FDA 희귀질환용 사람 유전자치료제 한글 번역

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희귀질환용 사람 유전자치료제

Human Gene Therapy for Rare Diseases

분야: FDA
단계: 최종
발행일: 2020년 1월 28일

FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 희귀질환을 치료하려는 사람 유전자치료제(GT)를 개발할 때 제조·비임상·임상시험 설계에서 무엇을 고려해야 하는지 FDA가 정리한 2020년 최종본이에요.

환자 수가 적고 만드는 로트도 적다 보니 핵심품질특성(CQA)과 역가 시험을 임상시험 전에 일찍 갖춰 두라는 게 III항의 핵심이에요. 1상 시험도 허가 근거가 될 수 있다는 점을 꼭 기억해 두세요.

V항에서는 유전자 검사와 기존 항체·동반진단기기, 소아 대상 시험의 21 CFR 50 Subpart D, 과거 대조를 쓴 단일군 시험, 용량 선정, 대리 평가변수와 가속 승인을 차례로 다뤄요.

실무에서는 V.D항의 시차 투여·시험 중지 규칙·장기 추적조사와 VII항의 INTERACT 회의, pre-IND 회의 부분을 가장 자주 찾게 될 거예요.

CMC는 참고문헌 1의 유전자치료제 CMC 가이던스, 장기 추적조사는 참고문헌 7의 가이던스와 함께 읽어 두면 좋아요.

이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 확립하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

I. 서론I. INTRODUCTION

이 가이던스는 성인 및/또는 소아 환자의 희귀질환² 치료를 목적으로 하는 사람 유전자치료제(GT)¹를 개발하는 의뢰자에게, 임상 개발 프로그램 전 단계에 걸친 제조, 비임상, 임상시험 설계 문제에 관한 권고를 제공한다. 이 정보는 시험대상 집단의 규모가 제한되고, 실행 가능성과 안전성 문제가 있을 수 있으며, 희귀질환이나 GT 제품 자체의 특성에 고유할 수 있는 생물학적 활성/유효성 결과의 해석 가능성 문제가 있을 수 있는 이러한 제품의 임상 개발 프로그램을 의뢰자가 설계하는 데 도움을 주기 위한 것이다. 이 가이던스는 2018년 7월자 같은 제목의 초안 가이던스를 최종 확정한 것이다.

This guidance provides recommendations to sponsors developing human gene therapy (GT)¹ products intended to treat a rare disease² in adult and/or pediatric patients regarding the manufacturing, preclinical, and clinical trial design issues for all phases of the clinical development program. Such information is intended to assist sponsors in designing clinical development programs for such products, where there may be limited study population size and potential feasibility and safety issues, as well as issues relating to the interpretability of bioactivity/efficacy outcomes that may be unique to rare diseases or to the nature of the GT product itself. This guidance finalizes the draft guidance of the same title dated July 2018.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 확립하지 않는다. 가이던스는 특정 규정 또는 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것으로, 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

¹ 사람 유전자치료는 치료 목적으로 유전자의 발현을 변형 또는 조작하거나 살아 있는 세포의 생물학적 특성을 바꾸려는 것이다. FDA는 일반적으로 사람 유전자치료제에 전달된 유전 물질의 전사 또는 번역을 통해, 또는 숙주(사람) 유전 서열을 특이적으로 변경하여 효과를 매개하는 모든 제품이 포함된다고 본다. 유전자치료제의 예로는 핵산(예: 플라스미드, 시험관내 전사 리보핵산(RNA)), 유전자 변형 미생물(예: 바이러스, 세균, 진균), 사람 유전체 편집에 쓰이는 조작된 부위 특이적 뉴클레이즈, 생체외(ex vivo) 유전자 변형 사람 세포가 있다.

¹ Human gene therapy seeks to modify or manipulate the expression of a gene or to alter the biological properties of living cells for therapeutic use. FDA generally considers human gene therapy products to include all products that mediate their effects by transcription or translation of transferred genetic material, or by specifically altering host (human) genetic sequences. Some examples of gene therapy products include nucleic acids (e.g., plasmids, in vitro transcribed ribonucleic acid (RNA)), genetically modified microorganisms (e.g., viruses, bacteria, fungi), engineered site-specific nucleases used for human genome editing, and ex vivo genetically modified human cells.

유전자치료제는 사람의 질병 또는 상태의 예방, 치료 또는 완치에 적용되는 경우 공중보건서비스법(PHS Act) 351(i)항(42 U.S.C. 262(i))의 "생물의약품(biological product)" 정의에 해당한다(연방관보 공고: Application of Current Statutory Authorities to Human Somatic Cell Therapy Products and Gene Therapy Products (58 FR 53248, October 14, 1993), https://www.fda.gov/media/76647/download 참조).

Gene therapy products meet the definition of “biological product” in section 351(i) of the Public Health Service (PHS) Act (42 U.S.C. 262(i)) when such products are applicable to the prevention, treatment, or cure of a disease or condition of human beings (see Federal Register Notice: Application of Current Statutory Authorities to Human Somatic Cell Therapy Products and Gene Therapy Products (58 FR 53248, October 14, 1993), https://www.fda.gov/media/76647/download).

² 1983년 희귀의약품법(Orphan Drug Act)은 희귀질환을 미국 내 환자가 200,000명 미만인 질병 또는 상태로 정의한다. Public Law 97-414, 96 Stat. 2049 (1983). 희귀질환 정의에 유병 수 기준을 추가하도록 Public Law 98-551 (1984)로 개정되었다.

² A rare disease is defined by the Orphan Drug Act of 1983 as a disease or condition that affects fewer than 200,000 persons in the United States. Public Law 97-414, 96 Stat. 2049 (1983). Amended by Public Law 98-551 (1984) to add a numeric prevalence threshold to the definition of rare diseases.

II. 배경II. BACKGROUND

미국 국립보건원(NIH)에 따르면 약 7,000가지 희귀질환이 2,500만 명이 넘는 미국인에게 영향을 미친다. 희귀질환의 약 80%는 단일 유전자 결함으로 생기며, 전체 희귀질환의 약 절반은 소아에게 영향을 미친다. 대부분의 희귀질환에는 허가된 치료제가 없어 효과적인 치료에 대한 충족되지 않은 수요가 크며, 많은 희귀질환이 중대하거나 생명을 위협하는 상태이다. 일반적으로 희귀질환을 치료하는 안전하고 유효한 제품을 개발하는 일은 어려울 수 있다. 예를 들어 희귀질환 환자를 찾아 임상시험에 모집하기가 더 어려울 수 있다. 또한 환자마다 임상 양상과 질병 진행 속도가 매우 다양하여 예측하기 어려울 수 있다. 이러한 어려움은 GT 제품 개발에도 존재한다. 그러나 이러한 어려움에도 불구하고 희귀질환 분야의 GT 관련 연구개발은 빠른 속도로 계속 늘어나고 있다.

The National Institutes of Health (NIH) reports that nearly 7,000 rare diseases affect more than 25 million Americans. Approximately 80% of rare diseases are caused by a single-gene defect, and about half of all rare diseases affect children. Since most rare diseases have no approved therapies, there is a significant unmet need for effective treatments, and many rare diseases are serious or life-threatening conditions. As a general matter, developing safe and effective products to treat rare diseases can be challenging. For example, it might be more difficult to find and recruit patients with rare diseases into clinical trials. Additionally, patients may have highly diverse clinical manifestations and rates of disease progression that are difficult to predict. These challenges are also present for the development of GT products. However, despite these challenges, GT-related research and development in the area of rare diseases continues to grow at a rapid rate.

III. 화학, 제조 및 품질관리 고려사항III. CONSIDERATIONS FOR CHEMISTRY, MANUFACTURING AND CONTROLS

희귀질환용 GT 제품의 제조, 시험 및 출하에 관한 일반적인 화학, 제조 및 품질관리(CMC) 고려사항은 다른 GT 제품에 대해 설명된 것과 같다(참고문헌 1). 그러나 시험대상 집단의 규모가 제한되고 제조되는 로트 수가 적은 것과 같은 희귀질환 개발 프로그램의 일부 측면 때문에 전통적인 제품 개발 전략을 따르기 어려울 수 있다. 전통적인 제품 개발에서는 임상 개발의 각 단계마다 제품의 핵심품질특성(CQA)을 평가하고, 많은 완제의약품 로트의 특성분석 데이터를 임상 결과와 연관 짓는다. 시험대상 집단이 작으면 필요한 제조 횟수가 줄어들 수 있고, 그러면 CQA를 보장하는 데 필요한 핵심공정변수(CPP)를 확립하기 어려워질 수 있다.

