FDA 허가된 신청의 화학·제조·품질관리(CMC) 변경: 일부 생물의약품 한글 번역

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허가된 신청의 화학·제조·품질관리(CMC) 변경: 일부 생물의약품

Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products

분야: FDA
단계: 최종
발행일: 2021년 6월

FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 백신, 혈장 유래 제품, 세포치료제·유전자치료제 같은 생물의약품이 허가를 받은 뒤 제조·품질관리를 바꿀 때 FDA에 어떤 방식으로 알려야 하는지 정리한 문서예요.

핵심은 품질에 나쁜 영향을 줄 가능성에 따라 사전승인 변경신청(PAS), 30일 전 제출하는 CBE30, 연차 보고(AR) 세 단계로 나누는 거예요.

1997년 가이던스를 대체하면서 변경별 위험을 다시 분류했고, 비교동등성 계획서(CP)를 승인받아 두면 보고 범주를 낮출 수 있다는 점도 함께 다뤄요.

실무에서는 부록의 3.2.S·3.2.P·시설 및 설비 변경 사례 표를 가장 자주 찾게 될 거예요. 표 끝에 접수 즉시 유통할 수 있는 CBE 변경 목록도 따로 있으니 꼭 봐 두면 좋아요.

변경관리와 위해성 평가의 바탕은 ICH Q9·Q10이고, 확립된 조건(EC)은 ICH Q12와 함께 보면 좋아요.

이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

I. 서론I. INTRODUCTION

FDA는 일부 허가 생물의약품의 신청자와 제조업자가 미국 연방규정집 제21편 601.12(21 CFR 601.12)에 규정된 대로 허가된 생물의약품 허가신청(BLA)의 화학·제조·품질관리(CMC) 정보 변경(즉, 허가 후 변경)에 어떤 보고 범주가 적절한지 판단하는 데 도움을 주기 위해 이 가이던스를 제공한다(참고문헌 1, 2). 이 가이던스는 변경의 평가와 보고에 관한 일반적·행정적 정보와, 21 CFR 601.12에 따른 단계별 보고 체계에 근거하여 특정 변경에 대한 보고 범주 권고 사항을 설명한다.

We (FDA or Agency) are providing guidance intended to assist applicants and manufacturers of certain licensed biological products in determining which reporting category is appropriate for a change in chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information to an approved biologics license application (BLA) as specified in Title 21 of the Code of Federal Regulations 601.12 (21 CFR 601.12) (i.e., post-approval changes) (Refs. 1 and 2). The guidance describes general and administrative information on evaluating and reporting changes and recommendations for reporting categories based on a tiered-reporting system for specific changes under 21 CFR 601.12.

이 가이던스는 2017년 12월자 가이던스 초안 “Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products”를 최종화한 것이며, 1997년자 가이던스 “Guidance for Industry: Changes to an Approved Application: Biological Products”(1997년 7월 가이던스)를 대체한다.

This guidance finalizes the draft guidance, “Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products” dated December 2017, and supersedes the guidance entitled “Guidance for Industry: Changes to an Approved Application: Biological Products” dated 1997 (July 1997 guidance).

이 문서의 내용은 법적 효력을 갖지 않으며, 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하지 않는다. 이 문서는 법률에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리는 것만을 목적으로 한다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규정이나 법률 요건이 인용되지 않는 한 권고 사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 사항이 제안되거나 권장된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻은 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

II. 배경II. BACKGROUND

신청자와 제조업자(“신청자”)는 여러 이유로 허가 생물의약품의 허가신청에서 승인된 제품, 생산 공정, 품질관리, 설비, 시설, 책임자 또는 표시기재를 변경하는 일이 많다(이 문서에서는 이를 “제조 변경”이라 한다). 신청자는 21 CFR 601.12에 따라 허가된 BLA에 대한 각 제조 변경을 FDA에 알려야 한다. 신청자가 허가된 BLA에 제조 변경을 하는 경우, 신청자는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 501항(21 U.S.C. 351(a)(2)(B))의 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건과 21 CFR 210, 211의 규정, 그리고 21 CFR 600~680 및 820의 해당 요건을 비롯한 기타 적용 법률과 규정도 준수하여야 한다.

Applicants and manufacturers (“applicants”), for a variety of reasons, often implement changes to the product, production process, quality controls, equipment, facilities, or responsible personnel, or labeling approved in an application for licensed biological products (for purposes of this document, “manufacturing changes”). An applicant must notify the Agency about each manufacturing change to an approved BLA under 21 CFR 601.12. If the applicant makes a manufacturing change to an approved BLA, the applicant must also conform to other applicable laws and regulations, including the current good manufacturing practice (CGMP) requirements of section 501 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 351(a)(2)(B)) and the regulations in 21 CFR Parts 210, 211, as well as the applicable requirements in 21 CFR Parts 600 through 680 and 820.

또한 FD&C법 506A항(21 U.S.C. 356a)은 허가된 BLA에 대한 제조 변경의 실시와 보고, 그리고 그러한 변경을 적용하여 만든 허가 제품의 유통에 관한 요건을 규정한다. 변경을 적용하여 만든 제품을 유통하기 전에, 신청자는 변경의 영향을 평가하고 적절한 밸리데이션 및/또는 기타 임상 및/또는 비임상 실험실 시험을 통해 그 변경이 제품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 제품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가(이 가이던스에서는 “제품 품질”이라 한다)에 나쁜 영향을 주지 않음을 입증하여야 한다.¹

In addition, section 506A of the FD&C Act (21 U.S.C. 356a) provides requirements for making and reporting manufacturing changes to an approved BLA and for distributing a licensed product made with such a change. Prior to distribution of the product made with a change, an applicant must assess the effects of the change and demonstrate, through appropriate validation and/or other clinical and/or non-clinical laboratory studies, the lack of an adverse effect of the change on the identity, strength, quality, purity, or potency of the product (for purposes of this guidance, “product quality”) as they may relate to safety or effectiveness of the product.¹

21 CFR 210, 211, 600~680, 820에 따라 제조업자는 CGMP와 기타 적용 요건, 그리고 실태조사 중에 권한 있는 FDA 직원이 관련 기록을 바로 검토할 수 있도록 하는 기록 유지 요건을 준수하여야 한다.

In accordance with 21 CFR Parts 210, 211, 600 through 680, and 820, manufacturers must comply with the CGMPs and other applicable requirements and with recordkeeping requirements to ensure that relevant records are readily available for examination by authorized FDA personnel during an inspection.

FDA는 신청자가 허가된 신청의 변경을 보고할 때 어떤 보고 방식이 적절한지 판단하도록 도와 변경 보고 시 신청자의 부담을 줄이고 변경 승인 과정을 원활하게 하기 위해 1997년 7월 가이던스를 발행하였다. FDA는 제조·시험 기술의 발전을 반영하고 보고 대상 변경의 평가에 관한 FDA의 현재 견해를 명확히 하기 위해 1997년 7월 가이던스를 개정한다.

FDA issued the July 1997 guidance to assist applicants in determining which reporting mechanism is appropriate for reporting a change to an approved application to reduce the burden on applicants when reporting changes and to facilitate the approval process of the change being made. FDA is updating the July 1997 guidance to accommodate advances in manufacturing and testing technology and to clarify the FDA’s current thinking on assessing reportable changes.

FDA는 새로운 기술 발전에 뒤처지지 않고 의약품 제조를 더 효과적으로 규제하며 규제 자원을 더 효과적으로 배분하기 위해 2002년 8월 21일 「21세기 의약품 CGMP – 위험 기반 접근법(Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (cGMPs) for the 21st Century - A Risk-Based Approach)」² 계획(FDA 계획)을 시작하였다. 이 FDA 계획의 일환으로, FDA는 가장 효과적으로 공중보건을 보호하려면 CMC 규제 심사가 제품 위험과 그 위험을 가장 잘 관리하는 방법에 대한 이해에 근거하여야 한다고 판단하였다.

On August 21, 2002, FDA launched the initiative, Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (cGMPs) for the 21st Century - A Risk-Based Approach² (FDA initiative) to stay abreast of new technological advances and enable the Agency to regulate pharmaceutical manufacturing and allocate regulatory resources more effectively. As part of this FDA initiative, the Agency determined that, to provide the most effective public health protection, the CMC regulatory review should be based on an understanding of product risk and how best to manage this risk.

FDA는 이 가이던스의 적용 범위에 해당하는 허가 생물의약품 전반에서 보고된 제조 변경을 검토·평가하였다. 특정 변경에 대해 단계별 보고 체계에 따른 적절한 보고 범주를 정하기 위해, FDA는 FDA 계획 및 「Guidance for Industry: Q9 Quality Risk Management」(참고문헌 3)에 제시된 일반 권고 사항에 부합하는 품질 위해성 평가 및 위험관리 원칙을 적용하였다. 이 평가와 실태조사 및 제조 변경 심사에서 얻은 FDA의 전반적인 경험에 근거하여, FDA는 특정 변경에 따르는 위험을 다시 분류함으로써 1997년 7월 가이던스에 담긴 보고 범주 권고 사항을 개정하였다.

We have conducted a review and evaluation of manufacturing changes reported across licensed biological products that are within the scope of this guidance. To determine the appropriate reporting category based on a tiered-reporting system for a specific change, we applied principles of quality risk assessment and risk management consistent with the FDA initiative and the general recommendations outlined in the Guidance for Industry: Q9 Quality Risk Management (Ref. 3). Based on this evaluation and our overall experience from inspections and review of manufacturing changes, we have revised the recommendations contained in the July 1997 guidance for reporting categories by reclassifying the risks associated with specific changes.

아울러 신청자와 제조업자에게 추가 지침을 주고 허가 후 변경을 보고·실시할 때 더 충분한 정보에 근거한 결정을 내리도록 돕기 위해 제조 변경 사례를 추가로 제시하였다. 경우에 따라 이번에 개정한 권고 사항으로 변경 보고 부담이 줄어들어, 변경을 적용하여 만든 제품의 유통이 빨라질 것이다. 개정한 권고 사항은 제품 수명주기 전반에 걸쳐 지속적 개선과 혁신을 촉진하고 제품 공급 부족의 위험을 최소화할 것으로 기대된다. 이번 개정은 FDA가 생물의약품 제조 규제에 적용하는 위험 기반 규제 심사 접근법과 일치한다.

Moreover, we have provided additional examples of manufacturing changes to provide further guidance to applicants and manufacturers and assist with making more informed decisions when reporting and implementing post-approval changes. In some instances, these updated recommendations will result in a less burdensome approach for reporting changes, thereby accelerating distribution of the product made with the change. These updated recommendations are expected to promote continual improvement and innovation over the product lifecycle and minimize the risks for product shortages. These revisions are consistent with the risk-based regulatory review approach applied by the FDA to the regulation of biological product manufacturing.

¹ 21 CFR 601.12(a)(2).

² FDA 계획의 최종 보고서는 https://www.fda.gov/media/77391/download 에서 볼 수 있다.

² The final report on the FDA initiative can be found at https://www.fda.gov/media/77391/download.

III. 적용 범위III. SCOPE

이 가이던스는 공중보건서비스법(PHS법) 351(a)항에 따라 허가된 일부 생물의약품에 적용된다. 이 가이던스는 위탁 제조소를 포함한 모든 제조소에 적용된다. 이 가이던스의 적용 범위에 포함되는 허가 생물의약품은 다음과 같다.

This guidance applies to certain biological products licensed under section 351(a) of the Public Health Service Act (PHS Act). This guidance applies to all manufacturing locations, including contract locations. Licensed biological products that are within the scope of this guidance include:

백신
알레르겐 제품
혈장 유래 제품(예: 알부민, 면역글로불린, 혈액응고인자, 피브린 실란트, 단백분해효소 억제제 등)과 그 재조합 유사체
항독소, 항사독소(antivenin), 독(venom)
천연 유래(즉, 재조합이 아닌) 단백질 제품(예: 천연 유래 효소와 일부 독소)
세포치료제 및 유전자치료제³
PHS법에 따라 규제되는 체외진단의료기기(IVD)(예: 헌혈자 선별검사 시약 등)
아래에 열거한 예외에 해당하지 않는, PHS법에 따라 허가된 기타 생물의약품

Vaccines;
Allergenic products;
Plasma-derived products e.g., albumin, immunoglobulins, clotting factors, fibrin sealants, proteinase inhibitors, etc.); and their recombinant analogs;
Antitoxins, antivenins, and venoms;
Naturally-derived (i.e., not recombinant) protein products (e.g., naturally-derived enzymes and certain toxins);
Cellular and gene therapy products;³
In vitro diagnostics (IVDs) regulated under the PHS Act (e.g., blood donor screening assays, etc.); and
Other biological products licensed under the PHS Act subject to exceptions listed below.

이 가이던스는 BLA로 허가된 복합제품에도 적용되지만, 생물의약품 구성 요소가 21 CFR 601.2(a)에 기술된 특정 생물의약품(specified biological product)이거나 아래에 기술한 바와 같이 달리 이 가이던스의 적용 범위를 벗어나는 경우는 제외한다. 이 가이던스의 적용 범위에 포함되지 않는 생물의약품은 다음과 같다.

This guidance also applies to combination products licensed under a BLA, unless the biological product constituent part is a specified biological product described in 21 CFR 601.2(a) or is otherwise outside the scope of this guidance, as described below. Biological products that are not within the scope of this guidance include:

전혈, 혈액성분(원료혈장(Source Plasma) 포함) 및 원료백혈구(Source Leukocytes)(참고문헌 4)
21 CFR 601.2(a)에 기술된 특정 생물의약품⁴
PHS법 351(k)항(42 U.S.C. 262(k))에 따라 허가 대상이 되는 바이오시밀러 및 상호교환 가능 제품

Whole Blood, blood components (including Source Plasma) and Source Leukocytes (Ref. 4);
Specified biological products described in 21 CFR 601.2(a);⁴ and
Biosimilar and interchangeable products subject to licensure under section 351(k) of the PHS Act (42 U.S.C. 262(k)).

이 가이던스는 PHS법 361항(42 U.S.C. 264)과 21 CFR 1271의 규정에 의해서만 규제되는 인체 세포·조직 및 세포·조직 기반 제품(HCT/P)에도 적용되지 않는다.

This guidance also does not apply to human cells, tissues, and cellular and tissue-based products (HCT/Ps) regulated solely under section 361 of the PHS Act (42 U.S.C. 264) and the regulations in 21 CFR Part 1271.

이 가이던스는 신청자 명칭 변경에는 적용되지 않는다. 그러한 제출은 정해진 절차에 따라 제품 서신(product correspondence)으로 별도 처리된다. 예를 들어 명칭 변경에 관한 자세한 내용은 CBER 표준운영정책 및 절차(SOPP) 8403 「Issuance and Reissuance of Licenses for Biological Products」를 참고한다.⁵

This guidance does not apply to changes to an applicant’s name. Such submissions are handled separately as product correspondence, in accordance with established procedures. For example, see CBER’s Standard Operating Policy and Procedure (SOPP) 8403: Issuance and Reissuance of Licenses for Biological Products for further information on name changes.⁵

³ 이 가이던스에서 “유전자치료제”라는 용어는 세포 기반 유전자치료제를 포함한다. 세포치료제에는 PHS법 351항에 따라 규제되는 조직공학 제품이 포함된다.

