FDA 혈우병 치료용 인체 유전자치료제 한글 번역

가이드라인 목록

FDA

혈우병 치료용 인체 유전자치료제

Human Gene Therapy for Hemophilia

분야: FDA
단계: 최종
발행일: 2020년 1월 28일

FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 혈우병 A(제8인자)와 혈우병 B(제9인자)를 치료하는 유전자치료제를 개발할 때 FDA가 권고하는 CMC·비임상·임상 고려사항을 정리한 2020년 최종 문서예요.

가장 중요한 쟁점은 일단계 응고법(OC)과 발색기질법(CS)이 같은 검체에서도 서로 다른 인자 활성값을 내는 문제예요. 그래서 시험법 불일치의 근본 원인 분석과 비교 현장연구를 일찍 해 두라고 해요.

정규 승인에는 연간 출혈률(ABR)을 1차 평가변수로 권고하고, 인자 활성은 가속승인의 대리 평가변수로 고려할 수 있다는 점을 꼭 구분해 두세요.

실무에서는 6개월 도입기를 둔 대상자 내 비교 비열등성 설계(VI장 B·D)와 투여 후 단기·장기 모니터링 항목(VI장 E)을 가장 자주 찾게 될 거예요.

유전자치료제 CMC와 장기 추적관찰은 참고문헌에 있는 FDA 가이던스에서 따로 다루니 함께 읽어 두면 좋아요.

이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

I. 서론I. INTRODUCTION

이 가이던스는 혈우병 치료용 인체 유전자치료제(GT)¹를 개발하는 의뢰자에게 임상시험 설계, 그리고 이와 관련된 혈액응고 제8인자(혈우병 A)·제9인자(혈우병 B) 활성 시험법의 개발에 관한 권고를 제공하며, 여기에는 제8인자·제9인자 활성 시험법 간 불일치를 다루는 방법이 포함된다. 이 가이던스는 또한 혈우병 치료용 GT 제품의 개발을 뒷받침하기 위한 비임상 고려사항에 관한 권고도 담고 있다. 추가적인 임상 및 비임상 권고는 다른 가이던스에서 볼 수 있다(참고문헌 1 및 2). 이 가이던스는 혈우병 C(제11인자 결핍증) 치료용 제품이나 혈우병 A·B 이외의 출혈 질환 치료용 제품에 대해서는 권고를 제공하지 않는데, 그러한 출혈 질환은 고유한 특성을 지니기 때문이다.

This guidance provides recommendations to sponsors developing human gene therapy (GT)¹ products for the treatment of hemophilia including clinical trial design and related development of coagulation factor VIII (hemophilia A) and IX (hemophilia B) activity assays, including how to address discrepancies in factor VIII and factor IX activity assays. This guidance also includes recommendations regarding preclinical considerations to support development of GT products for the treatment of hemophilia. Additional clinical and preclinical recommendations are available in other guidances (Refs. 1 and 2). This guidance does not provide recommendations for products for the treatment of hemophilia C (factor XI deficiency) or for the treatment of any bleeding disorders other than hemophilia A and B, because of the unique nature of those bleeding disorders.

이 가이던스는 2018년 7월자 같은 제목의 초안 가이던스를 최종 확정한 것이다.

This guidance finalizes the draft guidance of the same title dated July 2018.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며 요구된다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

¹ 인체 유전자치료는 치료 목적으로 유전자의 발현을 변형·조작하거나 살아 있는 세포의 생물학적 특성을 바꾸려는 것이다. FDA는 일반적으로 전달된 유전물질의 전사나 번역을 통해, 또는 숙주(사람)의 유전자 서열을 특이적으로 바꾸어 효과를 나타내는 모든 제품을 인체 유전자치료제에 포함하는 것으로 본다. 유전자치료제의 예로는 핵산(예: 플라스미드, 시험관내 전사 리보핵산(RNA)), 유전자 변형 미생물(예: 바이러스, 세균, 진균), 인간 유전체 편집에 쓰이는 부위 특이적 인공 뉴클레아제, 생체외(ex vivo) 유전자 변형 인체 세포가 있다.

¹ Human gene therapy seeks to modify or manipulate the expression of a gene or to alter the biological properties of living cells for therapeutic use. FDA generally considers human gene therapy products to include all products that mediate their effects by transcription or translation of transferred genetic material, or by specifically altering host (human) genetic sequences. Some examples of gene therapy products include nucleic acids (e.g., plasmids, in vitro transcribed ribonucleic acid (RNA)), genetically modified microorganisms (e.g., viruses, bacteria, fungi), engineered site-specific nucleases used for human genome editing, and ex vivo genetically modified human cells.

유전자치료제는 사람의 질병이나 상태의 예방·치료·완치에 적용되는 경우 공중보건법(PHS Act) 351(i)항(42 U.S.C. 262(i))의 “생물의약품” 정의에 해당한다(연방관보 공고: Application of Current Statutory Authorities to Human Somatic Cell Therapy Products and Gene Therapy Products (58 FR 53248, 1993년 10월 14일), https://www.fda.gov/media/76647/download 참조).

Gene therapy products meet the definition of “biological product” in section 351(i) of the Public Health Service (PHS) Act (42 U.S.C. 262(i)) when such products are applicable to the prevention, treatment, or cure of a disease or condition of human beings (see Federal Register Notice: Application of Current Statutory Authorities to Human Somatic Cell Therapy Products and Gene Therapy Products (58 FR 53248, October 14, 1993), https://www.fda.gov/media/76647/download).

II. 배경II. BACKGROUND

미국의 혈우병 치료는 출혈 시 필요에 따라 투여하는 보충요법(on-demand)에서 출혈 빈도를 줄이기 위한 예방요법(prophylaxis)으로 발전해 왔다. 현재의 보충요법은 혈장 유래 응고인자나 유전자재조합 인자 농축제제를 사용한다. 예방요법은 소아에서 관절 손상을 예방하는 것으로 나타났고, 필요시 요법에 비해 인자 사용량을 줄일 수 있다. 현재로서는 정기적인 예방요법이 혈우병의 최적 치료 전략이다. 효과적인 예방요법에는 투여 순응도가 매우 중요하며, 투여 간격은 투여와 투여 사이 최저(trough) 농도를 1% 초과로 유지하는 것을 목표로 한다. 예방요법 중인 환자에게도 돌발 출혈(breakthrough bleeding)이 생길 수 있으며, 이때는 출혈을 조절하기 위해 보충요법으로 치료하여야 한다.

Hemophilia therapy in the United States has progressed from replacement therapies for on-demand treatment of bleeding to prophylaxis to reduce the frequency of bleeding. Current replacement therapies utilize plasma-derived coagulation factor or recombinant factor concentrates. Prophylaxis has been shown to prevent joint damage in children and allows lower factor usage compared to on-demand therapy. Routine prophylaxis is currently the optimal treatment strategy for hemophilia. Compliance with dosing is critical for effective prophylaxis, and dosing intervals aim to maintain trough levels >1% between doses. Patients on prophylaxis may experience breakthrough bleeding episodes that require treatment with replacement therapies for control of bleeding.

인자 보충요법과 관련된 주요 이상사례는 투여한 인자(제8인자 또는 제9인자)에 대한 억제인자(중화항체)의 생성이며, 이 경우 억제인자의 효과를 극복하기 위해 대체 요법을 써야 한다. 현재 예방요법 적응증을 가진 제8인자·제9인자 보충제제의 품목허가는 연간 출혈률 감소를 1차 유효성 평가변수로 한 임상시험에 근거하였다.

The main adverse event associated with factor replacement therapy is the development of inhibitors (neutralizing antibodies) to the administered factor (VIII or IX), which then requires use of alternative therapies to overcome the effect of the inhibitor. The marketing approvals of factor VIII and factor IX replacement products currently indicated for prophylaxis were based on clinical trials with reduction of the annualized bleeding rate as the primary efficacy endpoint.

혈우병 치료용 GT 제품은 결핍된 응고인자를 일정한 농도로 장기간 발현시켜 외인성 인자 보충의 필요를 줄이거나 없앨 수 있는 단회 투여 치료제로 개발되고 있다. 현재 임상 개발 중인 GT 제품은 벡터를 사용해 응고인자 유전자를 간으로 전달할 수 있다. 발현되는 응고인자는 야생형(정상) 형태와 다를 수 있다. 예를 들어 응고인자는 B 도메인 결손 제8인자 같은 절단 변이체이거나, 기능이 항진된 자연 변이체(예: 제9인자 Padua 변이체)일 수 있다.

GT products for the treatment of hemophilia are being developed as single-dose treatments that may provide long-term expression of the deficient coagulation factor at steady levels to reduce or eliminate the need for exogenous factor replacement. GT products currently in clinical development may use a vector to deliver the coagulation factor gene to the liver. The coagulation factor that is expressed may be different from the wild type (normal) form. For example, the coagulation factor may be a truncated variant, such as B domain-deleted factor VIII, or a hyper-functional natural variant (such as the Padua variant of factor IX).