The general chemistry, manufacturing and controls (CMC) considerations for product manufacturing, testing and release of GT products for rare diseases are the same as those described for other GT products (Ref. 1). However, some aspects of the development programs for rare diseases, such as limited population size and fewer lots manufactured, may make it challenging to follow traditional product development strategies. In traditional product development, critical quality attributes (CQAs) of the product are evaluated during each phase of clinical development, and characterization data from many drug product lots are correlated to clinical outcomes. Smaller study populations may result in the need for fewer manufacturing runs, which can make it difficult to establish the critical process parameters (CPP) necessary for ensuring CQAs.

또한 GT 제품은 의약품이나 특성이 잘 분석된 생물의약품보다 변동성이 큰 CQA를 가질 수 있어, CQA의 불확실성을 더할 수 있다. 그러나 역가, 확인 및 순도에 대해 정해진 CQA를 갖춘 일관된 제품을 보장하는 공정 관리를 입증하는 것은 허가 및 규제 요건³ 준수를 입증하는 데 필수이다(참고문헌 2 및 4).

In addition, GT products may have CQAs with higher variability than drugs or well-characterized biologics, which can add to CQA uncertainty. However, demonstrating process control to ensure a consistent product with defined CQAs for potency, identity and purity is required to demonstrate compliance with licensure and regulatory requirements³ (Refs. 2 and 4).

이러한 요인 때문에 희귀질환용 GT 제품의 의뢰자는 제품 농도, 역가, 확인 및 순도에 대한 제품 CQA를 평가할 적절한 분석법과 함께 잘 관리된 제조공정을 개발 과정에서 가능한 한 일찍, 가장 바람직하게는 첫 번째 시험대상자에게 GT 제품을 투여하기 전에 확립하는 것이 더욱 중요하다(참고문헌 2 및 3). 제조공정 변경이 필요한 경우 동등성 평가가 필요할 수 있다. 특히 1상 시험이 허가를 위한 안전성 및 유효성 근거를 제공할 수도 있으므로, FDA는 의뢰자가 임상시험을 시작하기 전에 제품의 CQA를 특성분석하고 제조 CPP를 적용할 것을 권고한다.

These factors make it even more critical that a sponsor of a GT product for a rare disease establish a well-controlled manufacturing process along with suitable analytical assays to assess product CQAs for product concentration, potency, identity and purity as early in development as possible, optimally before administration of the GT product to the first subject (Refs. 2 and 3). When changes to the manufacturing process are necessary, a comparability assessment may be needed. Importantly, as the Phase 1 study may provide evidence of safety and effectiveness for licensure, we recommend that sponsors characterize the product’s CQAs, and implement manufacturing CPPs, before initiating clinical studies.

CQA를 이해하기 위한 혁신적인 전략으로는 유사한 다른 제품의 사전 지식 적용, 비임상시험에서 얻은 제품 특성분석 데이터 활용, 엔지니어링 런(engineering run) 중 CPP 평가, 또는 하나의 대규모 제품 로트 대신 여러 개의 소규모 로트 생산 등이 있을 수 있다. 희귀질환용 GT 제품을 개발하는 의뢰자는 임상시험계획(IND) 제출 전과 제품 개발 중에 생물의약품평가연구센터(CBER)의 조직 및 첨단치료실(OTAT)에 연락하여 제품별 고려사항을 논의할 것을 강력히 권장하며, 그 고려사항에는 다음이 포함될 수 있다.

Innovative strategies for understanding CQAs may include applying prior knowledge from other similar products, leveraging product characterization data from nonclinical studies, evaluating CPPs during engineering runs, or the production of multiple small lots versus a single large product lot. Sponsors developing GT products for rare diseases are strongly encouraged to contact the Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT) in the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) prior to investigational new drug application (IND) submission and during product development to discuss their product-specific considerations, which may include:

제품 관련 변이는 희귀질환 시험에서 임상 데이터의 해석 가능성에 뚜렷한 영향을 줄 수 있다. 제품 변이의 예로는 바이러스 벡터 내 빈 바이러스 입자와 야생형 바이러스 입자 같은 불순물, 그리고 시험대상자 세포 간 고유한 차이로 생기는 유전자 변형 세포치료제의 변동성이 있다. 제품 관련 변이체와 불순물의 특성분석을 위한 분석법을 확립하는 것이 프로그램 성공에 중요할 것이다.
Product-related variations may have a pronounced effect on the interpretability of clinical data in rare disease studies. Examples of product variations include impurities such as empty and wild-type viral particles in viral vectors, and variability in genetically-modified cell therapies caused by intrinsic differences among subject’s cells. Establishment of assays for characterization of product-related variants and impurities will be important for program success.
역가 시험은 제품의 기능적 활성, 일관성 및 안정성을 평가하고, 제조공정 변경 후 동등성의 근거를 제공하는 데 핵심적이다. 제품 기능을 더 잘 이해하기 위해 FDA는 임상시험 시작 전에 여러 제품 특성을 평가할 것을 강력히 권장한다. 이러한 특성분석 연구는 결국 역가 시험을 확립하는 데 쓰일 수 있으며, 역가 시험은 성공적인 제품 개발에 핵심적이다. 따라서 FDA는 관련 생물학적 활성을 측정하는 역가 시험을 품목허가 신청에 필요한 유효성의 실질적 근거를 제공하기 위한 시험을 실시하기 전에 적합성(즉, 정확성, 정밀성, 감도, 특이성)에 대해 적격성 평가하고, 허가 전에 밸리데이션할 것을 권고한다(참고문헌 2).
Potency assays are critical to assess product functional activity, consistency and stability, and to provide evidence of comparability after changes to the manufacturing process. To better understand product function(s), we strongly encourage the evaluation of multiple product characteristics before initiating clinical studies. These characterization studies may in turn be used to establish a potency test, which is critical to successful product development. Therefore, we recommend that a potency test that measures a relevant biological activity be qualified for suitability (i.e., accuracy, precision, sensitivity, specificity) prior to conducting trials intended to provide substantial evidence of effectiveness for a marketing application and validated prior to licensure (Ref. 2).
출발물질(예: 자가 세포)의 확보가 제한되거나, 표준물질이 없거나, 공정 이해가 제한된 경우에는 제조공정을 개발·밸리데이션하거나 동등성 시험을 수행하고 CQA를 측정할 적절한 분석법을 개발하기 어려울 수 있다(참고문헌 3). 의뢰자는 가능하면 품목허가 신청에 필요한 유효성의 실질적 근거를 제공하기 위한 임상시험을 시작하기 전에 상업 규모 생산에 필요한 제조 변경을 적용하고 제품 동등성을 입증하는 것을 고려하도록 권장된다. 특히 제품 동등성을 입증할 수 없으면 추가 임상 데이터가 필요할 수 있다(참고문헌 4 및 5).
It can be challenging to develop and validate a manufacturing process or perform comparability studies and develop suitable assays to measure CQAs when there is limited availability of starting materials (e.g., autologous cells), a lack of reference materials, or limited process understanding (Ref. 3). Sponsors are encouraged to consider, where possible, implementing manufacturing changes needed for commercial-scale production and demonstrating product comparability prior to the initiation of clinical trials intended to provide substantial evidence of effectiveness for a marketing application. Importantly, if product comparability cannot be demonstrated, additional clinical data may be needed (Refs. 4 and 5).

³ PHS법 351(a)(2)(C)(i)항(42 U.S.C. 262(a)(2)(C)(i)), 21 CFR 601.2, 21 CFR 601.20, 21 CFR 610 Subpart B, 21 CFR 312.23(a)(7).

³ Section 351(a)(2)(C)(i) of the PHS Act (42 U.S.C. 262(a)(2)(C)(i)); 21 CFR 601.2; 21 CFR 601.20; 21 CFR Part 610, Subpart B; and 21 CFR 312.23(a)(7).

