이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 FDA에 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 제출하려는 신청자를 돕기 위한 것이다. 이 가이던스는 ANDA 허가를 늦출 수 있는, 흔하고 반복적으로 나타나는 결함을 짚어 준다. 또한 허가에 필요한 심사 주기 횟수를 최소화한다는 목표 아래, 이러한 결함을 피하는 방법을 신청자에게 권고한다.

This guidance is intended to assist applicants preparing to submit to FDA abbreviated new drug applications (ANDAs). This guidance highlights common, recurring deficiencies that may lead to a delay in the approval of an ANDA. It also makes recommendations to applicants on how to avoid these deficiencies with the goal of minimizing the number of review cycles necessary for approval.

이 문서의 내용은 법적 효력이 없으며, 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 어떠한 방식으로도 대중을 구속하지 않는다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 대중에게 명확히 알리는 데만 목적이 있다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규제 요건이나 법률 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권장한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

2012년 제네릭의약품 사용자 수수료 개정법(GDUFA I)²은 2012년 7월 9일에 서명되어 법률로 제정되었다. FDA와 업계가 협상한 합의³에 근거하여, GDUFA I은 미국 소비자가 저렴하고 안전하며 유효하고 품질이 높은 제네릭의약품을 적시에 이용할 가능성을 높이고 ANDA 심사 과정의 예측 가능성을 높이도록 설계되었다. GDUFA I 아래에서 FDA는 현대적인 제네릭의약품 프로그램을 구축하였고, 그 결과 FDA와 업계 사이의 소통, ANDA 규제 조치, ANDA 허가가 크게, 그리고 지속적으로 늘었다.

The Generic Drug User Fee Amendments of 2012 (GDUFA I)² was signed into law on July 9, 2012. Based on an agreement negotiated by FDA and industry,³ GDUFA I was designed to increase the likelihood that American consumers have timely access to low-cost, safe, effective, and high-quality generic drugs and to improve the predictability of the ANDA review process. Under GDUFA I, FDA constructed a modern generic drug program that resulted in a significant and sustained increase in communications between FDA and industry, ANDA regulatory actions, and ANDA approvals.

GDUFA I에서 이룬 진전에도 불구하고, GDUFA 심사 목표가 적용된 ANDA의 약 절반은 허가 또는 잠정 허가(TA)에 이르기까지 세 번 이상의 심사 주기가 필요하였다.⁴ 여러 차례의 심사 주기는 매우 비효율적이고, 신청자와 FDA 모두에게 상당한 자원을 요구하며, 환자가 더 저렴한 제네릭의약품을 적시에 이용하는 것을 늦춘다.

Despite the advances made under GDUFA I, approximately half of all ANDAs with GDUFA review goals required three or more review cycles to reach approval or tentative approval.⁴ Multiple review cycles are highly inefficient, require significant resources from applicants and FDA, and delay timely patient access to more affordable generic drugs.

이에 따라 FDA와 업계는 대중의 의견을 받은 뒤 「GDUFA Reauthorization Performance Goals and Program Enhancements Fiscal Years 2018-2022」(GDUFA II 약정 서한)⁵에 반영된 개정 합의를 협상하였고, GDUFA는 2017년 8월 18일 재승인되었다(GDUFA II)⁶. GDUFA II에는 ANDA 평가⁷의 예측 가능성과 투명성을 높이고 허가에 필요한 심사 주기 횟수를 최소화하도록 설계된 중요한 프로그램 개선 사항이 들어 있다.

Accordingly, after receiving public input, FDA and industry negotiated a revised agreement, reflected in “GDUFA Reauthorization Performance Goals and Program Enhancements Fiscal Years 2018-2022” (GDUFA II Commitment Letter),⁵ and GDUFA was reauthorized (GDUFA II)⁶ on August 18, 2017. GDUFA II includes important program enhancements that are designed to improve the predictability and transparency of ANDA assessments⁷ and to minimize the number of review cycles necessary for approval.

이러한 프로그램 개선 사항은 품질 높은 제출 자료 작성을 북돋우고, 접수 재고 요청이 적시에 해결되도록 하며, 현재 심사 주기 안에서 결함을 바로잡도록 촉진하고, 품질 높은 재제출 자료 작성을 지원하기 위한 것이다.

These program enhancements are intended to foster the development of high-quality submissions, ensure the timely resolution of filing reconsideration requests, promote the correction of deficiencies in the current review cycle, and support the development of high-quality resubmissions.

이 가이던스는 FDA의 「의약품 경쟁 실행 계획(Drug Competition Action Plan)」⁸의 일환으로 마련되었으며, 이 계획은 GDUFA⁹ 프로그램 및 FDA의 다른 활동과 함께 의약품 시장의 경쟁을 늘리고, 품질 높고 저렴한 제네릭의약품의 시장 진입을 쉽게 하며, 공중보건을 향상시킬 것으로 기대된다. 2018년 FDA는 제네릭의약품실과 의약품품질실의 운영 효율성과 효과성을 높이기 위해 이들 부서의 우수 ANDA 평가 관행을 정한 「Good ANDA Assessment Practices」 정책·절차 매뉴얼(MAPP 5241.3)¹⁰을 발행하였다.

This guidance has been developed as part of FDA’s “Drug Competition Action Plan,”⁸ which, in coordination with the GDUFA⁹ program and other FDA activities, is expected to increase competition in the market for drugs, facilitate entry of high-quality and affordable generic drugs, and improve public health. In 2018, FDA issued the Good ANDA Assessment Practices Manual of Policies and Procedures (MAPP 5241.3),¹⁰ which establishes good ANDA assessment practices for the Office of Generic Drugs and the Office of Pharmaceutical Quality to increase their operational efficiency and effectiveness.

이 가이던스와 MAPP 5241.3은 GDUFA 프로그램의 성과를 바탕으로, ANDA가 허가를 받기까지의 심사 주기 횟수를 줄이는 데 도움을 주기 위한 것이다.

This guidance and MAPP 5241.3 are intended to build upon the success of the GDUFA program and to help reduce the number of review cycles for an ANDA to attain approval.

이 가이던스는 FDA가 ANDA를 실질 평가하는 과정에서 (1) 특허 및 독점권, (2) 표시기재(labeling), (3) 제품 품질, (4) 생물학적 동등성(BE)과 관련하여 확인한, 흔하고 반복적인 결함을 설명한다.¹¹ 이 가이던스는 또한 이러한 결함을 피하는 방법을 신청자에게 권고한다. FDA는 ANDA의 실질 심사¹²에서 확인한 결함을 보완요구서(CRL)로 빠짐없이 전달한다.¹³ 신청자는 신청서에 보완(amendment)을 제출하여 FDA가 확인한 결함에 대응할 수 있다.¹⁴

This guidance describes common, recurring deficiencies identified during FDA’s substantive assessment of ANDAs with respect to (1) patents and exclusivities, (2) labeling, (3) product quality, and (4) bioequivalence (BE).¹¹ This guidance also provides recommendations to applicants on how to avoid these deficiencies. FDA comprehensively communicates deficiencies identified during a substantive review¹² of an ANDA in complete response letters.¹³ Applicants may address the deficiencies identified by FDA by submitting an amendment to their application.¹⁴

이 가이던스에는 ANDA 평가 중에 확인된 모든 결함의 전체 목록이 들어 있지 않다. 또한 FDA가 첫 심사 주기에 허가할 수 있는, 품질 높고 완전한 신청서를 제출하는 것은 각 신청자의 책임이다. FDA는 신청자가 각 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 이해할 수 있도록 FDA 규정과 해당하는 모든 업계 가이던스를 검토할 것을 강력히 권장한다.

This guidance does not include a comprehensive list of all of the deficiencies identified during ANDA assessment. In addition, it is each applicant’s responsibility to submit a high-quality, complete application that FDA can approve in the first review cycle. FDA strongly encourages applicants to review FDA regulations and all applicable guidances for industry to understand FDA’s current thinking on each topic.

ANDA 허가 시점은 무엇보다도 신청자가 허가를 받으려고 근거로 삼는 참조의약품(RLD)의 특허 및 독점권 보호에 따라 달라진다. 신청자는 ANDA 제출 전에 FDA의 「Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations」(오렌지북)에 RLD에 대해 등재된 특허에 관한 정보를 ANDA에 제공하여야 한다.¹⁵ 특히 ANDA 신청자는 일반적으로 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505(j)(2)(A)(vii)항(21 U.S.C. 355(j)(2)(A)(vii))에 따라 RLD 특허에 관하여 정해진 네 가지 인증 중 하나를 FDA에 제출하여야 한다.

The timing of ANDA approval depends on, among other things, the patent and exclusivity protections for the reference listed drug (RLD) on which the applicant relies in seeking approval. An applicant must provide, in its ANDA, information related to any patents listed for the RLD in FDA’s Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations (the Orange Book) prior to the submission of the ANDA.¹⁵ In particular, an ANDA applicant generally must submit to FDA one of four specified certifications regarding the patents for the RLD under section 505(j)(2)(A)(vii) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 355(j)(2)(A)(vii)).

RLD에 등재된 용도 특허가 신청자가 허가를 받으려는 용도를 청구하지 않는 경우에는, 그 용도 특허가 그러한 용도를 청구하지 않는다는 진술서를 제출하여야 한다.¹⁶

If a method-of-use patent listed for the RLD does not claim a use for which the applicant is seeking approval, a statement that the method-of-use patent does not claim such a use must be submitted.¹⁶

ANDA 신청자가 보기에, 그리고 그가 아는 한, RLD를 청구하거나 신청자가 허가를 받으려는 그 등재 의약품의 용도를 청구하는 특허¹⁷가 오렌지북에 등재되어 있지 않다면, ANDA 신청자는 그러한 특허 정보가 신약 허가신청(NDA) 보유자에 의해 오렌지북 등재용으로 제출되지 않았음을 인증하여야 한다(Paragraph I 인증).¹⁸

If the Orange Book does not list a patent for the RLD that, in the opinion of the ANDA applicant and to the best of its knowledge, claims the RLD or that claims a use of such listed drug for which the applicant is seeking approval,¹⁷ the ANDA applicant must certify that such patent information has not been submitted by the new drug application (NDA) holder for listing in the Orange Book (a paragraph I certification).¹⁸

RLD에 대해 오렌지북에 등재된 각 특허에 관하여, 신청자의 특허 인증은 다음 중 하나를 밝혀야 한다.