³ For purposes of this guidance, the term “gene therapy products” includes cell-based gene therapies. Cellular therapy products include tissue-engineered products regulated under section 351 of the PHS Act.

⁴ 특정 생명공학 제품 및 특정 합성 생물의약품의 허가 신청 변경에 관한 추가 정보는 참고문헌 5를 참고한다.

⁴ For additional information on changes to an approved application for specified biotechnology and specified synthetic biological products, see Ref. 5.

⁵ https://www.fda.gov/media/108918/download 에서 볼 수 있다.

⁵ Available at https://www.fda.gov/media/108918/download.

이 가이던스에서 다루는 일부 제조 변경은 승인된 표시기재의 개정이 필요할 수도 있다(참고문헌 6). 그러한 변경은 이 가이던스의 적용 범위를 벗어난다. 일반적으로 21 CFR 601.12(f)에 따르면 다음과 같다.

Some manufacturing changes discussed in this guidance may also require revision of the approved labeling (Ref. 6). Such changes are outside the scope of this guidance. In general, under 21 CFR 601.12(f):

표시기재가 변경된 제품을 유통하기 전에 변경신청 제출과 FDA 승인이 필요한 표시기재 변경에는 21 CFR 201.57(a)에 따라 요구되는 정보를 포함한 첨부문서, 포장 표시 또는 용기 표시의 모든 변경과, 해당되는 경우 21 CFR 208에 따라 요구되는 복약안내서(Medication Guide)의 모든 변경이 포함되며, 21 CFR 601.12(f)(2)와 (3)에 기술된 변경은 제외한다.⁶
변경신청 제출과 FDA 승인이 필요하지만, 표시기재가 변경된 제품을 유통하기 전에 변경신청에 대한 FDA 승인이 필요하지는 않은 표시기재 변경에는, 새로 얻은 정보를 반영하기 위한 첨부문서, 포장 표시 또는 용기 표시의 일부 안전성 관련 표시기재 변경과, FDA가 21 CFR 601.12(f)(2)(i)(E)에 따라 변경 시행 변경신청(changes being effected supplement)으로 제출하도록 특별히 요청하는 기타 표시기재 변경이 포함된다.⁷
연차 보고로 제출하여야 하는 표시기재 변경에는 최종 인쇄된 첨부문서, 포장 표시, 용기 표시 또는 21 CFR 208에 따라 요구되는 복약안내서의 변경이 포함되며, 여기에는 특히 편집상 또는 그와 유사한 경미한 변경과, 함량 또는 제형의 변경을 수반하지 않는 제품 공급 형태에 관한 정보 변경이 포함된다.⁸

Labeling changes requiring supplement submission and FDA approval before distribution of the product with the labeling change include any change in the package insert, package label, or container label, including information required under 21 CFR 201.57(a), or, if applicable a Medication Guide required under 21 CFR Part 208, except those described in 21 CFR 601.12(f)(2) and (3);⁶
Labeling changes that require supplement submission and FDA approval, but which do not require FDA approval of the supplement before the product with the labeling change may be distributed, include certain safety-related labeling changes to the package insert, package label, or container label to reflect newly acquired information, or any other labeling change that FDA specifically requests to be submitted in a changes being effected supplement under 21 CFR 601.12(f)(2)(i)(E);⁷ and
Labeling changes requiring submission in an annual report include changes to any final printed package insert, package label, container label, or Medication Guide required under 21 CFR Part 208 include, among other things, editorial or similar minor changes and changes in the information on how the product is supplied that does not involve a change in the dosage strength or dosage form.⁸

표시기재에 영향을 주는 제조 변경의 보고 분류는 일반적으로 그 제조 변경의 위험에 상응한다. 제조 변경과 표시기재 변경을 함께 포함하는 제출에서 보고 분류 권고가 불분명한 경우, 허가 보유자는 해당 FDA 심사 부서와 상의하는 것이 좋다.

For manufacturing changes that impact labeling, reporting classification is generally commensurate with the risks of the manufacturing change. If the reporting classification recommendations are unclear for submissions that include both manufacturing and labeling changes, license holders are advised to consult with the appropriate FDA Review Division.

이 FDA 가이던스를 최종화하는 동안 ICH(International Council for Harmonization)는 「Q12 의약품 수명주기 관리를 위한 기술적·규제적 고려사항(Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management)」(관련 부속서 포함)을 발행하였다(참고문헌 7). ICH Q12 가이던스는 신청자가 허가 후 변경을 보고하는 방식에 영향을 줄 수 있는 확립된 조건(Established Conditions)⁹을 비롯한 일부 용어와 개념을 설명한다.

During the finalization of this FDA guidance, the International Council for Harmonization (ICH) published Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management (see also the associated Annex) (Ref. 7). The ICH Q12 guidance describes certain terminologies and concepts, including Established Conditions,⁹ that may impact how an applicant reports post-approval changes.

법률과 규정에 따라 보고가 요구되는 경우, 신청자는 허가 후 변경을 FDA에 보고할 때 ICH Q12 가이던스를 다른 해당 FDA 가이던스와 함께 활용하여야 한다.

The ICH Q12 guidance, should be used by applicants in concert with any other applicable FDA guidance to report post-approval changes to the Agency when such reporting is required by the statute and regulation.

⁶ 21 CFR 601.12(f)(1). FDA 가이던스 「The ‘Deemed To Be a License’ Provision of the BPCI Act: Questions and Answers」(2020년 3월, https://www.fda.gov/media/119274/download)도 참고한다(허가로 간주된 BLA의 BLA 고유 표시기재 변경에 대해 사전승인 변경신청 제출을 권고함).

⁶ 21 CFR 601.12(f)(1). See also FDA guidance on “The ‘Deemed To Be a License’ Provision of the BPCI Act: Questions and Answers” (March 2020), available at https://www.fda.gov/media/119274/download (recommending submission of a prior approval supplement for BLA-specific labeling changes for deemed BLAs).

⁷ 21 CFR 601.12(f)(2).

⁸ 21 CFR 601.12(f)(3).

IV. 변경 보고IV. REPORTING CHANGES

A. 보고 범주A. Reporting Categories

21 CFR 601.12에 따라, 허가된 BLA에서 정한 제품, 생산 공정, 품질관리, 설비, 시설, 책임자 또는 표시기재의 허가 후 변경은 모두, 그 변경이 제품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 제품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가에 나쁜 영향을 줄 가능성(즉, 위험)(즉, 상당한 가능성, 중간 정도의 가능성 또는 최소한의 가능성)에 따라 세 가지 단계별 보고 범주 중 하나에 해당하는 제출 유형으로 보고하여야 한다. 이 규정의 보고 범주는 변경을 적용하여 만든 제품을 언제 유통할 수 있는지도 정한다. 제출 유형과 해당 보고 범주는 다음과 같다.

Under 21 CFR 601.12, each post-approval change in the product, production process, quality controls, equipment, facilities, responsible personnel, or labeling established in the approved BLA must be reported using the submission type associated with one of the three tier-based reporting categories depending upon the potential (i.e., risk) of the change to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the product as they may relate to the safety or effectiveness of the product (i.e., a substantial potential, moderate potential, or minimal potential). The reporting categories in this regulatory provision also specify when the product made using the change can be distributed. The submission types and associated reporting categories are as follows:

1.사전승인 변경신청(PAS)1. Prior Approval Supplement (PAS)

제품 품질에 나쁜 영향을 줄 상당한 가능성이 있는 변경(즉, 중대한 변경)은 신청자가 허가된 BLA에 대한 변경신청으로 FDA에 보고하여야 한다. PAS는 변경을 적용하여 제조한 제품을 유통하기 전에 FDA의 승인을 받아야 한다(21 CFR 601.12(b)).

- Changes that have a substantial potential to have an adverse effect on product quality (i.e., major changes) require an applicant to report the change to the FDA in a supplement to the approved BLA. A PAS must be approved by the FDA prior to distribution of the product manufactured using the change (21 CFR 601.12(b)).

2.30일 후 변경 시행 변경신청/변경 시행 변경신청¹⁰(CBE30/CBE)2. Changes Being Effected in 30 Days/Changes Being Effected Supplements¹⁰ (CBE30/CBE)

제품 품질에 나쁜 영향을 줄 중간 정도의 가능성이 있는 변경(즉, 중등도 변경)은 신청자가 변경을 적용하여 만든 제품을 유통하기 최소 30일 전에 변경신청으로 FDA에 보고하여야 한다(21 CFR 601.12(c)). 특정한 상황에서 FDA는 특정 유형의 중등도 변경에 대한 FDA의 경험에 근거하여, 그러한 변경에 대한 변경신청이 완전하고 적절한 정보를 제공하며 변경이 적절히 제출되었다는 특별한 보증을 제공한다고 판단할 수 있다. 그러한 변경을 적용하여 만든 제품은 FDA가 변경신청을 접수하는 즉시 유통할 수 있다(21 CFR 601.12(c)(5)).

- Changes that have a moderate potential to have an adverse effect on product quality (i.e., moderate changes) require an applicant to report the change to the FDA in a supplement at least 30 days prior to distribution of the product made using the change (21 CFR 601.12(c)). In certain circumstances, the FDA may determine that, based on the Agency’s experience with a particular type of moderate change, the supplement for such a change is complete and provides the proper information and particular assurances that the change has been appropriately submitted. The product made using such a change may be distributed immediately upon receipt of the supplement by the FDA (21 CFR 601.12(c)(5)).

이러한 상황에는 통상 CBE 변경신청 대상인 변경 유형과 실질적으로 유사한 경우, 또는 신청자가 21 CFR 601.12(c)와 21 CFR 601.12(e)에 따라 승인된 비교동등성 계획서(CP)에 따라 변경이 밸리데이션되었다는 근거를 제시하는 경우가 포함될 수 있다.

These circumstances may include substantial similarity with a type of change that ordinarily involves a CBE supplement or a situation in which the applicant presents evidence that the change has been validated in accordance with an approved comparability protocol (CP) under 21 CFR 601.12(c) and 21 CFR 601.12(e).

⁹ FDA는 확립된 조건을 허가신청에 정의된 제품, 제조공정, 시설 및 설비, 관련 관리전략 요소에 대한 기술로서, 허가 제품의 공정 성능과 품질을 보증하며 의뢰자가 구체적으로 특정·제안하여 BLA의 일부로 승인받을 수 있는 것으로 정의한다. 확립된 조건의 변경은 FDA에 보고하여야 한다(21 CFR 601.12).

⁹ Established Conditions are defined by the FDA as the description of the product, manufacturing process, facilities and equipment, and elements of the associated control strategy, as defined in an application, that assure process performance and quality of an approved product, and that can be specifically identified and proposed by the sponsor and approved as part of a BLA. Changes to the established conditions must be reported to FDA (21 CFR 601.12).

¹⁰ 이 문단은 21 CFR 601.12(c)에 따라 제출하는 CBE 변경신청을 말하며, 21 CFR 601.12(f)(2)에 따라 제출하는 일부 유형의 표시기재 변경에 대한 CBE 변경신청은 말하지 않는다.

¹⁰ This paragraph refers to CBE supplements submitted under 21 CFR 601.12(c), and does not refer to CBE supplements for certain types of labeling changes submitted under 21 CFR 601.12(f)(2).

3.연차 보고(AR)3. Annual Report (AR)

제품 품질에 나쁜 영향을 줄 최소한의 가능성이 있는 변경(즉, 경미한 변경)은 신청자가 연차 보고에 기록하여야 한다(21 CFR 601.12(d)).

- Changes that have a minimal potential to have an adverse effect on product quality (i.e., minor changes) shall be documented by the applicant in an annual report (21 CFR 601.12(d)).

B. 제조 변경의 평가와 실시B. Assessing and Implementing Manufacturing Changes

1.신청자의 변경 평가와 실시1. Applicant Assessment and Implementation of Change

변경이 제품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 제품 품질에 영향을 줄 가능성을 철저히 평가하고 문서화하여야 한다. 변경 전후 제품의 비교동등성을 입증하는 정보와 데이터에는 변경의 잠재적 영향을 평가하는 데 필요한 시험, 밸리데이션 시험, 비임상 또는 임상시험을 조합하여 포함할 수 있다. 개발과 상업 생산 동안 축적된, 제품 성능이 물질 특성 및 공정 변수와 어떻게 관련되는지에 대한 지식과 경험은 제조 변경의 영향을 평가하는 데 유용하다(참고문헌 8).

The potential for a change to impact product quality as it may relate to the safety or effectiveness of the product should be thoroughly assessed and documented. The information and data to demonstrate comparability of the product pre- and post- change can include a combination of testing, validation studies, and non-clinical or clinical studies as necessary to evaluate potential effects of the change. Knowledge and experience accumulated during development and commercial manufacturing regarding how product performance relates to material attributes and process parameters is useful in assessing the impact of manufacturing changes (Ref. 8).

변경이 제품 품질에 미치는 영향을 평가할 때, 신청자는 다음 고려 사항 중 일부 또는 전부를 반영하여야 한다.

When assessing the impact of a change on product quality, some or all of the following considerations should be taken into account by the applicant:

사전 지식(예: 확립된 화학·생물공학 원리, 동료 심사를 거쳐 출판된 과학·기술 문헌, 제조 실무 경험)(참고문헌 9)
원료의약품 및 완제의약품¹¹의 개발과 제조(참고문헌 10)
공정 밸리데이션 활동과 상업 생산 중 얻은 경험
품질위험관리 활동
변경이 제품 품질과 공정 일관성에 미치는 영향을 더 깊이 이해하기 위해 상업 규모보다 작은 규모로 수행한 시험
서로 관련된 여러 변경의 누적 영향

Prior knowledge (e.g., established chemical and biological engineering principles; published, peer-reviewed scientific and technical literature; and applied manufacturing experience) (Ref. 9);
Development and manufacturing of the drug substance and drug product¹¹ (Ref. 10);
Process validation activities and experience gained during commercial manufacture;
Quality risk management activities;
Studies conducted at less than commercial scale to gain an increased understanding of the effects of the change on product quality and process consistency; and
Cumulative impact of multiple related changes.

어떤 제조 변경이든 성공적으로 실시하는 데 필수적인 요소는 효과적으로 설계되고 효과적으로 관리되는 변경관리 절차이다(참고문헌 8). 이를 위해서는 변경을 실시하고 그 변경이 제품에 미칠 잠재적 영향을 평가할 효과적인 다분야 팀이 필요하다. 변경의 실시에는 제조업자 품질관리부서의 감독도 필요하며, 신청자가 승인한 변경을 뒷받침하는 시험과 데이터도 포함된다.

An integral component in successfully implementing any manufacturing change is an effectively-designed and effectively-managed change management process (Ref. 8). This requires an effective multidisciplinary team to implement the change and to evaluate the potential effects of the change on the product. Implementation of a change also requires oversight by the manufacturer’s Quality Control Unit and includes the studies and data that support the change approved by the applicant.