IV. 비임상시험 고려사항IV. CONSIDERATIONS FOR PRECLINICAL STUDIES

시험용 제품과 계획된 초기 임상시험에 맞춘 비임상 프로그램은 대상 환자 집단에 대한 제품의 유익성/위해성 프로파일을 특성분석하는 데 기여한다. GT 제품 비임상 프로그램의 전반적인 목적은 다음과 같다. 1) 생물학적 활성 용량 범위의 확인, 2) 임상 초기 용량 수준, 용량 증량 일정 및 투여 요법에 대한 권고, 3) 제안된 임상 투여 경로(ROA)의 실행 가능성과 합리적인 안전성 확립, 4) 환자 선정 기준 뒷받침, 5) 특정 시험용 제품의 임상 모니터링 방향을 잡는 데 도움이 되는 잠재적 독성과 생리학적 변수의 확인.

A preclinical program that is tailored to the investigational product and the planned early-phase clinical trial contributes to characterization of the product’s benefit/risk profile for the intended patient population. The overall objectives of a preclinical program for a GT product include: 1) identification of a biologically active dose range; 2) recommendations for an initial clinical dose level, dose-escalation schedule, and dosing regimen; 3) establishment of feasibility and reasonable safety of the proposed clinical route of administration (ROA); 4) support of patient eligibility criteria; and 5) identification of potential toxicities and physiologic parameters that help guide clinical monitoring for a particular investigational product.

또한 최소 위험을 경미하게 넘는 수준보다 큰 위험을 수반하는 소아 대상 최초 인체 적용 임상시험의 실시를 정당화하려면, 비임상 프로그램에 시험용 GT 제품의 직접적 이익 가능성(21 CFR 50.52)을 입증하도록 설계된 시험을 포함하여야 한다(자세한 논의는 이 문서의 V.A.항 참조). 직접적 이익 가능성에 대한 비임상 근거는 같은 질병을 가진 성인 시험대상자에게서 유효성에 대한 임상 근거를 얻을 수 없을 때 가장 중요하다.

In addition, to justify conducting a pediatric first-in-human clinical trial that is associated with more than a minor increase over minimal risk, the preclinical program should include studies designed to demonstrate a prospect of direct benefit (21 CFR 50.52) of the investigational GT product (refer to section V.A. of this document for further discussion). Preclinical evidence of a prospect of direct benefit is most important when clinical evidence of effectiveness is not available from adult subjects with the same disease.

비임상시험의 일반 고려사항에 관한 자세한 내용은 별도의 가이던스 문서에 있다(참고문헌 6). 희귀질환에 국한된 것은 아니지만, 시험용 GT 제품의 비임상 프로그램을 개발할 때 다음 요소가 권장된다.⁴

Further details for general considerations in preclinical studies are available in a separate guidance document (Ref. 6). Although not specific to rare diseases, the following elements are recommended in the development of a preclinical program for an investigational GT product:⁴

임상시험에서 시험용 GT 제품을 투여하는 것의 실행 가능성을 확립하고 과학적 근거를 뒷받침하기 위해 비임상 시험관내 및 생체내 개념 증명(POC) 시험이 권장된다. 비임상 POC 시험에서 얻은 데이터는 비임상 독성시험과 초기 임상시험 모두의 설계 방향을 잡는 데 도움이 될 수 있다. 선택한 동물 종 및/또는 모델은 시험용 GT 제품에 대해 사람에게서 예상되는 반응과 유사한 생물학적 반응을 보여야 한다.
Preclinical in vitro and in vivo proof-of-concept (POC) studies are recommended to establish feasibility and support the scientific rationale for administration of the investigational GT product in a clinical trial. Data derived from preclinical POC studies may guide the design of both the preclinical toxicology studies, as well as the early-phase clinical trials. The animal species and/or models selected should demonstrate a biological response to the investigational GT product that is similar to the expected response in humans.
투여 부위로부터 표적 및 비표적 조직(가능하면 해당 체액(예: 혈액, 림프절액, 뇌척수액(CSF)) 포함)으로의 벡터의 분포, 지속 및 소실을 평가하기 위해 체내분포 시험을 실시하여야 한다. 이 데이터로 조직 형질도입과 전이유전자 발현의 정도를 파악하고, 발현이 일시적인지 지속적인지 평가하며, 비임상 독성시험과 초기 임상시험의 설계 방향을 잡을 수 있다(참고문헌 6-8).
Biodistribution studies should be conducted to assess the distribution, persistence, and clearance of the vector from the site of administration to target and non-target tissues, including applicable biofluids (e.g., blood, lymph node fluid, cerebrospinal fluid (CSF)) as feasible. These data can determine extent of tissue transduction and transgene expression, evaluate whether expression is transient or persistent, and guide the design of the preclinical toxicology studies as well as the early-phase clinical trials (Refs. 6-8).
시험용 GT 제품의 독성시험에는 가능한 범위에서 계획된 임상시험의 요소(예: 용량 범위, ROA, 투여 일정, 평가 변수 등)를 반영하여야 한다. 시험 설계는 잠재적인 국소 및 전신 독성, 그 발현 시점(즉, 급성 또는 지연성)과 잠재적 회복, 그리고 이러한 소견에 대한 용량 수준의 영향을 확인, 특성분석 및 정량할 수 있을 만큼 충분히 포괄적이어야 한다. 경우에 따라 제안된 GT 전달 시스템 및 시술의 안전성과 실행 가능성, 벡터와 발현된 전이유전자 산물에 대한 면역반응 같은 추가 평가도 고려하는 것이 중요할 수 있다.
Toxicology studies for an investigational GT product should incorporate elements of the planned clinical trial (e.g., dose range, ROA, dosing schedule, evaluation endpoints, etc.) to the extent feasible. Study designs should be sufficiently comprehensive to permit identification, characterization, and quantification of potential local and systemic toxicities, their onset (i.e., acute or delayed) and potential resolution, and the effect of dose level on these findings. In some cases, additional assessments may also be important to consider, such as safety and feasibility of the proposed GT delivery system and procedure, and immune response directed against the vector and the expressed transgene product.
다음과 같은 요인을 다루기 위해 추가 비임상시험이 필요할 수 있다. 1) 발생 및 생식 독성의 가능성,⁵ 2) 임상시험에 투여된 제품과 허가 대상 제품 간 동등성에 영향을 줄 수 있는 제조공정 또는 제형의 중대한 변경.
Additional nonclinical studies may be needed to address such factors as: 1) the potential for developmental and reproductive toxicity;⁵ and 2) significant changes in the manufacturing process or formulation that may impact comparability between the product administered in clinical trials and the product intended for licensure.

⁴ 모든 시험용 제품의 비임상 프로그램은 범위, 복잡성 및 전체 설계 측면에서 개별화되어야 한다. FDA는 가능한 경우 시험에서 동물 사용을 줄이고(reduce), 개선하고(refine), 대체하는(replace) "3Rs" 원칙을 지지한다. 대체 접근법(예: 시험관내 또는 인실리코(in silico) 시험)에 대한 제안은 그 타당성 근거와 함께 FDA와의 초기 소통 회의에서 제출하여야 한다(이 문서의 VII항 참조). FDA는 그러한 대체 방법을 동물 시험 방법 대신 사용할 수 있는지 검토할 것이다.

⁴ The preclinical program for any investigational product should be individualized with respect to scope, complexity, and overall design. We support the principles of the “3Rs,” to reduce, refine, and replace animal use in testing when feasible. Proposals, with justification for any potential alternative approaches (e.g., in vitro or in silico testing), should be submitted during early communication meetings with FDA (see section VII of this document). We will consider if such an alternative method could be used in place of an animal test method.

⁵ 발생 및 생식 독성에 관한 추가 정보는 Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products; Guidance for Industry, November 2013, https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/preclinical-assessment-investigational-cellular-and-gene-therapy-products 의 III.B.항을 참조한다.

⁵ For additional information on developmental and reproductive toxicity, please see section III.B. of the Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products; Guidance for Industry, November 2013, https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/preclinical-assessment-investigational-cellular-and-gene-therapy-products.

V. 임상시험 고려사항V. CONSIDERATIONS FOR CLINICAL TRIALS

많은 희귀질환은 허가된 치료제가 없는 중대한 질환으로, 환자에게 상당한 미충족 의료 수요를 나타낸다. 표현형 이질성 때문에 질병 양상은 발현 시점과 중증도가 다양할 가능성이 크다. 자연경과 연구에서 얻은 정보는 신약 탐색부터 질병 치료에서 의약품의 유효성과 안전성 판단에 이르기까지 의약품 개발의 모든 단계를 이끄는 핵심 정보를 제공할 수 있다(참고문헌 9). 과거 대조군 선정이나 임상 평가변수 선정의 근거로 삼기에 질병의 자연경과 정보가 불충분하면 추가 자연경과 데이터가 필요할 수 있다(참고문헌 10).