With respect to each patent listed in the Orange Book for the RLD, the applicant’s patent certification must state one of the following:

FDA가 ANDA를 심사용으로 접수한 날²² 또는 그 이후에, 등재 특허에 대해 Paragraph IV 인증을 제출한 신청자는 NDA 보유자와 각 특허권자에게 Paragraph IV 인증 통지를 하여야 하며, 이 통지에는 그 특허가 무효이거나, 행사할 수 없거나, 침해되지 않는다는 ANDA 신청자 주장의 법률적·사실적 근거에 대한 설명이 포함되어야 한다.²³

On or after the date on which FDA has received an ANDA for review,²² an applicant that has submitted a paragraph IV certification to a listed patent must provide the NDA holder and each patent owner notice of its paragraph IV certification, including a description of the legal and factual basis for the ANDA applicant’s assertion that the patent is invalid, unenforceable, or will not be infringed.²³

최초 ANDA 제출 시점에 특허가 등재되어 있고, Paragraph IV 인증 통지에 대응하여 NDA 보유자나 특허권자가 필수 통지를 받은 날부터 45일 안에 ANDA 신청자를 상대로 특허 침해 소송을 제기하면, ANDA 허가는 일반적으로 특허권자나 NDA 보유자 중 누구든 통지를 받은 날 가운데 늦은 날부터 30개월 동안, 또는 법원이 명하는 더 짧거나 더 긴 기간 동안 정지된다.²⁴

If a patent is listed at the time an original ANDA is submitted and, in response to a notice of a paragraph IV certification, the NDA holder or patent owner initiates a patent infringement action against the ANDA applicant within 45 days of receiving the required notice, approval of the ANDA generally will be stayed for 30 months from the latter of the date of receipt of the notice by any patent owner or the NDA holder, or such shorter or longer time as the court might order.²⁴

법률은 특허 소송의 위험을 감수하는 일정한 ANDA 신청자에게 유인과 보상을 제공한다. 즉, RLD의 등재 특허에 대한 Paragraph IV 인증을 포함하고 이를 적법하게 유지하는, 실질적으로 완전한 ANDA를 가장 먼저 제출한 신청자(최초 신청자, First Applicant)에게 다른 일정한 ANDA 신청자에 대한 180일 독점권을 부여한다.²⁵

The statute provides an incentive and a reward to certain ANDA applicants that expose themselves to the risk of patent litigation; the statute does so by granting a 180-day period of exclusivity vis-à-vis certain other ANDA applicants to the applicant that is first to file a substantially complete ANDA that contains, and for which the applicant lawfully maintains, a paragraph IV certification to a listed patent for the RLD (First Applicant).²⁵

Paragraph IV 특허 인증²⁶을 제출한 신청자는 이후 ANDA를 보완하여 (1) 특허권자와 NDA 보유자에게 보낸 인증 통지, (2) 그 Paragraph IV 통지에 따라 신청자를 상대로 제기된 소송에 관한 문서를 FDA에 제공하여야 한다.²⁷ 구체적으로, 신청자는 ANDA를 보완하여 다음을 입증하는 문서를 제공하여야 한다.

Applicants that file a paragraph IV patent certification²⁶ must subsequently amend their ANDA to provide documentation to FDA regarding (1) their notice of certification that was sent to the patent owner(s) and NDA holder and (2) any legal action that has been taken against the applicant under that paragraph IV notice.²⁷ Specifically, applicants must amend their ANDA to provide documentation:

이 문서는 특허권자와 NDA 보유자가 통지를 받은 마지막 날부터 30일 안에 ANDA에 제출하여야 한다.²⁹

This documentation must be submitted to the ANDA within 30 days after the last date on which the notice was received by the patent owner(s) and NDA holder.²⁹

신청자는 또한 “수령자 누구든 Paragraph IV 인증 통지를 받은 날부터 45일 안에 제기된 소송에 대해, 소송 제기일부터 14일 안에 FDA에 서면으로 알려야 한다.”³⁰ 이 통지에는 특허 침해 소송이 제기되었다는 진술과 함께 법원, 소송 제기일, 사건 번호, 소송 대상 특허의 특허 번호를 밝혀야 하며³¹, 소장 사본 전체도 포함하여야 한다. 특허권자, 그 대리인 또는 독점 실시권자가 Paragraph IV 인증 통지를 받은 날부터 45일 안에 소송을 제기하지 않았다면, 신청자는 45일 기간이 지난 뒤 즉시 특허권자, 그 대리인 또는 독점 실시권자가 소송을 제기하지 않았다고 밝히는 보완을 ANDA에 제출하여야 한다.

Applicants also “must notify FDA in writing within 14 days of the filing of any legal action filed within 45 days of receipt of the notice of paragraph IV certification by any recipient.”³⁰ Such notification must include a statement that an action for patent infringement has been filed, specifying the court, the date the action was filed, the case number, and the patent number(s) of the patent(s) at issue in the action,³¹ and should also include a complete copy of the complaint. If a legal action was not filed by the patent owner(s), its representative(s), or the exclusive patent licensee within 45 days of its or their receipt of the notice of the paragraph IV certification, the applicant should submit an amendment to its ANDA promptly after the 45-day period elapses stating that no legal action was taken by the patent owner(s), its representative(s), or the exclusive patent licensee.

그러나 신청자들은 다음에 관한 서면 문서를 FDA에 적시에 제출하지 않는 경우가 많았다.

However, applicants have often not submitted to FDA written documentation in a timely fashion:

필요한 특허·소송 관련 문서를 모두 갖추지 못한 신청서나 정보 요청에 적시에 응답하지 않은 신청서는 보완요구서를 받을 수 있다.³²

Applications that lack all required patent/legal documentation or those that do not respond in a timely manner to a request for information may receive a complete response letter.³²

신청자가 Paragraph IV 인증을 제출하였고, 그 신청자를 상대로 소송이 제기되었으며, 법원이 특허가 유효하고 침해되었다고 판단하여 특허권자 및/또는 NDA 보유자에게 유리한 판결을 내렸다면, 그 신청자는 법원의 판결 등록일부터 14일 안에 그 판결을 FDA에 알려야 한다.³³

If an applicant submitted a paragraph IV certification, litigation is brought against that applicant, and the court enters a decision in favor of the patent owner(s) and/or NDA holder finding the patent valid and infringed, that applicant must notify FDA of the court’s decision within 14 days of the date of entry by the court.³³

신청자가 항소 허용 기간 안에 법원 판결에 항소하면, 신청자는 마찬가지로 항소일부터 14일 안에 FDA에 알려야 한다.³⁴ 신청자가 법원 판결에 항소하지 않으면, 신청자는 Paragraph IV 인증을 Paragraph III 인증으로 바꾸는 보완을 제출하여야 하며, 이 보완은 특허가 특정 날짜에 만료된다는 것을 인증하여야 한다.³⁵ 또는 해당하는 경우, 신청자는 ANDA를 보완하여 그 특허가 청구하는 용도에 대한 허가를 더 이상 구하지 않고 FD&C법 505(j)(2)(A)(viii)항에 따른 진술서를 제출할 수 있다.³⁶

If the applicant appeals the court decision within the time permitted to appeal, the applicant similarly must notify the Agency within 14 days of the date of appeal.³⁴ If the applicant does not appeal the court’s decision, the applicant must submit an amendment to change its paragraph IV certification to a paragraph III certification; this amendment must certify that the patent will expire on a specific date.³⁵ Alternatively, if applicable, the applicant can amend its ANDA to no longer seek approval for a method of use claimed by the patent and submit a statement under section 505(j)(2)(A)(viii) of the FD&C Act.³⁶

마찬가지로, 소송 결과 해당 특허가 무효이거나, 행사할 수 없거나, 침해되지 않는다고 명시하는, 또는 특허가 유효하고 침해되었다고 판단하는 지방법원 판결, 항소법원 명령, 또는 “지방법원이나 항소법원이 서명하고 등록한”³⁷ 화해 명령이나 동의 판결이 나오면, ANDA 신청자는 다음을 ANDA에 제출하여야 한다: 법원이 서명하고 등록한 판결, 화해 명령 또는 동의 판결의 사본, 항소 허용 기간 안에 항소가 있는지에 관한 서면 통지, 30개월 또는 7½년 허가 정지를 종료하는 법원 명령의 사본, 예비적 금지명령 및/또는 그 금지명령을 해제하는 이후 법원 명령의 사본, 그리고 ANDA가 지정된 날짜보다 일찍 허가될 수 없다는 35 U.S.C. 271(e)(4)(A)에 따른 법원 명령의 사본.³⁸

Similarly, if the litigation results in a district court decision, a court of appeals mandate, or a settlement order or consent decree “signed and entered by the . . . district court or court of appeals”³⁷ that specifies that the patent in question is invalid, unenforceable, or not infringed, or finding the patent valid and infringed, the ANDA applicant must submit to the ANDA: a copy of the court judgment, settlement order, or consent decree signed and entered by the court; written notification of whether or not there is an appeal within the time permitted for an appeal; a copy of any order by the court terminating the 30-month or 7½-year stay of approval; a copy of any preliminary injunction and/or subsequent court order lifting the injunction; and a copy of any court order pursuant to 35 U.S.C. 271(e)(4)(A) that the ANDA may not be approved earlier than the date specified.³⁸

특허권자나 독점 실시권자가 ANDA 허가에 서면으로 동의하여 소송이 종결되면, 그 서면 동의서의 사본을 제출하여야 한다.³⁹

If the litigation is resolved with written consent to approval of the ANDA from the patent owner or the exclusive patent licensee, a copy of that written consent must be submitted.³⁹

FDA가 ANDA 허가 시점을 정하려면 법원이 판결을 내렸거나 그 판결에 항소가 제기되었다는 사실을 적시에 통지하고, 해당하는 경우 특허 인증 보완을 적시에 제출하는 것이 필요하다.⁴⁰

Timely notification that the court has issued a decision or that the court’s decision has been appealed and, when applicable, submission of a timely amendment of the patent certification(s) are necessary for FDA to determine the timing of an ANDA’s approval.⁴⁰

신청자는 FDA로부터 Paragraph IV 접수 확인 서한을 받기 전에는 최초 ANDA에 제출한 Paragraph IV 인증을 특허권자와 NDA 보유자에게 통지할 수 없다.⁴¹ 마찬가지로, 신청자가 Paragraph IV 인증이 포함된 ANDA 보완을 제출하였는데 FDA가 아직 ANDA를 심사용으로 접수하였다고 알리지 않았다면, 그 신청자는 ANDA가 심사용으로 접수되었다는 Paragraph IV 접수 확인 서한을 FDA로부터 받을 때까지 기다린 뒤에 특허권자와 NDA 보유자에게 Paragraph IV 인증을 통지하여야 한다.⁴²

An applicant may not provide notice of a paragraph IV certification that was submitted in an original ANDA to the patent owner(s) and NDA holder until that applicant receives a paragraph IV acknowledgment letter from FDA.⁴¹ Similarly, if an applicant submits an amendment to its ANDA that includes a paragraph IV certification and FDA has not yet informed the applicant that the ANDA was received for review, that applicant must wait to provide notice of its paragraph IV certification to the patent owner(s) and NDA holder until after the applicant has received a paragraph IV acknowledgment letter from FDA that the ANDA was received for review.⁴²