III. 화학·제조·품질관리(CMC) 고려사항III. CONSIDERATIONS FOR CHEMISTRY, MANUFACTURING AND CONTROLS

혈우병 치료용 GT 제품의 제조·시험·출하에 관한 일반적인 화학·제조·품질관리(CMC) 고려사항은 다른 GT 제품에 대해 설명한 것과 같다(참고문헌 3). 초기 단계 임상시험에서 의뢰자는 GT 제품의 확인, 순도, 품질, 용량, 안전성을 평가할 수 있어야 한다. 최종 GT 제품의 생물학적 활성을 평가하는 역가시험과 관련 로트 출하 기준은 품목허가 신청을 위한 유효성의 실질적 증거를 제공하려는 임상시험을 시작하기 전에 확립하여야 한다(참고문헌 4). GT 제품의 허가를 뒷받침하려면 제조공정과 제품 출하를 위한 모든 시험방법을 밸리데이션하여야 한다(21 CFR 211.165(e)).

The general chemistry, manufacturing and controls (CMC) considerations for product manufacturing, testing and release of GT products for the treatment of hemophilia are the same as those described for other GT products (Ref. 3). For early-phase clinical trials, a sponsor should be able to evaluate the identity, purity, quality, dose, and safety of a GT product. A potency assay to assess the biological activity of the final GT product, with relevant lot release specifications, should be established prior to the initiation of clinical trials intended to provide substantial evidence of effectiveness for a marketing application (Ref. 4). To support licensure of a GT product, manufacturing processes and all testing methods for product release must be validated (21 CFR 211.165(e)).

혈우병 GT 제품을 개발하는 의뢰자는 제품별 문제를 논의하기 위해 제품 개발 초기에 생물의약품평가연구센터(CBER) 조직·첨단치료제실(OTAT)에 연락할 것을 강력히 권장한다.

Sponsors developing GT products for hemophilia are strongly encouraged to contact the Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT) in the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) early in product development to discuss product-specific issues.

IV. 서로 다른 임상검사실 시험법으로 평가한 제8인자/제9인자 활성 측정에 관한 고려사항IV. CONSIDERATIONS FOR FACTOR VIII/FACTOR IX ACTIVITY MEASUREMENTS ASSESSED BY DIFFERENT CLINICAL LABORATORY ASSAYS

인자 활성 측정에는 일단계 응고법(OC)과 발색기질법(CS)이 사용되어 왔으나, OC법과 CS법 사이에 인자 활성 측정값의 불일치가 관찰되었다(참고문헌 5-11). 예를 들어 유전자재조합 B 도메인 결손 제8인자 제품으로 치료받은 혈우병 A 환자에서는 CS법이 OC법보다 높은 인자 활성을 나타낸다. 반대로 B 도메인 결손 제8인자 전이유전자를 발현하는 GT 제품을 투여받은 혈우병 A 환자에서는 OC법이 CS법보다 높은 인자 활성을 나타낸다. 이처럼 상반된 결과는 유전자재조합 제8인자 제품에서 얻은 기존 경험을 GT 제품 투여자에서 생성되는 제8인자 농도와 관련된 임상적 유익성으로 일반화하는 데 어려움을 준다.

One stage clotting (OC) assays and chromogenic substrate (CS) assays have been used to measure factor activity; however, discrepancies in factor activity measurements between the OC and CS methods have been observed (Refs. 5-11). For example, in patients with hemophilia A treated with recombinant B-domain-deleted factor VIII products, CS assays indicate higher factor activity than OC assays. In contrast, for patients with hemophilia A who receive GT products that express a B-domain-deleted factor VIII transgene, OC assays indicate higher factor activity than CS assays. These contrasting results pose challenges in generalizing our previous experience with recombinant factor VIII products to clinical benefits related to factor VIII levels produced by recipients of GT products.

마찬가지로 제9인자 Padua 변이체를 발현하는 GT 제품을 투여받은 혈우병 B 환자에서도 제품마다 OC법과 CS법 결과 사이에 불일치가 관찰되었다.

Similarly, for hemophilia B patients who receive GT products that express the Padua variant of factor IX, discrepancies between results of the OC and CS assays have been observed across products.

인자 활성 시험법의 불일치는 OC법과 CS법 사이의 차이에 그치지 않고, 서로 다른 OC 시약을 사용하는 OC법 사이에서도 관찰된다. 이러한 불일치는 전이유전자 단백질과 시험 표준물질로 사용되는 정상 인자 단백질 사이에 구조적·기능적 차이가 있음을 나타낸다. 이 불일치는 인자 활성 측정값의 신뢰성 있는 해석을 방해하며, 인자 활성 농도를 지혈 유효성의 대리 평가변수로 제안할 때 어려움이 된다. 인자 활성을 가속승인을 뒷받침하는 대리 평가변수로 쓰지 않더라도, GT 임상시험에서 환자를 안전하게 임상적으로 관리하려면 시험법 간 불일치를 이해하여야 한다.

Factor activity assay discrepancies are not limited to differences between OC and CS assays, but are also observed between OC assays using different OC reagents. These discrepancies indicate structural and functional differences between the transgene proteins and normal factor proteins used as an assay standard. The discrepancies hinder reliable interpretation of factor activity measurements and present a challenge when factor activity levels are proposed as surrogate endpoints for hemostatic efficacy. Even if factor activity is not used as a surrogate endpoint to support accelerated approval, safe clinical management of patients in GT trials depends on an understanding of any assay discrepancies.

인자 활성을 더 잘 해석하기 위해, FDA는 의뢰자가 다음 사항도 고려할 것을 권고한다.

To better interpret factor activity, we, FDA, recommend that sponsors also consider:

동물 혈장이나 생체외 형질도입 세포에서 얻은 전이유전자 산물을 함유한 검체로 시험관내 시험을 수행하여 OC법과 CS법의 성능을 비교한다. 두 시험법 모두 인자 활성의 국제단위(IU)로 보정하여야 하며, 가능하면 발현되는 전이유전자와 유사한 표준품을 사용하여야 한다.
비임상 동물시험에서 여러 임상용 인자 활성 검사실 시험법을 사용하고, 가능하면 사람에게 사용할 시험법을 사용한다.

Performing in vitro studies using samples containing the transgene product from animal plasma or ex vivo-transduced cells to compare the performance of OC and CS assays. Both assays should be calibrated in International Units (IU) of factor activity and should use a reference standard analogous to the expressed transgene, if available.
Using various clinical factor activity laboratory assays in preclinical animal studies and, where feasible, assays intended for human use.

또한 의뢰자는 관찰된 불일치의 생화학적 근본 원인을 밝히기 위해 다음 사항을 다루는 분석 연구를 수행할 것을 권고한다.

We also recommend that sponsors perform analytical studies to clarify the biochemical root-causes for any discrepancies observed, addressing:

측정 방법(OC 대 CS)
시약(인지질, 활성화제, 발색기질)
조건(배양 시간, 온도)
표준품의 선택
사용하는 공급업체/키트/검사실
인자 활성과 (면역분석법으로 측정한) 항원 농도 사이의 상관관계

Methodology (OC vs. CS)
Reagents (phospholipids, activators, chromogenic substrates)
Conditions (incubation times, temperature)
Choice of reference standards
Vendors/kits/lab being used
Correlations between factor activity and antigen levels (by immunoassay)

초기 단계 임상시험에서는 서로 다른 시험법을 사용할 때의 불일치 크기가 환자 검체에 대해 아직 확립되지 않았기 때문에 인자 활성의 해석이 특히 어려울 수 있다. 처음에는 동물 혈장이나 생체외 형질도입 세포에서 얻은 전이유전자 산물을 함유한 검체로 수행한 시험관내 인자 시험 자료가 환자 혈장에서의 시험법 불일치를 예측할 수 있다. 초기 단계 시험 동안 채취한 환자 검체로 GT 환자의 인자 활성값 사이의 실제 불일치 범위를 밝힐 수 있다. 시험법을 다음 용도로 제안하는 경우에는 이러한 시험법 불일치 정보를 가능한 한 일찍 확보하여야 한다.

In early-phase clinical studies, interpretation of factor activity can be particularly challenging because the magnitude of discrepancies using different assays is not yet established for patient samples. Initially, data from in vitro factor assay studies using samples containing the transgene product from animal plasma or ex vivo-transduced cells may predict assay discrepancy in patient plasma. Patient samples collected during early-phase studies can clarify the actual range of discrepancies between factor activity values in GT patients. This assay discrepancy information should be obtained as early as possible if the assay is proposed to:

가속승인을 뒷받침하는 대리 평가변수로 쓰려는 인자 활성의 측정, 그리고
출혈 치료를 위한 외인성 보충요법의 지침.

