 않을 수 있는 반면, 같은 양이 더 큰 어린이나 성인에게는 허용될 수 있다. 전체 용량의 투여를 보장하고 삼키기 쉽게 하려면, 허용 가능한 맛 차폐를 제공하기에 충분한 최소 부피(대략 5~15 mL)의 매개체를 사용하여 의약품과 매개체 혼합물을 조제하여야 한다. 또한 일반적으로 적은 부피의 매개체에서 의약품을 균질하게(즉, 고르게) 섞기가 더 쉬우며, 이는 용량 전체의 투여를 쉽게 한다.

The suggested volume of the vehicle for mixing with solid oral dosage forms should take into consideration the age, size, and average consumption of the vehicle by the targeted patient population. For example, children younger than two years old may not be able or willing to ingest large volumes of liquids or soft foods at one time, whereas this volume may be acceptable for an older child or adult. To ensure administration of the full dose of the drug and to facilitate swallowing, the smallest volume of vehicle(s) sufficient to provide acceptable taste-masking, roughly 5 to 15 mL, should be used to prepare the drug product and vehicle mixture. In addition, homogeneous (i.e., uniform) mixing of the drug product in a smaller volume of vehicle is generally easier and will facilitate complete administration of the dose.

원형 또는 가공된 의약품을 적은 부피의 매개체와 균질하게 섞기 어려워 투여에 많은 부피(예: 15 mL 초과)의 매개체가 필요한 경우, 의약품과 매개체 혼합물 전부를 쉽게 섭취할 수 없어 투여가 불완전해지는 것을 피하기 위해 대체 매개체를 찾는 것을 고려하여야 한다.

If the homogeneous mixing of the intact or manipulated drug product with a small volume of the vehicle is difficult and requires a large volume (e.g., more than 15 mL) of the vehicle for dosing, exploring alternate vehicles should be considered to avoid incomplete dosing if all of the drug product and vehicle mixture cannot be readily ingested.

일반적으로 의약품 투여 매개체의 사용은 의약품을 액체나 연식과 섞은 뒤 환자 한 명이 즉시 섭취하는 1회용 조제를 말한다. 특정한 상황(즉, 자격을 갖춘 전문가가 의약품-매개체 혼합물의 조제와 환자 투약을 책임지는 의료기관이나 그 밖의 환경)에서는 의약품-매개체 혼합물 조제물을 여러 번 투여(예: 한 명 이상의 환자)에 사용하는 것이 허용될 수 있다. 이러한 다회 투여 표시기재 문구를 뒷받침하려면 의약품과 매개체 혼합물의 충분한 특성분석(충분한 사용 중 안정성 자료와 미생물 평가 포함)과 의약품-매개체 혼합물의 조제 지시를 제출 자료에 포함하여야 한다.

Generally, use of vehicles for drug administration refers to single use of the preparation where the drug product, once mixed with the liquid or soft food, is consumed immediately by a single patient. Under certain circumstances, use of the drug product-vehicle mixture preparation for multiple doses (e.g., one or more patients) can be considered acceptable (i.e., in a healthcare facility or in another setting where qualified professionals are responsible for preparing the drug product-vehicle mixtures and dosing the patients). Adequate characterization of the drug product and vehicle mixture (including adequate in-use stability data and microbiological assessments), and instructions for preparing the drug product-vehicle mixture, should be included in the submission to support such multiple dose labeling statements.

의약품 표시기재에 영양 튜브 투여가 기술되어 있는 경우, 고형 또는 액상 제형을 섭취할 수 없는 소아 또는 성인 환자에게 경구 투여 의약품을 영양 튜브(경구 또는 경장)로 투여할 수 있다.¹⁸ 이 가이던스에서 권장하는 평가에 더하여, 의약품-매개체 혼합물을 영양 튜브로 투여하는 것의 실행 가능성과 위험을 다루어야 한다. 예를 들어, 제품을 영양 튜브로 투여할 수 있다면 의약품이나 역가의 손실 없이 혼합물 전체 부피가 전달됨을 입증하는 평가가 필요하며, 이 평가에는 혼합물이 완전히 투여되도록 영양 튜브를 헹구는 데 사용할 용액의 부피를 포함하여야 한다. 마찬가지로, 약물 흡인이나 튜브 막힘의 위험을 초래할 수 있는 요인을 평가하여야 한다.