신청자는 ANDA가 심사용으로 접수되었다는 확인을 FDA로부터 받은 날 또는 그 이후에 보완에 담긴 Paragraph IV 인증의 통지를 보내야 하며, 이 통지는 FDA의 Paragraph IV 접수 확인 서한 소인일부터 20일 안에 보내야 한다.⁴³ FDA가 ANDA를 접수하였다고 신청자에게 알린 뒤 ANDA 신청자가 Paragraph IV 인증이 포함된 후속 보완을 제출하는 경우(이 가이던스의 III.E항 참조), 통지는 보완을 제출하는 때에 함께 보내야 한다.⁴⁴

The applicant must send notice of the paragraph IV certification contained in the amendment on or after the date it receives acknowledgment from FDA that the ANDA was received for review; this notice must be sent no later than 20 days after the date of the postmark on the paragraph IV acknowledgment letter from FDA.⁴³ If FDA has notified the applicant that it has received the ANDA and the ANDA applicant submits a subsequent amendment that includes a paragraph IV certification (see section III.E of this guidance), the notice must be sent at the same time that the amendment is submitted.⁴⁴

Paragraph IV 인증의 통지는 (1) 신청자가 Paragraph IV 접수 확인 서한을 받기 전에 최초 ANDA나 보완에 담아 제출되었거나, (2) 특허가 오렌지북에 공표된 날 다음 첫 근무일 전에 보내졌다면 무효이다.⁴⁵

Notice of a paragraph IV certification is invalid if (1) it was submitted in an original ANDA or in an amendment before the applicant’s receipt of the paragraph IV acknowledgment letter or (2) it was sent before the first working day after the day the patent is published in the Orange Book.⁴⁵

신청자가 ANDA를 제출한 뒤 RLD에 새 특허가 등재되거나 RLD에 등재된 특허 관련 정보가 개정되면⁴⁶, 그 신청자는 각 특허에 대해 적절한 특허 인증이나 진술서를 제출하여 RLD 특허 등재의 이러한 변경에 대응하여야 한다. 다만 RLD의 NDA 보유자가 새 특허 정보를 기한 안에 FDA에 제출하지 않은 경우는 예외이다.⁴⁷ 그러나 일부 신청자는 다음 중 하나에 해당하였다.

If a new patent is listed for the RLD after an applicant submits an ANDA or information related to a patent listed for the RLD is revised⁴⁶ after an applicant submits an ANDA, that applicant must address these changes to the patent listing for the RLD by submitting an appropriate patent certification or statement for each patent, unless the new patent information was not timely submitted to FDA by the NDA holder for the RLD.⁴⁷ However, some applicants have either:

신청자는 새로 등재된 특허에 대한 Paragraph IV 인증을 “그 특허가 [오렌지북]에 공표된 날 다음 첫 근무일보다 일찍” ANDA에 제출해서는 안 된다.⁵⁰ FDA는 ANDA 허가가 불필요하게 늦어지지 않도록 신청자가 오렌지북을 모니터링하고 새로 등재된 특허와 개정된 특허 정보에 적시에 대응할 것을 권장한다.

An applicant must not submit a paragraph IV certification to the ANDA for a newly listed patent “earlier than the first working day after the day the patent is published in [the Orange Book].”⁵⁰ FDA recommends that applicants monitor the Orange Book and address newly listed patents and revised patent information in a timely manner to avoid unnecessary delays to ANDA approval.

또한 ANDA 신청자들이 RLD의 새 독점권에 대응하지 않은 경우가 있었으며, 이는 FDA의 신청서 허가를 늦출 수 있다. FDA는 ANDA 허가가 불필요하게 늦어지지 않도록 신청자가 오렌지북을 모니터링하고 독점권에 적시에 대응할 것을 권장한다.

In addition, ANDA applicants have failed to address new exclusivities for the RLD, which may result in a delay in FDA’s approval of an application. FDA recommends that applicants monitor the Orange Book and address exclusivities in a timely manner to avoid unnecessary delays to ANDA approval.

허가되지 않은 ANDA의 보완에는 다음 중 하나가 들어 있어야 한다.

An amendment to an unapproved ANDA must contain either:

그러나 신청자들은 때때로 다음 중 어느 것도 제공하지 않았다.

Applicants, however, at times have failed to provide either:

이 요건을 충족하기 위해 FDA는 신청자가 허가되지 않은 ANDA 보완의 커버레터에 적절한 특허 인증 또는 진술서(또는 재인증)를 제공하거나, 해당하는 경우 확인 진술(예: “이 보완에는 21 CFR 314.96(d)(1)에 따른 제안 변경이 들어 있지 않다”)을 포함할 것을 권장한다.

To address this requirement, FDA recommends that applicants provide an appropriate patent certification or statement (or recertification) or, if applicable, include a verification statement (stating, e.g., “This amendment does not contain one of the proposed changes under 21 CFR 314.96(d)(1)”) in the cover letter of their amendment to an unapproved ANDA.

180일 독점권 기간은 최초 신청자 중 누구든 자사 의약품을 상업적으로 판매하기 시작하면(최초 신청자가 RLD나 허가된 제네릭(authorized generic)을 상업적으로 판매하는 경우 포함) 개시된다.⁵² 어느 경우든 최초 신청자는 “자사 의약품 또는 참조의약품의 최초 상업적 판매일부터 30일 안에” FDA에 알리는 서신을 ANDA에 제출하여야 한다.⁵³ 최초 신청자가 허가받은 자사 의약품(또는 RLD나 허가된 제네릭)의 판매를 시작하고도 이 기한 안에 FDA에 알리지 않으면, “최초 상업적 판매일은 [FDA에 의해] 그 의약품의 허가일로 간주된다.”⁵⁴

The 180-day exclusivity period commences upon any First Applicant’s commercial marketing of its drug product (including the commercial marketing by the First Applicant of the RLD or an authorized generic).⁵² Under either scenario, a First Applicant must submit correspondence to its ANDA notifying FDA “within 30 days of the date of its first commercial marketing of its drug product or the reference listed drug.”⁵³ If a First Applicant commences marketing of its approved drug product (or the RLD or an authorized generic) and does not notify FDA within this time frame, “the date of first commercial marketing will be deemed [by FDA] to be the date of the drug product’s approval.”⁵⁴

이 요건을 충족하고 180일 독점권 기간 일부의 혜택을 잃지 않으려면, 신청자는 필수 상업적 판매 통지를 30일 기한 안에 FDA에 제출하여야 한다.

To address this requirement and avoid losing the benefit of part of the 180-day exclusivity period, applicants must submit the required notification of commercial marketing to FDA within the 30-day time frame.

일반적으로 ANDA의 표시기재는 RLD의 표시기재와 같아야 한다.⁵⁵ 다만 제한된 예외가 있으며, ANDA 의약품과 RLD를 서로 다른 제조업자가 생산하거나 유통하여 생기는 차이에 대한 예외가 그 하나이다.⁵⁶ ANDA 표시기재와 RLD 표시기재 사이의 이러한 차이에는 현행 FDA 표시기재 지침이나 그 밖의 FDA 가이던스를 따르기 위해 생긴 차이(예: 사용기한이나 조성의 차이)가 포함될 수 있다.⁵⁷

Generally, an ANDA’s labeling must be the same as its RLD’s labeling.⁵⁵ There are, however, limited exceptions, including an exception for differences caused by the ANDA and RLD being produced or distributed by different manufacturers.⁵⁶ These differences between the ANDA’s labeling and the RLD’s labeling may include differences (e.g., in the expiration date or in the formulation) that were made to comply with current FDA labeling guidelines or other FDA guidance.⁵⁷

FDA 업계 가이던스 「Acceptability of Draft Labeling to Support ANDA Approval」에서 설명한 바와 같이, FDA는 ANDA 용기 라벨과 외부 포장 표시기재를 심사하여 RLD 표시기재와의 차이가 안전성 우려를 일으키지 않는지 확인한다.⁵⁸ 이 평가에서 FDA는 필수 문구의 글자 크기·글꼴·색상, 서로 다른 제품 함량의 표시기재상 구분, 필수 정보가 적절히 눈에 띄게 표시되도록 하는 그 밖의 방법 같은 서식 요소를 고려한다.⁵⁹ 신청자가 최종 인쇄 라벨·표시기재에 쓰일 서식 요소를 정확히 나타내지 않는 용기 라벨과 외부 포장 표시기재 초안을 제출하는 경우가 있어, FDA가 최종 인쇄 라벨·표시기재의 적절성을 확인하기 어렵다.

As discussed in the FDA guidance for industry Acceptability of Draft Labeling to Support ANDA Approval, FDA reviews ANDA container labels and carton labeling to make certain that differences from the RLD’s labeling do not raise safety concerns.⁵⁸ During this assessment, FDA considers formatting factors such as the font size, style, and color of the required text; the labeling’s identification of different product strengths; and other methods used to ensure that the required information is presented with appropriate prominence.⁵⁹ Applicants sometimes submit draft container labels and carton labeling that do not accurately represent the formatting factors that will be used with the final printed labels and labeling, which makes it challenging for FDA to confirm that the final printed labels and labeling will be adequate.

용기 라벨과 외부 포장 표시기재의 잠재적 결함이 적절히 평가되도록, FDA는 용기 라벨과 외부 포장 표시기재 초안이 “내용뿐 아니라 [최종 인쇄 표시기재]에 쓰일 배치, 글자 크기와 글꼴, 색상, 그 밖의 서식 요소를 정확히 나타낼” 것을 권장한다.⁶⁰ 또한 “표시기재 초안에 근거하여 허가를 받은” 신청자는 “[최종 인쇄 표시기재]의 내용이 허가된 표시기재와 동일하도록 할 책임이 있다.”⁶¹ 그렇게 하지 않으면 그 제품은 부정표시 의약품이자 허가받지 않은 신약이 될 수 있다.⁶²

To ensure that container labels and carton labeling are adequately evaluated for potential deficiencies, FDA recommends that the draft version of container labels and carton labeling “reflect the content as well as an accurate representation of the layout, text size and style, color, and other formatting factors that will be used with the [final printed labeling].”⁶⁰ In addition, applicants that “receive approval based on draft labeling are responsible for ensuring the content of the [final printed labeling] is identical to the approved labeling.”⁶¹ Failure to do so may render the product misbranded and an unapproved new drug.⁶²

용기 라벨과 외부 포장 표시기재의 색상·형식 같은 요소는 같은 제품군 안의 여러 함량과 회사 제품군 안의 여러 제품을 구별하는 데 도움이 되어 투약 오류 가능성을 줄일 수 있다. 그러나 신청자들은 함량 간에, 그리고 다른 의약품과 적절히 구별되지 않는 제품의 용기 라벨과 외부 포장 표시기재를 제출하였다.

Factors such as the color and format of container labels and carton labeling can help differentiate multiple strengths within the same product line as well as multiple products within a company’s product line, thereby reducing the likelihood of medication errors. Applicants, however, have submitted container labels and carton labeling for products that lack an adequate differentiation between various strengths and from other drug products.