Many rare disorders are serious, with no approved treatments, and represent substantial unmet medical needs for patients. Because of phenotypic heterogeneity, disease manifestations are likely to vary in onset and severity. Information obtained from a natural history study can potentially provide critical information to guide every stage of drug development from drug discovery to determining effectiveness and safety of the drug in treating a disease (Ref. 9). If there is insufficient information on the natural history of the disease to inform the selection of a historical comparator or to inform clinical endpoint selection, additional natural history data may be needed (Ref. 10).

이러한 질환의 대다수는 생애 초기에 임상 양상이 나타나며, 소아를 임상시험에 등록하는 데에는 윤리적·규제적 고려사항이 있다. 이러한 고려사항은 초기 및 후기 임상시험 모두의 설계에 반영되어야 한다. GT 임상시험의 일반 고려사항에 관한 자세한 내용은 별도의 가이던스 문서에 있다(참고문헌 11).

In a majority of these disorders, clinical manifestations appear early in life, and there are ethical and regulatory considerations regarding enrollment of children into clinical trials. These considerations should inform the design of both early- and late-phase clinical trials. Further details of general considerations for GT clinical trials are available in a separate guidance document (Ref. 11).

희귀질환 치료를 목적으로 하는 시험용 GT 제품의 임상 개발 중에는 다음의 중요한 요소를 고려할 것을 권고한다(다만 이 요소들이 희귀질환용 GT 제품에만 적용되는 것은 아니다).

The following important elements are recommended for consideration during clinical development of investigational GT products intended for treatment of rare diseases (although they are not exclusively applicable to GT products for rare diseases).

A. 시험대상 집단A. Study Population

시험대상 집단을 선정할 때에는 기존의 비임상 또는 임상 데이터를 고려하여 시험대상자에 대한 잠재적 위험과 이익을 판단하여야 한다. 또한 의뢰자는 제안된 시험대상 집단이 유용한 안전성 및/또는 유효성 데이터를 제공할 가능성이 있는지 고려하여야 한다(참고문헌 11). 희귀질환용 GT 제품의 임상시험에 관해서는 다음 사항을 고려하여야 한다.

Selection of the study population should consider existing preclinical or clinical data to determine the potential risks and benefits for the study subjects. In addition, sponsors should consider whether the proposed study population is likely to provide informative safety and/or efficacy data (Ref. 11). The following points should be considered with respect to trials of GT products for rare diseases:

질병이 유전적 결함으로 생기는 경우, 의뢰자는 모든 임상시험 대상자에게 해당 특정 결함에 대한 유전자 검사를 실시하여야 한다. 이 정보는 대상 질환을 정확히 진단하는 데 중요하다. 또한 이러한 질환 다수는 특정 유전자 안의 여러 위치 중 어디에서든 결실이나 기능 돌연변이가 관여할 수 있으므로, 안전성과 유효성이 예측할 수 없는 방식으로 유전형과 연관될 수 있다. 이를 고려하면 이러한 연관성을 일찍 이해하는 것이 향후 임상시험 계획에 도움이 될 수 있다. 따라서 필요한 유전자 진단을 얻을 수 있는 손쉽고 신뢰할 만한 수단이 없으면 동반진단기기가 필요할 수 있으므로, 개발 초기에 이를 고려하여야 한다(참고문헌 12).
If the disease is caused by a genetic defect, the sponsor should perform genetic test(s) for the specific defect(s) of interest in all clinical trial subjects. This information is important to ensure correct diagnosis of the disorder of interest. In addition, since many of these disorders can involve either deletions or functional mutations at any of several loci within a specific gene, safety and effectiveness may be linked to genotype in unpredictable ways. Given this, early understanding of such associations may help in planning future clinical trials. Therefore, if there are no readily available, reliable means of obtaining the needed genetic diagnosis, a companion diagnostic may be needed and therefore should be considered early in development (Ref. 12).
GT 제품의 어떤 구성 요소에 대한 기존 항체는 환자 안전에 잠재적 위험이 될 수 있고 치료 잠재력을 제한할 수 있다. 유전자 치료 물질에 대한 항체는 제품 재투여 가능성도 제한할 수 있다.
Pre-existing antibodies to any component of the GT product may pose a potential risk to patient safety and limit its therapeutic potential. Antibodies to the gene therapeutic agent may also limit the potential for re-administration of the product.
의뢰자는 GT 제품에 대한 기존 항체가 있는 환자를 제외하기로 할 수 있다. 이 경우 의뢰자는 GT 제품에 대한 항체를 검출하는 동반진단기기를 동시에 개발하는 것을 적극 고려하여야 한다. 시험 대상(그리고 이후 GT 제품이 허가되면 치료 대상) 환자를 적절히 선정하는 데 체외 동반진단기기가 필요하다면, 동시에 품목허가를 받을 수 있도록 동반진단기기의 품목허가 신청과 GT 제품의 생물의약품 허가신청(BLA) 제출을 조율하여야 한다.
Sponsors may choose to exclude patients with pre-existing antibodies to the GT product. In such cases, the sponsor should strongly consider contemporaneous development of a companion diagnostic to detect antibodies to the GT product. If an in vitro companion diagnostic is needed to appropriately select patients for study (and later, once the GT product is approved, for treatment), then submission of the marketing application for the companion diagnostic and submission of the biologics license application for the GT product should be coordinated to support contemporaneous marketing authorizations.
GT 임상시험을 설계할 때에는 이상사례를 보고하고 검출할 수 있는지, 그리고 시험대상자에 대한 예상 위험과 잠재적 이익에 관한 고려사항과 관련하여 질병의 중증도를 고려하여야 한다(참고문헌 11). 중증 또는 진행된 질병을 가진 시험대상자는 GT 제품 자체보다는 기저 질환과 관련된, 결과 해석을 혼란스럽게 하는 이상사례를 겪을 수 있다. 질병 초기 단계의 시험대상자는 치료에서 더 많은 이익을 얻을 수 있다.
Severity of disease should be considered in designing clinical GT trials in the context of the ability to report and detect adverse events as well as considerations related to, the anticipated risk and potential benefits to subjects (Ref. 11). Subjects with severe or advanced disease might experience confounding adverse events that are related to the underlying disease rather than to the GT product itself. Subjects with earlier stages of disease may derive more benefit from the therapy.
소아 환자를 대상으로 하는 임상시험은 취약 집단을 대상으로 시험을 수행하는 데 따른 윤리적 고려사항을 다루는 것이 중요하다. FDA 규정 21 CFR 50 Subpart D는 임상시험에 참여하는 소아를 위한 추가 보호 장치를 담고 있다. 최소 위험을 넘지 않는 임상시험은 21 CFR 50.51에 따라 소아를 대상으로 할 수 있다. 최소 위험을 넘지만 개별 시험대상자에게 직접적 이익 가능성이 있는 임상시험은 21 CFR 50.52에 규정된 대로 소아를 대상으로 할 수 있다.
It is important that clinical investigations in pediatric patients address ethical considerations for conducting investigations in vulnerable populations. FDA regulations at 21 CFR Part 50, Subpart D contain additional safeguards for children in clinical investigations. Clinical investigations involving no greater than minimal risk may involve children in accordance with 21 CFR 50.51. Clinical investigations involving greater than minimal risk but presenting the prospect of direct benefit to individual subjects may involve children as set forth in 21 CFR 50.52.
최소 위험을 넘고 개별 시험대상자에게 직접적 이익 가능성은 없지만 해당 질환이나 상태에 관해 일반화할 수 있는 지식을 얻을 가능성이 높은 시험은 21 CFR 50.53에 규정된 대로 소아를 대상으로 할 수 있으며, 여기에는 예를 들어 그 위험이 최소 위험을 경미하게 넘는 수준이라는 IRB의 판단이 포함된다. FDA 규정 21 CFR 50.54는 달리 승인될 수 없는 임상시험도 다루며, 그 시험이 소아를 대상으로 할 수 있는지 판단하기 위해 따를 절차를 설명한다. Subpart D의 해당 조항에 따라 요구되는 판단 외에도, 21 CFR 50.55에 기술된 대로 부모의 허락과 소아의 승낙을 받기 위한 적절한 규정을 마련하여야 한다.
An investigation involving greater than minimal risk and no prospect of direct benefit to individual subjects, but which is likely to yield generalizable knowledge about the disorder or condition, may involve children as set forth in 21 CFR 50.53, which includes, for example, a finding by the IRB that the risk represents a minor increase over minimal risk. FDA’s regulation at 21 CFR 50.54 also addresses clinical investigations not otherwise approvable and describes a process to follow to determine whether the investigation may involve children. In addition to the determinations required under applicable provisions of subpart D, adequate provisions must be made to obtain the permission of the parents and the assent of the child as described in 21 CFR 50.55.
대부분의 GT 제품의 위험에는 영구적일 수 있는 의도하지 않은 효과의 가능성과 함께, 제품 투여에 필요할 수 있는 침습적 시술로 인한 이상반응이 포함된다. 이러한 위험 때문에 일반적으로 정상 건강 자원자를 GT 시험에 등록하는 것은 허용되지 않는다. 잘 작성된 동의서 문서도 필수적이다.
The risks of most GT products include the possibility of unintended effects that may be permanent, along with adverse effects due to invasive procedures that may be necessary for product administration. Because of these risks, it is generally not acceptable to enroll normal, healthy volunteers into GT studies. A well-written informed consent document is also essential.