In cases where the drug product labeling describes feeding tube administration, orally administered drug products can be given through a feeding tube (oral or enteral) to pediatric or adult patients who are unable to ingest solid or liquid dosage forms.¹⁸ In addition to the recommended assessments in this guidance, the feasibility and risk of administration of the drug product-vehicle mixture through a feeding tube should be addressed. For example, if the product may be administered by feeding tube, then an assessment demonstrating delivery of full volume of the mixture with no loss of drug product or potency is necessary, and should include the volume of solution to be used to rinse the feeding tube to ensure complete administration of the mixture. Similarly, factors that can result in the risk of drug aspiration or blockage of the tube should be evaluated.

의뢰자가 의약품 개발 중 및/또는 시판 허가 후 액체나 연식을 의약품 투여 매개체로 사용할 것으로 예상하는 경우, 생체내 및 시험관내 시험 자료를 제출하여야 한다. 선정한 매개체의 적합성과 적절성을 뒷받침하는 시험, 뒷받침 방법 및 그러한 시험의 시기는 의약품 개발 초기(IND 전 회의, 2상 종료(EOP2) 회의 등) 또는 해당되는 경우 허가 후에 해당 심사 부서와 논의하여야 한다.

If the sponsor anticipates use of liquid or soft foods as vehicles for drug administration during drug development and/or after market approval, data from in vivo and in vitro studies should be submitted. Studies to support the compatibility and suitability of the selected vehicle(s), the supporting methodology, and timing of such studies should be discussed with the appropriate review division early in drug development (such as during pre-IND, end-of-phase 2 (EOP2) meetings), or postapproval, as applicable.

최종적으로 액체나 연식을 의약품 투여 매개체로 권장하는 경우, 환자 투약 정보를 표시기재에 포함하여야 한다. 예를 들어, 여기에는 시험한 매개체, 매개체의 부피, 투여 빈도와 함께, 있는 경우 약동학 정보가 포함되며, 이는 표시기재 CLINICAL PHARMACOLOGY 항의 Pharmacokinetics 하위 항에 포함하여야 한다. 전체 정보는 H항 ‘표시기재에 관한 권고 사항’을 참조한다.

If a liquid or soft food is ultimately recommended as a vehicle(s) for drug administration, patient dosing information should be included in the labeling. For example, this includes the studied vehicle(s), volume of the vehicle(s), frequency of dosing, along with the pharmacokinetic information, if available, which should be included in the Pharmacokinetics subsection of the CLINICAL PHARMACOLOGY section of labeling. For complete information, see section H: Recommendations for Labeling.

특별한 상황에서는 FDA가 적절하다고 판단하면(예: 추가 평가가 필요한 상호작용이 있을 수 있다고 믿을 이유가 있는 경우) 추가 시험과 생체내 생체이용률 자료를 요청할 수 있다.

Under special circumstances the Agency may request additional studies and in vivo bioavailability data if deemed appropriate (e.g., if there is reason to believe there may be interactions requiring further assessment).

이 문서에서 설명하는 시험관내 방법은 매개체의 선정과 적격성 평가를 위한 것이며, 생체내 음식물 영향 시험을 대체하지 않는다.¹⁹

The in vitro methods described in this document are for selection and qualification of vehicles; they do not replace in vivo food-effect studies.¹⁹

액체나 연식이 매개체로 적격성이 평가되어 대상 적응 집단(또는 하위 집단)에 대한 의약품 투여용으로 권장되는 경우, 그 정보를 표시기재에 요약하여야 한다. 표시기재에는 의료 제공자, 환자 및/또는 보호자가 권장 매개체를 사용해 의약품을 안전하고 효과적으로 투여하고 허용되지 않는 대체를 피하는 데 필요한 핵심 정보를 갖도록 충분한 정보를 포함하여야 한다. 표시기재에는 해당되는 대로 다음을 포함하여야 한다.