FDA는 신청자가 용기 라벨과 외부 포장 표시기재의 색상 및/또는 형식을 자사 제품군의 다른 계류 중인 제품이나 허가된 제품과 적절히 구별되도록 할 것을 권장한다. FDA 업계 가이던스 초안 「Safety Considerations for Container Labels and Carton Labeling Design to Minimize Medication Errors」에서 언급한 바와 같이, 색상을 쓸 때 신청자는 “색상으로 강조한 문구가 배경색과 충분한 색상 대비를 갖도록 하여야 한다.”⁶³ 또한 “[색]상 구별은 사용한 색상이 특정 특징과 연관되지 않고 색 배합 적용에 일정한 패턴이 없을 때 가장 효과적이다.”⁶⁴

FDA recommends that applicants ensure that the color and/or format of container labels and carton labeling is adequately differentiated from other pending and approved products in their product line. As noted in FDA’s draft guidance for industry Safety Considerations for Container Labels and Carton Labeling Design to Minimize Medication Errors, when applying color, applicants “should ensure that the text highlighted by the color has adequate color contrast against the background color.”⁶³ In addition, “[c]olor differentiation is most effective when the color used has no association with a particular feature and there is no pattern in the application of the color scheme.”⁶⁴

FDA는 표시기재를 Microsoft Word, 구조화 제품 표시기재(SPL), 텍스트 기반 PDF(portable document format) 파일로 제출하도록 요청한다.⁶⁵ PDF 형식으로 제출하는 표시기재는 검색·비교 기능을 쓸 수 있도록 스캔본이 아니라 텍스트 기반이어야 한다. 신청자는 또한 서로 다른 형식(즉, Microsoft Word, SPL, 텍스트 기반 PDF 파일) 사이에 내용이 일치하도록 하여야 한다. 요청한 세 가지 형식 중 어느 것에서든 표시기재 문구가 다르면, 신청자는 평가를 위해 표시기재를 다시 제출하도록 요청받을 수 있다.

FDA requests that labeling be submitted in Microsoft Word, Structured Product Labeling (SPL), and text-based portable document format (PDF) files.⁶⁵ Labeling submitted in PDF format should be text based, not scanned, to enable the use of search and compare functions. Applicants should also ensure consistency in the content between their different formats (i.e., in their Microsoft Word, SPL, and text-based PDF files). If the text of the labeling differs in any of the three requested formats, applicants may be asked to resubmit their labeling for assessment.

일반적으로 주사제 ANDA에서 포장 유형(즉, 1회용, 다회용, 환자 1인용)을 나타내는 표시기재는 RLD의 포장 유형을 나타내는 표시기재와 같아야 한다.⁶⁶ 예를 들어 RLD가 1회용으로 적절히 표시·포장되어 있으면, ANDA 의약품도 1회용으로 표시·포장되어야 한다.

Generally, labeling indicating the package type (i.e., single-dose, multiple-dose, or single-patient-use) for ANDAs of parenteral drug products must be the same as the labeling indicating the RLD’s package type.⁶⁶ For example, if the RLD is appropriately labeled and packaged in a single-dose, the ANDA should also be labeled and packaged in a single-dose.

신청자들이 RLD에 허가된 것과 다른 주사제 포장 유형을 제안하여(예: RLD가 다회용 바이알로 포장되어 있는데 신청자가 1회용 바이알을 제안) 결함이 된 경우가 있었다.

Applicants have proposed package types for parenteral drug products that differ from those approved for the RLD (e.g., an applicant proposed a single-dose vial when the RLD is packaged in a multi-dose vial), which resulted in a deficiency.

주사제의 함량은 무엇보다 투여 오류를 피하기 위해 용기 라벨에 분명히 표시되고 정확히 표현되어야 하는 매우 중요한 정보이다. 최종 사용자가 용기 안 의약품의 총량을 파악하지 못하여 소용량 주사제에서 과량 투여가 일어난 사례가 있다. FDA 업계 가이던스 초안 「Safety Considerations for Container Labels and Carton Labeling Design to Minimize Medication Errors」에서 설명한 바와 같이,

A parenteral drug product’s strength is critically important information that should be clearly displayed and correctly expressed on the container label to avoid dosing errors, among other reasons. Overdoses have occurred with small-volume parenterals because of end-user failure to determine the total amount of the drug product in the container. As described in FDA’s draft guidance for industry Safety Considerations for Container Labels and Carton Labeling Design to Minimize Medication Errors,

[대]부분의 경우 사용자는 농도(예: 10 [밀리그램](mg)/[밀리리터](mL))는 알아차렸지만 용기 라벨의 다른 위치에 표시되는 경우가 많은 실제 용량(예: 10 mL)은 보지 못하였다. 이러한 혼동으로 전체 용량 중 일부만 필요한데도 용기 내용물 전체를 투여하는 일이 생겼다.⁶⁷

[i]n most cases, the user noticed the concentration (e.g., 10 [milligrams] (mg)/[milliliter] (mL)) but failed to see the net quantity (e.g., 10 mL), which often appears in a different location on the container label. This confusion has led to administration of the entire contents of the container, when only a portion of the total volume was needed.⁶⁷

혼동을 피하려면 “라벨의 주표시면에서 총용량당 함량을 주된 표현으로 눈에 띄게 표시하고, 그 바로 가까이에 mL당 함량을 괄호 안에 표시하여야 한다.”⁶⁸ 다음 형식이 허용 가능한 것으로 확인되었다.⁶⁹

To avoid confusion, “the strength per total volume should be the primary and prominent expression on the principal display panel of the label, followed in close proximity by strength per milliliter enclosed by parentheses.”⁶⁸ The following format has been found acceptable:⁶⁹

주사제의 페룰과 캡 오버실은 임박한 생명 위협 상황을 막는 데 도움이 되는 주의 문구를 분명하고 간결하게 전달하여야 한다.⁷⁰ 특히 FDA는 페룰과 캡 오버실의 문구를 “임박한 생명 위협 상황을 막는 데 핵심적인 중요 안전성 메시지로 한정”하거나 비워 둘 것을 권장한다.⁷¹ 그러한 문구의 예로 “Warning-Paralyzing Agent(경고-마비제)”가 있다. 신청자는 추가 권고 사항에 대해 FDA 업계 가이던스 초안 「Safety Considerations for Container Labels and Carton Labeling Design to Minimize Medication Errors」(2013년 4월)를 참조하여야 한다.⁷²

The ferrules and cap overseals of injectable drug products should clearly and concisely convey cautionary statements that will help prevent imminent, life-threatening situations.⁷⁰ In particular, FDA recommends that the text on ferrules and cap overseals either “be limited to important safety messages critical for the prevention of imminent, life-threatening situations” or remain blank.⁷¹ An example of such a statement is “Warning-Paralyzing Agent.” Applicants should refer to the FDA draft guidance for industry Safety Considerations for Container Labels and Carton Labeling Design to Minimize Medication Errors (April 2013) for further recommendations.⁷²

일부 사례에서 신청자들은 페룰과 캡 오버실이 일체화된 의약품의 ANDA에 대해, 임박한 생명 위협 상황을 막는 데 핵심적인 안전성 정보를 전달하지 않는 표시기재안을 제출하였다. 다른 사례에서는 신청자들이 특정 의약품에는 권장되지 않는 정보를 페룰과 캡 오버실에 담은 표시기재를 제안하였다(예: 일부 주사제의 페룰과 캡 오버실 제안안에 로트 번호, 로고, 제품명이 표시되었다). 이러한 정보를 넣거나 빼는 것이 해당 신청서의 허가 가능성에 영향을 줄 수 있으므로, 신청자는 페룰이나 캡 오버실이 일체화된 의약품에 그러한 정보를 넣거나 빼는 것이 적절한지 검토하여야 한다.

In some instances, applicants have submitted proposed labeling for ANDAs covering drug products with integrated ferrules and cap overseals that does not convey safety information critical for the prevention of imminent, life-threatening situations. In other instances, applicants have proposed labeling containing information on ferrules and cap overseals that is not recommended for certain drug products (e.g., some proposed ferrules and cap overseals of injectable drug products have displayed lot numbers, logos, or product names). Applicants should consider the appropriateness of including or excluding such information for drug products with integrated ferrules or cap overseals because this inclusion or exclusion may impact the approvability of a particular application.

또한 FDA는 신청자가 ANDA 제출 자료의 모듈 3.2.P.7에 페룰과 캡 오버실에 문구가 있는지, 있다면 그 문구가 무엇인지를 밝힐 것을 권장한다.⁷³ 신청자는 또한 페룰과 캡 오버실의 색상을 밝히고, 염화칼륨 주사제에만 쓰는 검은색⁷⁴을 다른 의약품에 쓰지 않도록 하여야 한다.

In addition, FDA recommends that applicants state in Module 3.2.P.7 of their ANDA submission whether text appears on the ferrule and cap overseal and, if so, what the text is.⁷³ Applicants should also indicate the color of the ferrule and cap overseal and ensure that the color black, which is to be used only with potassium chloride injectable products,⁷⁴ is not used for other drug products.

신청자는 제안 의약품에 들어가는 원료의약품에 관한 자료와 정보를 ANDA에 제출하여야 한다.⁷⁵ 이 요건을 충족하기 위해, FDA 규정은 신청자가 이 정보를 ANDA에 직접 제공하거나 ANDA에서 원료의약품 등록자료(DMF)를 인용하도록 허용한다.⁷⁶ 구체적으로, 신청자는 ANDA에 (1) 모듈 3.2.S.2의 모든 항을 포함하거나 (2) DMF를 인용하는 방법 중 하나를 택할 수 있으며, 이때 DMF에는 신청자가 모듈 3.2.S.2에 제공하였을 정보와 같은 정보가 들어 있어야 한다.

Applicants are required to submit data and information in their ANDAs about the drug substance(s) in their proposed drug products.⁷⁵ To satisfy this requirement, FDA regulations permit applicants either to provide this information directly in their ANDA or to reference a drug master file (DMF) in their ANDA.⁷⁶ Specifically, in their ANDA, applicants may choose to either (1) include all sections of Module 3.2.S.2 or (2) reference a DMF, which should contain the same information that would have been provided by the applicant in Module 3.2.S.2.

ANDA에서 인용한 DMF에 대한 변경 중 의약품의 안전성, 유효성, 품질 또는 대체 가능성에 영향을 줄 수 있는 변경은 ANDA에 대한 자발적 보완(unsolicited amendment)으로 간주될 수 있으며, 따라서 기존 GDUFA 심사 목표를 연장하거나 새 심사 목표를 만들 수 있다.⁷⁷ DMF 보완은 ANDA 허가를 뒷받침하는 DMF의 적절성에 영향을 줄 수 있으므로, 신청자는 DMF에 보완이 언제 제출될지 알고 있는 것이 중요하다.

Changes made to a DMF referenced in an ANDA that may impact the safety, efficacy, quality, or substitutability of the drug product may be considered unsolicited amendments to the ANDA and therefore may extend existing GDUFA review goals or create new review goals.⁷⁷ It is important for applicants to be aware of when amendments will be submitted to the DMF because these amendments may affect the adequacy of the DMF to support approval of the ANDA.