Measure factor activity intended as a surrogate endpoint to support accelerated approval; and
Guide exogenous replacement therapy for the treatment of bleeding.

임상시험 동안 의뢰자는 다음을 수행할 것을 권고한다.

During clinical trials, we recommend that sponsors:

불일치 범위를 평가하기 위해 임상검사실에서 일상적으로 수행하는 시험법으로 환자 혈장 검체에 대한 비교 현장연구(comparative field study)²를 수행한다
임상시험이 진행 중인 상태에서 시험법을 변경하는 경우 환자 검체로 가교시험을 수행한다.
비활성(specific activity)이 정상과 다른 변이 단백질을 발현하는 혈우병 GT 제품은 그 변이 단백질 전용 활성 시험법과 항원 시험법의 개발을 고려한다. 변이 단백질용 인자 활성 시험법과 항원 시험법의 표준물질은 응고인자 국제표준품과, 그리고 정상 건강 공여자에게서 얻은 혈장 검체와 대비하여 보정한다(참고문헌 12).³

Perform a comparative field study² with patient plasma samples using assays routinely performed in clinical laboratories to evaluate the range of discrepancies
Perform bridging studies on patient samples if changes to the assay(s) are initiated after a clinical trial is underway.
For GT products for hemophilia that express a variant protein with specific activity that deviates from normal, consider developing dedicated activity and antigen assays for the variant protein. Calibrate the factor activity and antigen assay standards for the variant proteins with the coagulation factor International Standards, as well as with the plasma samples obtained from normal healthy donors (Ref. 12).³

² 비교 현장연구에 관한 추가 정보는 참고문헌 5-11을 참조한다.

² For additional information on comparative field studies, please see references 5-11.

³ 비활성(즉, 변이 단백질의 인자 활성 대 인자 항원의 비)은 정상 응고인자 단백질과 다를 수 있다. 활성 시험법은 대리 평가변수로서 인자 활성을 측정하는 데, 인자 항원 시험법은 단백질 발현 농도를 측정하는 데 사용할 수 있다.

³ The specific activity (i.e., ratio of factor activity to factor antigen of the variant proteins) may differ from that of normal coagulation factor proteins. The activity assay may be used to measure factor activity as a surrogate endpoint, and the factor antigen assay may be used to measure the level of protein expression.

V. 비임상시험에 관한 고려사항V. CONSIDERATIONS FOR PRECLINICAL STUDIES

임상시험용 제품과 계획된 초기 단계 임상시험에 맞춘 비임상 프로그램은 대상 환자군에 대한 제품의 유익성/위해성 프로파일을 특성분석하는 데 기여한다. GT 제품 비임상 프로그램의 전반적인 목적은 다음과 같다. 1) 생물학적 활성 용량 범위의 확인, 2) 임상 초회 용량, 용량 증량 일정, 투여 요법에 관한 권고, 3) 제안된 임상 투여 경로(ROA)의 타당성과 합리적 안전성 확립, 4) 환자 선정 기준의 뒷받침, 5) 특정 임상시험용 제품의 임상 모니터링에 지침이 되는 잠재적 독성과 생리학적 변수의 확인.

A preclinical program that is tailored to the investigational product and planned early-phase clinical trial contributes to characterization of the product’s benefit/risk profile for the intended patient population. The overall objectives of a preclinical program for a GT product include: 1) identification of a biologically active dose range; 2) recommendations for an initial clinical dose level, dose-escalation schedule, and dosing regimen; 3) establishment of feasibility and reasonable safety of the proposed clinical route of administration (ROA); 4) support of patient eligibility criteria; and 5) identification of potential toxicities and physiologic parameters that help guide clinical monitoring for a particular investigational product.

비임상시험의 일반 고려사항에 관한 자세한 내용은 별도 가이던스 문서에서 볼 수 있다(참고문헌 2). 혈우병 치료용 임상시험 GT 제품의 비임상 프로그램을 개발할 때에는 다음 요소가 권장된다.⁴

Further details for general considerations in preclinical studies are available in a separate guidance document (Ref. 2). The following elements are recommended in the development of a preclinical program for an investigational GT product for treatment of hemophilia.⁴

임상시험에서 임상시험용 GT 제품을 투여하는 것의 타당성을 확립하고 과학적 근거를 뒷받침하기 위해 비임상 시험관내·생체내 개념증명(POC) 시험이 권장된다. 비임상 POC 시험에서 얻은 자료는 비임상 독성시험과 초기 단계 임상시험 모두의 설계에 지침이 될 수 있다. 임상시험용 GT 제품의 생물학적 활성을 입증하는 데 여러 혈우병 동물 모델(참고문헌 13)을 사용할 수 있다.
Preclinical in vitro and in vivo proof-of-concept (POC) studies are recommended to establish feasibility and support the scientific rationale for administration of the investigational GT product in a clinical trial. Data derived from preclinical POC studies may guide the design of both the preclinical toxicology studies, as well as the early-phase clinical trials. Several animal models of hemophilia (Ref. 13) can be used to demonstrate biological activity of an investigational GT product.
생체내분포 시험을 수행하여, 투여 부위로부터 표적·비표적 조직(가능하면 해당 체액(예: 혈액, 림프절액, 뇌척수액(CSF)) 포함)에 이르는 벡터 및 가능하면 발현된 전이유전자 산물의 생체내 분포, 지속성, 소실을 평가하여야 한다. 이 자료로 조직 형질도입과 전이유전자 발현의 정도를 판단하고, 발현이 일시적인지 지속적인지 평가하며, 비임상 독성시험과 초기 단계 임상시험의 설계에 지침을 얻을 수 있다(참고문헌 2, 14, 15).
Biodistribution studies should be conducted to assess the distribution, persistence, and clearance of the vector and possibly the expressed transgene product in vivo, from the site of administration to target and non-target tissues, including applicable biofluids (e.g., blood, lymph node fluid, cerebrospinal fluid (CSF)), as feasible. These data can determine extent of tissue transduction and transgene expression, evaluate whether expression is transient or persistent, and guide the design of the preclinical toxicology studies as well as the early-phase clinical trials (Refs. 2, 14, and 15).
임상시험용 GT 제품의 독성시험에는 가능한 범위에서 계획된 임상시험의 요소(예: 용량 범위, ROA, 투여 일정, 평가변수 등)를 반영하여야 한다. 시험 설계는 잠재적인 국소·전신 독성, 그 발현 시점(즉, 급성 또는 지연성)과 회복 가능성, 그리고 이러한 소견에 대한 용량 수준의 영향을 확인·특성분석·정량할 수 있을 만큼 충분히 포괄적이어야 한다.
Toxicology studies for an investigational GT product should incorporate elements of the planned clinical trial (e.g., dose range, ROA, dosing schedule, evaluation endpoints, etc.), to the extent feasible. Study designs should be sufficiently comprehensive to permit identification, characterization, and quantification of potential local and systemic toxicities, their onset (i.e., acute or delayed) and potential resolution, and the effect of dose level on these findings.
비임상시험에서 정한 유효하고 안전한 용량 수준을 임상시험으로 옮기는 것을 뒷받침하기 위해, 비임상 로트의 벡터 역가 측정 시험법은 임상 로트에 사용하는 것과 같은 방법을 사용하여야 한다. GT 제품을 투여한 동물에서 인자 활성을 측정하는 시험법은 사람에게 사용하는 시험법과 일관되어야 한다. 인자 활성 시험법은 이 문서의 IV항에서 자세히 다룬다.
To support translation of effective and safe dose levels determined in preclinical studies to clinical trials, the assay for vector titer determination of the preclinical lots should use the same methodology as that used for clinical lots. The assays for measuring factor activity in animals administered the GT product should be consistent to the assays used in humans. The factor activity assays are discussed in detail under section IV of this document.
임상시험용 GT 제품의 임상 개발 프로그램이 후기 단계 임상시험과 품목허가 가능 단계로 나아감에 따라, 다음을 다루기 위한 추가 비임상시험을 고려하여야 할 수 있다. 1) 생식·발생 독성⁵의 가능성, 2) 제품 동등성이 문제가 될 수 있는 제품 제조공정의 중대한 변경이나 제형 변경.
As the clinical development program for an investigational GT product progresses to late-phase clinical trials and possible marketing approval, additional nonclinical studies may need to be considered to address: 1) the potential for reproductive/developmental toxicity⁵ and 2) any significant changes in the product manufacturing process or formulation changes for which product comparability may be an issue.