신청자는 제조 변경 실시에 따르는 잠재적 위험을 줄일 수 있는 기회를 활용할 수 있다. 공정 밸리데이션과 분석시험에 혁신적인 접근법을 활용하는 완건한 제조공정¹²과 공정 관리를 개발하는 것은 고품질 제품 제조의 중요한 요소가 되며, 제조 변경에 따르는 위험을 줄일 수 있다. 개발과 상업 생산 동안 얻은 제품·공정 지식과 이해는 충분한 정보에 근거한 변경관리 절차의 토대가 된다(참고문헌 8, 10). 특성이 철저히 분석된 제품, 공정 및 구성 요소는 변경의 잠재적 영향을 평가하는 데 도움이 되는 의미 있는 허용기준과 한도를 제공하고, 제조 변경으로 의도하지 않은 결과가 생길 위험을 줄일 수 있다.

The applicant may choose to take advantage of opportunities to reduce the potential risks associated with implementing a manufacturing change. The development of robust manufacturing processes¹² and process controls that utilize innovative approaches to process validation and analytical testing provides an important component for the manufacture of high-quality products and may mitigate the risks associated with manufacturing changes. Product and process knowledge and understanding gained during development and commercial manufacturing provide a foundation for an informed change management process (Refs. 8 and 10). Thoroughly characterized products, processes, and components can provide meaningful acceptance criteria and limits that assist in evaluating the potential impact of the change and reduce the risk of an unintended outcome occurring because of a manufacturing change.

효과적인 품질위험관리 시스템은 신청자가 제조 변경에 관하여 충분한 정보에 근거한 결정을 내리게 해 주며, 확인된 위험을 지속적으로 모니터링·확인하고 적절히 조치하면서 제품 품질과 공정 일관성을 보증할 수 있는 신청자의 능력을 FDA가 더 신뢰하게 해 줄 수 있다(참고문헌 3). 허가 후 제조 변경을 뒷받침하기 위해 공식적 또는 비공식적 위해성 평가를 수행하여 FDA에 제출하면, FDA가 변경의 영향을 더 효과적으로 평가할 수 있어 시기적절한 심사와 결정이 쉬워진다.

An effective quality risk management system can enable the applicant to make informed decisions regarding manufacturing changes and can permit the FDA to have greater confidence regarding the applicant’s ability to assure product quality and process consistency while continuously monitoring, verifying, and, as appropriate, acting upon identified risks (Ref. 3). Conducting and submitting to the FDA formal or informal risk assessments in support of a post-approval manufacturing change can allow the FDA to conduct a more effective assessment of the impact of a change, thereby facilitating timely review and decision.

¹¹ 이 문서에서 “원료의약품(Drug Substance)”은 “체외진단 원료(In vitro Substance)”도 가리킨다.

¹¹ For the purposes of this document, “Drug Substance” also refers to “In vitro Substance.”

¹² 공정 완건성은 품질에 부정적 영향 없이 물질의 변동성과 공정·설비의 변경을 견디는 공정의 능력으로 정의된다(참고문헌 10).

¹² Process robustness is defined as an ability of a process to tolerate variability of materials and changes of the process and equipment without a negative impact on quality (Ref. 10).

2.FDA의 변경 평가2. FDA Assessment of Change

FDA의 제출 자료 초기 평가에 근거하여, 신청자는 그 제조 변경이 신청자가 제안한 것보다 높거나 낮은 보고 범주에 해당한다는 통보를 받을 수 있다. 그러한 경우 신청자는 새 보고 범주에 해당하는 유통 요건을 준수하여야 한다(21 CFR 601.12(a)(2)).

Based upon an initial assessment of the submission by the Agency, the applicant may be notified that the manufacturing change falls into a higher or lower reporting category than was proposed by the applicant. In those cases, the applicant must comply with the distribution requirements associated with the new reporting category (21 CFR 601.12(a)(2)).

일부 상황에서 신청자는 공중보건상의 이유가 있거나 기술된 변경의 실시가 지연되면 신청자에게 특별한 어려움이 생기는 경우 PAS의 신속 심사를 요청할 수 있다.¹³ 이 신속 처리 방식은 신청자의 비효과적인 변경관리 절차를 보완하기 위한 것이 아니며, 예상하지 못한 상황이나 제품 공급 부족처럼 이를 사용할 만한 상황에서 요청하여야 한다.¹⁴

In some circumstances, the applicant may request an expedited review of a PAS for public health reasons or if a delay in making the described change would impose an extraordinary hardship on the applicant.¹³ This expedited approach is not intended to compensate for an ineffective change management process by the applicant, but should be requested in situations that warrant its use, such as unexpected circumstances or product shortage.¹⁴

대부분의 변경신청에서는 FDA가 변경신청의 승인 가능성에 대해 최종 결정을 내리기 전에 제조업자의 해당 제품과 시설의 CGMP 상태를 확인하여야 한다(21 CFR 601.20). 변경을 FDA에 어떤 방식으로 보고하든 CGMP 규정과 법률 요건의 준수는 필수이다. 또한 위탁 제조소와 위탁 시험소가 해당 작업 유형에 대해 만족스러운 CGMP 상태를 갖추도록 하는 것은 신청자의 책임이다. CGMP 요건에는 품질관리부서가 검토·승인한 적절한 서면 절차를 수립하고 따르는 것, 설비가 의도한 용도에 적합함을 적격성 평가로 확인하는 것, 밸리데이션된 시험방법을 사용하는 것, 그리고 제조공정이 관리 상태에 있도록 하는 것이 포함된다.¹⁵

For most supplements, the CGMP status of the manufacturer’s applicable product(s) and establishment(s) must be determined before the Agency renders a final decision regarding the approvability of a supplement (21 CFR 601.20). Compliance with the CGMP regulations and statutory requirements are required regardless of how the change is reported to the Agency. Moreover, it is incumbent upon the applicant to ensure that contract manufacturing and testing sites have a satisfactory CGMP status for the type of operation involved. CGMP requirements include establishing and following appropriate written procedures reviewed and approved by the Quality Control Unit, qualifying equipment as suitable for its intended use, using validated test methods, and ensuring the manufacturing process is under control.¹⁵

필요하다고 판단되면 FDA는 변경을 뒷받침하는 제출 자료에 대한 완전한 심사의 일환으로 실태조사를 실시할 수 있다.¹⁶

When deemed necessary, the Agency may conduct an inspection as part of the complete review of a submission supporting the change.¹⁶

¹³ 21 CFR 601.12(b)(4).

¹⁴ 잠재적 제품 공급 부족, 공중보건상의 이유 또는 기타 특별한 어려움을 이유로 신속 심사를 요청하는 경우, 신청자는 변경신청과 송부 서한에 “Prior Approval Supplement – Expedited Review Requested”라고 표시하여야 한다. 잠재적 의약품 공급 부족의 경우, 신청자는 FDA 의약품 공급 부족 담당(Drug Shortage Staff) 또는 CBER 제품 공급 부족 조정관(Product Shortage Coordinator)에게도 알려야 한다.

¹⁴ If the applicant is requesting an expedited review due to potential product shortage, for public health reasons, or for other extraordinary hardship reasons, the applicant should mark the supplement and cover letter with “Prior Approval Supplement – Expedited Review Requested.” In the case of a potential drug shortage, the applicant should also notify the FDA Drug Shortage Staff or the CBER Product Shortage Coordinator.

C. FDA에 대한 변경 제출C. Submission of Changes to FDA

신청자는 각 제출 자료에 변경을 보고하는 보고 범주를 눈에 띄게 표시하고, 변경에 대한 설명과 함께 변경 유형과 보고 범주에 맞게 적절히 변경 전후 중간체, 원료의약품 및/또는 완제의약품의 비교동등성을 입증하는 데이터를 제공하여야 한다. 해당되거나 이용 가능한 경우, 정보를 평가하고 제출할 때 고려할 제품군별 내용 정보는 화학·제조·품질관리 정보에 관한 산업계 가이던스(참고문헌 11~14)를 참고한다.

The applicant should prominently label each submission with the reporting category under which the change is being reported, provide a description of the change, as well as data to demonstrate comparability of pre-change and post-change intermediates, drug substance, and/or drug products, as appropriate, for the type of change and the reporting category. Refer to the guidances for industry on chemistry, manufacturing and controls information for specific product class content information to consider in evaluating and submitting information (Refs. 11 through 14), where applicable/available.

변경을 기술하는 제출 자료에는 변경 승인을 뒷받침하는 데 요구되고 기대되는 모든 정보(즉, 서술형 설명과 적절한 데이터)가 들어 있어야 한다. 제출 자료는 FDA의 시기적절한 심사가 쉽도록 잘 정리되어 있어야 한다(참고문헌 15).

A submission describing the change(s) should contain all the required and expected information (i.e., descriptive narrative and appropriate data) to support the approval of the change(s) in the submission. The submission should be well organized to facilitate timely review by the FDA (Ref. 15).

신청자는 모든 변경신청(PAS, CBE30 또는 CBE)¹⁷에 다음 정보를 포함한다.

An applicant is to include the following information in any supplement (PAS, CBE30, or CBE)¹⁷:

근거를 포함한 변경에 대한 상세한 설명
관련 제품¹⁸
영향을 받는 제조소 또는 구역
변경이 제품 품질에 미치는 영향을 평가하기 위해 사용한 방법과 수행한 시험에 대한 설명, 그리고 그 시험에서 얻은 데이터
관련 밸리데이션 계획서와 데이터
관련 표준작업절차서(SOP) 목록

A detailed description of, including a rationale for, the change;
The product(s) involved¹⁸;
The manufacturing site(s) or area(s) affected;
A description of the method(s) used, and studies performed to evaluate the effects of the change on the product quality, and data derived from these studies;
Relevant validation protocols and data; and
A reference list of relevant standard operating procedures (SOPs).

신청자는 연차 보고¹⁹에 다음 정보를 포함한다.

An applicant is to include the following information in an Annual Report¹⁹:

변경과 관련된 모든 제품 목록
실시한 변경에 대한 완전한 설명과 근거. 여기에는 다음이 포함된다.
- 관련 제조소 또는 구역
- 변경을 실시한 날짜
- 관련 밸리데이션 계획서 및/또는 SOP의 상호 참조
- 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 평가하기 위해 수행한 시험의 관련 데이터²⁰
- 허가 신청 또는 허가의 보유자가 변경의 영향을 평가하였다는 진술

A list of all products involved in the change;
A full description of and rationale for the implemented changes including:
o the manufacturing site(s) or area(s) involved;
o the date the change was implemented;
o a cross-reference to relevant validation protocols and/or SOPs;
o relevant data from studies and tests performed to evaluate the effects of the change on product quality;²⁰ and
o A statement by the holder of the approved application or license that the effects of the change have been assessed.

¹⁵ 21 CFR 210 및 211.

¹⁵ 21 CFR Parts 210 and 211.

¹⁶ FDA의 시설 실태조사 권한은 FD&C법과 PHS법 모두에 규정되어 있다. PHS법 351(c)항(42 U.S.C. 262(c))과 FD&C법 704항(21 U.S.C. 374)에 따라 FDA는 생물의약품을 제조하는 모든 시설을 실태조사할 권한을 갖는다.

¹⁶ The authority for FDA to conduct establishment inspections is included in both the FD&C Act and the PHS Act. Under section 351(c) of the PHS Act (42 U.S.C. 262(c)) and section 704 of the FD&C Act (21 U.S.C. 374), the FDA has authority to inspect any establishment where biological products are manufactured.

¹⁷ 21 CFR 601.12(b)와 (c)에 따라 모든 변경신청에는 항목별 정보를 제공하여야 한다. 이 문단은 21 CFR 601.12(f)(2)에 따라 제출하는 일부 유형의 표시기재 변경에 대한 CBE 변경신청에는 적용되지 않는다.

¹⁷ Itemized information must be provided in all supplements under 21 CFR 601.12(b) and (c). This paragraph does not apply to CBE supplements for certain types of labeling changes submitted under 21 CFR 601.12(f)(2).

¹⁸ “관련 제품”은 변경신청에 기술된 변경의 영향을 받는 허가 제품을 말한다. 해당 BLA에 포함되지 않는 제품에 관한 정보는 새 제품을 제조시설에 도입하는 것이 허가 제품의 품질에 영향을 줄 수 있는 경우에만 제출 자료에 제공하여야 한다.

¹⁸ “Product(s) involved” means the licensed product(s) affected by the change being described in the supplement. Information about product(s) that are not covered by the BLA in question should be provided in the submission only if introduction of a new product into the manufacturing facility may affect the quality of a licensed product.

¹⁹ 21 CFR 601.12(d)에 따라 연차 보고에는 항목별 정보를 제공하여야 한다.

¹⁹ Itemized information must be provided in an annual report under 21 CFR 601.12(d).

D. 비교동등성 계획서D. Comparability Protocols

CP는 제안된 CMC 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 평가하기 위해 사전에 작성한 포괄적인 계획이다. 신청자는 특정 유형의 제조 변경이 제품 품질에 나쁜 영향을 주지 않음을 입증하기 위해 수행할 구체적인 시험, 밸리데이션 시험 및 달성할 허용기준을 기술한 CP를 하나 이상 제출할 수 있다. CP는 계획서에 기술된 변경을 적용하여 만든 제품을 유통하기 전에 FDA 승인이 필요한 PAS로 제출하여야 한다. CP가 승인되면 그 특정 변경에 대해 부담이 더 적은 보고 범주가 정당화될 수 있다(참고문헌 9).²¹ 부담이 더 적은 보고 범주는 CP의 일부로 요청하여 FDA의 승인을 받아야 한다.

A CP is a comprehensive, prospectively written plan for assessing the effect of a proposed CMC change(s) on product quality. An applicant has the option to submit one or more CPs describing the specific tests, validation studies, and acceptance criteria to be achieved in order to demonstrate the lack of adverse effect(s) for specified types of manufacturing changes on product quality. A CP shall be submitted as a PAS requiring approval from the FDA before distribution of a product made using the change outlined in the protocol. If approved, the CP may justify a less burdensome reporting category for the particular change (Ref. 9).²¹ A less burdensome reporting category should be requested and approved by FDA as part of the CP.

CP가 승인된 후 신청자는 CP를 변경할 수 있다. 21 CFR 601.12(e)에 따라 그러한 변경은 PAS(중대한 변경)로 제출하여야 한다. 이 요건에도 불구하고, 21 CFR 601.12(a)(3)에 규정된 바와 같이 FDA는 CP를 더 유용하고 유연하게 만들기 위해 승인된 CP의 특정 유형의 수정에 대해 부담이 더 적은 통보 방식을 허용할 수 있다.²²

After a CP is approved, an applicant may introduce changes to the CP. Under 21 CFR 601.12(e), such changes shall be submitted as a PAS (major change). Notwithstanding this requirement, as provided in 21 CFR 601.12(a)(3), to make CPs more useful and flexible, FDA may provide for a less burdensome notification of certain types of modifications to an approved CP.²²

CP는 하나의 변경 또는 서로 관련된 여러 변경에 대해 제출할 수 있으며, 하나 또는 여러 BLA(즉, “trans-BLA”)를 포괄할 수 있다. CP를 제출하여 승인받으면 다음이 가능해질 수 있다.