이 항의 권고는 DMF 보유자와, 원료의약품 정보를 DMF에서 인용하지 않고 모두 신청서의 모듈 3.2.S.2에 직접 제출하는 신청자 모두에게 적용된다. 이러한 경우 “DMF 보유자”라는 용어는 “신청자”로 해석하여야 한다.

The recommendations in this section apply both to DMF holders and applicants that submit all of the drug substance information directly to their application in Module 3.2.S.2 instead of referencing the information in a DMF. In such cases, the term “DMF holder” should be interpreted as “applicant.”

DMF 보유자⁷⁸는 모듈 3.2.S.2에 원료의약품 제조에 쓰는 물질의 관리에 관한 정보를 포함하고, 공정의 출발물질 선정 근거를 제시하여야 한다. 지정된 출발물질이 후기 단계 중간체인 경우가 많은데, DMF 보유자들은 다음을 포함하지 않는다.

In Module 3.2.S.2, DMF holders⁷⁸ should include information on the control of materials used in the manufacture of the drug substance and provide a justification for the starting material selection for the process. Often, the designated starting material is a late-stage intermediate, and DMF holders fail to include:

이 정보가 없으면 FDA는 출발물질 선정과 그것이 제조 공정 및 최종 원료의약품 품질에 미치는 영향을 평가할 수 없다.

Without this information, FDA cannot assess the starting material selection and its impact on both the manufacturing process and the final drug substance quality.

FDA는 DMF 보유자가 모듈 3.2.S.2에 위에서 설명한 정보를 포함하여 API 출발물질에 관한 충분한 정보를 제공할 것을 권장한다. 출발물질의 선정과 그 근거에 관한 권고는 DMF 보유자가 의약품국제조화위원회(ICH) 업계 가이던스 Q11과 「ICH Q11 Development and Manufacture of Drug Substances Questions and Answers」(2018년 2월)(ICH Q11 Q&A)를 검토하여야 한다.

FDA recommends that DMF holders provide sufficient information, in Module 3.2.S.2, on their API starting material, including the information described above. For recommendations on the justification and selection of starting materials, DMF holders should review the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guidances for industry Q11 and ICH Q11 Development and Manufacture of Drug Substances Questions and Answers (February 2018) (ICH Q11 Q&A).

DMF 보유자는 API 제조 공정을 빠짐없이 기술하여야 하지만, API 제조 공정을 완전히 기술하는 데 필요한 다음 정보를 흔히 빠뜨렸다.

DMF holders should fully describe their API manufacturing process, but they have commonly failed to include the following information as part of a complete description of the API manufacturing process:

FDA는 DMF 보유자가 모듈 3.2.S.2.2에 위에서 설명한 정보를 해당하는 대로 포함하여 API 제조 공정에 관한 완전한 정보를 제공할 것을 권장한다. DMF 보유자는 모든 단계의 흐름도를 포함하여야 하며, API가 합성 또는 반합성 물질이면 적절한 근거가 있는 출발물질부터 시작하는 완전한 합성 경로도를 제공하여야 한다.⁸²

FDA recommends that DMF holders provide complete information in Module 3.2.S.2.2 on their API manufacturing process, including, as applicable, the information discussed above. DMF holders should include a flow chart for every stage, and if the API is synthetic or semisynthetic, they should provide a complete synthetic scheme from the appropriately supported starting materials.⁸²

DMF 보유자는 모든 잠재적 불순물에 관한 정보를 포함한 API 특성분석 정보를 넣어야 한다. 그러나 일부 사례에서 DMF 보유자들은 돌연변이원성 가능성이 있는 불순물을 포함하여 불순물(즉, 공정 불순물과 분해산물)의 확인과 제거에 관한 정보를 제공하지 않았다.⁸³

DMF holders should include characterization information for the API, including information on all potential impurities. In some cases, however, DMF holders have failed to provide information on the identification and purge of impurities (i.e., process impurities and degradants), including those with mutagenic potential.⁸³

DMF 보유자는 모듈 3.2.S.2와 3.2.S.3에 불순물에 관한 논의를 넣어야 한다. 잠재적 유전독성 불순물의 한도에 관한 정보는, FDA는 DMF 보유자가 ICH M7을 참조하고 ICH M7에 제시된 모든 관리 옵션을 신중하게 평가·검토할 것을 권장한다.

DMF holders should include a discussion of impurities in Modules 3.2.S.2 and 3.2.S.3. For information on the limits for potentially genotoxic impurities, FDA recommends that DMF holders refer to ICH M7 and carefully assess and consider all of the control options outlined in ICH M7.

제안 제네릭의약품의 불순물 프로파일은 RLD보다 큰 돌연변이원성 위험을 일으켜서는 안 된다. DMF 보유자는 원료의약품의 합성 또는 분해로 생기는 실제 및 잠재적 돌연변이원성 불순물에 대한 평가를 제공하고, ICH M7에 제시된 대로 그에 상응하는 관리전략을 논의하여야 한다. 아래 글머리 목록은 (1) DMF 보유자가 실제 및 잠재적 유전독성 불순물 평가에 관하여 흔히 빠뜨린 정보와, 적절한 경우 (2) 이러한 평가 수행에 관한 FDA의 권고를 설명한다.

The impurity profile of a proposed generic drug should not pose a greater mutagenic risk than the RLD. DMF holders should provide an assessment of the actual and potential mutagenic impurities resulting from synthesis or degradation of the drug substance and discuss the corresponding control strategy as outlined in ICH M7. The bulleted list below describes (1) information DMF holders have commonly failed to include about their evaluation of actual and potential genotoxic impurities, and, when appropriate, (2) FDA’s recommendations on conducting these evaluations:

DMF 보유자는 FDA 평가자가 DMF 보유자가 왜 그 기준을 설정하였는지 이해할 수 있도록 분리 중간체의 기준에 대한 근거를 제시하여야 한다. 근거는 중간체의 불순물 기준을 어떻게 정하였는지에, 특히 그 지점이 특정 불순물을 관리하는 공정상 유일한 지점이었는지에 초점을 맞추어야 한다. DMF 보유자가 중간체를 분리하지 않았다면, 그것이 왜 합리적인 선택이었는지 설명하여야 한다. FDA는 또한 DMF 보유자가 DMF에 포함하여야 하는 중간체 정보에 관한 권고를 담은 FDA 업계 가이던스 「Completeness Assessments for Type II API DMFs Under GDUFA」(2017년 10월)를 검토할 것을 권장한다.

DMF holders should justify their specification for isolated intermediates so that FDA assessors can understand why the DMF holder set that specification. The justification should focus on how the impurity specifications for the intermediates were chosen, particularly if that was the only point in the process where a particular impurity was controlled. If the DMF holder did not isolate an intermediate, it should explain why that was a reasonable choice. FDA also recommends that DMF holders review the FDA guidance for industry Completeness Assessments for Type II API DMFs Under GDUFA (October 2017), which makes recommendations about the information on intermediates that should be included in a DMF.

핵심품질특성(CQA)에 대한 시험은 원료의약품 기준에 포함되어야 하지만, DMF 보유자들은 원료의약품 기준을 정할 때 CQA를 포함하는 명확한 근거를 보여 주지 못하였다. DMF 보유자는 기존 시험 항목(즉, 잔류용매를 포함한 불순물 한도)에 대해 ICH 한도를 따르거나 제안 한도의 근거를 제시하여야 한다.

Tests for Critical Quality Attributes (CQAs) should be included in the drug substance specifications, but DMF holders have failed to demonstrate a clear rationale that includes CQAs when establishing drug substance specifications. DMF holders should follow the ICH limits or justify their proposed limits for the existing tests (i.e., the limits for impurities, including the residual solvents).

FDA는 DMF 보유자가 ICH 업계 가이던스⁸⁷에 근거하여 적절한 한도를 설정하고, 한도가 ICH 권고를 초과하는 경우 FDA 업계 가이던스 「ANDAs: Impurities in Drug Substances」(2009년 7월)에 설명된 대로 완전한 근거와 한도의 안전성 확인에 필요한 정보를 포함할 것을 권장한다.

FDA recommends that DMF holders set appropriate limits based on ICH guidances for industry⁸⁷ and include a complete justification and the necessary information for qualification of the limits when they exceed ICH recommendations, as explained in the FDA guidance for industry ANDAs: Impurities in Drug Substances (July 2009).

CQA는 어떤 의약품이 그 의약품의 안전성과 유효성을 보장하기에 충분한 품질을 갖추었음을 입증하기 위해 선정한 제품 특성을 나타낸다. 제안 제네릭의약품의 적절한 CQA(의미 있는 범위나 한도 포함)를 설정하지 않으면 ANDA를 허가할 수 없다는 결정으로 이어질 수 있다.⁸⁸

CQAs describe product characteristics that are chosen to demonstrate that any given drug product is of sufficient quality to ensure that drug product’s safety and effectiveness. Failure to establish appropriate CQAs of the proposed generic drug product (including meaningful ranges or limits) may lead to a determination that the ANDA cannot be approved.⁸⁸

FDA는 신청자가 (1) ICH 업계 가이던스 「Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances」(2000년 12월)(ICH Q6A)에 설명된 관련 특성·시험에 관한 일반 권고와 제형별 권고, 그리고 (2) ICH 업계 가이던스 「Q8(R2) Pharmaceutical Development」(2009년 11월)의 목표 제품 품질 프로파일과 CQA에 관한 권고를 사용하여 의약품을 평가할 것을 권장한다. 신청자는 CQA 선정과 그 근거를 뒷받침하기 위해, 이 두 ICH 업계 가이던스를 적용하여 얻은 정보를 ANDA에 포함하여야 한다.

FDA recommends that applicants evaluate their drug products using (1) the general and dosage form-specific recommendations for the relevant characteristics and testing described in the ICH guidance for industry Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (December 2000) (ICH Q6A) and (2) the recommendations on quality target product profiles and CQAs in the ICH guidance for industry Q8(R2) Pharmaceutical Development (November 2009). In their ANDA, applicants should include information developed from their use of these two ICH guidances for industry to support their selection of and rationale for CQAs.

신청자의 불순물 확인과 관리는 의약품의 안전성을 보장하는 중요한 요소이다. 신청자가 불순물을 생성·확인하는 데 부적절한 접근 방법을 쓰고 불순물 허용기준에 대한 적절한 근거를 제공하지 않았을 때, FDA는 해당 ANDA의 허가를 거부하였다.⁸⁹

Applicants’ identification and control of impurities are important aspects in ensuring the safety of the drug product. When applicants have used inadequate approaches for generating and identifying impurities and have failed to provide an appropriate rationale for their acceptance criteria for impurities, FDA has refused to approve their ANDA.⁸⁹

제네릭의약품의 불순물 허용기준을 정할 때, FDA는 신청자가 FDA 업계 가이던스 「ANDAs: Impurities in Drug Products」(2010년 11월), FDA 업계 가이던스 「Elemental Impurities in Drug Products」(2018년 8월), ICH 업계 가이던스 「Q3B(R2) Impurities in New Drug Products」(2006년 7월)(ICH Q3B(R2)), ICH Q3C, ICH Q3D, ICH M7을 참조할 것을 권장한다.