B. 시험 설계B. Study Design

희귀질환의 경우 임상시험 등록 자격을 갖춘 환자 수가 제한될 수 있다. 그 결과 임상 개발 프로그램의 여러 단계에서 수행하는 모든 시험에 서로 다른 시험대상자를 등록하는 것이 불가능한 경우가 많다. 예상 시험대상자 수가 제한되므로 최초 인체 적용 시험부터 모든 시험대상자에게서 관련 데이터(예: 이상사례, 유효성 결과, 바이오마커)를 가능한 한 많이 수집할 필요가 있다. 이러한 모든 데이터는 후속 시험의 설계(예: 시험대상 집단과 평가변수 선정)에 유용할 수 있다. 희귀질환용 GT 제품을 개발하는 의뢰자는 다음을 고려하여야 한다.

For rare diseases, there may be a limited number of patients who may qualify for enrollment into a clinical study. As a result, it is often not feasible to enroll unique subjects for all studies conducted under different phases of the clinical development program. Limitation in the number of prospective subjects warrants the collection of as much pertinent data (e.g., adverse events, efficacy outcomes, biomarkers) as possible from every subject, starting from the first-in-human study. All such data may be valuable to inform the design of subsequent studies (e.g., selection of study populations and endpoints). Sponsors developing GT products for rare diseases should consider the following:

무작위배정 동시 대조 시험은 일반적으로 유효성을 확립하고 치료 관련 안전성 데이터를 제공하는 이상적인 표준으로 여겨진다. 개발 초기 단계의 무작위배정이 권장된다.
The randomized, concurrent-controlled trial is generally considered the ideal standard for establishing effectiveness and providing treatment-related safety data. Randomization in early stages of development is encouraged.
의뢰자는 최초 인체 적용 시험을, 시험 결과에 따라 품목허가 신청을 뒷받침하는 유효성 근거를 제공할 수 있는 적절하고 잘 통제된 시험으로 설계하는 것을 고려하여야 한다.
Sponsors should consider designing their first-in-human study to be an adequate and well-controlled investigation that has the potential, depending on the study results, to provide evidence of effectiveness to support a marketing application.
안전성과 유효성 결과 모두의 해석 가능성을 높이기 위해 가능한 경우 위약 대조가 권장된다. 시험에 용량 수준별 코호트가 여러 개 있다면 각 코호트에서 일부 시험대상자를 무작위배정하여 위약을 투여하는 것을 고려한다.
Placebo controls, when feasible, are recommended to facilitate the interpretability of both safety and efficacy results. If a study has multiple dose-level cohorts, consider randomizing some subjects in each cohort to receive placebo.
질병 단계나 중증도가 서로 다른 시험대상자를 등록하는 시험에서 데이터의 해석 가능성을 높이려면, 의뢰자는 해당되는 경우 질병 단계/중증도에 따른 층화 무작위배정을 고려하는 것이 중요하다.
To promote interpretability of data for studies that enroll subjects with different disease stages or severities, it is important for sponsors, when applicable, to consider stratified randomization based on disease stage/severity.
일부 유전적 표적 적응증(예: 유전성 피부 질환)에서는 대상자 내 대조 설계가 유용할 수 있다. 이러한 대상자 내 비교는 대상자 간 대조에서 생기는 시험대상자 간 변동성 문제를 피한다. 따라서 대상자 내 대조는 국소 치료 효과의 평가를 쉽게 할 수 있으며, 적절한 경우 고려할 것을 권고한다.
For some genetically targeted indications (e.g., a genetic skin disease), the use of an intra-subject control design may be useful. Such intra-subject comparisons avoid the problem of variability among subjects that occurs with inter-subject controls. Thus, intra-subject controls can facilitate the assessment of local therapeutic effects and are recommended for consideration when appropriate.
무작위배정 대조 시험을 수행하는 데 실행 가능성 문제가 있으면, 때로 초기 관찰 기간을 포함하는, 과거 대조를 이용한 단일군 시험을 고려할 수 있다.
A single-arm trial using historical controls, sometimes including an initial observation period, may be considered if there are feasibility issues with conducting a randomized, controlled trial.
과거 대조를 이용한 단일군 시험 설계가 필요하다면 질병의 자연경과에 대한 지식이 핵심적이다. 자연경과 데이터는 과거 대조의 근거가 될 수 있지만, 대조 집단과 치료 집단이 인구통계학적 특성, 병용 치료, 질병 상태 및 기타 관련 요인 면에서 적절히 짝지어진 경우에만 그러하다. 무작위배정 동시 대조 시험을 수행할 수 없고 자연경과가 잘 특성분석된 상황에서는, 의뢰자는 제품 효과를 검증할 기준이 되는 성능 목표 또는 기준을 정할 때 이용 가능한 치료법(있다면)의 임상 성능을 고려할 수 있다.
If a single-arm trial design with a historical control is necessary, then knowledge of the natural history of disease is critical. Natural history data may provide the basis of a historical control, but only if the control and treatment populations are adequately matched, in terms of demographics, concurrent treatment, disease state, and other relevant factors. In circumstances where randomized, concurrent-controlled trials cannot be conducted and the natural history is well characterized, sponsors may consider the clinical performance of available therapies (if there are any) when setting the performance goal or criteria against which the product effect will be tested.
표본 크기가 작고 임상 경과의 대상자 간 변동성이 크면 치료 관련 효과를 검출하는 시험의 검정력이 떨어진다. 따라서 작고 이질적일 수 있는(유전적 이질성 포함) 시험대상자 집단에서 얻는 데이터를 극대화하는 대안적 시험 설계와 통계 기법을 고려하여야 한다. 이상적으로는 질병의 자연 경과에서 자연적으로 일어나지 않을 것으로 예상되는 치료 결과에 근거한 평가변수가 소규모 시험의 해석 가능성을 높일 수 있다.
A small sample size, together with high inter-subject variability in clinical course, diminishes a study’s power to detect treatment-related effects. Therefore, alternative trial designs and statistical techniques that maximize data from a small and potentially heterogeneous group of subjects (including genetic heterogeneity) should be considered. Ideally, an endpoint based on a treatment outcome that is not expected to occur spontaneously in the natural course of the disease can facilitate the interpretability of a small trial.
임상시험계획서에는 비뚤림을 최소화하기 위한 적절한 조치를 포함하여야 한다. 비뚤림을 최소화하는 바람직한 접근법은 눈가림을 포함하는 시험 설계를 사용하는 것이다.
Clinical protocols should include adequate measures to minimize bias. The preferred approach to minimize bias is to use a study design that includes blinding.
GT 제품 개발 프로그램 초기에 관련 바이오마커⁶를 찾고, 가능한 범위에서 대상 질병(또는 관련 질병)에 대해 발표된 연구의 과학적으로 관련된 모든 정보를 활용하도록 노력하여야 한다. 일부 바이오마커나 평가변수는 질병의 기저 병태생리와 매우 밀접하게 연결되어 있다(예: 핵심 생합성 경로에서 누락된 대사산물). 이 경우 그러한 바이오마커의 변화를 의약품 개발 중 용량 선정에, 또는 의약품 활성의 조기 입증에까지 사용할 수 있다.
Efforts should be made early in the GT product development program to identify relevant biomarkers⁶ and to leverage all scientifically relevant information from published investigations for the disease of interest (or related diseases), to the extent possible. Some biomarkers or endpoints are very closely linked to the underlying pathophysiology of the disease (e.g., a missing metabolite in a critical biosynthetic pathway). In this case, changes in such biomarkers could be used during drug development for dose-selection, or even as an early demonstration of drug activity.
병용 약물에 관하여: 어떤 상황에서는, 특히 약물 중단이 상당한 위험을 초래하고 그러한 병용 약물의 사용이 시험 목적을 방해하지 않는다면, 시험대상자가 시험 전 복용하던 약물을 계속 복용할 수 있다. 병용 약물의 용량은 특정 기간(예: 일차 평가변수 측정 시까지) 동안 안정적으로 유지되어야 하며, 이를 임상시험계획서에서 정당화하여야 한다.
Regarding concomitant medication(s): In some situations, study subjects may continue to take their pre-study medication(s), particularly if medication discontinuation would pose substantial risks, and if use of such concomitant medication(s) would not interfere with the objectives of the trial. The dose of concomitant medication should be stable over a specific time period (e.g., until measurement of the primary endpoint), which should be justified in the clinical protocol.