If a liquid or soft food is qualified as a vehicle(s) and recommended for the administration of a drug for the target indicated population (or sub-population), such information should be summarized in labeling. The labeling should include sufficient information to ensure that the healthcare provider, patient, and/or caregiver has the essential information to use the recommended vehicle(s) to administer the drug safely and effectively and to avoid substitutions that are unacceptable. Labeling should include, as applicable:

대상 집단에서 액체 또는 연식 매개체의 사용을 뒷받침하는 적합성·적절성 시험과 자료의 간결한 요약, 그리고 허용되지 않는 매개체에 관한 관련 자료는 CLINICAL PHARMACOLOGY 항의 Pharmacokinetics 하위 항에서 다루어야 한다.²⁰

A succinct summary of the compatability and suitability study and data that supports the use of liquid or soft food vehicles in the target population as well as relevant data concerning unacceptable vehicles should be discussed in the Pharmacokinetics subsection of the CLINICAL PHARMACOLOGY section.²⁰

DOSAGE AND ADMINISTRATION 항에는 권장 액체 또는 연식 매개체를 사용한 의약품 투여 지시를 포함하여야 한다.²² 이 항에는 또한 액체 또는 연식 매개체를 써서 의약품을 전달할 대상 적응 환자군(예: 소아 환자, 고형 경구 제형을 삼키기 어려운 고령자)에 관한 정보와 함께, 섞은 의약품-매개체의 조제, 투여 및 보관에 관한 정보를 포함하여야 한다. 해당되는 경우, 사용 설명서(Instructions for Use)에는 환자나 보호자가 섞은 의약품-매개체를 조제, 투여, 보관하는 데 필요한 환자 눈높이의 상세한 지시를 담아야 한다.

The DOSAGE AND ADMINISTRATION section should include directions for administering the drug using the recommended liquid or soft food vehicle.²² This section should also include information on the target indicated patient population for delivering the drug using a liquid or soft food vehicle (e.g., pediatric patients, older adults who have difficulty swallowing solid oral dosage forms) as well as the preparation, administration, and storage of the mixed drug product-vehicle. The Instructions for Use should contain detailed patient-appropriate directions for the preparation, administration, and storage of the mixed drug product-vehicle by a patient or caregiver, if applicable.

액체 또는 연식 매개체에 관한 추가 세부 사항은 CLINICAL PHARMACOLOGY 항을 상호 참조하도록 포함하여야 한다. DOSAGE AND ADMINISTRATION 항에서 섞은 의약품-매개체의 조제, 투여 및 보관을 기술하는 예시는 부록 B를 참조한다.

A cross-reference to the CLINICAL PHARMACOLOGY section for additional details concerning the liquid or soft food vehicles should be included. See Appendix B for examples for the preparation, administration, and storage of the mixed drug product-vehicle in the DOSAGE AND ADMINISTRATION section.

제안 매개체가 의약품과 함께 사용하기에 적합하고 적절한지 판단하는 데 다음 접근 방법이 권장된다. 부록 C(검체 취급 및 적격성 평가 결정 트리)와 IV.B항도 참조한다.

The following approaches are recommended to determine whether a proposed vehicle is compatible and suitable for use with the drug product. Also, see Appendix C (Sample Handling and Qualification Decision Tree) and section IV.B.

제형에 따라 해당되는 다음 시험에서 얻은 제품 품질 자료는, 제안한 각 매개체의 적격성 평가를 뒷받침하고 의약품을 적격 매개체와 섞었을 때 의약품 품질이 유지됨을 뒷받침하는 보고서에 포함하여야 한다.

The product quality data generated from the following studies, as applicable for the dosage form, should be included in a report to support qualification of each proposed vehicle and to support that the drug product quality is maintained when the drug product is mixed with the qualified vehicles.

아래 B항에서 설명하는 평가를 위해 매개체 혼합물 속 원료의약품의 양을 정량하는 데에는 밸리데이션된 분석 방법을 사용하여야 한다. 제형과 검체 조제 방법에 따라 원료의약품이 매개체에 노출될 수도 있고 노출되지 않을 수도 있다. 제형이 매개체 속에서 원형을 유지하면 함량(역가)과 의약품 성능/완전성의 변화는 예상되지 않지만, 그러한 변화가 없음을 확인하여야 한다.

A validated analytical method should be used to quantify the amount of drug substance in the vehicle mixture for the assessments described in section B below. The drug substance may or may not be exposed to the vehicle depending on the dosage form and sample preparation. If the dosage form remains intact in the vehicle, changes in assay (potency) and drug product performance/integrity are not expected, but the absence of such changes should be verified.

제안 매개체 속 원료의약품의 함량을 측정하는 분석 방법은 가이던스에 제시된 원칙에 따라 개발하고 밸리데이션하여야 한다.^21,22,23,24 액체나 연식의 성분과 원료의약품 및 제형 내 첨가제 사이에 분석 간섭이 관찰되면 그 원인을 규명하여야 한다.