A CP may be submitted for a single, or multiple related changes, and may cover a single or multiple BLAs (i.e., a “trans-BLA”). Submission and approval of a CP may enable:

(1) CMC 변경 실시 시기에 대한 예측 가능성 향상
(2) 계획서를 사용하지 않을 때보다 빠른 제품 유통
(3) 제품 공급망의 더 효과적인 계획

(1) greater predictability regarding the timing of implementation of CMC changes;
(2) placing the product into distribution sooner than without the use of a protocol; and
(3) more effective planning of the product supply chain.

²⁰ 일부 경미한 변경의 경우 데이터 요약 또는 위해성 평가를 제공하고, 전체 데이터는 요청 시 제공할 수 있다.

²⁰ For some minor changes, summary of data or risk assessment may be provided, with full data being available upon request.

²¹ 21 CFR 601.12 (e).

²² 21 CFR 601.12(a) 및 (e).

²² 21 CFR 601.12(a) and (e).

E. 보고 범주 권고 사항E. Recommendations for Reporting Categories

FDA는 이 가이던스 IV.A항에 기술한 단계별 보고 체계²³를 사용하여 이 가이던스의 적용 범위에 해당하는 허가 생물의약품 전반에서 보고된 제조 변경을 심사한다.

The FDA reviews manufacturing changes reported across licensed biological products within the scope of this guidance using the tiered reporting system²³ described in section IV.A. of this guidance.

이 가이던스의 부록에는 자주 발생하는 제조 변경과 권장 보고 범주를 정리한 표가 있다. 이 표는 신청자와 FDA가 보고 대상 허가 후 변경을 확인하고 적절한 보고 범주를 정하는 데 도움을 주기 위한 지침이다. 이 표는 부분적으로 변경이 공정 성능과 제품 품질에 일으킬 수 있는 잠재적 위험에 대한 FDA의 전반적인 평가에 근거한다. 이 평가는 허가 후 제조 변경에 대한 실태조사와 심사에서 FDA가 축적한 경험으로 뒷받침된다. 검토 중인 특정 제조 변경의 적절한 범주를 정하려면 부록에 제시된 보고 범주 권고 사항을 읽어야 한다. 이 표는 보고 대상이 될 수 있는 제조 변경을 빠짐없이 나열한 것이 아니며, 표에 없는 제조 변경도 보고 대상으로 간주될 수 있다.

In the Appendix of this guidance, a table of frequent manufacturing changes and recommended reporting categories is provided. It is meant to serve as a guide to assist applicants and the FDA to identify reportable post-approval changes and determine appropriate reporting categories. It is based, in part, upon our overall assessment of the potential risks to process performance and product quality caused by the change. This assessment is supported by the Agency’s accumulated experience resulting from inspections and reviews of post-approval manufacturing changes. The recommendations for reporting categories provided in the Appendix should be read to determine the appropriate category for the specific manufacturing change(s) under consideration. This table does not represent an exhaustive list of possible reportable manufacturing changes; a manufacturing change may still be considered reportable even if not listed in the table.

변경의 보고 범주는 일반적으로 이 가이던스의 권고 사항에 따라 선택하여야 하지만, 해당 규제 요건을 준수한다면 경우에 따라 다른 선택이 적절하다고 판단될 수 있다. 부록의 표에 기술되지 않은 제조 변경의 적절한 보고 범주를 정하거나 권장 보고 범주의 조정을 고려할 때에는 FDA와 조기에 상의하는 것이 권장된다. FDA는 이용 가능한 정보와 FDA의 현재 견해에 근거하여 보고 범주를 결정한다.

Although the selection of a reporting category for a change generally should be made in accordance with the recommendations provided in this guidance, a different selection may in some instances be determined to be appropriate, provided it complies with applicable regulatory requirements. Early consultation with the FDA is recommended to determine the appropriate reporting category for manufacturing change(s) not described in the table in the Appendix, or when considering an adjustment to the recommended reporting categories. The Agency will make a decision regarding the reporting category based upon available information and the Agency’s current thinking.

일부 제조 변경은 변경의 유형과 정도, 잠재적 영향에 따라 여러 범주로 보고될 수 있다. 제출 자료의 올바른 보고 범주를 검토할 때, 신청자는 가장 위험이 높은 변경이 그 제출 자료에 선택되는 보고 범주를 결정하도록 하여야 한다. 예를 들어 하나의 중대한 위험 변경에 여러 중간 위험 변경이 딸려 있을 수 있으며, 이 경우 가장 위험이 높은 변경의 보고 범주가 적절한 제출 유형(예: PAS)을 정할 수 있다.

Some manufacturing changes may be reported in multiple categories, depending upon the type and extent of the change and its potential effects. When considering the correct reporting category for a submission, the applicant should ensure that the highest risk change determines the reporting category that is chosen for the submission. For example, there may be several moderate-risk changes associated with one major risk change, in which case the reporting category for the highest risk change may define the appropriate submission type (e.g., PAS).

한 공정에 여러 변경을 하는 경우 모든 변경의 누적 영향을 고려하는 것이 적절할 수 있으며, 그 결과 더 높은 보고 범주가 될 수 있다.

When multiple changes are made to a process, it may be appropriate to consider the cumulative impact of all changes, which may lead to a higher reporting category.

신청자가 하나의 변경신청에 여러 변경을 포함하는 경우, FDA는 그 변경신청에 포함된 모든 변경이 어떤 식으로든 서로 관련되거나 제조공정의 비슷한 단계에 해당할 것을 권장한다(예: 생산 규모 확대와 관련된 변경, 또는 정제 공정에 대한 여러 변경). 서로 관련된 여러 변경을 하나의 변경신청에 포함하면 가장 위험이 높은 변경과 모든 변경의 누적 영향에 비례하여 더 높은 보고 범주가 될 수 있지만, 이 방법은 모든 변경이 공정 성능과 제품 품질에 미치는 복합 영향을 포괄적으로 평가하게 해 줄 것으로 기대된다. 서로 관련 없는 여러 변경을 하나의 제출 자료에 포함하면, 같은 보고 범주에 속하는 변경이라도 모든 변경의 실시가 늦어질 수 있다(예: 어느 한 변경의 승인 가능성이 그 변경신청에 포함된 모든 변경의 승인 가능성에 영향을 줄 수 있다).

We recommend, if an applicant includes multiple changes in one supplement, that all of the changes in the supplement be somehow related or pertain to a similar step in the manufacturing process (e.g., changes associated with an increase in a production scale, or multiple changes made to a purification process). While the inclusion of multiple related changes in one supplement may result in a higher reporting category proportionate to the change with the highest risk as well as cumulative impact of all changes, this approach is expected to provide a comprehensive assessment of the combined effect of all changes on process performance and product quality. Inclusion of multiple unrelated changes in one submission, even those in the same reporting category, could result in a potential delay in implementing all of the changes (e.g., approvability of any single change may affect approvability of all the changes included in the supplement).

²³ 21 CFR 601.12.

V. 특별 고려 사항V. SPECIAL CONSIDERATIONS

A. 공정 변수의 변경A. Change in Process Parameters

공정 변수(운전 변수와 성능 변수)는 제품 수명주기 동안 자주 조정된다. 물질 특성, 운전 변수와 성능 변수, 그리고 이들의 상호작용이 제품 품질과 공정 성능에 영향을 주는 방식에 관한 지식과 경험이 늘어나면 일반적으로 더 충분한 정보에 근거한 위해성 평가와 위험 순위 결정이 가능해진다. 승인된 밸리데이션 범위를 벗어나는 공정 변수(운전 또는 성능)의 변경은 모두 핵심성, 공정 성능과 제품 품질에 미치는 영향, 전체 관리전략의 효과성 측면에서 평가하여야 하며, FDA에 보고하여야 한다.²⁴ 선택한 보고 범주는 이러한 요소와 관련된 변경으로 의도하지 않은 결과가 생길 위험에 상응하여야 한다.

Process parameters (operating and performance) are frequently adjusted over a product’s lifecycle. Additional knowledge and experience about material attributes, operating and performance parameters, and the way their interaction affects product quality and process performance typically enable a more informed risk assessment and risk ranking. Any change to process parameters (operating or performance) outside of an approved validated range(s) should be evaluated with respect to criticality, impact on process performance and product quality, and effectiveness of the overall control strategy and must be reported to FDA.²⁴ The reporting category selected should be commensurate with the risk of an unintended outcome resulting from changes involving these elements.

B. 원자재 공급업체의 변경B. Change in a Supplier of Raw Materials

FDA는 다음 제조 변경을 PAS로 보고할 것을 권장한다.

We recommend the following manufacturing changes be reported in a PAS:

불활화, 해독(detoxification), 고도면역혈장 생산을 위한 면역화 또는 접합(conjugation)(예: PEG, 아크리디늄 에스테르, 바이오틴, 비드)에 쓰이는 원자재를 비롯하여 제품 품질에 영향을 줄 상당한 가능성이 있는 원자재의 공급업체 변경
혈장 유래 분획 제품 제조에서 지정된 pH 또는 이온 강도를 유지하는 기능을 하는 원자재(예: 인산염, 트리스, 에탄올)를 비롯하여 제품 품질에 영향을 줄 상당한 가능성이 있는 원자재의 공급업체 변경

A change in a supplier of raw materials that have a substantial potential to affect product quality, including inactivation, detoxification, immunization in the production of hyperimmune plasma, or conjugation (e.g., PEG, acridinium ester, biotin, beads); and
A change in a supplier of raw materials that have a substantial potential to affect product quality, including an ability to maintain specified pH or ionic strength in the manufacture of plasma-derived fractionated products (e.g., phosphate, tris, ethanol).

FDA는 다음 제조 변경을 CBE30으로 보고할 것을 권장한다.

We recommend the following manufacturing changes be reported in a CBE30:

여과 보조에 쓰이는 원자재(예: 셀라이트, 규조토, 활성탄)의 공급업체 변경
바이러스 백신 제품 제조에 쓰이는 트립신 또는 혈청의 공급업체 변경

A change in a supplier of raw materials used to aid in filtration (e.g., celite, diatomaceous earth, activated carbon); or
A change in a supplier of trypsin or serum used in the manufacture of viral vaccine products.

²⁴ 21 CFR 601.12.

FDA는 다음 제조 변경을 AR로 보고할 것을 권장한다.

We recommend the following manufacturing change be reported in an AR:

제품 품질에 영향을 줄 가능성이 최소한인 원자재의 공급업체 변경. 다만 그 원자재의 특정 용도, 물리화학적 특성, 불순물 함량 및 허용기준이 변하지 않아야 한다.

A change in a supplier of raw materials that have a minimal potential to affect product quality, provided that the materials’ specific use, physicochemical properties, impurity content, and acceptance criteria remain unchanged.

C. 부록에 명시되지 않은 기타 변경C. Miscellaneous changes not specified in Appendix

부록에는 FDA가 가장 흔히 접하는 제조 변경 유형의 사례가 담겨 있으며, 모든 경우를 망라하려는 것은 아니다. 부록에 포함되지 않은 제조 변경을 실시할 계획이라면, 위해성 평가를 수행하여 적절한 보고 범주를 정하고 궁금한 점이 있으면 해당 FDA 심사 부서에 연락하는 것은 신청자의 책임이다.

The Appendix contains examples for the types of manufacturing changes most commonly seen by FDA and is not intended to be comprehensive. If you plan to implement a manufacturing change that is not covered in the Appendix, it is your responsibility to perform a risk assessment to determine the appropriate reporting category and to contact the appropriate FDA Review Division if you have questions.

VI. 용어 정의VI. GLOSSARY

허용기준Acceptance Criteria

원료의약품, 완제의약품 또는 그 제조의 다른 단계에 있는 물질이 충족하여야 하는 분석절차 결과의 합격 판정을 위한 수치 한도, 범위 또는 기타 적절한 척도(참고문헌 16).

- Numerical limits, ranges, or other suitable measures for acceptance of the results of analytical procedures which the Drug Substance or Drug Product or materials at other stages of their manufacture should meet (Ref. 16).

외래성 인자Adventitious Agent

생물의약품 생산에 의도치 않게 유입된 미생물(세균, 진균, 마이코플라스마/스피로플라스마, 마이코박테리아, 리케차, 바이러스, 원생동물, 기생충, 전염성 해면상 뇌증(TSE) 인자 포함)(참고문헌 17).

- A microorganism (including bacterium, fungus, mycoplasma/spiroplasma, mycobacterium, rickettsia, virus, protozoa, parasite, Transmissible Spongiform Encephalopathy (TSE) agent) that is inadvertently introduced into the production of a biological product (Ref. 17).

분석절차Analytical Procedure

분석을 수행하는 방법을 말한다. 각 분석시험을 수행하는 데 필요한 단계를 상세히 기술하여야 한다. 여기에는 검체, 표준품 및 시약의 조제, 기구의 사용, 검량선 작성, 계산식의 사용이 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다(참고문헌 18).

- Refers to the way of performing the analysis. It should describe in detail the steps necessary to perform each analytical test. This may include, but is not limited to: the sample, the reference standard and the reagents preparations, use of the apparatus, generation of the calibration curve, and use of the formulae for the calculation (Ref. 18).

분석 기법/방법론Analytical Technique/Methodology

분석절차의 바탕이 되는 일반 원리/작동 기전을 말한다(예: 역상 고성능 액체크로마토그래피, 근적외선 분광법, 소듐도데실설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 분석용 초원심분리).

- Refers to a general principle/mechanism of operation upon which an analytical procedure is based (e.g., Reverse Phase High Performance Liquid Chromatography, Near Infrared Spectroscopy, Sodium Dodecyl Sulfate Polyacrylamide Gel Electrophoresis, Analytical Ultracentrifugation).

분석시험Analytical Test

특정 특성(예: 확인, 순도, 역가, 함량)의 측정.

- A measure of a specific attribute (e.g., identity, purity, potency, strength).

비교동등성 계획서(CP)Comparability Protocol (CP)

제안된 CMC 변경이 의약품 또는 생물의약품(IVD 포함)의 확인, 함량, 품질, 순도 및 역가에 미치는 영향을, 이러한 요소가 제품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 평가하기 위해 사전에 작성한 포괄적인 계획. CP는 하나 이상의 제안된 CMC 변경이 제품 품질에 나쁜 영향을 주지 않음을 입증하기 위해 수행할 구체적인 시험과 달성할 허용기준을 기술한다(참고문헌 9).

- A comprehensive, prospectively written plan for assessing the effect of a proposed CMC change(s) on the identity, strength, quality, purity, and potency of a drug product or a biological product (including an IVD), as these factors may relate to the safety or effectiveness of the product. The CP describes the specific tests and studies to be performed and the acceptance criteria to be achieved to demonstrate the lack of adverse effect(s) of one or more proposed CMC changes on product quality (Ref. 9).