To develop acceptance criteria for impurities in generic drug products, FDA recommends that applicants refer to the FDA guidance for industry ANDAs: Impurities in Drug Products (November 2010); the FDA guidance for industry Elemental Impurities in Drug Products (August 2018); the ICH guidance for industry Q3B(R2) Impurities in New Drug Products (July 2006) (ICH Q3B(R2)), ICH Q3C, ICH Q3D, and ICH M7.

제네릭의약품 제제는 RLD와 같은 안전성 프로파일을 가질 것으로 기대된다.⁹⁰ 신청자는 원료의약품 분해산물이나 완제의약품 불순물이 관련 안전성 확인 한도를 초과하는 경우, RLD와의 비교 불순물 분석⁹¹을 이용하거나 이 불순물에 대한 안전성 근거를 제출하여 안전성을 확인할 수 있다.⁹² 관련 안전성 확인 한도를 초과하는 불순물에 대한 안전성 근거에는 단일 동물종에서의 유전독성과 일반 독성(14~90일)에 대한 평가가 모두 포함되어야 한다. 다음은 신청자가 신청서에 포함하여야 하지만 흔히 빠뜨린 정보이다.

Generic drug formulations are expected to have the same safety profile as the RLD.⁹⁰ Applicants may qualify drug substance degradants or drug product impurities either by using a comparative impurity analysis with the RLD⁹¹ or by submitting a safety justification for these impurities if they exceed the relevant qualification thresholds.⁹² A safety justification for impurities that exceed the relevant qualification thresholds should include an assessment of both genetic toxicology and general toxicity (14- to 90-day) in a single species. Below is information that applicants should include in their application but have commonly failed to include:

신청자는 비임상 정보를 제출 자료의 모듈 4에 제출하여야 한다. 불순물의 안전성 근거를 제출하는 신청자는 품질 모듈(모듈 3)과 비임상 안전성 모듈(모듈 4)의 관련 주제 사이에 참조와 하이퍼링크도 포함하여야 한다.

Applicants should submit nonclinical information to Module 4 of their submission. Applicants that submit a justification for the safety of their impurities should also include references and hyperlinks between related topics in the quality module (Module 3) and the nonclinical safety module (Module 4).

21 CFR 314.94(a)(9)(iii)~(v)에 달리 정한 경우가 아니면, 신청자는 제안 의약품의 첨가제를 확인하고 특성을 규명하며, 이 첨가제가 그 제품의 안전성이나 유효성에 영향을 주지 않음을 입증하는 정보를 제공하여야 한다.⁹³ 특정 제제에 들어가는 첨가제의 양은, FDA가 허가한 제품에서 그 첨가제의 안전성에 대해 FDA가 이전에 내린 판단에 근거하여 허용될 수 있다. 그러나 신청자들은 FDA 첨가제 데이터베이스(IID)⁹⁴에 등재된 기존 허가 최대량보다 많은 양의 첨가제를 함유한 제제에 대해, 그 기존 허가 최대량을 초과하는 근거를 제시하지 않은 채 허가를 신청하였다.

Unless otherwise specified in 21 CFR 314.94(a)(9)(iii) through (v), applicants must identify and characterize the inactive ingredients in their proposed drug product and provide information demonstrating that these inactive ingredients do not affect the safety or efficacy of that product.⁹³ The quantity of an inactive ingredient in a given formulation may be acceptable based on prior determinations by FDA of the safety of that inactive ingredient in FDA-approved products. However, applicants have sought approval for formulations that contain amounts of inactive ingredients at levels higher than the previously approved maximums listed in the Agency’s Inactive Ingredient Database (IID)⁹⁴ without providing a justification for exceeding those previously approved maximum levels.

FDA는 신청자가 (1) IID를 참조하여 투여 경로가 같은 기존 허가 의약품에서 해당 첨가제의 최대 함량을 확인하고 그 함량을 넘지 않거나, (2) 특정 첨가제의 사용량이 IID에 기존 허가 최대량으로 나와 있는 값보다 많을 때 그 사용이 ANDA에서 허용될 수 있는지에 관한 정보를 요청하는 공식 질의(controlled correspondence)를 FDA에 제출할 것을 권장한다.⁹⁵ 첨가제의 양이 제안 투여 경로에 대해 IID에 표시된 기존 허가 최대량을 초과하면, 신청자는 그 첨가제의 안전성에 관한 적절한 근거를 FDA에 제시하여야 한다(바로 아래 (b) 참조).

FDA recommends that applicants (1) refer to the IID to determine the maximum level of an inactive ingredient in previously approved drug products with the same route of administration and not exceed that level or (2) submit controlled correspondence to the Agency requesting information on whether the use of a particular inactive ingredient is acceptable in an ANDA if it is higher than the maximum shown as previously approved in the IID.⁹⁵ Applicants should provide an adequate justification to the Agency regarding the safety of that inactive ingredient if the amount exceeds the maximum level previously approved as indicated in the IID for the proposed route of administration (see subsection (b) immediately below).

제네릭의약품 제제에는 제안 사용 조건(즉, 용량, 투여 경로, 사용 기간, 환자군)에 대해 안전성 프로파일이 잘 정립된 첨가제가 들어가야 하며, RLD와 같은 안전성 프로파일을 유지하여야 한다. 따라서 신청자는 IID에 반영된 해당 투여 경로의 FDA 허가 수준을 초과하는 첨가제에 대해 안전성 근거를 제시하여야 한다. FDA 허가 수준을 초과하는 첨가제의 안전성 근거에 신청자가 포함하여야 할 정보는 다음과 같다.

A generic drug formulation should include inactive ingredients that have a well-defined safety profile for the proposed context of use (i.e., dose, route of administration, duration of use, and patient population) and maintain the same safety profile as the RLD. Thus, applicants should provide a safety justification for inactive ingredients that exceed FDA-approved levels for the route of administration as reflected in the IID. Below is information that applicants should include in a safety justification for inactive ingredients that exceed FDA-approved levels:

신청자가 완제의약품 분석에 사용하는 분석방법은 그 용도에 적합한지 판단하기 위해 신청자가 밸리데이션하여야 한다. 그러나 신청자들이 분석방법을 적절히 밸리데이션하지 않아, 분석방법이 특이적이거나 정확하거나 정밀하지 않은 탓에 결과가 틀리고 완제의약품 품질에 대해 잘못된 결론이 내려진 경우가 있었다. 이러한 미흡은 FDA가 ANDA 허가를 거부하는 원인이 되었다.⁹⁸

Analytical methods that applicants use for the analysis of drug products should be validated by the applicant to determine if these methods are suitable for such use. However, applicants have failed to appropriately validate their analytical methods, which has led to incorrect results and incorrect conclusions about the drug product quality because the analytical methods were not specific, accurate, or precise. This failure has contributed to FDA’s refusal to approve the ANDAs.⁹⁸

FDA는 신청자가 (1) ICH 업계 가이던스 「Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology」(1995년 3월)를 참조하여 완제의약품 분석에 사용하는 분석방법의 적절한 밸리데이션을 정하고, (2) 신청서에 분석방법 밸리데이션 보고서를 제출할 것을 권장한다.

FDA recommends that applicants (1) refer to the ICH guidance for industry Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology (March 1995) to identify the appropriate validation of the analytical methods used in their drug product analysis and (2) provide method validation reports in their application.

자체(in-house) 용출시험법을 사용하는 경우, 신청자가 시험법 개발 및 밸리데이션 보고서를 빠짐없이 제출하는 것이 매우 중요하다.⁹⁹ 용출시험법 개발 및 밸리데이션 보고서에 포함되어야 하지만 신청자들이 흔히 빠뜨린 정보는 다음과 같다.

It is critical that applicants submit a complete method development and validation report when an in-house dissolution testing method is used.⁹⁹ Below is information that should be included in the dissolution method development and validation report but applicants have commonly omitted:

FDA는 신청자가 모듈 3.2.P.2.2.3에 시험관내 용출 개발 요약을 포함하고, 필요하면 모듈 5의 시험을 상호 참조할 것을 권장한다. 용출 기준의 근거는 모듈 3.2.P.5.6에 포함하여야 한다. FDA는 또한 신청자가 용출시험법의 개발과 밸리데이션에 관한 일반 지침을 제공하는 미국약전(USP) 일반 시험법 <1092>와 일부 FDA 업계 가이던스¹⁰⁰를 참조할 것을 권장한다.

FDA recommends that applicants include a summary of the in vitro dissolution development in Module 3.2.P.2.2.3 with a cross-reference to studies in Module 5, as appropriate. A justification for the dissolution specification should be included in Module 3.2.P.5.6. FDA also recommends that applicants refer to the U.S. Pharmacopeia (USP) General Chapter <1092> and certain FDA guidances for industry¹⁰⁰ that provide general guidelines on the development and validation of dissolution procedures.

경구용 고형제의 기준에는 보통 완제의약품에서 원료의약품이 시험관내에서 방출되는 정도를 측정하는 시험이 포함된다. 신청자는 생체내 생물학적 동등성(BE) 시험을 거친 대표 배치(bio-batch)의 용출 데이터를 반영하고, 안정성시험에 포함된 제출용 배치(exhibit batch)와 등록 배치로 뒷받침되는 시험관내 방출 기준(즉, 용출시험법과 허용기준)의 근거를 제시하여야 한다.¹⁰¹ 용출 허용기준을 선정할 때 포함하여야 할 정보는 다음과 같다.

The specification for solid oral dosage forms normally includes a test to measure the in vitro release of a drug substance from the drug product. Applicants should provide a justification for the in vitro release specification (i.e., the dissolution method and acceptance criteria) that is reflective of the dissolution data from the representative batch that underwent in vivo BE testing (bio-batch) and supported by exhibit and registration batches that were included for stability.¹⁰¹ Below is information that should be included in the selection of dissolution acceptance criteria:

속방성 경구용 고형제:

Immediate-release solid oral dosage forms:

조절방출 경구용 고형제:

Modified-release solid oral dosage forms:

신청자는 모듈 3.2.P.5.6에 시험관내 방출 기준의 근거를 제시하여야 한다. 신청자는 또한 용출 기준 설정에 관한 일반 지침을 제공하는 일부 FDA 업계 가이던스¹⁰⁵와 ICH 업계 가이던스¹⁰⁶를 참조하여야 한다. 아울러 신청자의 용출 기준은 제제와 공정 관리가 적절함을 확인할 뿐 아니라, 필요한 경우 bio-batch와 일관된 생체내 성능도 보장하여야 한다.