⁶ 바이오마커에 관한 추가 정보는 https://www.fda.gov/drugs/cder-biomarker-qualification-program/biomarker-guidances-and-reference-materials 에서 볼 수 있다.

⁶ Additional information on the biomarkers can be found at: https://www.fda.gov/drugs/cder-biomarker-qualification-program/biomarker-guidances-and-reference-materials.

C. 용량 선정C. Dose Selection

용량 선정은 이용 가능한 모든 임상 정보원(예: 발표 문헌, 유사 제품 경험, 관련 환자 집단에서의 경험)에 근거하여야 한다.
질병 동물 모델에서 얻은 비인간 데이터와 시험관내 데이터를 활용하는 것이, 경우에 따라서는 이익을 줄 것으로 예상되는 사람 시작 용량을 추정하는 유일한 방법일 수 있다. 시험관내 효소 동역학(관련 세포주에서의 효소 동역학 특성분석 포함)에 대한 현재 이해와 상대성장 척도화(allometric scaling)에 근거한 예측 모델로부터 추가 용량 정보를 얻을 수 있다.
중대하거나 생명을 위협하는 질병과 미충족 의료 수요가 있는 시험대상자를 대상으로 하는 초기 시험에서는, 이상적으로는 치료 효과가 있을 수 있는 용량으로 시험 치료를 시작하여야 한다. 그러나 최적 치료 용량을 찾기 위해 용량 탐색이 필요할 수 있다.
전이유전자 발현과 그에 따른 치료 효과가 시간이 지나며 감소하면 GT 제품의 반복 투여를 고려할 수 있다. GT 제품을 투여받은 시험대상자는 반복 투여 시 면역반응이 증강될 수 있다. 반복 투여 상황에서는 면역원성과 그 임상 양상(치료 효과 소실 및 독성)의 평가가 더욱 중요하다.

Dose selection should be informed by all available sources of clinical information (e.g., publications, experience with similar products, experience in related patient populations).
Leveraging non-human data obtained in animal models of disease and in vitro data may be, in some cases, the only way to estimate a starting human dose that is anticipated to provide benefit. Additional dosing information can be obtained from predictive models based on current understanding of in vitro enzyme kinetics (including characterizing the enzyme kinetics in relevant cell lines), and allometric scaling.
For early-phase studies in subjects with serious or life-threatening diseases and an unmet medical need, study treatment should ideally start with a potentially therapeutic dose. However, dose exploration may be needed to identify an optimal therapeutic dose.
If the transgene expression and consequent treatment effect decrease over time, consideration may be given to repeat administration of the GT product. Subjects given a GT product may experience an enhanced immune response with repeat administration. Assessment of immunogenicity and its clinical manifestations (loss of treatment effect and toxicity) are even more critical in the setting of repeat administration.

D. 안전성 고려사항D. Safety Considerations

임상시험에는 임상시험 대상자의 안전을 보호하기에 적절한 모니터링 계획을 포함하여야 한다. 모니터링 계획의 요소와 절차는 환자의 질병, 투여 빈도(해당되는 경우), 비임상 독성, CMC 정보를 포함하여 GT 제품에 관해 알려진 사항, 그리고 가능하면 제안된 제품 또는 관련 제품의 이전 인체 경험에 근거하여야 한다(참고문헌 11).
Clinical trials should include a monitoring plan that is adequate to protect the safety of clinical trial subjects. The elements and procedures of the monitoring plan should be based upon the patient’s disease, what is known about the GT product, including dosing frequency (as applicable), preclinical toxicology, as well as CMC information, and, if available, previous human experience with the proposed product or related products (Ref. 11).
GT 제품의 하나 이상의 구성 요소(예: 벡터 및/또는 전이유전자)에 대한 선천 및 적응 면역반응은 제품의 안전성과 유효성에 영향을 줄 수 있다. 제품에 대한 면역반응을 측정하는 적절한 분석법을 일찍 개발하는 것이 프로그램 성공에 핵심적일 수 있다. 제품에 대한 중화 및 비중화 면역반응의 발생을 임상시험 전 기간에 걸쳐 모니터링하여야 한다(참고문헌 13).
Innate and adaptive immune responses directed against one or more components of GT products (e.g., against the vector and/or transgene) may impact product safety and efficacy. Early development of appropriate assays to measure product-directed immune responses may be critical to program success. Development of neutralizing and non-neutralizing immune responses that are directed against the product should be monitored throughout the clinical trial (Ref. 13).
특정 GT 제품에 대한 이전 인체 경험이 제한된 경우, 여러 시험대상자에게 동시에 투여하면 그 시험대상자들이 허용할 수 없는 위험에 노출될 수 있다. GT 제품의 최초 인체 적용 시험 대부분은 적어도 초기 시험대상자 그룹에 대해 연속 등록된 시험대상자에게 시차를 두고 투여하고, 이어서 용량 코호트 간에도 시차를 두어야 한다. 이 접근법은 예상하지 못한 안전성 위험에 노출될 수 있는 시험대상자 수를 제한한다(참고문헌 11). 연속 등록된 시험대상자 사이와 용량 코호트 사이의 최적 투여 간격은 시험 시작 전에 OTAT와 논의하여야 한다.
When there is limited previous human experience with a specific GT product, administration to several subjects concurrently may expose those subjects to unacceptable risk. Most first-in-human trials of GT products should stagger administration to consecutively enrolled subjects, for at least an initial group of subjects, followed by staggering between dose cohorts. This approach limits the number of subjects who might be exposed to an unanticipated safety risk (Ref. 11). The optimal dosing interval between consecutively enrolled subjects and dose cohorts should be discussed with OTAT prior to beginning the trial.
유전자 조작을 수반하는 작용기전의 고유한 특성 때문에, 개발 중이나 최초 허가 시점에도 드러나지 않을 수 있는 중대한 장기 영향의 가능성이 있다. GT 제품의 장기 안전성은 현재 알려져 있지 않다. 장기 추적조사의 적절한 기간은 이 제품의 비임상시험 결과, 질병 과정에 관한 지식, 기타 과학적 정보에 따라 달라진다(참고문헌 7).
Because of the unique nature of the mechanism of action involving genetic manipulation, a potential exists for serious long-term effects that may not be apparent during development or even at the time of an initial licensure. The long-term safety of GT products is currently unknown. The appropriate duration of long-term follow-up depends on the results of preclinical studies with this product, knowledge of the disease process, and other scientific information (Ref. 7).
초기 GT 임상시험계획서에는 일반적으로 시험 중지 규칙, 즉 관찰된 이상사례 발생률에 근거하여 시험을 중단하는 기준을 포함하여야 한다. 시험 중지 규칙의 목적은 안전성 우려가 생겼을 때 시험대상자의 위험 노출을 제한하는 것이다. 잘 설계된 중지 규칙은 의뢰자가 시험 진행 중 확인된 위험을 평가하고 대응하며, 그러한 위험을 줄이고 시험대상자가 질병이나 손상의 불합리하고 중대한 위험에 노출되지 않도록 계획서를 변경할 수 있게 한다.
Early-phase GT clinical trial protocols should generally include study stopping rules, which are criteria for halting the study based on an observed incidence of adverse events. The objective of study stopping rules is to limit subject exposure to risk in the event that safety concerns arise. Well-designed stopping rules may allow sponsors to assess and address risks identified as the trial proceeds, and to amend the protocol to mitigate such risks and to assure that human subjects are not exposed to unreasonable and significant risk of illness or injury.
바이러스 배출(shedding) 가능성은 제품 개발 초기에 다루어야 한다(참고문헌 14).
The potential for viral shedding should be addressed early in product development (Ref. 14).
약물감시 체계는 GT 제품을 투여받은 각 수여자를 능동적으로 모니터링하여야 한다(참고문헌 7 및 15).
Pharmacovigilance systems should actively monitor each recipient of a GT product (Refs. 7 and 15).