⁴ 모든 임상시험용 제품의 비임상 프로그램은 범위, 복잡성, 전체 설계 면에서 개별화하여야 한다. FDA는 가능한 경우 시험에서 동물 사용을 줄이고(reduce), 개선하고(refine), 대체하는(replace) “3Rs” 원칙을 지지한다. 잠재적 대체 접근 방법(예: 시험관내 또는 인실리코(in silico) 시험)에 관한 제안은 그 정당성과 함께 FDA와의 초기 의사소통 회의에서 제출하여야 한다(이 문서의 VIII항 참조). FDA는 그러한 대체 방법을 동물시험 방법 대신 사용할 수 있는지 검토할 것이다.

⁴ The preclinical program for any investigational product should be individualized with respect to scope, complexity, and overall design. We support the principles of the “3Rs,” to reduce, refine, and replace animal use in testing when feasible. Proposals, with justification for any potential alternative approaches (e.g. in vitro or in silico testing), should be submitted during early communication meetings with FDA (see section VIII of this document). We will consider if such an alternative method could be used in place of an animal test method.

⁵ 발생·생식 독성에 관한 추가 정보는 Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products; Guidance for Industry(2013년 11월)의 III.B항을 참조한다. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/preclinical-assessment-investigational-cellular-and-gene-therapy-products.

⁵ For additional information on developmental and reproductive toxicity, please see section III.B. of the Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products; Guidance for Industry, November 2013, https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/preclinical-assessment-investigational-cellular-and-gene-therapy-products.

VI. 임상시험에 관한 고려사항VI. CONSIDERATIONS FOR CLINICAL TRIALS

혈우병 GT 제품의 임상 개발 프로그램에 관한 기본 고려사항은 다른 생물의약품의 경우와 비슷하다. GT 제품의 초기 단계 임상시험은 안전성과 타당성을 평가할 뿐 아니라 생물학적 활성과 예비 유효성도 가늠하여야 한다. 의뢰자는 인자 활성 농도를 대리 평가변수로 하여 가속승인을 추진할지 검토하기 전에, 임상 개발 초기에 OC법과 CS법 사이의 불일치를 평가하여야 한다. 후기 단계 임상시험은 생물의약품 허가신청(BLA)을 뒷받침할 유효성의 실질적 증거를 제공할 수 있는 적절하고 잘 통제된 시험으로 설계하여야 한다. GT 임상시험의 일반 고려사항에 관한 자세한 내용은 관련 FDA 가이던스 문서를 참조한다(참고문헌 14 및 16).

The fundamental considerations for clinical development programs of GT products for hemophilia are similar to those for other biologic products. Early-phase trials of GT products should not only evaluate safety and feasibility, but also gauge bioactivity and preliminary efficacy. Sponsors should evaluate the discrepancies between OC and CS assays early in the course of clinical development, prior to considering whether to pursue accelerated approval using factor activity levels as a surrogate endpoint. Later-phase trials should be designed as adequate and well-controlled studies that can provide substantial evidence of effectiveness to support a BLA. For further details of general considerations for GT clinical trials, please refer to relevant FDA guidance documents (Refs. 14 and 16).

혈우병 GT 제품의 유효성 주장의 주된 근거로 삼으려는 후기 단계 임상시험에 대해 FDA는 다음과 같이 권고한다.

With respect to late-phase clinical trials that are intended to form the primary basis of an effectiveness claim for hemophilia GT products, we have the following recommendations:

A. 유효성 평가변수A. Efficacy Endpoints

과학적으로 타당하다면 GT 제품의 허가는 인자 활성 농도에 근거할 수 있다. 그러나 정규 승인을 뒷받침할 수 있는 검증된 대리 평가변수로 인자 활성 농도를 사용하는 데에는 현재 여러 과학적 고려사항 때문에 한계가 있다. 그중 하나는, GT 제품으로 치료받은 환자의 혈장 인자 농도를 기존 인자 시험법으로 평가하면 유전자재조합 또는 혈장 유래 대응 제품을 투여한 후의 농도 평가와 비교해 불일치하는 결과가 나올 수 있다는 점이다. 또 다른 고려사항은 시험관내에서 생산되는 유전자재조합 인자 농축제제와 달리, 생체내에서 번역되는 단백질(예: 간세포가 생산하는 제8인자)은 분자 수준의 특성분석이 이루어지지 않는다는 점이다.

Approval of GT products could be based on factor activity levels, if scientifically justified. Our ability to use factor activity levels as validated surrogate endpoints that could support traditional approval, however, is currently limited by several scientific considerations. One of these considerations is that discrepant results may be obtained when using conventional factor assay methodology to assess the plasma factor levels in patients treated with GT products in comparison to the assessment of levels following the administration of their recombinant or plasma-derived counterparts. Another consideration is the lack of molecular characterization of the protein translated in vivo (e.g., factor VIII produced by hepatocytes), in contrast to recombinant factor concentrate products produced in vitro.

응고인자 단백질의 비활성을 높이는 유전공학적 변형(예: 제9인자 Padua 구조체)이 가져오는 임상적 유익성의 정도에 대해서도 추가적인 불확실성이 있다. 따라서 인자 활성 농도에 근거한 가속승인을 추진하는 의뢰자는 자사 GT 제품에 특이적인, 인자 농도와 관련 임상 결과의 상관관계를 보여 주는 증거(예: 초기 단계 임상시험에서 GT 제품에 노출된 환자의 장기 관찰을 통한 증거)를 제출할 것을 권고한다. 인자 활성과 임상적 유익성 사이의 상관관계에 관한 신뢰할 수 있는 증거가 마련되고 그 증거를 여러 GT 제품에 일반화할 수 있게 되면, FDA는 이 권고를 개정하는 것을 고려할 수 있다.

Additional uncertainty exists regarding the extent of clinical benefit introduced by genetically engineered modifications that increase the specific activity of coagulation factor protein (e.g., factor IX Padua constructs). Thus, we recommend that sponsors seeking accelerated approval based on factor activity levels provide evidence, specific to their GT product, that correlates the factor levels with relevant clinical outcomes (e.g., through long term observation of patients exposed to the GT product in early stage clinical trials). We may consider revising these recommendations following the development of reliable evidence on correlates between factor activity and clinical benefit, when such evidence can be generalized to multiple GT products.

의뢰자는 혈우병 GT 제품의 임상시험에서 다음 유효성 평가변수를 1차 평가변수로 사용하는 것을 고려할 수 있다.

Sponsors may consider using the following efficacy endpoints as primary endpoints in clinical trials of GT products for hemophilia:

1.정규 승인1. Traditional Approval

지금까지 혈우병 치료제로 허가된 제품(예: 혈장 유래·유전자재조합 보충 인자제제, 이중특이항체)의 신청자는 임상적 유익성을 입증하기 위해 연간 출혈률(ABR)에 의존해 왔다. ABR은 임상적 유익성을 직접 평가하는 지표이지만, 인자 예방요법 중인 환자에서는 비교적 드물게 일어나는 사건이고 출혈 가능성이 있는 사건을 치료할지에 대한 환자의 결정이 대개 어느 정도 주관적이라는 한계가 있다. 이러한 이유로 인자 활성 농도 같은 더 객관적인 평가변수가 바람직하다.

Historically, applicants of products approved for treatment of hemophilia, (e.g., plasma-derived, recombinant replacement factors; bi-specific antibodies) have relied on annualized bleeding rate (ABR) to demonstrate clinical benefit. Although ABR is a direct assessment of clinical benefit, ABR has limitations in that it is a relatively infrequent event in patients on prophylactic factor regimens and the decision by a patient to treat a possible bleeding episode is usually somewhat subjective. For these reasons, more objective endpoints, such as factor activity levels, are desirable.

의약품 개발 과정에서 검증된 대리 평가변수는 제품의 정규 승인을 받는 데 사용할 수 있다. 그러나 앞서 언급했듯이, 현재로서는 인자 활성 농도에 한계가 있어 검증된 대리 평가변수로 사용하기 어렵다. 인자 활성 농도를 검증된 대리 평가변수로 고려하려면, 중증 혈우병 환자에서 정상상태 인자 활성 농도와 출혈 결과 사이의 관계를 평가하고 정량하는 임상 자료가 매우 중요하다. 이러한 관계를 정량하기 위해 제안된 한 가지 접근 방법은 경증 표현형 환자에서 관찰된 인자 활성 농도를 일반화하여 더 중증인 표현형 환자의 출혈 결과를 개선하는 인자 활성 농도를 예측하는 것이다.

In the drug development process, validated surrogate endpoints may be used to obtain traditional approval for products. However, as noted above, at the present time factor activity levels have limitations that make it difficult for them to be used as a validated surrogate endpoint. To consider factor activity level as a validated surrogate endpoint, clinical data to assess and quantitate the relationship between steady-state factor activity levels and bleeding outcomes in patients with severe hemophilia are critical. One proposed approach to quantify such a relationship is to generalize factor activity levels observed in patients with mild phenotypes to predict factor activity levels that improve bleeding outcomes in patients with more severe phenotypes.