The analytical method for assay of drug substance in the proposed vehicle should be developed and validated in accordance with the principles outlined in guidances.^21,22,23,24 The source of analytical interferences, if observed, between ingredients in liquids or soft foods with the drug substance and the excipients in the dosage forms should be determined.

부록 C의 검체 취급 및 적격성 평가 결정 트리에 제시된 대로, 특정 의약품에 대한 제안 매개체의 적격성을 평가하기 위해 일련의 평가를 수행하여야 한다. 다음은 결정 트리에 따른 평가 순서를 설명한다.

A series of assessments should be performed to qualify the proposed vehicle for a specific drug product as outlined in the Sample Handling and Qualification decision tree in Appendix C. The following describes the sequence of the assessments in the decision tree:

표준 위장관(GI) 완충 매질과, 우유를 함유한 완충 매질인 식후 상태 모사 위액(FeSSGF)에서 원료의약품의 안정성을 판단하기 위한 기본 선별 시험을 수행하여야 한다. 선별 매질에서의 원료의약품 안정성, 또는 선별 매질에서 불안정한 원료의약품의 노출을 의약품 코팅이 막을 수 있는지에 따른 검체 취급 과정은 부록 C의 결정 트리에 설명되어 있다.

A basic screen should be carried out to determine stability of the drug substance in standard GI buffer media and in Fed State Simulated Gastric Fluid (FeSSGF), which is buffer media containing milk. Sample handling processes, depending on the stability of the drug substance in the screening media, or the ability of a drug product coating to prevent exposure to a drug substance that is unstable in the screening media, are described in the decision tree in Appendix C.

부록 C에 설명된 검체 조제 접근 방법 B의 경우, 원형 의약품 또는 원료의약품을 함유한 입자성 물질을 혼합물에서 분리하고 그 고형 입자로 완전성 시험과 용출 시험을 수행하여야 한다.

For sample preparation approach B, described in Appendix C, the intact drug product or particulate material containing the drug substance should be separated from the mixture, and integrity and dissolution tests should be performed on the solid particles.

완전성: 적격 매개체는 원료의약품의 품질 특성을 유지하는 것으로 입증되어야 한다. 의약품에 코팅이 있고 원형으로 사용하는 경우, 적격 매개체는 코팅에 영향을 주지 않아야 하며, 그 결과 의약품 안의 원료의약품 완전성에도 영향을 주지 않아야 한다. 코팅정을 섞기 전에 분쇄하여 코팅정의 완전성을 의도적으로 훼손하는 경우나 의약품이 매개체에 녹아 원료의약품이 노출되는 경우에는, 제안 매개체가 원료의약품의 완전성에 영향을 줄 가능성(예: 결정다형 형태의 변화, 비즈 완전성의 손실)을 평가하여야 한다.

Integrity: A qualified vehicle should be shown to maintain the drug substance quality attributes. If the drug product has a coating and is used intact, the qualified vehicle should have no impact on the coating and as a result, on the integrity of the drug substance within the drug product. In the cases where a coated tablet is to be crushed before mixing and the integrity of the coated tablet is intentionally compromised, or where the drug product dissolves in the vehicle, exposing the drug substance, the potential for the proposed vehicle to impact the integrity of the drug substance (e.g., changes in polymorphic form, loss of bead integrity) should be evaluated.

역가(함량): 역가 평가는 권장 표시 사용 시간을 뒷받침하기 위해 의약품-매개체 혼합물 속 원료의약품의 양을 측정하여야 한다. 즉시 사용을 뒷받침하려면 혼합 또는 용해 직후에 시험하고, 의약품을 매개체와 함께 2시간 둔 뒤 다시 시험하여야 한다. 제안 표시기재에 매개체와 섞기 전의 의약품 가공(예: 캡슐 내용물 비우기나 정제 분쇄)이 포함되는 경우, 그 가공은 역가 평가 전에 하여야 한다. 미리 정한 시점에 검체를 채취하여 역가 측정을 위해 함량 시험을 하여야 한다. 시험은 함량이 처음 값에서 유의하게 변하지 않음을 입증하여야 한다(여기서 유의한 변화란 처음 값의 5퍼센트 이하로 정의된다).²⁵