E. 유효성 평가변수E. Efficacy Endpoints

GT 제품의 임상적 이익 입증은 다른 모든 제품과 같은 원칙을 따른다. 그러나 경우에 따라 GT 제품의 고유한 특성(예: GT 제품이 발현하는 단백질은 표준 효소대체요법과 다른 생물학적 활성을 가질 수 있다) 때문에 허가 전과 시판 후 모두 추가 고려가 필요할 수 있다. 희귀질환용 GT 제품의 임상시험을 시작하기 전에 일차 유효성 평가변수에 대해 FDA와 논의하는 것이 매우 중요하다. 많은 희귀질환에는 잘 확립된 질병 특이적 유효성 평가변수가 없다(참고문헌 16). 희귀질환용 GT 제품 임상시험의 평가변수를 선정할 때에는 다음을 고려하여야 한다.

Demonstration of clinical benefit of a GT product follows the same principles as for any other product. However, in some cases there may be unique characteristics of GT products (e.g., a protein that is expressed by a GT product may have different bioactivity than standard enzyme replacement therapy) that warrant additional considerations both pre-approval and post-marketing. Prior to commencing clinical trials of GT products for rare diseases, it is critically important to have a discussion with FDA about the primary efficacy endpoint(s). For many rare diseases, well-established, disease-specific efficacy endpoints are not available (Ref. 16). Endpoint selection for a clinical trial of a GT product for a rare disease should consider the following:

의뢰자는 제품 개발을 시작할 때 질병의 병태생리와 자연경과를 가능한 한 충분히 이해하여야 한다. 품목허가에 제품 작용기전의 완전한 이해가 요구되지는 않지만, 질병 병태생리의 이해는 평가변수 선정을 포함한 임상시험 설계에 중요하다.
의뢰자는 대리 평가변수에 근거하여 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C Act) 506(c)항에 따라 희귀질환용 GT 제품의 가속 승인을 받는 것을 고려할 수 있다.⁷ 질병의 병태생리와 자연경과를 이해하면 임상적 이익을 합리적으로 예측할 가능성이 있는 잠재적 대리 평가변수를 찾는 데 도움이 될 수 있다. 가속 승인을 뒷받침하려면 의뢰자는 제안된 평가변수가 임상적 이익을 합리적으로 예측할 가능성이 있다는 결론을 뒷받침하기에 충분한 데이터를 제공하여야 한다. 일반적으로 그러한 데이터는 최소한 제안된 대리 평가변수의 변화와 유익한 임상 효과 사이의 상관관계를 입증하여야 한다.
의뢰자는 질병의 여러 측면 가운데 환자에게 의미 있고 GT 제품의 활성에 의해 영향을 받을 수도 있는 특정 측면을 파악하여야 한다(참고문헌 17).
시간에 걸쳐 임상 측정값을 반복 수집하면 상당한 정보를 얻을 수 있다. 이러한 종단 프로파일은 주로 환자 내 변화에 근거하여, 그렇지 않으면 연구할 수 없었을 효과를 평가할 수 있게 한다.

Sponsors should understand the pathophysiology and natural history of a disease as fully as possible at the outset of product development. Full understanding of mechanism of product action is not required for marketing approval; however, understanding of disease pathophysiology is important in designing clinical trials, including selection of endpoints.
Sponsors may consider seeking accelerated approval of a GT product for a rare disease pursuant to section 506(c) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) based on a surrogate endpoint.⁷ Understanding disease pathophysiology and natural history can help identify potential surrogate endpoints that are reasonably likely to predict clinical benefit. To support accelerated approval, the sponsor should provide sufficient data to support a conclusion that the proposed endpoint is reasonably likely to predict clinical benefit. In general, such data should, at a minimum, demonstrate a correlation between changes in the proposed surrogate endpoint and a beneficial clinical effect.
Sponsors should identify specific aspects of the disease that are meaningful to the patient and might also be affected by the GT product’s activity (Ref. 17).
Considerable information can be gained by collecting clinical measurements repeatedly over time. Such a longitudinal profile allows the assessments of effect, largely based on within‐patient changes, that otherwise could not be studied.

⁷ FD&C법 507(e)(9)항 [21 USC 357(e)(9)]에 따르면 "'대리 평가변수(surrogate endpoint)'라는 용어는 실험실 측정값, 방사선 영상, 신체 징후 또는 기타 측정값과 같이 그 자체로는 임상적 이익의 직접 측정값이 아닌 표지자로서, '(A) 임상적 이익을 예측하는 것으로 알려져 있어 의약품 또는 생물의약품의 정규 승인을 뒷받침하는 데 사용될 수 있는 것, 또는 '(B) 임상적 이익을 합리적으로 예측할 가능성이 있어 506(c)항에 따른 의약품 또는 생물의약품의 가속 승인을 뒷받침하는 데 사용될 수 있는 것을 말한다.

⁷ According to section 507(e)(9) of the FD&C Act [21 USC 357(e)(9)] “[t]he term ‘surrogate endpoint’ means a marker, such as a laboratory measurement, radiographic image, physical sign, or other measure, that is not itself a direct measurement of clinical benefit, and— ‘‘(A) is known to predict clinical benefit and could be used to support traditional approval of a drug or biological product; or ‘‘(B) is reasonably likely to predict clinical benefit and could be used to support the accelerated approval of a drug or biological product in accordance with section 506(c).

F. 환자 경험F. Patient Experience

환자 경험 데이터⁸는 GT 제품의 임상적 이익에 관한 중요한 추가 정보를 제공할 수 있다. FDA는 의뢰자가 제품 개발 중 환자 경험 데이터를 수집하고, 그 데이터를 품목허가 신청 시 제출할 것을 권장한다.

Patient experience data⁸ may provide important additional information about the clinical benefit of a GT product. FDA encourages sponsors to collect patient experience data during product development, and to submit such data in the marketing application.

VI. 신속 프로그램VI. EXPEDITED PROGRAMS

중대하거나 생명을 위협하는 상태의 치료에서 미충족 의료 수요를 해결하려는 GT의 의뢰자가 이용할 수 있는 프로그램이 여러 가지 있다. 재생의학 첨단치료(RMAT) 지정, 혁신 치료제(breakthrough therapy) 지정, 신속심사 경로(fast track) 지정, 가속 승인, 우선심사를 포함한 이러한 프로그램은 이 치료법들의 개발과 심사를 촉진하고 신속하게 하기 위한 것이다. 예를 들어 재생의학 첨단치료 지정과 혁신 치료제 지정은 유망할 수 있는 이러한 치료법에 대한 FDA의 관심을 높이도록 요구하며, 의뢰자에게 효율적인 시험 설계와 전반적인 의약품 개발에 관해 FDA와 더 자주 소통할 기회를 제공한다. 이러한 신속 프로그램에 관한 추가 정보는 별도의 가이던스 문서에 있다(참고문헌 18 및 19).

There are several programs that may be available to sponsors of GTs intended to address unmet medical needs in the treatment of serious or life-threatening conditions. These programs, including regenerative medicine advanced therapy designation, breakthrough therapy designation, fast track designation, accelerated approval, and priority review, are intended to facilitate and expedite development and review of these therapies. For example, regenerative medicine advanced therapy designation and breakthrough therapy designation call for increased FDA attention to these potentially promising therapies, offering sponsors more frequent interactions with FDA on efficient trial design and overall drug development. Further information on these expedited programs is available in separate guidance documents (Refs. 18 and 19).