그러나 인자 활성 시험법의 불일치(IV항), 인자 활성이 강화된 전이유전자 산물, 그리고 경증 표현형의 인자 활성 농도를 더 중증인 표현형으로 외삽하는 것의 적용 가능성에 관한 불확실성이 그러한 접근 방법을 어렵게 한다. 정상상태 인자 활성 농도와 출혈 결과 사이의 관계를 평가·정량하는 진행 중인 임상시험의 자료가 인자 활성 시험법의 신뢰할 수 있는 보정 방법과 함께 확보되면, 인자 활성 농도가 검증된 대리 평가변수로 쓰일 수 있을 것으로 FDA는 낙관한다. 그러한 자료와 신뢰할 수 있는 보정 방법이 확보되기 전까지는 임상적 유익성을 입증하는 1차 평가변수로 ABR을 권고한다.

However, factor activity assay discrepancies (section IV), transgene products with enhanced factor activity, and uncertainties regarding the applicability of extrapolation of factor activity levels in milder phenotypes to more severe phenotypes hinder such an approach. As data from ongoing clinical studies to assess and quantitate the relationship between steady-state factor activity levels and bleeding outcomes become available, along with reliable calibration methods for factor activity assays, FDA is optimistic that factor activity levels could potentially serve as a validated surrogate endpoint. Pending the availability of such data and reliable calibration methods, we recommend ABR as a primary endpoint to demonstrate clinical benefit.

2.가속승인2. Accelerated Approval

가속승인 경로⁷에서 1차 유효성 평가를 위한 대리 평가변수⁶로 인자 활성을 고려할 수 있다(참고문헌 17). 이 대리 평가변수의 사용을 뒷받침하기 위해 다음을 권고한다. 여러 시험법에서 얻은 인자 시험 결과의 불일치를 평가하고 설명하기 위해 근본 원인 분석을 수행한다. 근본 원인 분석에서 확인된 문제를 다룬 뒤에도 불일치가 해소되지 않으면, FDA가 검토할 수 있도록 특정 시험법과 목표 인자 활성 농도를 대리 평가변수로 제안하고 그 타당성을 제시한다.
임상적으로 의미 있는 지혈 결과를 예측하는, 자사 제품의 목표 인자 활성 농도를 정한다. 전이유전자와 정상 인자 단백질 사이의 기능적·구조적 차이 때문에, 전이유전자 단백질과 정상 인자 단백질에서 수치상 같은 인자 활성 농도나 정상 범위⁸ 안에 드는 농도 사이의 관계를 이해하기 어려울 수 있다. 일반적으로 FDA는 제안된 목표 인자 활성 농도가 임상적으로 의미 있는 지혈 결과를 예측할 가능성이 높다는 것을 뒷받침하려면 임상시험 자료가 필요할 것으로 예상한다. FDA는 특정 지혈 결과가 임상적으로 의미 있는지에 대한 판단을 이용 가능한 치료법의 맥락에서 고려할 예정이다.⁹

Factor activity may be considered as a surrogate endpoint⁶ for primary efficacy assessment under the accelerated approval pathway⁷ (Ref. 17). To support the use of this surrogate endpoint, we recommend that you: Conduct root-cause analyses to evaluate and explain discrepancies in factor assay results obtained from the various assay methods. If discrepancies are unresolved after addressing issues identified in the root-cause analyses, propose and justify a specific assay and target factor activity level as a surrogate endpoint for Agency consideration.
Determine a target factor activity level for your product that predicts clinically meaningful hemostatic outcomes. Functional and structural differences between the transgene and normal factor protein may present a challenge in understanding the relationship between numerically identical factor activity levels or levels that are within the normal range⁸ for the transgene protein and normal factor protein. In general, we expect that clinical study data will be necessary to support that any proposed target factor activity level is likely to predict a clinically meaningful hemostatic outcome. We intend to consider the determination of whether a specific hemostatic outcome is clinically meaningful in the context of available therapies.⁹

가속승인을 받은 제품의 경우, 제품의 예측된 임상적 유익성 효과를 확인하기 위한 허가 후 시험에서는 ABR을 1차 평가변수로 사용할 것을 권고한다.

For products that receive accelerated approval, we recommend that the post-approval study to verify the product’s predicted effect on clinical benefit use ABR as the primary endpoint.

⁶ FD&C법 507(e)(9)항[21 USC 357(e)(9]에 따르면 “‘대리 평가변수’라는 용어는 그 자체로는 임상적 유익성을 직접 측정하는 것이 아닌 검사실 측정값, 방사선 영상, 신체 징후 또는 그 밖의 측정치 같은 지표로서, ‘‘(A) 임상적 유익성을 예측하는 것으로 알려져 있어 의약품 또는 생물의약품의 정규 승인을 뒷받침하는 데 사용할 수 있거나, ‘‘(B) 임상적 유익성을 예측할 가능성이 상당히 높아 506(c)항에 따라 의약품 또는 생물의약품의 가속승인을 뒷받침하는 데 사용할 수 있는 것을 말한다.

⁶ According to section 507(e)(9) of the FD&C Act [21 USC 357(e)(9] “[t]he term ‘surrogate endpoint’ means a marker, such as a laboratory measurement, radiographic image, physical sign, or other measure, that is not itself a direct measurement of clinical benefit, and— ‘‘(A) is known to predict clinical benefit and could be used to support traditional approval of a drug or biological product; or ‘‘(B) is reasonably likely to predict clinical benefit and could be used to support the accelerated approval of a drug or biological product in accordance with section 506(c).

⁷ FD&C법 506(c)항, 21 CFR Part 314 Subpart H – 중대하고 생명을 위협하는 질환에 대한 신약의 가속승인, 21 CFR Part 601 Subpart E.

⁷ Section 506(c) of the FD&C Act; 21 CFR Part 314, Subpart H – Accelerated Approval of New Drugs for Serious and Life Threatening Illnesses; 21 CFR Part 601, Subpart E.

⁸ 각 검사실의 인자 시험 정상 범위는 지역 인구집단, 검체 준비, 시험 방법론 및 그 밖의 여러 상황에 따라 달라진다

⁸ The normal ranges of factor assays in each laboratory depend on the local population, sample preparation, assay methodology and a variety of additional circumstances

⁹ 혈우병의 중증도를 판정하고 출혈 중증도와 인자 활성의 상관관계를 정하는 지침은 마련되어 있다. 그러나 현재로서는 기존 관절 손상이 있는 중증 혈우병 환자에 대해 정상상태 치료 인자 활성의 최소 목표 농도를 권고하는 근거 기반 지침은 없다.

⁹ Guidelines to determine the severity of hemophilia and correlation of severity of bleeding to factor activity are available. However, at present, evidence based guidelines with recommendations for a minimum target level of steady-state therapeutic factor activity for patients with severe hemophilia and pre-existing joint damage are unavailable.

B. 시험 설계B. Study Design

의뢰자는 임상시험을 설계할 때 다음의 투여 전·투여 후 권고를 고려하여야 한다.

While designing the clinical study, sponsors should consider the following pre-and post-administration recommendations:

1.투여 전 고려사항1. Pre-administration Considerations

다음을 권고한다.

We recommend:

최근 6~12개월 동안 출혈 사건을 줄이기 위해 예방적 보충요법의 용량 조절이 필요하지 않았던 환자를 등록한다. 이러한 기저 용량 안정성은 GT 제품 투여 후 유효성 평가를 쉽게 할 수 있다.
ABR 자료를 수집하기 위해 시험 안에서 대상자를 6개월 동안 관찰한다(도입기(lead-in period)). 의무기록에서 후향적으로 수집한 자료에 근거한 ABR은 회상 비뚤림과 정보 누락의 영향을 받을 수 있다. 다음을 수집한다. 최적화된 예방요법 하의 ABR. 이를 통해 대상자 내(짝지은) 비교가 가능하며, 평행 대조군 설계에 비해 통계적 검정력이 높아진다.
보조 평가변수 자료(예: 외인성 보충요법 사용량 또는 인자 활성 최저 농도).

Enrolling patients who have not required dose adjustments to their prophylactic replacement therapy to reduce bleeding events in the prior 6 to 12 months. This baseline dose stability can facilitate efficacy assessments following administration of the GT product.
Observing subjects for 6 months (lead-in period) in-study to collect ABR data. ABRs based on retrospective data collection from medical records may be subject to recall bias and missing information. Collecting: ABR on an optimized prophylactic regimen to allow for within-subject (paired) comparison, increasing the statistical power relative to a design with parallel control.
Data for supportive endpoints (e.g., utilization of exogeneous replacement therapy or trough levels of factor activity).

시험 참여 전 필요시 요법을 사용하던 환자는 별도의 코호트로 등록한다. 이 코호트의 유효성 분석은 1차 평가변수 결과를 뒷받침하는 증거가 될 수 있다.