Applicants should provide a justification for the in vitro release specification in Module 3.2.P.5.6. Applicants should also refer to certain FDA guidances for industry¹⁰⁵ and ICH guidance for industry¹⁰⁶ that provide general guidelines for dissolution specification settings. In addition, the applicant’s dissolution specification should not only confirm adequate formulation and process controls but also, when appropriate, ensure consistent in vivo performance to the bio-batch.

신청자는 Form FDA 356h와 신청서의 해당 모듈 양쪽에 제조 시설 정보를 제공하여야 한다. 그러나 신청자들은 (1) Form FDA 356h에 완전한 제조 시설 정보를, (2) 신청서의 올바른 모듈에 제조 시설 정보를 일관되게 제공하지 않았으며, 이 두 가지 모두로 인해 FDA 심사자가 이 정보를 쉽게 찾을 수 없었고 FDA가 ANDA 허가를 거부하게 되었다.¹⁰⁷

Applicants should provide information on their manufacturing facilities both in their Form FDA 356h and in the appropriate module within the application. However, applicants have not consistently provided (1) complete manufacturing facility information in their Form FDA 356h and (2) manufacturing facility information in the correct modules within their application, both of which have made this information not readily accessible to Agency reviewers and led to FDA’s refusal to approve the ANDAs.¹⁰⁷

“최초(original) 신청서 . . . CMC 변경신청(supplement), 그리고 이들 제출 유형의 재제출”의 경우, 신청자는 Form FDA 356h에 “원료의약품과 완제의약품 모두에 대한 모든 제조·포장·관리 장소의 위치에 관한 완전한 정보”(즉, 모듈 3.2.S.2와 3.2.P.3.1에 기재되는 시설 정보)를 포함하여야 한다.¹⁰⁸ Form FDA 356h에는 다음 정보가 포함되어야 한다.¹⁰⁹

For “original (initial) applications . . . CMC supplements, and resubmissions to these submission types,” applicants should include “complete information on the locations of all manufacturing, packaging, and control sites for both [the] drug substance and [the] drug product” in Form FDA 356h (i.e., the facility information that is listed in Modules 3.2.S.2 and 3.2.P.3.1).¹⁰⁸ Form FDA 356h should include information on:¹⁰⁹

신청자는 Form FDA 356h에 “생물학적 동등성 시험 장소, 첨가제 시험 장소, 용기/마개 제조·시험 시설”을 기재할 필요가 없다.¹¹³

Applicants do not need to list “bioequivalence testing sites, excipient testing sites, and container/closure manufacturing and testing establishments” on their Form FDA 356h.¹¹³

모듈 3.2.S.2에는 Form FDA 356h에 기재된 모든 제조 시설과 함께, 21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(b)에 따라 신청을 뒷받침하는 데이터를 생산한 모든 연구개발용 제조 및 시험 장소가 포함되어야 한다. 이 모듈에는 신청을 뒷받침하는 안정성시험 데이터나 출하 데이터를 생산하는 시험 장소와 계획된 상업용 시험을 맡을 시험 장소도 포함되어야 한다.

Module 3.2.S.2 should include all manufacturing facilities that are listed on Form FDA 356h as well as all research and development manufacturing and testing sites that generated data to support the application in accordance with 21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(b). This module should also include any testing sites that generate stability testing or release data to support the application as well as the testing sites for the planned commercial testing.

모든 제조 시설은 ANDA 제출 시점에 실태조사를 받을 준비가 되어 있어야 하며, 신청자는 Form FDA 356h에 각 장소가 실태조사를 받을 준비가 되었는지를 표시하여야 한다. 과거에 신청자가 Form FDA 356h에 제조 시설이 실태조사 준비가 되었다고 기재하였으나, FDA가 실태조사를 시작하려 하자 제조 시설이 실태조사 준비가 되지 않았다고 밝혀 FDA가 ANDA 허가를 거부한 일이 있었다.¹¹⁴

All manufacturing facilities should be ready for inspection at the time of the ANDA submission, and applicants should indicate whether each site is ready for inspection on their Form FDA 356h. In the past, applicants have specified on Form FDA 356h that a manufacturing facility was ready for inspection, but once FDA was ready to commence inspection, the manufacturing facility indicated it was not ready for this inspection, which has led to FDA’s refusal to approve the ANDAs.¹¹⁴

시설이 실태조사 준비를 하지 못하게 하는 불가피한 사정이 있으면, 신청자는 이를 Form FDA 356h에 표시하여야 한다. FDA는 신청서 허가를 늦출 수 있는 문제를 막기 위해, 신청자가 수탁 제조 시설을 포함한 제조 시설과 실태조사 상태의 변화에 대해 정기적으로 소통하는 것을 바람직한 업무 관행으로 본다.

If there are extenuating circumstances that prevent a facility from being ready for inspection, applicants should indicate this on Form FDA 356h. FDA considers it a good business practice for applicants to regularly communicate with manufacturing facilities, including contract manufacturing facilities, about changes in their inspection status to prevent any problems that may delay approval of their application.

신청자는 적합한 수탁 제조 시설을 선정할 때 해당 제품의 제조 능력과 CGMP 준수 여부를 비롯한 여러 요인을 고려하여야 한다. 신청자는 신청서에서 수탁 제조 시설이 CGMP를 준수하고 있음을 인증하여야 한다.¹¹⁵ FDA는 신청자가 수탁 제조 시설이 CGMP를 준수한다고 인증하였으나, 평가나 실태조사 결과 ANDA 제출 시점에 준수하지 않았던 것으로 FDA가 판단하여 ANDA가 허가되지 않은 사례를 보았다.

Applicants should consider several factors in selecting suitable contract manufacturing facilities, including their manufacturing capability for the product and compliance with CGMPs. In the application, applicants should certify that contract manufacturing facilities are compliant with CGMPs.¹¹⁵ FDA has observed that applicants have certified that contract manufacturing facilities are CGMP compliant, but upon assessment or inspection, FDA determined that they were not compliant at the time of the ANDA submission, which caused the ANDA to not be approved.

FDA는 신청자와 수탁 제조 시설이 품질계약서에 각 당사자의 CGMP 관련 역할과 제조 작업·활동을 명확히 정할 것을 권장한다.¹¹⁶ 품질계약서에는 제공할 물품이나 서비스, 품질 기준, 신청자와 수탁 제조 시설 사이의 소통 방식을 명확히 기술하여야 한다.

FDA recommends that applicants and contract manufacturing facilities clearly define the CGMP-related roles and manufacturing operations and activities of each of the parties in a quality agreement.¹¹⁶ A quality agreement should clearly describe the materials or services to be provided, quality specifications, and communication mechanisms between the applicant and the contract manufacturing facility.

신청자는 모듈 3.2.P.2, 3.2.P.3, 3.2.R에 상업용 제조 공정의 세부 내용과 그 공정의 사용을 뒷받침하는 정보를 모두 제공하여야 한다. 이러한 세부 내용과 정보는 신청자가 완제의약품을 상업적으로 제조할 준비가 되었는지 FDA가 판단하는 데 도움이 된다. 그러나 신청자들이 이 모듈들에 일관되지 않거나 부정확하거나 불완전한 정보를 제공하는 경우가 많아 FDA가 ANDA 허가를 거부하게 되었다.¹¹⁷ 이 모듈들에 포함되어야 할 정보는 다음과 같다.

Applicants should provide — in Modules 3.2.P.2, 3.2.P.3, and 3.2.R — both details of the commercial manufacturing process and information to support the use of that particular process. These details and information help FDA determine whether applicants are ready to commercially manufacture a drug product. However, applicants often provide inconsistent, inaccurate, or incomplete information in these modules, which has led to FDA’s refusal to approve the ANDA.¹¹⁷ Below is information that should be included in these modules:

무균 공정으로 제조하는 제네릭의약품의 ANDA에는 멸균 전 여과하지 않은 벌크 약액의 총 미생물 수(바이오버든)에 대한 공정 중 허용기준이 들어 있어야 한다. “바이오버든은 완제의약품에 불순물(예: 엔도톡신)을 더하고 완제의약품의 분해를 일으킬 수 있기” 때문이다.¹²⁰ 신청자들은 여과 전 벌크 약액에 대한 바이오버든 시험과 공정 중 바이오버든 허용기준을 제공하지 않은 채 ANDA를 제출하는 경우가 흔했으며, 이로 인해 FDA가 ANDA 허가를 거부하게 되었다.¹²¹

An ANDA for an aseptically processed generic drug product should contain in-process acceptance criteria for the total number of microorganisms associated with the unfiltered bulk drug solution prior to its sterilization (bioburden) because the “bioburden can contribute impurities (e.g., endotoxin) to, and lead to degradation of, the drug product.”¹²⁰ Applicants have commonly submitted ANDAs for drug products without providing bioburden testing and in-process bioburden acceptance criteria for the bulk drug solution prior to any filtration, which has led to FDA’s refusal to approve the ANDAs.¹²¹

업계 가이던스 「For the Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products」(1994년 11월)와 「Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice」(2004년 9월)에서 설명한 바와 같이, FDA는 신청자가 여과 전 바이오버든 허용기준을 설정하고 멸균 전 벌크 약액의 바이오버든을 최소화하도록 제조 공정 관리를 설계할 것을 권장한다.

As described in the guidances for industry For the Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products (November 1994) and Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice (September 2004), FDA recommends that applicants both establish a prefiltration bioburden acceptance criteria and design manufacturing process controls to minimize the bioburden in the bulk drug solution prior to sterilization.

제품 엔도톡신 기준이 필요한 주사용 제네릭의약품의 신청서에는 사용한 세균 엔도톡신 시험법의 기술과 밸리데이션이 모두 들어 있어야 한다. 그러나 신청자들은 제품 엔도톡신 기준이 있는 주사용 제네릭의약품의 ANDA를 제출하면서, 검체 조제와 일상 시험 희석을 포함하여 사용한 세균 엔도톡신 시험법을 기술하지 않았다. 이 시험법 기술이 없으면 FDA는 세균 엔도톡신 시험법이 적절히 밸리데이션되었는지 판단할 수 없었으며, 이로 인해 FDA가 ANDA 허가를 거부하게 되었다.¹²² 세균 엔도톡신 시험법 밸리데이션에서 신청자들은 최대 유효 희석배수(MVD) 계산 시 검체 혼합(pooling)으로 생기는 추가 희석을 늘 반영하지는 않았으며, 이 역시 FDA가 ANDA 허가를 거부하는 결과로 이어졌다.¹²³

An application for a parenteral generic drug product requiring a product endotoxin specification should contain both a description and validation of the bacterial endotoxins test method used. However, applicants have submitted ANDAs for parenteral generic drug products with a product endotoxin specification that have not described the bacterial endotoxins test method used, including the sample preparation and routine test dilution. Without this test method description, the Agency has been unable to determine whether the bacterial endotoxins method was adequately validated, which has led to FDA’s refusal to approve the ANDAs.¹²² For the bacterial endotoxins method validation, applicants have not always accounted for the additional dilution that resulted from sample pooling in maximum valid dilution (MVD) calculations, which has again led to FDA’s refusal to approve the ANDAs.¹²³

제품 엔도톡신 기준이 필요한 주사용 제네릭의약품의 신청서에는 사용한 엔도톡신 시험법의 기술과 밸리데이션이 들어 있어야 하며,¹²⁴ 여기에는 시험법 밸리데이션을 위해 일상적으로 수행하는 시험 검체 혼합과 희석이 포함된다. 선택한 시험법을 밸리데이션할 때 신청자는 FDA가 일반적으로 다음과 같은 경우 검체 혼합을 인정한다는 점을 이해하여야 한다.