용기마개 시스템(CCS)Container Closure System (CCS)

제형(완제의약품)을 함께 담고 보호하는 포장 구성 요소의 총합.²⁵ CCS에는 제품과 직접 접촉하거나 접촉할 수 있는 1차 포장 구성 요소가 포함되며, 완제의약품을 추가로 보호하기 위한 것이라면 제품과 직접 접촉하지 않고 앞으로도 접촉하지 않을 2차 포장 구성 요소도 포함될 수 있다. 포장 시스템은 CCS와 같다(참고문헌 19).

- The sum of packaging components that together contain and protect the dosage form (Drug Product).²⁵ The CCS includes primary packaging components that are or may be in direct contact with product; it can also include secondary packaging components, that are not and will not be in direct contact with the product, if these are intended to provide additional protection to the Drug Product. A packaging system is equivalent to a CCS (Ref. 19).

관리전략Control Strategy

현재의 제품·공정 이해에서 도출되어 공정 성능과 제품 품질을 보증하는 계획된 관리 항목의 집합. 관리 항목에는 원료의약품과 완제의약품의 물질 및 구성 요소에 관련된 변수와 특성, 시설·설비 운전 조건, 공정 중 관리, 완제품 기준 및 시험방법, 그리고 관련 모니터링·관리 방법과 주기가 포함될 수 있다(참고문헌 8).

- A planned set of controls derived from current product and process understanding that assures process performance and product quality. The controls can include parameters and attributes related to drug substance and drug product materials and components, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specifications, and the associated methods and frequency of monitoring and control (Ref. 8).

의료기기 품질시스템 규정(QSR)Device Quality System Regulation (QSR)

품질경영을 실행하기 위한 조직 구조, 책임, 절차, 프로세스 및 자원을 말한다(21 CFR 820 참고).

- Means the organizational structure, responsibilities, procedures, processes, and resources for implementing quality management (see 21 CFR Part 820).

시설Establishment

하나의 일반적인 물리적 위치에서 하나의 경영 아래 있는 사업장. 이 용어에는 무엇보다도 등록된 의약품 시설을 위해 관리 활동을 하는 독립 시험기관(예: 자문 시험기관), 헌혈의 집, 허가 생물의약품의 생산 또는 관리 시험에 쓰이는 동물 시설이 포함된다(21 CFR 207.1 참고).

- A place of business under one management at one general physical location. The term includes, among others, independent laboratories that engage in control activities for a registered drug establishment (e.g., consulting laboratories), blood donor centers, and animal facilities used for the production or control testing of licensed biologicals (see 21 CFR 207.1).

첨가제(비활성 성분)Excipient (an inactive ingredient)

원료의약품에 의도적으로 첨가하는 성분으로, 사용량에서 약리학적 특성을 가져서는 안 되는 것(참고문헌 16).

- An ingredient added intentionally to the drug substance which should not have pharmacological properties in the quantity used (Ref. 16).

자체 1차 표준물질In-house Primary Reference Material

이후 로트의 생물학적 분석과 물리화학적 시험을 위해 제조업자가 대표 로트로부터 조제하여 적절히 특성분석한 물질로, 자체 작업 표준물질을 교정하는 기준이 된다(참고문헌 16).

- An appropriately characterized material prepared by the manufacturer from a representative lot(s) for the purpose of biological assay and physicochemical testing of subsequent lots, and against which an in-house working reference material is calibrated (Ref. 16).

자체 작업 표준물질In-house Working Reference Material

자체 1차 표준물질과 비슷하게 조제한 물질로, 해당 개별 특성에 대해 이후 로트를 평가하고 관리하기 위해서만 설정한다. 자체 1차 표준물질에 대해 교정한다(참고문헌 16).

- A material prepared similarly to the in-house primary reference material that is established solely to assess and control subsequent lots for the individual attribute in question. It is calibrated against the in-house primary reference material (Ref. 16).

중간체Intermediate

생명공학의약품/생물의약품에서, 제조공정 중 생산되는 물질로서 원료의약품이나 완제의약품은 아니지만 그 제조가 원료의약품 또는 완제의약품의 성공적인 생산에 핵심적인 물질. 일반적으로 중간체는 정량할 수 있으며, 제조공정을 계속하기 전에 해당 제조 단계가 성공적으로 완료되었는지 판단하기 위한 기준이 설정된다. 여기에는 추가적인 분자 변형을 거치거나 다음 공정 전에 장기간 보관될 수 있는 물질이 포함된다.

- For biotechnological/biological products, a material produced during a manufacturing process which is not the drug substance or the drug product but whose manufacture is critical to the successful production of the drug substance or the drug product. Generally, an intermediate will be quantifiable and specifications will be established to determine the successful completion of the manufacturing step prior to continuation of the manufacturing process. This includes material which may undergo further molecular modification or be held for an extended period of time prior to further processing.

체외진단 제품In vitro Product

최종 형태의 허가 제품과 조립된 모든 보조 구성 요소(참고문헌 12).

- The licensed product in its final form and all assembled supporting components (Ref. 12).

체외진단 원료In vitro Substance

21 CFR 820.3(c)에 정의된 최종 체외진단 제품의 제조에 쓰이는 모든 원자재와 중간체(참고문헌 12).

- Any and all raw materials and intermediates used in the manufacture of the final in vitro product as defined in 21 CFR 820.3(c) (Ref. 12).

제조소Location

식별에 충분한 주소로 지정된 특정 구역 안에서 제조업자가 사용하는 모든 건물, 부속물, 설비 및 동물과 고용한 인원(21 CFR 600.3(v) 참고).

- All buildings, appurtenances, equipment and animals used, and personnel engaged by a manufacturer within a particular area designated by an address adequate for identification (see 21 CFR 600.3(v)).

마스터세포은행(MCB)²⁶Master Cell Bank (MCB)²⁶

일반적으로 선택된 세포 클론으로부터 정해진 조건에서 조제하여 여러 용기에 분주하고 정해진 조건에서 보관하는 단일 세포 풀의 분주물. MCB는 모든 제조용세포은행을 만드는 데 사용된다(참고문헌 20).

- An aliquot of a single pool of cells which generally has been prepared from the selected cell clone under defined conditions, dispensed into multiple containers and stored under defined conditions. The MCB is used to derive all working cell banks (Ref. 20).

마스터 바이러스 시드Master Virus Seed

이후의 모든 생산이 직접 또는 제조용 바이러스 시드를 거쳐 유래하는 바이러스 시드(참고문헌 17).

- A viral seed from which all future production will be derived, either directly or via Working Virus Seeds (Ref. 17).

제조Manufacture

의약품의 제조, 조제, 증식, 배합 또는 가공의 각 단계. 제조에는 최종 제품이나 공정의 어느 부분에 적용되는 관리 절차를 포함하여, 화학적·물리적·생물학적 또는 기타 절차나 조작으로 의약품을 만드는 것이 포함된다. 제조에는 최종 제품이나 공정의 어느 부분에 적용되는 조작, 검체 채취, 시험 또는 관리 절차가 포함되며, 예를 들어 다른 등록 시설의 의약품에 대한 분석시험도 포함된다(21 CFR 207.1 참고).

- Each step in the manufacture, preparation, propagation, compounding, or processing of a drug. Manufacture includes the making by chemical, physical, biological, or other procedures or manipulations of a drug, including control procedures applied to the final product or to any part of the process. Manufacture includes manipulation, sampling, testing, or control procedures applied to the final product or to any part of the process, including, for example, analytical testing of drugs for another registered establishment’s drug (see 21 CFR 207.1).

방법 성능Method Performance

절차가 의도한 용도에 맞는 특성의 유형과 수준(예: 정확성, 특이성, 정밀성)을 충족하는 능력.

- The ability of a procedure to fulfill the type and level of characteristics appropriate for its intended use (e.g., accuracy, specificity, precision).

포장Packaging

포장 구성 요소란 CCS의 개별 부분을 말한다. 대표적인 구성 요소는 용기(예: 앰플, 바이알, 병), 용기 라이너(예: 튜브 라이너), 마개(예: 스크루 캡, 고무마개), 마개 라이너, 고무마개 오버실, 용기 내부 실, 투여 포트(예: 대용량 주사제(LVP)의 투여 포트), 외포장(overwrap), 투여 부속품, 용기 표시이다. 1차 포장 구성 요소란 제형과 직접 접촉하거나 접촉할 수 있는 포장 구성 요소를 말한다. 2차 포장 구성 요소란 제형과 직접 접촉하지 않고 앞으로도 접촉하지 않을 포장 구성 요소를 말한다(참고문헌 19).

- A packaging component means any single part of a CCS. Typical components are containers (e.g., ampules, vials, bottles), container liners (e.g., tube liners), closures (e.g., screw caps, stoppers), closure liners, stopper over seals, container inner seals, administration ports (e.g., on large-volume parenterals (LVPs)), overwraps, administration accessories, and container labels. A primary packaging component means a packaging component that is or may be in direct contact with the dosage form. A secondary packaging component means a packaging component that is not and will not be in direct contact with the dosage form (Ref. 19).

의약품 품질시스템(PQS)Pharmaceutical Quality System (PQS)

품질 측면에서 제약회사를 지휘하고 관리하는 경영 시스템. PQS에는 지속적 개선을 보장하는 품질경영을 실행하기 위한 조직 구조, 책임, 절차, 프로세스 및 자원이 포함된다(참고문헌 8, 21).

- A management system to direct and control a pharmaceutical company with regard to quality. The PQS includes the organizational structure, responsibilities, procedures, processes, and resources for implementing quality management to ensure continual improvement (Refs. 8 and 21).

공정 단계(단위 공정)Process Step (Unit Operation)

특정 공정 목적을 달성하는 개별 제조 활동 또는 조작(예: 세포배양/발효, 여과, 원심분리, 불활화, 보관, 특정 크로마토그래피 단계, 포장, 표시, 화학적 변형).

- A discrete manufacturing activity or manipulation that achieves a specific process objective (e.g., cell culture/fermentation, filtration, centrifugation, inactivation, holding, specific chromatography steps, packaging, labeling, chemical modification).

공정 변수Process Parameters:

운전 변수 - 직접 관리할 수 있는 제조공정의 조건. 일반적으로 물리적 또는 화학적 변수이다(예: 온도, 공정 시간, 컬럼 유속, 컬럼 세척 부피, 시약 농도 또는 완충액 pH)(참고문헌 21).
성능 변수 - 일관성과 품질을 보증하는 공정의 특성.

Operating Parameter - A condition of the manufacturing process that can be directly controlled. Typically, these parameters are physical or chemical (e.g., temperature, process time, column flow rate, column wash volume, reagent concentration, or buffer pH) (Ref. 21).
Performance Parameter - A characteristic of the process that provides assurance of consistency and quality.

원자재Raw Material

중간체 또는 원료의약품(API) 생산에 사용하기 위한 출발물질, 시약 및 용매를 통틀어 이르는 용어(참고문헌 22). 이 문서에서 “원자재”라는 용어는 생물의약품 생산에 쓰이는 배지, 완충액 및 보조 물질(ancillary materials)을 가리키는 데에도 사용한다.

- A general term used to denote starting materials, reagents, and solvents intended for use in the production of intermediates or Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) (Ref. 22). For the purpose of this document the term “raw material” also is used to denote culture media, buffers, and ancillary materials used in the production of biological product.

생물학적 원자재 - 생물학적 기원(예: 동물, 사람, 미생물 또는 식물)의 원자재.

Biological Raw Material - Raw material from a biological source (e.g., animal, human, microbial, or plant).

표준물질Reference Material

자체 1차 표준물질 및 자체 작업 표준물질 참고.

- See In-house Primary Reference Material and In-house Working Reference Material.

표준품Reference Standard

생물학적 분석에서 활성 단위를 계산하고 자체 표준물질을 교정하는 데 쓰이는 국제 또는 국가 표준품(참고문헌 16).

- An international or national standard used to calculate the units of activity in a biological assay and to calibrate the in-house reference material (Ref. 16).

표준 패널Reference Panel

분석법 또는 진단검사의 평가에 함께 도움을 주기 위해 설정한 표준물질 또는 표준품의 묶음(참고문헌 23).

- A group of reference materials or reference standards established to collectively aid the evaluation of assays or diagnostic tests (Ref. 23).

재가공(Reprocessing)Reprocessing

미리 정한 기준에 맞지 않는 것을 포함한 공정 중 물질, 원료의약품 또는 완제의약품을, 허용 가능한 품질의 공정 중 물질, 원료의약품 또는 완제의약품을 얻기 위해 밸리데이션된 제조공정의 이전 단계로 되돌려 처리하는 것(참고문헌 22를 수정).

- Subjecting an in-process material, Drug Substance or Drug Product, including one that does not conform to predetermined specifications to a previous step in the validated manufacturing process in order to obtain acceptable quality in-process material, Drug Substance or Drug Product (Modified from Ref. 22).

재작업(Reworking)Reworking

미리 정한 기준에 맞지 않는 공정 중 물질, 원료의약품 또는 완제의약품을, 허용 가능한 품질의 공정 중 물질, 원료의약품 또는 완제의약품을 얻기 위해 확립된 제조공정과 다른 하나 이상의 공정 단계로 처리하는 것. 일반적으로 재작업 공정은 허가 후에 개발되며, 허가신청은 PAS 제출을 통해 갱신된다(참고문헌 22를 수정).

- Subjecting an in-process material, Drug Substance or Drug Product that does not conform to predetermined specification to one or more processing steps that are different from the established manufacturing process in order to obtain acceptable quality in-process material, Drug Substance or Drug Product. In general, reworking operations are developed post-approval, and the application is updated through submission of a PAS (Modified from Ref. 22).

기준 및 시험방법Specification

제품, 중간체, 원자재, 시약, 구성 요소, 공정 중 물질, 용기마개 시스템 및 제품 생산에 쓰이는 기타 물질의 품질을 확인하기 위해 허가신청에 제시된 품질 기준(즉, 시험, 분석절차 및 허용기준)(21 CFR 600.3(kk) 참고). “시험”이라는 용어는 위에서 알파벳 순서에 따라 “분석시험”으로 정의하였으며, “분석절차”와 “허용기준”도 마찬가지로 위에서 알파벳 순서에 따라 정의하였다.

- The quality standards (i.e., tests, analytical procedures and acceptance criteria) provided in an approved application to confirm the quality of products, intermediates, raw materials, reagents, components, in-process materials, container closure systems, and other materials used in the production of a product (see 21 CFR 600.3(kk)). The term “test” is defined as “Analytical Test” in alphabetical order above; the terms “Analytical Procedure” and “Acceptance Criteria” are likewise defined in alphabetical order above.

출발물질(또는 원료 물질)Starting Material (or Source Material)

이 문서에서는, 생물의약품 제조에 사용하기 위한 생물학적 기원의 물질로서 유효성분이 직접(예: 혈장 분획물, 복수, 소 폐) 또는 간접(예: 세포기질, 숙주/벡터 생산세포, 달걀, 바이러스주)으로 유래하는 물질(참고문헌 24를 수정).