Enrolling patients who use on-demand therapy prior to study entry in a separate cohort. Analysis of efficacy in this cohort may provide evidence to support the primary endpoint results.

2.투여 후 고려사항2. Post- administration Considerations

다음을 권고한다.

We recommend:

중재 시술과 출혈 사건의 관리를 위해, 가장 최근의 인자 활성 농도에 근거한 외인성 인자 보충요법 계획을 포함한다.
GT 제품 투여 후 인자 농도가 정상상태에 이르기까지의 기간 동안 출혈을 예방(또는 치료)하기 위해 도입기와 같은 외인성 보충요법을 사용한다.
인자 활성을 측정하기 위해 외인성 인자 보충요법 후 휴약기(washout period)를 둔다.
외인성 인자 예방요법을 중단할 시점을 정하는, 사전에 규정한 목표 인자 활성 농도 또는 치료 후 기간을 포함한다.
ABR과 반응 지속성의 평가를 언제 시작할지 명시한다(예: 인자 활성이 정상상태 농도에 도달하고 외인성 인자 예방요법을 중단한 후 3주).
치료 전 기간과 관련된 보조 평가변수 분석을 위한 자료를 수집한다.
면역 매개 간 기능장애의 관리(치료 또는 예방)를 위한 코르티코스테로이드의 투여 시작, 용량, 감량 계획을 포함한다.
인자 활성과 출혈률의 상관관계를 평가하는 계획을 포함한다.

Including a plan for exogenous factor replacement therapy based on most recent factor activity levels for the management of interventional procedures and bleeding episodes.
Using the same exogenous replacement therapy as in the lead-in phase to prevent (or treat) bleeding during the interval from post-GT product administration to steady state factor levels.
Including a washout period following exogenous factor replacement therapy to measure factor activity.
Including a pre-specified target factor activity level or duration from treatment that specifies the timing to discontinue exogeneous factor prophylaxis.
Specifying when assessment of ABR rates and durability of response is to begin (e.g., 3 weeks after steady state levels of factor activity is reached, and exogenous factor prophylaxis is discontinued).
Collecting data for analyses of supportive endpoints as related to the pre-treatment phase.
Including a plan for initiation, dosing and tapering of corticosteroids for management (treatment or prophylaxis) of immune-mediated liver dysfunction.
Including an assessment plan to correlate factor activity and bleeding rates.

C. 시험 대상 집단C. Study Population

의뢰자는 대상 집단을 정할 때 다음 권고를 고려하여야 한다.

Sponsors should consider the following recommendations when identifying the target population:

GT 제품에 대한 기존 항체는 응고인자 유전자가 표적(예: 간세포)으로 전달되는 것을 막아 치료 잠재력을 제한할 수 있다. 따라서 의뢰자는 GT 제품에 대한 기존 항체가 있는 환자를 제외하기로 할 수 있다. 그 경우 의뢰자는 GT 제품에 대한 항체를 검출하는 동반진단기기를 동시에 개발하는 것을 적극 고려하여야 한다. (참고문헌 18) 시험 대상(그리고 이후 GT 제품이 허가되면 치료 대상) 환자를 적절히 선정하는 데 체외 동반진단기기가 필요하다면, 동시에 품목허가를 받을 수 있도록 동반진단기기의 허가 신청 제출과 GT 제품의 BLA 제출을 조율하여야 한다. 또한 임상 개발 계획에는 그러한 기존 항체가 제품의 안전성과 유효성에 미치는 영향을 평가하는 시험을 포함하여야 한다.
Pre-existing antibodies to the GT product may block delivery of the coagulation factor gene to its target (e.g., liver cells), limiting its therapeutic potential. Therefore, sponsors may choose to exclude patients with pre-existing antibodies to the GT product. In such cases, the sponsor should strongly consider contemporaneous development of a companion diagnostic to detect antibodies to the GT product. (Ref. 18) If an in vitro companion diagnostic is needed to appropriately select patients for study (and later, once the GT product is approved, for treatment), then submission of the marketing application for the companion diagnostic and submission of the BLA for the GT product should be coordinated to support contemporaneous marketing authorizations. In addition, the clinical development plan should include studies to assess the effect of such pre-existing antibodies on the safety and efficacy of the product.
혈우병은 소아와 성인 모두에게 발생하므로 소아 시험은 의약품 개발의 핵심 부분이다. 소아 환자 대상 임상시험은 취약한 집단을 대상으로 시험을 수행하는 데 따른 윤리적 고려사항을 다루는 것이 중요하다. FDA 규정 21 CFR Part 50 Subpart D는 임상시험에 참여하는 소아를 위한 추가 보호 장치를 담고 있다. 최소 위험을 넘지 않는 임상시험은 21 CFR 50.51에 따라 소아를 참여시킬 수 있다. 최소 위험을 넘지만 개별 대상자에게 직접적인 유익의 가능성이 있는 임상시험은 21 CFR 50.52에 규정된 대로 소아를 참여시킬 수 있다.
As hemophilia affects both children and adults, pediatric studies are a critical part of drug development. It is important that clinical investigations in pediatric patients address ethical considerations for conducting investigations in vulnerable populations. FDA regulations at 21 CFR Part 50, Subpart D contain additional safeguards for children in clinical investigations. Clinical investigations involving no greater than minimal risk may involve children in accordance with 21 CFR 50.51. Clinical investigations involving greater than minimal risk but presenting the prospect of direct benefit to individual subjects may involve children as set forth in 21 CFR 50.52.
최소 위험을 넘고 개별 대상자에게 직접적인 유익의 가능성은 없으나 해당 질환이나 상태에 관한 일반화할 수 있는 지식을 얻을 가능성이 있는 시험은 21 CFR 50.53에 규정된 대로 소아를 참여시킬 수 있으며, 여기에는 예를 들어 그 위험이 최소 위험을 약간 넘는 정도라는 임상시험심사위원회(IRB)의 판단이 포함된다. FDA 규정 21 CFR 50.54는 그 밖의 방법으로는 승인될 수 없는 임상시험도 다루며, 그 시험에 소아를 참여시킬 수 있는지 판단하기 위한 절차를 설명한다. Subpart D의 해당 조항에 따른 판단에 더하여, 21 CFR 50.55에 규정된 대로 부모의 허락과 소아의 승낙을 얻기 위한 적절한 조치를 마련하여야 한다.
An investigation involving greater than minimal risk and no prospect of direct benefit to individual subjects, but which is likely to yield generalizable knowledge about the disorder or condition, may involve children as set forth in 21 CFR 50.53, which includes, for example, a finding by the IRB that the risk represents a minor increase over minimal risk. FDA’s regulation at 21 CFR 50.54 also addresses clinical investigations not otherwise approvable and describes a process to follow to determine whether the investigation may involve children. In addition to the determinations required under applicable provisions of subpart D, adequate provisions must be made to obtain the permission of the parents and the assent of the child as described in 21 CFR 50.55.
소아 대상자 등록 계획은 제품의 예상 유익성-위해성 프로파일의 맥락에서 FDA와 논의하여야 한다. 소아 혈우병 환자 대상 GT 시험의 유익성-위해성 산정에는 발현 지속성, 삽입 돌연변이 유발 가능성, 간 성장 중 에피솜 희석, 전이유전자 발현의 영향을 고려하여야 한다. 소아 대상자 등록을 정당화하려면 다음을 하여야 한다.
Plans to enroll pediatric subjects should be discussed with the Agency in the context of the anticipated benefit-risk profile of the product. Benefit-risk calculations for GT trials in pediatric patients with hemophilia should consider durability of expression, potential insertional mutagenesis, episomal dilution during liver growth, and the effect of transgene expression. To justify enrolling pediatric subjects, you should:
- 지속적이고 확고한 정상상태 인자 농도와 지혈 결과를 입증하는 성인 대상 시험의 임상 자료를 제출한다.
  Submit clinical data from studies in adults to demonstrate sustained and robust steady state factor levels and hemostatic outcomes.
- 이용 가능한 치료법의 맥락에서 미충족 의료 수요가 있는 집단을 대표하는 적절한 소아 집단을 선정한다.
  Select an appropriate pediatric population that represents a population with an unmet medical need in the context of available therapies.
- GT 제품 투여 후 지속적인 인자 발현 농도를 뒷받침하기 위해 적절한 동물 모델에서 시험을 수행하는 것을 고려한다.
  Consider conducting studies in appropriate animal models to support sustained factor expression levels following GT product administration.
- 자사 제품에 대해 이용 가능한 비임상·임상 자료를 바탕으로 GT 제품의 위해성(예: 벡터 삽입, 삽입 돌연변이 유발)을 특성분석하는 것을 고려한다.
  Consider characterizing the risks of your GT product (e.g., vector integration, insertional mutagenesis) based on available preclinical and clinical data for your product.
연령, 인종, 민족 면에서 임상적으로 관련 있는 집단을 포함하는 계획은 FDA와 논의하여야 한다.
Plans to address inclusion of clinically relevant populations with regard to age, race, and ethnicity should be discussed with the Agency.