Potency (assay): Potency assessment should determine the amount of the drug substance in the drug product-vehicle mixture to support the recommended labeled use time. The testing should be carried out after mixing or dissolving and again two hours after incubating the drug product with the vehicle to support immediate use. If the proposed labeling will include manipulation of the drug product prior to mixing with the vehicle (e.g., emptying capsule contents or crushing a tablet), this should be done prior to the potency assessment. Samples should be collected at predefined time points and assayed for determination of potency. The test should demonstrate a lack of significant change in assay from the original value (where a significant change is defined as no more than five percent of the original value).²⁵

검체에 입자성 물질이 들어 있는 제품(검체 조제 접근 방법 B)에 대해 물질수지(총 회수율) 계산을 제시할 때에는, 입자성 또는 원형 의약품(코팅 비즈, 펠렛 등)에서 추출한 원료의약품의 양과 의약품과 매개체 혼합물로 용해/방출된 원료의약품의 양을 측정하여야 한다. 회수 자료는 표시 함량과 일치하여야 한다.

When providing mass balance (total recovery) calculations for products where the sample contains particulate material (sample preparation approach B), the amount of drug substance extracted from particulate or intact drug product (such as coated beads, pellets) and the amount of drug substance dissolved/released into the drug product and vehicle mixture should be determined. The recovery data should be consistent with the labeled claim.

안정성: 조제 및 표시 사용 시간에 관한 표시기재 지시를 뒷받침하기 위해 의약품-매개체 혼합물의 안정성 평가를 제시하여야 한다. 즉시 투여용 매개체의 적격성을 평가하려면, 표시기재에 기술된 혼합물의 즉시 사용과 일치하는 방식으로 2시간 안정성 평가(USP 관리 실온: 20º C-25º C)²⁶를 실시하여야 한다. 추가로 냉장 조건(USP 관리 냉소: 2º C-8º C)에서의 안정성 평가가 필요할 수 있다.

Stability: Stability assessment of the drug product-vehicle mixture should be provided to support labeling instructions for its preparation and labeled use time. To qualify a vehicle for immediate drug administration, a two hour stability assessment (USP controlled room temperature: 20º C-25º C)²⁶ should be conducted in a manner consistent with immediate use of the mixture as described in the labeling. Additionally, stability assessment under refrigerated conditions (USP controlled cold temperature: 2º C-8º C) may be needed.

의약품과 매개체 혼합물의 역가 시험에서 상호작용 가능성이 시사되면(예: 원료의약품의 양이 유의하게 감소한 경우), 해당되는 대로 원료의약품과 완제의약품의 완전성을 확인하기 위해 안정성 평가에 분해산물 시험을 포함하여야 한다. 의약품과 매개체 혼합물의 여러 성분 사이의 잠재적 상호작용으로 인한 불순물의 존재(허용 기준치를 넘는 양) 또는 새로운 분해물의 생성을 확인하려면 안정성 지시 방법을 사용하여야 한다.

If potency testing of the drug product and the vehicle mixture suggests possible interactions (e.g., a significant loss in the amount of the drug substance is observed), the stability assessment should include testing for degradation products to verify drug substance and drug product integrity, as applicable. Stability-indicating methods should be used to determine the presence of an impurity (in amounts exceeding the accepted threshold) or formation of new degradants as a result of a potential interaction between the multiple components of the drug product and vehicle mixture.

균질성(용량 균일성): 제안 매개체는 균질한 혼합물을 조제하기에도 적합하여야 한다. 균질한 혼합물이 되도록 의약품을 액체나 연식과 충분히 섞어야 한다. 의약품과 매개체 혼합물을 즉시 사용하려고 조제하더라도, 환자가 혼합물 전부를 즉시 섭취하지 않을 수 있다. 이런 경우 혼합물이 균질할수록 섭취한 용량의 추정이 더 신뢰할 만하다. 혼합물의 균질성을 평가하려면 의약품과 매개체 혼합물을 같은 양으로 나누어(n=3~6) 시험하여야 한다.

Homogeneity (dose uniformity): The proposed vehicle(s) should also be suitable for preparation of homogeneous mixtures. The drug product should be thoroughly mixed with the liquid or soft food to ensure a homogeneous mixture. Even though the drug product and vehicle mixture is prepared for immediate use, it is possible that the patient may not ingest all of the mixture immediately. In such cases, the more homogeneous the mixture is, the more reliable the estimate of the ingested dose. To evaluate the homogeneity of the mixture, the drug product and vehicle mixture should be divided into equal portions (n=3 to 6) and tested.