- For purposes of this document, material from a biological source which is intended to be used in the manufacture of a biological product and from which the active ingredient is derived either directly (e.g., plasma derivatives, ascetic fluid, bovine lung,) or indirectly (e.g., cell substrate, host/vector production cells, eggs, viral strains) (Modified from Ref. 24).

바이러스 제거(viral clearance)Viral Clearance

바이러스 입자의 제거 또는 바이러스 감염성의 불활화를 통한 표적 바이러스의 제거(참고문헌 25).

- Elimination of target virus by removal of viral particles or inactivation of viral infectivity (Ref. 25).

제조용세포은행/제조용 바이러스 시드²⁷Working Cell Bank/Working Virus Seed²⁷

마스터세포은행/마스터 바이러스 시드를 정해진 배양 조건에서 배양하여 얻은 세포/바이러스의 균질한 현탁액 분주물로 조제한 세포/바이러스 은행(참고문헌 20).

- Cell/virus bank prepared from aliquots of a homogenous suspension of cells/viruses derived from culturing the Master Cell Bank/Master Virus Seed under defined culture conditions (Ref. 20).

²⁵ 이 가이던스에서 CCS를 논의할 때 “제형(완제의약품)”에는 원료의약품과 보관 중간체도 포함된다.

²⁵ For the purpose of discussion of CCS in this guidance, “dosage form (Drug Product)” also includes Drug Substance and stored intermediates.

²⁶ 마스터세포은행(MCB)과 제조용세포은행(WCB)의 정의는 세포은행의 용도와 특성이 크게 다른 일부 세포치료제 및 유전자치료제에는 적용되지 않는다.

²⁶ Master Cell Bank (MCB) and Working Cell Bank (WCB) definitions are not applicable to some cellular and gene therapy products, where cell bank uses and characteristics vary considerably.

²⁷ 각주 26 참고.

²⁷ See footnote 26.

VII. 참고문헌VII. REFERENCES

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Good Review Management Principles and Practices for New Drug Applications and Biologics License Applications; Draft Guidance for Review Staff and Industry, September 2018.* Available at https://www.fda.gov/media/72259/download.
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* 최종화되면 이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

* When finalized, this guidance will represent the Agency’s current thinking on this topic.

부록APPENDIX

허가 후 제조 변경 사례와 권장 보고 범주

Examples of Post-Approval Manufacturing Changes and Recommended Reporting Categories

3.2.S. 원료의약품²⁸(참고문헌 26)3.2.S. DRUG SUBSTANCE²⁸ (Ref. 26)

3.2.S.2. 제조3.2.S.2. Manufacture

3.2.S.2.2 제조공정 및 공정 관리에 대한 기술3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
단위 공정(공정 단계)의 추가, 삭제 또는 대체, 또는 그 순서의 변경.Addition, deletion, or substitution of unit operation(s) (process step(s) or change in their sequence).참고: 이 변경은 수확까지의 원료의약품 제조 업스트림 단계와 다운스트림 정제 단계 모두에 적용된다.NOTE: This change applies both to upstream steps of Drug Substance manufacture through harvesting and downstream purification steps.

수확까지의 원료의약품 제조 업스트림 단계 변경Changes to the Upstream Steps of Drug Substance Manufacture through Harvesting

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
허가된 BLA에 명시된 변수를 벗어나는 성장 배양 조건(예: 시간, 온도, pH) 및/또는 배지 조성의 변경.Change in the growth culture conditions (e.g., time, temperature, pH) and/or media composition outside of the parameters specified in the approved BLA.
다른 설비를 사용하거나 공정 변수, 관리 및 기준의 변경을 수반하는 배치 크기 변경(증가 또는 감소).Change in a batch size (increase or decrease), using different equipment or involving change in process parameters, controls and specifications.		공정 변수, 관리 및 기준의 변경 없이 같은 설비를 사용하는 발효 단계 배치 크기 변경(예: 부피의 경미한 조정).Change in fermentation step batch size (e.g., minor adjustments in volume) using the same equipment with no change in process parameters, controls and specifications.
동일한 단위 공정을 추가하여 동시 제조공정의 생산 능력을 변경(처리량 증가).Change in the production capacity for concurrent manufacturing processes by addition of identical unit processes (an increase in throughput).참고: 세포치료제 및 유전자치료제에만 적용된다.NOTE: This applies only to cellular and gene therapy products.	허가된 BLA에 명시된 공정 변수의 변경 없이 같은 세포배양 공정 라인을 하나 더 추가.Addition of a duplicated cell culture process train with no change in process parameters specified in the approved BLA.참고: 세포치료제 및 유전자치료제에는 적용되지 않는다.NOTE: This does not apply to cellular and gene therapy products.	제품과 직접 접촉하지 않고 허가된 BLA에 명시된 공정 변수의 변경이 없는 보조 설비(예: 배지 탱크, 완충액 탱크)의 생산 규모 변경(증가 또는 감소).Change in the production scale (increase or decrease) of ancillary equipment (e.g., media tanks, buffer tanks) with no direct product contact and no change in process parameters specified in the approved BLA.
		제조 방법, 회수, 보관 조건, 생산 규모 또는 외래성 인자 검출 감도에 영향을 주지 않는 수확 및/또는 풀링 절차의 변경.Change in the harvesting and/or pooling procedures that does not affect the method of manufacture, recovery, storage conditions, production scale or sensitivity of detection of adventitious agents.참고: 세포치료제 및 유전자치료제에는 적용되지 않는다.NOTE: This does not apply to cellular and gene therapy products.
스테인리스강 생물반응기에서 일회용(예: 백) 생물반응기로의 변경 또는 그 반대.Change from a stainless steel to disposable (e.g., bag) bioreactor or vice versa.참고: 이 정보는 3.2.S.2.2 및/또는 3.2.A.1에 제공할 수 있다.NOTE: This information may be provided in 3.2.S.2.2 and/or 3.2.A.1

원료의약품 정제 공정 변경Change in the Drug Substance Purification Process

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
정제/불활화 설비의 크기를 바꾸어 배치 크기를 변경(증가 또는 감소).Change in a batch size (increase or decrease) by changing the size of purification/inactivation equipment.참고: 이 정보는 3.2.S.2.2 및/또는 3.2.A.1에 제공할 수 있다.NOTE: This information may be provided in 3.2.S.2.2 and/or 3.2.A.1	허가에 명시된 공정 변수의 변경 없이 같은 공정 라인 또는 공정 단계(예: 생물반응기/발효조, 정제/불활화)를 추가.Addition of duplicated process train or process step(s) (e.g., bioreactor/fermenter, purification/inactivation) with no change in the process parameters specified in the approved license.
승인된 계획서 없이 레진 및 멤브레인의 재사용 횟수를 늘림.²⁹Increase in the number of cycles of resin and membrane re-use without an approved protocol.²⁹	레진 재질, 운전 변수 또는 성능 변수의 변경 없는 필터 또는 레진 공급업체 변경.Change in the filter or resin supplier with no change in the resin material, operating or performance parameters.	승인된 계획서에 따라 레진 및 멤브레인의 재사용 횟수를 늘림.Increase in the number of cycles of resin and membrane re-use according to an approved protocol.
	바이오버든 감소 필터 또는 청징 필터의 추가.Addition of a bioburden reduction or clarifying filter.
공정에 쓰이는 용액(예: 완충액, 시약)의 조성 또는 처방(예: pH, 이온 강도, 몰농도) 변경.A change in the composition or formulation (e.g., pH, ionic strength, molarity) of solutions (e.g., buffers, reagents) used in processing.
새로운 또는 개정된 정제 공정(예: 레진 또는 필터 재질, 부하 규모, 컬럼 크기 또는 크로마토그래피 컬럼 용출 속도의 변경).New or revised purification process (e.g., change in the resin or filter material, loading scale, column size, or elution rate of a chromatographic column).		정제 공정 변수의 경미한 변경(예: 컬럼 평형화용 완충액 부피)Minor changes to purification process parameters (e.g., volume of buffer for column equilibration)
바이러스 또는 외래성 인자의 제거 또는 불활화 방법 변경.Change in the method(s) for virus or adventitious agent removal or inactivation.참고: 이 정보는 3.2.S.2.2 및/또는 3.2.S.2.3에 제공할 수 있다.NOTE: This information may be provided in 3.2.S.2.2 and/or 3.2.S.2.3		세척·소독(새니타이제이션)/세척 절차 변경.Sanitization/cleaning procedure changes.
승인된 계획서 없이 원료의약품 제조에서 재가공.Reprocessing in the manufacture of a Drug Substance without an approved protocol.		승인된 계획서에 따라 원료의약품 제조에서 재가공.Reprocessing in the manufacture of a Drug Substance with an approved protocol.
원료의약품 제조에서 재작업.Reworking in the manufacture of a Drug Substance.

²⁸ 이 문서에서 “원료의약품(Drug Substance)”은 “체외진단 원료(In vitro Substance)”도 가리킨다.

²⁸ For the purposes of this document, “Drug Substance” also refers to “In vitro Substance.”

²⁹ 이 가이던스에서 “승인된 계획서”는 최초 BLA 또는 허가 후 규제 제출 자료의 일부로 FDA가 검토·승인한 계획서를 말한다. 승인된 계획서에서 FDA는 특정 변경에 대해 이 가이던스와 다른 보고 범주를 승인할 수 있다.

²⁹ In this guidance “approved protocol” refers to protocol reviewed and approved by the FDA as part of original BLA or post-approval regulatory submission. In approved protocol, the FDA may approve reporting category for specific change, which is different from this guidance.

3.2.S.2.3 원료 물질 관리3.2.S.2.3 Control of Materials

출발물질과 원자재의 기원 변경Changes to the source of starting materials and raw materials

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
출발물질의 기원 변경.Change in a source of starting material.참고: 이 유형의 변경은 경우에 따라(예: 조직 또는 혈장 유래에서 재조합으로, 동물에서 식물로) 별도의 BLA가 필요해질 수 있다. 신청자는 적절한 보고 범주를 정하기 위해 해당 FDA 심사 부서와 상의하여야 한다.NOTE: This type of change may in some instances (e.g., from tissue or plasma-derived to recombinant, from animal to plant) result in a separate BLA. Applicants should discuss with the appropriate FDA Review Division to determine the appropriate reporting category.
생물학적 원자재의 기원(예: 동물, 사람 또는 식물) 변경.Change in a source of a biological raw material (e.g., animal, human, or plant).
승인된 지역 밖에서 췌장 조직의 새 공급원을 추가.Adding a new source of pancreatic tissue outside of the approved region.참고: 췌장 조직에서 분리한 세포치료제에는 적용되지 않는다.NOTE: This does not apply to cellular therapy products isolated from pancreatic tissue.		승인된 지역 안에서 췌장 조직의 새 공급원을 추가.Adding a new source of pancreatic tissue within the approved region.

세포은행/세포 시드 변경Changes to the cell banks/cell seeds

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
같은 발현 구조체를 사용하여 원료 물질 또는 세포주로부터 새 마스터세포은행 또는 마스터 바이러스 시드를 제조.Generation of a new master cell bank or master virus seed from a source material or cell line using the same expression construct.참고: 다른 발현 구조체를 사용하면 새 BLA가 필요할 수 있다.NOTE: The use of a different expression construct may require a new BLA.
승인된 계획서 없이 승인된 마스터세포은행 또는 마스터 바이러스 시드로부터 제조용세포은행 또는 제조용 바이러스 시드를 제조.Generation of a working cell bank or working virus seed from an approved master cell bank or master virus seed without an approved protocol.	세포치료제 및 유전자치료제의 경우, 승인된 계획서에 따라 새로운 인체 공여자의 세포/조직으로부터 세포은행을 제조.For cellular and gene therapy products, generation of a cell bank from cells/tissues of a new human donor according to an approved protocol.	승인된 계획서에 따라 승인된 마스터세포은행 또는 마스터 바이러스 시드로부터 제조용세포은행 또는 바이러스 시드를 제조.Generation of a working cell bank or virus seed from an approved master cell bank or master virus seed according to an approved protocol.
마스터/제조용 세포은행 또는 마스터/제조용 시드의 적격성 평가에 관한 승인된 계획서의 변경.Change in an approved protocol for qualification of master/working cell bank or master/working seed.
세포치료제, 바이러스 백신 및 세균 백신 제품 제조에 쓰이는 세포은행 또는 세포 시드의 유효기간 연장.Extension of the shelf life of cell banks or cell seeds used in the manufacture of cellular therapy, viral and bacterial vaccine products.		세포치료제, 바이러스 백신 및 세균 백신 제품 제조에 쓰이는 세포은행 또는 세포 시드의 유효기간 연장. 다만 승인된 계획서에 따라 변경하는 경우에 한한다.Extension of the shelf life of cell banks or cell seeds used in the manufacture of cellular therapy, viral and bacterial vaccine products provided the change is made according to an approved protocol.

3.2.S.2.4 핵심 단계 및 중간체의 관리3.2.S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediates

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
핵심공정변수(BLA에 정의된 경우)의 변경, 또는 3.2.S.2.2에 기술된 제조공정의 핵심 단계에서 모니터링하는 공정 변수를 허가된 BLA에서 밸리데이션된 범위 밖으로 변경.Change in the critical process parameters (if defined in the BLA) or change in the process parameter(s) monitored at critical steps of the manufacturing process identified in 3.2.S.2.2 outside of the range validated in the approved BLA.참고: (핵심) 공정 변수를 정하는 방법에 관한 추가 지침은 이 가이던스 V.A항을 참고한다.NOTE: For additional guidance on how to determine (critical) process parameters see section V.A. of this guidance.
공정 중 시험의 삭제/대체.Deletion/replacement of an in-process test.		공정 중 관리의 추가.Addition of an in-process control.참고: 세포치료제 및 유전자치료제의 경우, 신청자는 이 변경의 보고 범주를 정하기 위해 해당 FDA 심사 부서와 상의하여야 한다.NOTE: For cellular and gene therapy products Applicants should discuss with the appropriate FDA Review Division to determine the reporting category for this change.
공정 중 관리 허용기준의 확대.Widening of acceptance criteria for in-process control.		공정 중 관리 허용기준의 강화.Tightening of acceptance criteria for in-process control.
승인된 보관 단계의 변수 변경 또는 새 보관 단계의 추가.Change in the parameters of an approved holding step or addition of a new holding step.
접합 반응에 쓰이는 절차의 변경(예: 반응 시간, 온도, 출발물질 농도).Change in the procedure used for conjugation reaction (e.g., incubation time, temperature, concentration of the starting materials).
불활화 또는 해독에 쓰이는 절차의 변경(예: 처리 시간, 온도, 사용 물질의 종류와 양).Change in the procedure used for inactivation or detoxification (e.g., incubation time, temperature, type and amount of materials used).참고: 원료의약품 제조 및 정제의 변경에 대해 백신 제품에만 적용된다.NOTE: Applies only to vaccine products for changes to Drug Substance manufacture and purification.