⁸ FD&C법 569(c)항 [21 USC 360bbb-8c]에 정의된 바와 같이 "환자 경험 데이터"라는 용어에는 다음과 같은 데이터가 포함된다.

⁸ As defined in section 569(c) of the FD&C Act, [21 USC 360bbb-8c], the term “patient experience data” includes data that are:

누구든(환자, 환자의 가족 및 돌보는 사람, 환자 옹호 단체, 질병 연구 재단, 연구자, 의약품 제조업자 포함) 수집한 것이고,
질병 또는 상태에 대한 환자의 경험에 관한 정보, 즉 그러한 질병 또는 상태나 관련 치료 또는 임상시험이 환자의 삶에 미치는 영향(신체적·심리사회적 영향 포함), 그리고 그러한 질병 또는 상태의 치료에 관한 환자 선호를 제공하기 위한 것.

Collected by any persons (including patients, family members and caregivers of patients, patient advocacy organizations, disease research foundations, researchers, and drug manufacturers); and
Intended to provide information about patients’ experiences with a disease or condition, including the impact (including physical and psychosocial impacts) of such disease or condition, or a related therapy or clinical investigation, on patients’ lives; and patient preferences with respect to treatment of such disease or condition.

환자 중심 의약품 개발(Patient-Focused Drug Development)에 관한 추가 정보는 https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/cder-patient-focused-drug-development 에서 볼 수 있다.

Additional information on Patient-Focused Drug Development can be found on this website: https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/cder-patient-focused-drug-development.

VII. FDA와의 소통VII. COMMUNICATION WITH FDA

FDA는 제품 개발 초기, 임상시험계획(IND) 제출 전에 OTAT와 소통할 것을 권고한다. 제품 개발 단계와 고려할 문제에 따라 이러한 논의에 사용할 수 있는 회의 유형은 여러 가지이다. 여기에는 IND 제출 전의 pre-IND 회의(참고문헌 20)와, 의뢰자가 구속력 없는 규제 자문을 얻을 수 있도록 개발 더 초기에 비임상 개발이나 제조 같은 문제를 논의하는 데 사용할 수 있는 INTERACT(INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs) 회의가 있다.⁹

FDA recommends communication with OTAT early in product development, before submission of an investigational new drug application (IND). There are different meeting types that can be used for such discussions, depending on the stage of product development and the issues to be considered. These include pre-IND meetings prior to submission of the IND (Ref. 20), and INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs (INTERACT) meetings, which can be used earlier in development to discuss issues such as preclinical development or manufacturing, so that the sponsor can obtain non-binding regulatory advice.⁹

⁹ 앞으로 INTERACT 회의가 pre-pre-IND 회의를 대신하게 된다. INTERACT 회의에 관한 추가 정보는 https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/industry-biologics/interact-meetings-initial-targeted-engagement-regulatory-advice-cber-products 를 참조한다.

⁹ Going forward, INTERACT meetings will serve in place of pre-pre-IND meetings. For additional information about INTERACT meetings, please see https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/industry-biologics/interact-meetings-initial-targeted-engagement-regulatory-advice-cber-products.

VIII. 참고문헌VIII. REFERENCES

Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs); Guidance for Industry, January 2020. https://www.fda.gov/media/113760/download.
Guidance for Industry: Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products, January 2011. https://www.fda.gov/media/79856/download.
Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices, January 2011. https://www.fda.gov/media/71021/download.
Comparability Protocols for Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Information; Draft Guidance for Industry, April 2016.* https://www.fda.gov/media/97148/download.
Comparability of Biotechnology/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process: Q5E, ICH Harmonized Tripartite Guideline, Step 4 version, November 2004. https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf.
Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products; Guidance for Industry, November 2013. https://www.fda.gov/media/87564/download.
Long Term Follow-Up After Administration of Human Gene Therapy Products; Guidance for Industry, January 2020. https://www.fda.gov/media/113768/download.
Expectations for Biodistribution (BD) Assessments for Gene Therapy (GT) Products, International Pharmaceutical Regulators Programme (IPRP) Reflection Paper, 2018. http://development.iprp.backend.dev6.penceo.com/sites/default/files/2018-09/IPRP_GTWG_ReflectionPaper_BD_Final_2018_0713.pdf.
Rare Diseases: Common Issues in Drug Development; Draft Guidance for Industry, February 2019.* https://www.fda.gov/media/120091/download.
Rare Diseases: Natural History Studies for Drug Development; Draft Guidance for Industry, March 2019.* https://www.fda.gov/media/122425/download.
Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products; Guidance for Industry, June 2015. https://www.fda.gov/media/106369/download.
In Vitro Companion Diagnostic Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff, August 2014. https://www.fda.gov/media/81309/download.
Guidance for Industry: Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products, August 2014. https://www.fda.gov/media/85017/download.
Design and Analysis of Shedding Studies for Virus or Bacteria-Based Gene Therapy and Oncolytic Products; Guidance for Industry, August 2015. https://www.fda.gov/media/89036/download.
E2E Pharmacovigilance Planning; Guidance for Industry, April 2005. https://www.fda.gov/media/71238/download.
Guidance for Industry: Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biologic Products, May 1998. https://www.fda.gov/media/71655/download.
Clinical Outcome Assessment Qualification Program. https://www.fda.gov/drugs/drug-development-tool-qualification-programs/clinical-outcome-assessment-coa-qualification-program.
Guidance for Industry: Expedited Programs for Serious Conditions - Drugs and Biologics, May 2014. https://www.fda.gov/media/86377/download.
Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions; Guidance for Industry, February 2019. https://www.fda.gov/media/120267/download.
Guidance for Industry: Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants, May 2009. https://www.fda.gov/media/72253/download.

*최종 확정되면 이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

*When finalized, this guidance will represent FDA’s current thinking on this topic.

자주 묻는 질문

FDA 희귀질환 유전자치료제 가이던스는 어떤 문서인가요?

희귀질환 치료용 사람 유전자치료제(GT)를 개발하는 의뢰자에게 임상 개발 전 단계의 제조, 비임상, 임상시험 설계 문제에 관한 FDA의 권고를 제공하는 2020년 1월 최종 가이던스입니다. 시험대상 집단이 작고 실행 가능성·안전성·결과 해석 문제가 있을 수 있는 희귀질환 개발을 돕기 위한 것입니다.

역가 시험은 언제까지 적격성 평가와 밸리데이션을 해야 하나요?

FDA는 관련 생물학적 활성을 측정하는 역가 시험을 품목허가 신청에 필요한 유효성의 실질적 근거를 제공하기 위한 시험을 실시하기 전에 적합성(정확성, 정밀성, 감도, 특이성)에 대해 적격성 평가하고, 허가 전에 밸리데이션할 것을 권고합니다. 1상 시험도 허가 근거가 될 수 있으므로 임상시험 시작 전에 CQA를 특성분석하고 제조 CPP를 적용할 것을 권고합니다.

희귀질환 GT 시험에서 무작위배정 대조 시험이 어려우면 어떻게 하나요?

무작위배정 대조 시험의 실행 가능성 문제가 있으면 과거 대조를 이용한 단일군 시험을 고려할 수 있습니다. 이때 질병 자연경과 지식이 핵심이며, 대조 집단과 치료 집단이 인구통계학적 특성, 병용 치료, 질병 상태 등에서 적절히 짝지어진 경우에만 자연경과 데이터를 과거 대조의 근거로 쓸 수 있습니다. 유전성 피부 질환 같은 적응증에서는 대상자 내 대조 설계도 유용할 수 있습니다.

최초 인체 적용 시험에서 여러 명에게 동시에 투여해도 되나요?

이전 인체 경험이 제한된 GT 제품을 여러 시험대상자에게 동시에 투여하면 허용할 수 없는 위험에 노출될 수 있습니다. 대부분의 최초 인체 적용 시험은 적어도 초기 시험대상자 그룹에서 연속 등록된 시험대상자에게 시차를 두고 투여하고 용량 코호트 간에도 시차를 두어야 하며, 최적 투여 간격은 시험 시작 전에 OTAT와 논의하여야 합니다.