첨가된 증점제, 감미제 및 그 밖의 성분 같은 연식이나 액체의 조성은 의약품에서 원료의약품이 방출·전달되는 것을 변화시킬 수 있다.²⁷ 원료의약품이 액체나 연식에 즉시 녹지 않는 경우, 제안 매개체와 섞은 제형에서 원료의약품의 용출/방출 시험을 확립된 방법에 따라 수행하여야 한다.²⁸ 용출 시험은 고형 경구 제형 시험에 일반적으로 쓰는 매질에서 수행하여야 하며, USP 장치 I 또는 장치 II를 사용할 수 있다. 일반적으로 권장되는 용출 매질은 (1) 0.1 N HCl 또는 효소를 넣지 않은 USP 인공위액, (2) pH 4.5 USP 완충액, (3) pH 6.8 USP 완충액 또는 효소를 넣거나 넣지 않은 USP 인공장액, (4) FFESSGF이다.^29,30

Composition of soft foods or liquids such as added thickeners, sweetening agents, and other ingredients can alter release and delivery of drug substance from the drug product.²⁷ In cases where the drug substance is not immediately dissolved in the liquid or soft food, dissolution/release testing of drug substance from the dosage form mixed with the proposed vehicle should be carried out according to established methods.²⁸ Dissolution testing should be conducted in media typically used for testing solid oral dosage forms and USP Apparatus I or Apparatus II can be used. The following dissolution media are generally recommended: (1) 0.1 N HCl or simulated gastric fluid USP without enzymes; (2) USP buffer at pH 4.5; (3) USP buffer at pH 6.8 or simulated intestinal fluid USP with or without enzymes; and (4) FFESSGF.^29,30

검체 조제 과정은 의약품의 용출/방출 특성 및 표시 사항과 일치하는 방식으로 의약품-매개체 혼합물의 약물 용출/방출 양상을 평가할 수 있어야 한다.

The sample preparation process should enable assessment of drug dissolution/release patterns for the drug product-vehicle mixture in a manner consistent with drug dissolution/release characteristics and claims for the drug product.

일반적으로 의약품의 용출 시험에는 제형 12개 단위를 사용한다. 이 정보는 매개체 적격성 평가 보고서에 포함하거나 제출 자료의 의약품 정보를 상호 참조하여야 한다. 의약품-매개체 혼합물에서 원료의약품의 용출/방출 시험을 할 때에는, 미리 정한 각 채취 시점에 제안 매개체에 섞은 6개 단위의 자료를 수집하여야 한다. 원래 제품과 제안 매개체에 섞은 의약품의 용출 프로파일 비교는 유사성 인자(f2) 허용기준을 충족하여야 한다.³¹

Typically, 12 individual units of the dosage form are used for dissolution testing of a drug product. This information should be included in the vehicle qualification report or cross-referenced to the drug product information in the submission. For dissolution/release testing of drug substance from the drug product-vehicle mixture, data from six units mixed into the proposed vehicle should be collected at each pre-determined sampling time. A comparison of the dissolution profile for the original product with the drug product mixed with the proposed vehicle should meet the similarity factor (f2) acceptance criteria.³¹

대상 환자군, 제형 및 원료의약품 특성에 따라, 제안 매개체가 의약품의 생체내 용출에 미치는 영향을 이해하기 위해 추가 시험관내 시험이 적절할 수 있다.

Depending on the targeted patient population, dosage form, and drug substance characteristics, additional in vitro testing may be appropriate to understand the effect of the proposed vehicle(s) on the in vivo dissolution of the drug product.

시럽제, 유제 또는 이와 비슷한 제형 같은 액상 의약품은 매개체와 균질하게 섞을 수 있을 것이다. 제품 품질 및 성능 평가를 위한 시험관내 방법은 검체 조제 및 취급 방법을 따라야 하며, 부록 C 결정 트리의 접근 방법 A를 참조한다.

For liquid drug products such as syrups, emulsions, or similar dosage forms, it may be possible to mix the drug product homogenously with the vehicle. In vitro methods for product quality and performance assessments should follow sample preparation and handling, see Appendix C, Approach A of the Decision Tree.