3.2.S.4. 원료의약품의 관리(3.2.P.5 완제의약품의 관리에도 적용)3.2.S.4. CONTROL OF DRUG SUBSTANCE (also applies to 3.2.P.5 CONTROL OF DRUG PRODUCT)

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
제품 접촉 재질 또는 치수(크기와 모양)의 변경을 포함하는, 보관 중간체의 보관 및/또는 운송에 쓰이는 용기마개 시스템(CCS)의 변경.Change in the Container Closure System (CCS) used for storage and/or shipping of a stored intermediate that includes a change in the product-contact material, or dimensions (size and shape).		제품 접촉 재질 또는 치수(크기와 모양)의 변경이 없는, 보관 중간체의 보관 및/또는 운송에 쓰이는 CCS의 변경.Change in the CCS used for storage and/or shipping of a stored intermediate with no change in the product-contact material, or dimensions (size and shape).
다음을 포함하는 원료의약품, 완제의약품 또는 중간체의 출하 기준 변경:Change in the Drug Substance, Drug Product or Intermediate release specifications including:• 시험의 추가, 삭제 또는 대체.• Adding, deleting, or replacing a test(s).• 승인된 허용기준의 추가, 삭제, 확대 또는 이동.• Adding, deleting, broadening or shifting the approved acceptance criteria.• 분석 기법/방법론, 허용기준 또는 방법 성능의 변경을 가져오는, 승인된 분석절차의 대체 또는 수정.• Replacing or modifying an approved analytical procedure resulting in a change in analytical technique/methodology, acceptance criteria or method performance.	FDA의 법적·규제 권한에 부합하여 BLA에서 승인된 공정서 시험에 맞추기 위한 허용기준 완화(21 CFR 601.12(c)(2)(iv)).Relaxation of acceptance criteria to comply with a compendial test approved in the BLA that is consistent with FDA statutory and regulatory authority (21 CFR 601.12(c)(2)(iv)).	공정 또는 분석 성능 향상에 따른 승인된 허용기준의 강화.Tightening of an approved acceptance criterion due to improved process or assay performance.참고: 안전성 위험을 줄이기 위해 강화하는 경우, 또는 제품이 새 한도를 충족하지 못해 의약품 공급 부족으로 이어질 수 있는 경우, 신청자는 해당 FDA 심사 부서와 상의하여야 한다.NOTE: If tightening is in response to mitigating safety risks, or if the product is unable to meet the new limits possibly leading to drug shortage, the applicant should consult appropriate FDA Review Division.
		분석 기법/방법론, 허용기준 및 방법 성능의 변경이 없는, 승인된 분석절차의 경미한 수정.Minor modifications to an approved analytical procedure with no change in the analytical technique/methodology, acceptance criteria, and method performance.
승인된 계획서 없이 핵심 시험 대조물질 또는 시약(예: 양성 대조물질, 포획 항체)을 대체.Replacing critical test control(s) or reagents (e.g., positive controls, capture antibodies) without an approved protocol.		승인된 계획서에 따라 핵심 시험 대조물질 또는 시약(예: 양성 대조물질, 포획 항체)을 대체.Replacing critical test control(s) or reagents (e.g., positive controls, capture antibodies) according to an approved protocol.
		공식 공정서의 변경에 맞추기 위해 공정서 시험법에 하는 변경으로서 FDA의 법적·규제 요건에 부합하는 것. 다만 허용기준의 완화 또는 시험의 삭제는 제외한다.Any change made to a compendial method to comply with a change to an official compendium, except for relaxation of acceptance criteria or deletion of a test, that is consistent with FDA statutory and regulatory requirements.

3.2.S.5. 원료의약품 출하에 쓰이는 표준품 또는 표준물질(3.2.P.6. 완제의약품 출하에 쓰이는 표준품 또는 표준물질에도 적용)3.2.S.5. REFERENCE STANDARDS OR MATERIALS USED TO RELEASE DRUG SUBSTANCE (also applies to 3.2.P.6. REFERENCE STANDARDS OR MATERIALS USED TO RELEASE DRUG PRODUCT)

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
승인된 계획서 없이 자체 표준물질 또는 표준 패널(패널 구성원)을 새 로트, 새 공급원 또는 다른 것으로 변경.Changing to a new lot of, new source for, or different, in-house reference material or reference panel (panel member) without an approved protocol.		승인된 계획서에 따라 자체 표준물질 또는 표준 패널(패널 구성원)을 새 로트, 새 공급원 또는 다른 것으로 변경.Changing to a new lot of, new source for, or different, in-house reference material or reference panel (panel member) according to an approved protocol.
국가 또는 국제 표준품에서 자체 표준물질로의 변경 또는 그 반대.Changing from a national or international reference standard to an in-house reference material and vice versa.
국가 표준품에서 국제 표준품으로의 변경 또는 그 반대.Changing from a national to an international reference standard and vice versa.
자체 표준물질의 적격성 평가에 관한 승인된 계획서의 변경.Changing an approved protocol to qualify an in-house reference material.		자체 표준물질 허용기준의 강화.Tightening of the acceptance criteria of an in-house reference material.
승인된 계획서 없이 자체 표준물질의 유효기간 연장.Extension of the shelf-life of an in-house reference material without an approved protocol.		승인된 계획서에 따라 자체 표준물질의 유효기간³⁰ 연장.Extension of the shelf-life³⁰ of an in-house reference material according to an approved protocol.

³⁰ 시험 간격(“재시험일”)의 변경을 포함한 승인된 계획서의 변경은 PAS로 FDA의 승인을 받아야 한다.

³⁰ Changes to approved protocol, including changes in testing intervals (“re-test date”),”) should be approved by the FDA under PAS.

3.2.S.6. 원료의약품의 용기마개 시스템3.2.S.6. CONTAINER CLOSURE SYSTEM FOR DRUG SUBSTANCE

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
제품 접촉 재질 또는 치수(크기와 모양)의 변경을 포함하여, 원료의약품의 보관 및/또는 운송용 1차 CCS를 추가 또는 대체.Adding or replacing a primary CCS for storage and/or shipping of Drug Substance including a change in the product-contact material, or dimensions (size and shape).		제품 접촉 재질 또는 치수(크기와 모양)의 변경이 없는 1차 CCS(일회용 백 제외)의 공급업체 변경.Change in a supplier of a primary CCS (other than disposable bag) with no change in the product-contact material, or dimensions (size and shape).
동결건조 원료의약품의 보관 및/또는 운송용 1차 CCS를 추가 또는 대체.Adding or replacing a primary CCS for storage and/or shipping of lyophilized Drug Substance.		제품 접촉 재질과 치수(크기와 모양)의 변경이 없는, 바이오버든 관리 원료의약품의 보관 및 운송용 1차 CCS의 변경.Change in a primary CCS for storage and shipping of a bioburden-controlled Drug Substance with no change in the product-contact material and dimensions (size and shape).
무균 원료의약품의 보관 및 운송용 1차 CCS의 용기마개 완전성 시험 또는 용기마개 완전성을 입증하는 분석절차의 변경.Change in the container closure integrity test, or an analytical procedure to demonstrate container closure integrity, of a primary CCS for storage and shipping of sterile Drug Substance.
승인된 운송 밸리데이션 계획서 없이 운송 조건(예: 온도, 기간, 포장)을 변경.Change in the shipping conditions (e.g., temperature, duration, packaging) without an approved shipping validation protocol.		승인된 운송 밸리데이션 계획서에 근거하여 운송 조건(예: 온도, 기간, 포장)을 변경.Change in the shipping conditions (e.g., temperature, duration, packaging) based on an approved shipping validation protocol.

3.2.S.7. 안정성(3.2.P.8. 완제의약품 안정성에도 적용)3.2.S.7. STABILITY (also applies to 3.2.P.8. DRUG PRODUCT STABILITY)

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
승인된 계획서 없이 유효기간을 연장하거나, 원료의약품, 완제의약품 또는 보관 중간체의 보관 조건(예: 온도, 습도, 방향)을 변경.Extension of a shelf life without an approved protocol, or a change in the storage conditions (e.g., temperature, humidity, orientation) for Drug Substance, Drug Product or a stored intermediate.		상업 배치의 전체 유효기간 데이터와 이 특정 목적으로 승인된 계획서에 근거한 유효기간 연장.Extension of a shelf life based upon full shelf life data on commercial batches and a protocol that is approved for this specific purpose.
다음을 포함하는 허가 후 안정성 계획서 또는 안정성 시험 이행 약속(3.2.S.7.2 및 3.2.P.8.2)의 변경:Change in the post-approval stability protocol or stability commitment (3.2.S.7.2 and 3.2.P.8.2) including:• 안정성 기준의 삭제, 대체 또는 변경.• deletion, replacement or change in stability specifications.• 보관 조건(예: 온도, 습도, 방향)의 변경.• change in storage conditions (e.g., temperature, humidity, orientation).• 승인된 유효기간 안의 시험 시점 삭제.• deletion of time point(s) within the approved shelf life.		더 엄격한 변수(예: 강화된 허용기준 또는 시험 시점 추가)를 포함하도록 안정성 계획서를 변경.Change in the stability protocol to include more stringent parameters (e.g., tightened acceptance criteria or additional time points).참고: 안전성 위험을 줄이기 위해 강화하는 경우, 또는 제품이 새 한도를 충족하지 못해 의약품 공급 부족으로 이어질 수 있는 경우, 신청자는 해당 FDA 심사 부서와 상의하여야 한다.NOTE: If tightening is in response to mitigating safety risks, or if the product is unable to meet the new limits, which could possibly lead to drug shortage, the applicant should consult the appropriate FDA Review Division.

3.2.P. 완제의약품³¹3.2.P. DRUG PRODUCT³¹

3.2.P.1. 완제의약품의 성상 및 조성3.2.P.1. Description and Composition of the Drug Product

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
제형의 추가 또는 대체(예: 액상에서 동결건조로).Addition or replacement of a dosage form (e.g., liquid to lyophilized).
	목표 충전량의 변경.Change in the target fill volume.
함량의 추가.Addition of a strength.
제품과 함께 포장되는 희석액의 변경(예: 새 제조업자, 새 제조소, 새 충전 라인, 멸균 방법/주기 변경).Change in the diluent co-packaged with the product (e.g., new manufacturer, new location, new filling line, change in sterilization method/cycle).참고: 편의 키트(convenience kit) 또는 시판 희석액에는 적용되지 않는다.NOTE: This does not apply to convenience kits or commercially available diluents.
보존제의 종류 또는 농도 변경.Change in a type or concentration of preservative.
새 제품 형태의 추가(예: 바이알에 프리필드 시린지 추가).Addition of a new presentation (e.g., addition of prefilled syringe to vial).
혈액형 판정 시약(Blood Grouping Reagents)의 색에만 영향을 주기 위한 성분의 삭제 또는 감량(21 CFR 601.12(d)(2)(ii)).Deletion or reduction of an ingredient intended only to affect the color of Blood Grouping Reagents (21 CFR 601.12(d)(2)(ii)).		제품의 색에만 영향을 주기 위한 성분의 삭제 또는 감량.Deletion or reduction of an ingredient intended only to affect the color of the product.참고: 혈액형 판정 시약의 색에만 영향을 주기 위한 변경이라면, 신청자는 PAS를 제출하여야 하며 변경을 적용하여 만든 제품을 유통하기 전에 FDA의 변경 승인이 필요하다(21 CFR 601.12(d)(2)(ii)).NOTE: If a change is intended only to affect the color of Blood Grouping Reagents, the applicant must submit a PAS, and FDA approval of the change is required prior to distribution of the product made using the change (21 CFR 601.12(d)(2)(ii)).

³¹ 이 문서에서 “완제의약품(Drug Product)”은 “체외진단 제품(In vitro Product)”도 가리킨다.

³¹ For the purposes of this document, “Drug Product” also refers to “In vitro Product”.

3.2.P.3. 제조3.2.P.3. MANUFACTURE

3.2.P.3.3 제조공정 및 공정 관리에 대한 기술3.2.P.3.3 Description of Manufacturing Process and Process Controls

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
단위 공정의 추가, 삭제 또는 대체, 또는 그 순서의 변경.Addition, deletion, or substitution of unit operation(s) or change in their sequence.	수동 육안검사에서 자동 육안검사로의 변경.Change from manual to automated visual inspection.	공정 중 관리(IPC)의 추가.Addition of an in-process control (IPC).참고: 세포치료제 및 유전자치료제의 경우, 신청자는 이 변경의 보고 범주를 정하기 위해 해당 FDA 심사 부서와 상의하여야 한다.NOTE: For cellular and gene therapy products Applicants should discuss with the appropriate FDA Review Division to determine the reporting category for this change.
제조공정 규모의 변경.Change in scale of the manufacturing process.	제조공정의 변경 없이 새 컴퓨터 시스템을 도입하거나 공정 단계를 자동화.Introduction of new computer system or automation of a process step without a change in the manufacturing process.	IPC 허용기준의 강화.Tightening of IPC acceptance criteria.
승인된 재가공 계획서 없이 완제의약품 제조에서 재가공.Reprocessing in the manufacture of Drug Product without an approved reprocessing protocol.
완제의약품 제조에서 재작업.Reworking in the manufacture of Drug Product.

3.2.P.3.4 핵심 단계 및 중간체의 관리3.2.P.3.4 Controls of Critical Steps and Intermediates

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
핵심공정변수(BLA에 정의된 경우)의 변경, 또는 3.2.P.3.3에 기술된 제조공정의 핵심 단계에서 모니터링하는 공정 변수를 허가된 BLA에서 밸리데이션된 범위 밖으로 변경.Change in the critical process parameters (if defined in the BLA) or change in the process parameter(s) monitored at critical steps of the manufacturing process identified in 3.2.P.3.3 outside of the validated range in the approved BLA.참고: (핵심) 공정 변수를 정하는 방법에 관한 추가 지침은 이 가이던스 V.A항을 참고한다.NOTE: For additional guidance on how to determine (critical) process parameters see section V.A. of this guidance.
제품 접촉 재질 또는 치수(크기와 모양)의 변경을 포함하는, 보관 중간체의 보관 및/또는 운송에 쓰이는 CCS의 변경.Change in the CCS used for storage and/or shipping of a stored intermediate that includes a change in the product-contact material or dimensions (size and shape).		제품 접촉 재질과 치수(크기와 모양)의 변경이 없는, 보관 중간체의 보관 및/또는 운송에 쓰이는 CCS의 변경.Change in the CCS used for storage and/or shipping of a stored intermediate with no change in the product-contact material and dimensions (size and shape).