Applications for parenteral generic drug products requiring a product endotoxin specification should contain a description and validation of the endotoxins test method used,¹²⁴ including any test sample pooling and dilution performed routinely for method validation. In validating the chosen test method, applicants should understand that FDA generally accepts sample pooling for

제안 제네릭의약품이 무균 제품이고 표시기재 초안에 완제의약품의 재구성 후 및/또는 희석 후 연장 보관 시간에 관한 지시가 들어 있다면, 이 보관 시간은 미생물 데이터로 뒷받침되어야 한다. 이 데이터는 표시기재에 기술된 보관 기간/조건 동안 완제의약품이 우발적 오염으로 인한 미생물 증식을 허용하지 않음을 입증하여야 한다.

If the proposed generic drug product is sterile and the draft labeling contains instructions for extended post-constitution and/or post-dilution storage times for the drug product, then these storage times should be supported by microbiological data. This data should demonstrate that the drug product does not support microbial growth from inadvertent contamination over the storage periods/conditions described in the labeling.

FDA는 신청서에 접종 균주와 접종 역가, 제품 검체 농도와 보관 조건, 시험한 희석액, 시험 결과 요약을 포함한 미생물 시험 요약을 넣을 것을 권장한다.

FDA recommends that applications contain a summary of the microbiological study, including the challenge organisms and challenge titers, the product sample concentrations and storage conditions, the diluents tested, and a summary of the study results.

아울러 신청자는 FDA의 「Question-based Review (QbR) for Sterility Assurance of Terminally Sterilized Products: Quality Overall Summary Outline」,¹²⁶ 「Question-based Review (QbR) for Sterility Assurance of Terminally Sterilized Products: Frequently Asked Questions」,¹²⁷ 「Question-based Review (QbR) for Sterility Assurance of Aseptically Processed Products: Quality Overall Summary Outline」¹²⁸을 참조하여야 한다.

In addition, applicants should refer to FDA’s Question-based Review (QbR) for Sterility Assurance of Terminally Sterilized Products: Quality Overall Summary Outline,¹²⁶ Question-based Review (QbR) for Sterility Assurance of Terminally Sterilized Products: Frequently Asked Questions,¹²⁷ and Question-based Review (QbR) for Sterility Assurance of Aseptically Processed Products: Quality Overall Summary Outline.¹²⁸

FDA가 생체시료분석법의 허용 여부를 판단하려면, 신청자가 완전한 생체시료분석 시험 보고서를 제출하고 BE 시험에 사용한 생체시료분석법을 밸리데이션하는 것이 매우 중요하다. 신청서의 생체시료분석 시험 보고서에 포함되어야 할 정보는 다음과 같다.

For FDA to determine whether a bioanalytical method is acceptable, it is critical for applicants to submit complete bioanalytical study reports and to validate bioanalytical methods used in their BE studies. Below is information that should be included in an application’s bioanalytical study report:

FDA는 신청자가 적절한 생체시료분석법 밸리데이션 데이터를 제공할 수 있도록, 완전한 생체시료분석 보고서를 제출하고 FDA 업계 가이던스 「Bioanalytical Method Validation」(2018년 5월)을 검토할 것을 권장한다. 완전한 생체시료분석 시험 보고서와 생체시료분석법 밸리데이션 데이터를 제공하면, 사용한 방법이 적합하고 신뢰할 수 있는지 판단하는 데 필요한 정보를 FDA가 확보하는 데 도움이 된다.

FDA recommends that applicants submit complete bioanalytical reports and review the FDA guidance for industry Bioanalytical Method Validation (May 2018) to help ensure that applicants provide appropriate bioanalytical method validation data. Providing complete bioanalytical study reports and bioanalytical methodology validation data will help ensure that FDA has the appropriate information to determine whether the method used was suitable and reliable.

신청자는 FDA의 BE 판단에 매우 중요한 생체내 BE 시험의 임상 요약 데이터를 제출하여야 한다. 신청자가 이 데이터를 요약할 수 있도록,

Applicants should submit clinical summary data from in vivo BE studies, which are critical to FDA’s determination of BE. To help applicants summarize this data,

신청자는 이 모델 표를 FDA ANDA Forms and Submission Requirements 웹사이트에서 찾을 수 있다.¹³⁰

Applicants can find these model tables on the FDA ANDA Forms and Submission Requirements website.¹³⁰

그러나 신청자들은 완전히 채우지 않았거나 제대로 작성하지 않은 요약표를 제출하였다. 예를 들어 신청자들은 허가를 신청하는 제품의 모든 함량을 처방 표에 기재하지 않았다. 신청자들은 또한 요약표를 텍스트 기반 PDF 파일과 Microsoft Word 문서가 아니라 스캔한 문서로 FDA에 제출하기도 하였다.

Applicants, however, have submitted summary tables that are neither filled out completely nor prepared properly. For example, applicants have failed to list, in formulation tables, all of the strengths of the products for which they are seeking approval. Applicants have also submitted summary tables to FDA in a scanned document rather than in a text-based PDF file and Microsoft Word document.

FDA는 신청자가 모델 요약표에 정확하고 완전한 정보를 제공할 것을 권장한다. 신청자는 적합 여부와 관계없이 수행한 모든 시험의 요약표를¹³¹ 텍스트 기반 PDF 파일과 Microsoft Word 문서로 제출하여야 한다.¹³²

FDA recommends that applicants provide accurate and complete information in their model summary tables. Applicants should submit summary tables for all studies conducted, whether they were passing or failing studies,¹³¹ in a text-based PDF file and Microsoft Word document.¹³²

관련 품목별 가이던스¹³³의 권고와 다른 생물학적 동등성 방법을 사용하는 ANDA는 최초 ANDA 제출 시 그 대체 방법에 대한 상세한 근거와 이를 뒷받침하는 데이터를 제공하여야 한다. 해당되는 경우 포함하여야 할 정보는 다음과 같다.

ANDAs that use bioequivalence methods that differ from recommendations in a relevant product-specific guidance¹³³ should provide a detailed justification for the alternative approach, as well as data to support the alternative approach, in the original ANDA submission. Below is information that should be included, as applicable:

신청자는 최초 ANDA 제출 시 FDA 업계 가이던스 「ANDA Submissions — Content and Format of Abbreviated New Drug Applications」(2019년 6월)에 열거된, 생체내 BE 시험 수행과 관련된 모든 BE 및 안전성 정보를 포함하여야 한다. 그러나 신청자들은 FDA가 제네릭의약품의 BE를 적시에 충분히 평가하는 데 필요한 정보를 최초 ANDA에 늘 포함하지는 않았으며, 그 결과 FDA가 ANDA 허가를 거부하게 되었다.¹³⁴ 신청자가 제공하여야 할 정보는 다음과 같다.

In original ANDA submissions, applicants should include all of the BE and safety information related to the conduct of in vivo BE studies that is listed in the FDA guidance for industry ANDA Submissions — Content and Format of Abbreviated New Drug Applications (June 2019). However, applicants have not always included in their original ANDAs the information that is necessary for FDA to fully evaluate the BE of the generic drug product in a timely manner, resulting in FDA’s refusal to approve the ANDAs.¹³⁴ Below is information that applicants should provide:

주사용 의약품의 경우, 신청자는 제안 제네릭의약품 제제와 RLD 제제 사이에 FDA 규정상 허용되는 차이가 있다면 그에 대한 명확한 근거와 문서를 제공하여야 한다.¹³⁶ 또한 신청자가 BE 시험에 사용한 위약 시험 제제의 첨가제나 첨가제 양이 제안 제네릭의약품 제제의 첨가제나 첨가제 양과 달랐다면, 신청자는 이러한 차이가 제안 제네릭의약품과 RLD의 BE 입증에 영향을 주지 않은 이유를 설명하는 근거와 문서를 최초 ANDA 제출 시 제공하여야 한다. 그러나 신청자들은 이러한 차이에 필요한 근거와 문서를 제공하지 않는 경우가 흔했으며, 이로 인해 FDA가 ANDA 허가를 거부하게 되었다.¹³⁷

For drug products for parenteral use, applicants should provide a clear justification and documentation for any differences permissible under FDA regulations between the formulation of the proposed generic drug product and the formulation of the RLD.¹³⁶ In addition, if applicants used inactive ingredients or amounts of inactive ingredients in their placebo test formulation used for BE testing that were different than the inactive ingredients or amounts of inactive ingredients in the proposed generic drug product formulation, they should provide a rationale and documentation in their original ANDA submission that explains why these differences did not affect their demonstration of BE of the proposed generic drug product to the RLD. Applicants, however, have commonly failed to provide necessary justifications and documentation for these differences, which has led to FDA’s refusal to approve the ANDAs.¹³⁷

신청자들은 FDA 규정상 정성적·정량적 동일성(Q1/Q2 동일성)이 일반적으로 요구되는데도 허가된 RLD 제제와 Q1/Q2가 같지 않은 제제의 ANDA를 제출하였다.¹³⁸ 신청자가 이전에 판매되었던 RLD 제제와 Q1/Q2가 같은 제제의 허가를 신청한 경우, FDA는 적절한 상황에서 첨가제의 안전성에 관한 법적 요건¹³⁹이 충족되었다면 21 CFR 314.99(b)에 따라, 제안 제네릭의약품의 첨가제가 현재 판매 중인 RLD 제제의 첨가제와 같아야 한다는 규정상 요건을 면제할 수 있다고 판단하였다.

Applicants have submitted ANDAs for formulations for products that are not qualitatively and quantitatively (Q1/Q2) the same as the approved RLD’s formulation but for which Q1/Q2 sameness is generally required under FDA’s regulations.¹³⁸ When an applicant has sought approval for a formulation that is Q1/Q2 the same as an RLD formulation that was previously marketed, FDA has determined that, in appropriate circumstances, under 21 CFR 314.99(b), it may waive the requirement in the regulation that the inactive ingredients in the proposed generic drug product be the same as those in the currently marketed RLD formulation if the statutory requirement regarding safety of inactive ingredients¹³⁹ has been met.

FDA는 ANDA 신청자에게 다음을 권장한다.

FDA recommends that ANDA applicants:

FDA는 ANDA의 실질 심사 중에 21 CFR 314.99(b)에 따른 면제를 허용할지 결정한다.

FDA will determine whether to grant a waiver under 21 CFR 314.99(b) during its substantive review of the ANDA.