검체 조제 및 취급 접근 방법이 의약품의 의도한 생체내 성능과 일치하도록 의약품의 제형 특성과 조성을 고려하여야 한다.

Dosage form characteristics and composition of the drug product should be considered to ensure that sample preparation and handling approaches are consistent with the intended in vivo performance of the drug product.

응급 사용 및/또는 전문 의료 환경에서의 사용 같은 특정 사용 조건에서는 이 가이던스에서 다루지 않는 다른 시험 접근 방법이 필요할 수 있다. FDA는 고유한 고려가 필요한 경우 의뢰자가 해당 심사 부서와 상의할 것을 권장한다.

Certain use conditions, such as emergency use, and/or use in a professional healthcare setting, may necessitate other testing approaches that are not discussed in this guidance. We recommend that sponsors consult with the appropriate review division for cases that require unique considerations.

의약품과 섞을 매개체의 선정과 적격성 평가를 뒷받침하는 정보는 국제공통기술문서(CTD)³² 형식 신청서의 3.2.P.2(제제 개발) 항에 별도 보고서로 제출하여야 한다.

The information supporting selection and qualification of the vehicle to be mixed with the drug should be provided as a separate report in the 3.2.P.2 (Pharmaceutical development) section of a common technical document (CTD)³²-formatted application.

제출 자료의 제안 표시기재 부분에서, 중요한 조제 및 투여 지시를 포함한 의약품-매개체 혼합물 관련 정보는 DOSAGE AND ADMINISTRATION 항에 포함하고, 관련 약동학 정보가 있으면 표시기재 CLINICAL PHARMACOLOGY 항의 Pharmacokinetics 하위 항에 포함하여야 한다.

In the proposed labeling portion of a submission, information related to the drug product-vehicle mixture including important preparation and administration instructions should be included in the DOSAGE AND ADMINISTRATION section, and any relevant pharmacokinetic information, if available, should be included in the Pharmacokinetics subsection of the CLINICAL PHARMACOLOGY section of labeling.

따로 표시하지 않은 경우 출처: https://www.clemson.edu/extension/hgic/food/pdf/hgic3030.pdf.

Reference, unless otherwise noted, https://www.clemson.edu/extension/hgic/food/pdf/hgic3030.pdf.

다음 예시는 액체나 연식과 섞을 수 있는 의약품(그대로 또는 가공된 형태)에 대한 DOSAGE AND ADMINISTRATION 항의 표시기재 문구를 보여 준다. 표시기재에는 사용이 승인된 적격 매개체의 부피와 온도 같은 구체적인 사용 정보를 포함하여야 한다.

The following examples illustrate labeling text for the DOSAGE AND ADMINISTRATION section for drug products (as is or in a manipulated form) that can be mixed with liquids or soft foods. The labeling should include specific use information, such as the volume and temperature of the qualified vehicle(s) approved for use.

선정한 연식이나 액체가 매개체로 사용하기에 적격한지 판단하는 의약품 품질 평가를 뒷받침하기 위한 검체 조제 및 취급 접근 방법을 설명한다.

Approaches for sample preparation and handling are described to support drug product quality assessments to determine whether the selected soft food or liquid qualifies for use as a vehicle.

* 의약품 표시기재에는 적격 매개체와, 시험했으나 사용할 수 없는 매개체를 기술하여야 한다.

* Drug product labeling should describe the qualified vehicle and any studied vehicles that cannot be used.

검체 취급 접근 방법 A(원료의약품이 완전히 용해되고, 입자성 물질이 있더라도 원료의약품이 아닌 경우): 검체 종류(희석한 연식 또는 액체)에 따라 검체 조제는 단순 여과 단계 후 원료의약품의 크로마토그래피 분리 및 분석으로 이루어질 수 있으며, 경우에 따라 검체 분석 전에 연식이나 액체에서 추가 추출 단계가 필요할 수 있다.

Sample handling Approach A (drug substance is completely dissolved and particulate material, if any, is not the drug substance): Depending on the type of sample (diluted soft food or liquid), sample preparation may involve a simple filtration step followed by chromatographic separation and analysis of the drug substance; in some cases, an additional extraction step from the soft food or liquid may be required before sample analysis.

검체 취급 접근 방법 B(검체에 입자성 물질이 들어 있고 약물 일부가 입자성 물질 안에 있을 수 있는 경우):

Sample handling Approach B (sample contains particulate material and some of the drug can be in the particulate material):