D. 통계적 고려사항D. Statistical Considerations

정규 승인을 위한 BLA를 뒷받침하려면, ABR을 1차 유효성 평가변수로 하고 대상자 내 비교를 사용하는 비열등성(NI) 임상시험 설계를 권고한다. 구체적으로,

To support a BLA for traditional approval, we recommend a non-inferiority (NI) clinical trial design with ABR as the primary efficacy endpoint, using within-subject comparison. Specifically,

대상자 내 비교 시험에서 임상시험용 GT 제품의 ABR을 현행 예방요법의 ABR과 비교하기 위한 NI 한계(M)를 설정할 것을 권고한다.
가설 검정과 신뢰구간은 같은 대상자의 GT 전후 ABR이 짝지어진 자료라는 특성을 반영하여야 한다.
ABR의 히스토그램과 산점도 같은 그래프 표시를 포함한 기술통계는 치료 효과를 이해하는 데 유용한 정보를 더할 수 있으므로 함께 고려하여야 한다.

We recommend that you develop an NI margin (M) for comparing ABR of the investigational GT product to that of current prophylaxis therapies in the within-subject comparison trial.
The hypothesis test and confidence interval should accommodate the paired nature of the ABRs before and after GT for the same subject.
Descriptive statistics, including graphical displays such as histograms and scatter plots of ABRs, can add valuable information to understand the treatment effect, and, therefore, should also be considered.

대상자 내 비교 설계는 출혈 결과에 영향을 줄 수 있는 요인을 통제함으로써 임상시험용 제품의 치료 효과를 평가하는 데 추가적인 이점을 준다. 비열등성 시험에 관한 일반적인 통계적·임상적 고려사항에 관한 추가 정보는 FDA 가이던스에 설명되어 있다(참고문헌 19).

The within-subject comparison design provides an added advantage in evaluating the treatment effect of the investigational product by controlling for factors that may also influence the bleeding outcomes. Additional information on general statistical and clinical considerations for non-inferiority trials is described in FDA guidance (Ref. 19).

E. 시험 모니터링E. Study Monitoring

추적관찰의 목적은 안전성과 반응 지속성을 모니터링하는 것이다. 의뢰자는 단기 및 장기 모니터링에 관한 다음 권고를 고려할 수 있다.

The goal of the follow-up is to monitor the safety and durability of response. Sponsors may consider the following recommendations for short-term and long-term monitoring:

1.단기 모니터링(GT 제품 투여 후 첫 2년)1. Short-Term Monitoring (first 2 years following GT product administration)

다음을 권고한다.

We recommend:

GT 제품 투여 후 인자 농도가 정상상태에 도달할 때까지 인자 활성 농도와 간 기능을 주 1~2회 모니터링한다.
정상상태 농도에 도달하면 인자 활성의 모니터링 빈도를 줄인다(예: 매월).
벡터 관련 항체 농도를 주기적으로 모니터링하고, 항벡터·항인자 T세포 반응성을 검출하기 위해 ELISPOT 시험으로 말초혈액 단핵세포의 인터페론-γ 분비를 평가한다(면역 매개 간 기능장애가 의심되면 더 자주 모니터링하는 것이 적절할 수 있다).
제8인자 또는 제9인자에 대한 억제인자 항체를 모니터링한다.
유전자 전달에 바이러스 벡터를 사용하는 제품은 바이러스 배출(shedding)을 평가한다(참고문헌 20).

Monitoring factor activity levels and liver function once or twice weekly in the interval between administration of the GT product and until steady state factor levels are reached.
Decreasing the frequency of monitoring of factor activity once steady state levels are achieved (for instance, monthly).
Periodic monitoring for levels of vector-related antibodies and assessing interferon-γ secretion from peripheral blood mononuclear cells by ELISPOT assays for the detection of anti-vector and anti-factor T cell reactivity (more frequent monitoring may be appropriate if immune-mediated hepatic dysfunction is suspected).
Monitoring for inhibitor antibodies to factor VIII or factor IX.
Assessing for viral shedding for products where a viral vector is used for gene transfer (Ref. 20).

2.장기 모니터링(GT 제품 투여 후 ≥2년)2. Long-Term Monitoring (≥2 years following GT product administration)

장기 추적관찰의 기간과 설계에 관한 권고는 FDA 가이던스 Long Term Follow-Up After Administration of Human Gene Therapy Products를 참조한다(참고문헌 14). 관련 과학적 자료가 추가로 확보됨에 따라 FDA가 이상사례 추적관찰 기간에 관한 권고를 개정할 수 있음을 유의한다.

Please refer to the FDA guidance on Long Term Follow-Up After Administration of Human Gene Therapy Products for recommendations on duration and design of long-term follow up (Ref. 14). Please be aware that, as additional relevant scientific data becomes available, FDA may revise its recommendations for duration of follow-up for adverse events.

다음을 권고한다.

We recommend:

이상사례 모니터링에서는 1) 시험 대상 제품에 특이적일 수 있는 여러 제품 특성(예: 삽입형 벡터, 비삽입형 벡터, 유전체 편집)과 2) 비임상시험의 소견을 고려하여야 한다(참고문헌 14).
이상사례 모니터링에는 간 악성종양에 관한 병력 청취와 비침습적 선별검사, 신체검사, 간 기능 검사실 검사를 포함한다.
제8인자 또는 제9인자에 대한 억제인자 항체를 모니터링한다.
새로운 악성종양, 그리고 기존 신경계·류마티스·자가면역 질환의 새로운 발생이나 악화를 포함하여 새로운 임상 상태의 출현을 모니터링한다.
5년 동안 최소 6개월마다 1회 인자 활성을 모니터링한다.
정상상태 인자 활성 농도가 혈우병성 관절병증의 장기적인 기능적·구조적 결과에 미치는 영향을 평가하기 위한 임상 평가와 영상검사.

Monitoring for adverse events should consider: 1) several product characteristics (e.g., integrating vector, nonintegrating vector, genome editing) that may be specific to the product under study and 2) the findings from preclinical studies (Ref. 14).
Monitoring for adverse events to include: eliciting history of and non-invasive screening for hepatic malignancies; physical examination; and laboratory testing for hepatic function.
Monitoring for inhibitor antibodies to factor VIII or factor IX.
Monitoring for the emergence of new clinical conditions, including new malignancies and new incidence or exacerbation of pre-existing neurologic, rheumatologic, or autoimmune disorders.
Monitoring factor activity at least once every 6 months for 5 years.
Clinical evaluations and imaging to assess the impact of steady state factor activity levels on long-term functional and structural outcomes of hemophilic arthropathy.

F. 환자 경험F. Patient Experience

환자 경험 자료¹⁰는 GT 제품의 임상적 유익성에 관한 중요한 추가 정보를 제공할 수 있다. FDA는 의뢰자가 제품 개발 동안 환자 경험 자료를 수집하고 그 자료를 BLA에 제출할 것을 권장한다.

Patient experience data¹⁰ may provide important additional information about the clinical benefit of a GT product. FDA encourages sponsors to collect patient experience data during product development, and to submit such data in a BLA.

혈우병 치료 환경은 변화하고 있다. FDA가 심사하는 다른 제품과 마찬가지로, FDA는 임상시험용 제품의 유익성-위해성 프로파일을 품목허가 신청을 심사하는 시점의 치료 환경 맥락에서 평가할 예정이다.

The treatment landscape for hemophilia is evolving. As is the case for other products we review, we intend to evaluate the benefit-risk profile of the investigational product in the context of the treatment landscape at the time of our review of a marketing application.

¹⁰ FD&C법 569(c)항의 정의에 따르면 “환자 경험 자료”라는 용어는 다음과 같은 자료를 포함한다.

¹⁰ As defined in section 569(c) of the FD&C Act, the term “patient experience data” includes data that are:

누구든지(환자, 환자의 가족 구성원과 돌봄 제공자, 환자 옹호 단체, 질병 연구 재단, 연구자, 의약품 제조업자 포함) 수집한 것, 그리고
질병이나 상태에 대한 환자의 경험에 관한 정보를 제공하려는 것으로, 그 질병이나 상태 또는 관련 치료나 임상시험이 환자의 삶에 미치는 영향(신체적·심리사회적 영향 포함)과 그 질병이나 상태의 치료에 관한 환자의 선호를 포함한다.

Collected by any persons (including patients, family members and caregivers of patients, patient advocacy organizations, disease research foundations, researchers, and drug manufacturers); and
Intended to provide information about patients’ experiences with a disease or condition, including the impact (including physical and psychosocial impacts) of such disease or condition, or a related therapy or clinical investigation, on patients’ lives; and patient preferences with respect to treatment of such disease or condition.

환자 중심 의약품 개발(Patient-Focused Drug Development)에 관한 추가 정보는 다음 웹사이트에서 볼 수 있다. https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/cder-patient-focused-drug-development.

Additional information on Patient-Focused Drug Development can be found on this website: https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/cder-patient-focused-drug-development.

VII. 신속 프로그램VII. EXPEDITED PROGRAMS

중대하거나 생명을 위협하는 질환의 치료에서 미충족 의료 수요를 해결하려는 GT 의뢰자가 이용할 수 있는 프로그램이 여럿 있다. 재생의학 첨단치료제(RMAT) 지정, 혁신치료제(breakthrough therapy) 지정, 패스트트랙(fast track) 지정, 가속승인, 우선심사(priority review)를 포함한 이 프로그램들은 이러한 치료제의 개발과 심사를 촉진하고 신속하게 하기 위한 것이다. 예를 들어 재생의학 첨단치료제 지정과 혁신치료제 지정을 받으면 FDA가 이러한 유망한 치료제에 더 많은 관심을 기울이며, 의뢰자는 효율적인 시험 설계와 전반적인 의약품 개발에 관해 FDA와 더 자주 소통할 수 있다. 이러한 신속 프로그램에 관한 추가 정보는 별도 가이던스 문서에서 볼 수 있다(참고문헌 17 및 21).

There are several programs that may be available to sponsors of GTs intended to address unmet medical needs in the treatment of serious or life-threatening conditions. These programs, including regenerative medicine advanced therapy designation, breakthrough therapy designation, fast track designation, accelerated approval, and priority review, are intended to facilitate and expedite development and review of these therapies. For example, regenerative medicine advanced therapy designation and breakthrough therapy designation call for increased FDA attention to these potentially promising therapies, offering sponsors more frequent interactions with FDA on efficient trial design and overall drug development. Further information on these expedited programs is available in separate guidance documents (Refs. 17 and 21).

VIII. FDA와의 의사소통VIII. COMMUNICATION WITH FDA

FDA는 제품 개발 초기, 임상시험계획(IND) 신청서를 제출하기 전에 OTAT와 소통할 것을 권고한다. 이러한 논의에는 제품 개발 단계와 고려할 문제에 따라 여러 유형의 회의를 이용할 수 있다. 여기에는 IND 제출 전의 pre-IND 회의(참고문헌 22)와, 개발 더 초기에 비임상 개발이나 제조 같은 문제를 논의해 의뢰자가 구속력 없는 규제 자문을 받을 수 있는 INTERACT(INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs) 회의가 있다.¹¹

FDA recommends communication with OTAT early in product development, before submission of an investigational new drug application (IND). There are different meeting types that can be used for such discussions, depending on the stage of product development and the issues to be considered. These include pre-IND meetings prior to submission of the IND (Ref. 22), and INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs (INTERACT) meetings, which can be used earlier in development to discuss issues such as preclinical development or manufacturing, so that the sponsor can obtain non-binding regulatory advice.¹¹

¹¹ 앞으로 INTERACT 회의가 pre-pre-IND 회의를 대신한다. INTERACT 회의에 관한 추가 정보는 https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/industry-biologics/interact-meetings-initial-targeted-engagement-regulatory-advice-cber-products 를 참조한다.

¹¹ Going forward, INTERACT meetings will serve in place of pre-pre-IND meetings. For additional information about INTERACT meetings, please see https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/industry-biologics/interact-meetings-initial-targeted-engagement-regulatory-advice-cber-products.

IX. 참고문헌IX. REFERENCES

Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products; Guidance for Industry, June 2015. https://www.fda.gov/media/106369/download
Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products, November 2013. https://www.fda.gov/media/87564/download
Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (IND); Guidance for Industry, January 2020 https://www.fda.gov/media/113760/download
Guidance for Industry: Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products: Guidance for Industry, January 2011. https://www.fda.gov/media/79856/download
Kitchen S, et al., BAY 81-8973, a full-length recombinant factor VIII: results from an International comparative laboratory field study, Haemophilia, 2016; 22(3):192-199.
Kitchen S, et al., Factor VIII assay variability in postinfusion samples containing full length and B-domain deleted FVIII, Haemophilia, 2016; 22(5):806-812.
Pickering W et al., Factor VIII chromogenic assays can be used for potency labeling and post administration monitoring of N8-GP, J Thromb Haemost, 2016; 14(8):1579-1587.
Sommer JM et al., Comparative field study evaluating the activity of recombinant factor VIII Fc fusion protein in plasma samples at clinical haemostasis laboratories. Haemophilia, 2014; 20(2):294-300.
Sommer JM et al., Comparative field study: impact of laboratory assay variability on the assessment of recombinant factor IX Fc fusion protein (rFIXFc) activity, Thromb Haemost, 2014; 112(5):932-940.
St. Ledger K et al., International comparative field study evaluating the assay performance of AFSTYLA in plasma samples at clinical hemostasis laboratories, J Thromb Haemost, 2018; 16(3):555-564.
Turecek PL et al., A world-wide survey and field study in clinical haemostasis laboratories to evaluate FVIII:C activity assay variability of ADYNOVATE and OBIZUR in comparison with ADVATE, Haemophilia, 2016; 22(6):957-965.
Raut S and AR Hubbard, International reference standards in coagulation, Biologicals, 2010; 38(4):423-429.
Lozier JN et al., Animal models of hemophilia and related bleeding disorders, Semin Hematol, 2013; 50(2):175-184.
Long Term Follow-Up After Administration of Human Gene Therapy Products: Guidance for Industry, January 2020. https://www.fda.gov/media/113768/download
Expectations for Biodistribution (BD) Assessments for Gene Therapy (GT) Products. International Pharmaceutical Regulators Programme (IPRP) Reflection Paper, 2018. http://development.iprp.backend.dev6.penceo.com/sites/default/files/2018-09/IPRP_GTWG_ReflectionPaper_BD_Final_2018_0713.pdf
Guidance for Industry: Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products, May 1998. https://www.fda.gov/media/71655/download
Guidance for Industry: Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics: Guidance for Industry, May 2014. https://www.fda.gov/media/86377/download
In Vitro Companion Diagnostic Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff, August 2014. https://www.fda.gov/media/81309/download
Non-Inferiority Clinical Trials to Establish Effectiveness; Guidance for Industry, November 2016. https://www.fda.gov/media/78504/download
Design and Analysis of Shedding Studies for Virus or Bacteria-Based GT and Oncolytic Products: Guidance for Industry, August 2015. https://www.fda.gov/media/89036/download
Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions; Guidance for Industry, February 2019. https://www.fda.gov/media/120267/download
Guidance for Industry: Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants, May 2009. https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm079744.pdf

자주 묻는 질문

FDA 혈우병 유전자치료제 가이던스는 어떤 문서인가요?

혈우병 A·B 치료용 인체 유전자치료제를 개발하는 의뢰자에게 임상시험 설계, 제8인자·제9인자 활성 시험법 개발과 시험법 간 불일치 대응, 비임상 고려사항을 권고하는 2020년 1월 FDA 최종 가이던스입니다.

혈우병 유전자치료제의 1차 유효성 평가변수는 무엇을 권고하나요?

인자 활성 농도를 검증된 대리 평가변수로 쓸 자료와 신뢰할 수 있는 보정 방법이 확보되기 전까지 FDA는 정규 승인의 1차 평가변수로 연간 출혈률(ABR)을 권고합니다. 가속승인 경로에서는 인자 활성을 대리 평가변수로 고려할 수 있으며, 허가 후 확인 시험의 1차 평가변수로는 ABR을 권고합니다.

OC법과 CS법의 인자 활성 불일치는 왜 문제가 되나요?

B 도메인 결손 제8인자 전이유전자를 발현하는 GT 제품에서는 OC법이 CS법보다 높은 활성을 나타내는 등 결과가 엇갈려, 인자 활성 측정값을 신뢰성 있게 해석하기 어렵고 대리 평가변수로 쓰기도 어렵습니다. FDA는 시험관내 비교 시험, 근본 원인 분석, 비교 현장연구, 시험법 변경 시 가교시험 등을 권고합니다.

임상시험 설계와 통계 분석은 어떻게 권고하나요?

최근 6~12개월 동안 예방요법 용량 조절이 필요 없었던 환자를 등록하고 시험 안에서 6개월 도입기 동안 ABR을 수집해, GT 투여 전후 ABR을 대상자 내에서 비교하는 비열등성(NI) 설계를 권고합니다. 가설 검정과 신뢰구간은 짝지은 자료의 특성을 반영하여야 합니다.