3.2.P.4. 첨가제의 관리3.2.P.4. CONTROL OF EXCIPIENTS

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
첨가제의 조성 또는 농도 변경.Change in the composition or concentration of excipients.	공정서 개정에 맞추기 위한 공정서 수재 첨가제의 허용기준 완화.Relaxation of acceptance criteria for compendial excipients to comply with changes to compendia.
첨가제의 기원을 전염성 해면상 뇌증(TSE) 위험이 있는 것으로 변경(즉, 식물 또는 합성에서 동물로).Change in the source of an excipient to one that carries risk for Transmissible Spongiform Encephalopathy (TSE) (i.e., plant or synthetic to animal).	TSE 위험을 없애는 첨가제의 기원 변경(즉, 동물에서 식물 또는 합성으로).Change in the source of an excipient that eliminates the risk for TSE (i.e., animal to plant or synthetic).
		기원의 변경이 없는 첨가제 공급업체 변경Change in the supplier of an excipient with no change in the source

3.2.P.5. 완제의약품의 관리(3.2.S.4. 원료의약품의 관리도 참고)3.2.P.5. CONTROL OF DRUG PRODUCT (See also Section 3.2.S.4. CONTROL OF DRUG SUBSTANCE)

시험 장소의 변경Change in the Testing Location

참고: 위탁 시험 장소가 CGMP 요건을 충족하도록 하는 것은 신청자의 책임이다.

NOTE: It is incumbent upon the Applicant to ensure that contract testing locations meet CGMP requirements.

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
출하 시험 또는 안정성시험을 수행하는 시험실을 새 장소의 시험실로 추가 또는 대체.Addition or replacement of a testing laboratory that performs release or stability testing with a testing laboratory at a new location.	기존 장소 안에서 옮겨 출하 시험 또는 안정성시험용 시험실을 추가 또는 대체.³²Addition or replacement of a testing laboratory for release or stability testing by moving within an existing location.³²	공정 중 관리 시험 장소의 추가 또는 대체.Addition or replacement of a testing location for in-process controls.
	세포/시드 은행 출하에 쓰이는 기준의 변경이 없는 세포/시드 은행 시험 장소의 변경.Change in the cell/seed bank testing location with no change in the specifications used for the release of the cell/seed bank.

³² 시험실 배치 또는 설비 위치의 경미한 변경은 해당 FDA 심사 부서에 문의한다.

³² For minor changes in laboratory configuration or equipment location please contact the appropriate FDA Review Division.

3.2.P.6. 완제의약품 출하에 쓰이는 표준품 또는 표준물질(3.2.S.5. 원료의약품 출하에 쓰이는 표준품 또는 표준물질 참고)3.2.P.6. REFERENCE STANDARDS OR MATERIALS USED TO RELEASE DRUG PRODUCT (See section 3.2.S.5. REFERENCE STANDARDS OR MATERIALS USED TO RELEASE DRUG SUBSTANCE)

3.2.P.7. 완제의약품의 용기마개 시스템3.2.P.7. CONTAINER CLOSURE SYSTEM FOR DRUG PRODUCT

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
제품 접촉 재질 또는 치수(크기와 모양), 또는 포트/튜브의 변경을 포함하여, 완제의약품 보관용 1차 CCS를 추가 또는 대체.Adding or replacing a primary CCS for storage of Drug Product including a change in the product-contact material or dimensions (size and shape), or ports/tubing.		여러 CCS가 승인되어 있는 경우 하나의 CCS를 삭제.Deleting a CCS when multiple CCS have been approved.참고: 변경이 표시기재에도 영향을 주는 경우, 보고 분류에 대해 해당 FDA 심사 부서에 문의한다.NOTE: If the change also impacts the labeling, inquire with an appropriate FDA Review Division regarding the reporting classification.
즉시 사용 가능(ready-to-use) 또는 즉시 멸균 가능(ready-to-sterilize) 상태로 공급되는 CCS 구성 요소의 공급업체를 추가 또는 대체(제품 접촉 재질 또는 치수(크기와 모양)의 변경 여부와 관계없이).Adding or replacing a supplier for components of the CCS that are supplied as ready-to-use or ready-to-sterilize with or without a change in the product-contact material or dimensions (size and shape).	공급업체, 제품 접촉 재질 또는 치수(크기와 모양)의 변경 없이, 즉시 사용 가능 또는 즉시 멸균 가능 상태로 공급되는 CCS 구성 요소의 발열성물질 제거 또는 멸균을 수행하는 장소를 추가 또는 대체.Adding or replacing location that performs depyrogenation or sterilization for components of the CCS that are supplied as ready-to-use or ready-to-sterilize without a change in supplier, product-contact material, or dimensions (size and shape).	제품 접촉 재질 또는 치수(크기와 모양)의 변경 없이 1차 CCS의 공급업체를 추가 또는 대체.Adding or replacing a supplier of a primary CCS with no change in the product-contact material, or dimensions (size and shape).참고: 용기마개 재료(예: 유리 바이알)를 포함한 CCS의 공급업체를 변경하거나 새로 추가할 때, 생물의약품 제조업자는 입고 자재의 적절한 선정과 적격성 평가를 보증하기 위해 CCS 제조업자의 품질경영 프로그램을 검토하는 것이 좋다. 현행 우수 제조 기준 규정은 모든 최종 용기와 마개가 깨끗하고, 제품의 변질을 앞당기거나 의도한 용도에 덜 적합하게 만드는 표면 고형물, 침출성 오염물질 및 기타 물질이 없어야 한다고 요구한다(21 CFR 600.11(h)).NOTE: When changing or adding a new supplier of CCS including the container closure material (e.g., glass vial), biologic manufacturers are advised to examine the quality management program of CCS manufacturers to assure appropriate selection and qualification of the incoming materials. The current good manufacturing practice regulations require that all final containers and closures shall be clean and free of surface solids, leachable contaminants and other materials that will hasten the deterioration of the product or otherwise render it less suitable for the intended use per 21 CFR 600.11(h).
완제의약품 보관 및 운송용 1차 CCS의 용기마개 완전성 또는 용기마개 완전성을 입증하는 분석절차의 변경.Change in the container closure integrity, or an analytical procedure to demonstrate container closure integrity of a primary CCS for storage and shipping of Drug Product.		허가신청에서 승인되었거나 공식 공정서에 수재된 계획서에 따라 승인된 시스템과의 동등성을 입증한 것에 근거한, 비무균 제품의 CCS 내 변경(21 CFR 601.12(d)(2)(iv)).Change within the CCS for a nonsterile product, based upon a showing of equivalency to the approved system under a protocol approved in the application or published in an official compendium (21 CFR 601.12(d)(2)(iv)).
		한 CCS에서 다른 CCS로의 변경 없이, 같은 수의 투여 단위를 담는 비무균 고형제 제품 용기의 치수(크기와 모양) 변경(21 CFR 601.12(d)(2)(v)).Change in dimensions (size and shape) of a container containing the same number of dosage units for a nonsterile solid dosage form product, without a change from one CCS to another (21 CFR 601.12(d)(2)(v)).
		완제의약품의 기능성 2차 포장 변경.Change in functional secondary packaging of Drug Product.
승인된 운송 밸리데이션 계획서 없이 운송 조건(예: 온도, 기간, 포장)을 변경.Change in the shipping conditions (e.g., temperature, duration, packaging) without an approved shipping validation protocol.		승인된 운송 밸리데이션 계획서에 근거하여 운송 조건(예: 온도, 기간, 포장)을 변경.Change in the shipping conditions (e.g., temperature, duration, packaging) based on an approved shipping validation protocol.
		방출 조절 제형이 아닌 고형제 생물의약품에 양각, 음각 또는 각인으로 식별 표시를 추가하거나, 기존 식별 표시를 경미하게 변경.Addition by embossing, debossing, or engraving of a code imprint to a solid dosage form biological product other than a modified release dosage form, or a minor change in an existing code imprint.
		크림프 캡(페룰과 플립 캡/오버실)의 변경. 다만 색의 변경이 없고 밸리데이션된 시험방법으로 용기와 마개의 완전성이 입증된 경우에 한한다.Changes to a crimp cap (ferrule and flip cap/overseal), provided that there are no changes to the color and that the container and closure integrity have been demonstrated using a validated test method.

3.2.P.8. 완제의약품 안정성(3.2.S.7. 원료의약품 안정성 참고)3.2.P.8. DRUG PRODUCT STABILITY (See section 3.2.S.7. DRUG SUBSTANCE STABILITY)

시설 및 설비FACILITIES AND EQUIPMENT

참고: 이 부분에 기술한 변경 사례는 3.2.S.2, 3.2.P.3 및 3.2.A.1에 제공할 수 있다(참고문헌 26).

NOTE: Examples of changes described in this section may be provided in the sections 3.2.S.2, 3.2.P.3 and 3.2.A.1 (Ref. 26)

설비EQUIPMENT

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
배치 크기 변경(증가 또는 감소) 또는 운전 변수 변경을 가져오는 새 설비(예: 생물반응기/발효조, 정제/불활화)의 추가.Addition of new equipment (e.g., bioreactor/fermenter, purification/inactivation) that results in a change in a batch size (increase or decrease) or operating parameters.	허가된 BLA에 명시된 공정 변수의 변경 없이 같은 공정 라인 또는 공정 단계(예: 생물반응기/발효조, 정제/불활화)를 추가.Addition of duplicated process train or process step(s) (e.g., bioreactor/fermenter, purification/inactivation) with no change in the process parameters specified in the approved BLA.	허가된 BLA에 명시된 공정 변수의 변경 없이, 수확 및 풀링에 쓰이는 같은 크기와 같은 구성 재질의 설비를 추가 또는 대체.Addition or replacement of equipment of the same size and material of construction used in harvesting and pooling with no change in the process parameters specified in the approved BLA.
	공정 방법론, 공정 운전 변수 또는 무균 공정에 영향을 주지 않는, 설계와 작동 원리가 비슷하지만 동일하지는 않은 설비로 대체.Replacement of equipment with that of similar, but not identical, design and operating principle that does not affect the process methodology, process operating parameters or aseptic processing.

시설FACILITIES

제조소의 변경Change in the Manufacturing Location

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
원료의약품, 완제의약품 또는 중간체 생산용 제조시설의 추가 또는 대체.Addition or replacement of a manufacturing facility for production of Drug Substance, Drug Product or intermediates.		무균 제품 제조를 위한 무균 자재/설비의 준비에 쓰이는 새 구역의 추가.Addition of new areas used for the preparation of sterile materials/equipment for sterile product manufacture.
		승인된 시설에 포장 및/또는 표시 라인 추가.Addition of packaging and/or labeling lines to an approved facility.
CGMP 상태가 없는(즉, 실태조사 이력이 없는) 기존 표시 및/또는 포장 장소의 추가 또는 대체.Addition or replacement of an existing labeling and/or packaging location(s) that does not have a CGMP status (i.e., no inspectional history).	CGMP 준수 상태가 양호한 1차 포장 장소의 추가 또는 대체.Addition or replacement of a primary packaging site with acceptable CGMP compliance status.	2차 포장 장소의 변경 또는 추가.Change to or addition of a secondary packaging site.

제조소 안의 변경Changes within a location

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
승인된 제조소 안에서 원료의약품, 완제의약품 또는 중간체 생산용 기존 건물의 추가 또는 대체.Addition or replacement of an existing building for production of Drug Substance, Drug Product or intermediates within an approved manufacturing location.	승인된 제조 건물 안에서 무균성 보증 또는 오염/교차오염에 영향을 주지 않는 기존 작업실/방의 추가 또는 대체.Addition or replacement of an existing suite/room that does not affect sterility assurance or contamination/cross-contamination within an approved manufacturing building.	제품/인원/원자재 흐름과 물질 분리를 개선하기 위해 승인된 제조소 안에서 제조 설비를 재배치.Relocation of manufacturing equipment within an approved manufacturing location to improve product/personnel/raw material flow and segregation of materials.
승인된 제조 건물 안에서 오염 또는 교차오염에 영향을 줄 수 있는 작업실/방의 추가, 확장 또는 대체.Addition, expansion or replacement of a suite/room that may affect contamination or cross-contamination within an approved manufacturing building.		지원 작업(예: 완충액·배지 조제, 갱의, 온도 관리 구역, 달걀 배양·접종이나 혈장 해동·풀링 같은 업스트림 공정)에 쓰이는 구역의 장소 변경 또는 수정.Change in a location or modification to areas used in support operations (e.g., preparation of buffers, media, gowning, temperature-controlled areas, upstream processing such as egg incubation and inoculation, plasma thawing and pooling).
		승인된 시설에 주사용수(WFI) 시스템을 새로 설치하거나 기존 시스템을 수정.Installation of a new, or modification of an existing, Water for Injection (WFI) system in an approved facility.(참고: 이 정보는 새 시설에 대한 완전한 제출 자료의 일부로 제공하여야 한다.)(NOTE: This information should be provided as part of a complete submission for a new facility.)
		무균 공정 구역을 제외하고, 환경 품질 등급을 더 낮은(덜 엄격한) 등급으로 변경.Change in the Environmental Quality Classification to a lower (less stringent) classification except for aseptic processing areas.
		과거 데이터에 근거하여 검체 채취 지점과 빈도를 줄이는 것과 같이, 무균 공정 구역의 새로운 환경 모니터링 수준을 설정.Establishing new environmental monitoring levels for aseptic processing areas such as decrease in sampling points and frequency based on historical data.
		무균 공정 구역을 제외하고, 공정 단계(예: 세포배양, 정제)에 쓰이는 환경 관리 구역에 새 HVAC 시스템을 설치하거나 기존 시스템을 수정.Installation of a new HVAC system or modification to an existing system to environmentally controlled areas used for process steps (e.g., cell culture, purification) except for aseptic processing areas.

다품목 제조Multiproduct Manufacturing

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
추가적인 위험 수준을 나타내는(예: 독성, 고활성, 감작성, 단백분해성, 외래성 인자에 대한 위험을 추가하거나 새로운 제품군인) 중간체, 원료의약품 또는 완제의약품을 이러한 유형의 제조 작업에 대해 승인되지 않은 제조 구역에 도입.Introduction of intermediate, drug substance, or drug product(s) that represent an additional level of risk (e.g., toxic, highly potent, sensitizing, proteolytic, that represent added risks for adventitious agents or a new product class) into a manufacturing area that has not been approved for this type of manufacturing operation(s).	승인되고 밸리데이션된 세척 및 제품 전환 절차의 변경이 필요한 공용 제품 접촉 설비를 사용하는 제조 구역에, 추가 밀폐 요건 없이 중간체, 원료의약품 또는 완제의약품을 도입(다품목 제조 PAS에 기술되지 않은 경우).Introduction of intermediate, drug substance, or drug product(s) into a manufacturing area using shared product contact equipment that requires change(s) to the approved and validated cleaning and changeover procedure(s) with no additional containment requirements (not described under Multiproduct Manufacturing PAS).	승인되고 밸리데이션된 세척 및 제품 전환 절차의 변경 없이, 전용 또는 공용 제품 접촉 설비를 사용하는 제조 구역에 중간체, 원료의약품 또는 완제의약품을 도입(다품목 제조 PAS 또는 CBE30에 기술되지 않은 경우).Introduction of intermediate, drug substance, or drug product(s) into a manufacturing area using dedicated or shared product contact equipment with no changes to the approved and validated cleaning and changeover procedure(s) (not described under Multiproduct Manufacturing PAS or CBE30).

무균 공정/멸균Aseptic Processing/Sterilization

참고: 제품 품질 미생물 데이터, 멸균 공정의 기술과 밸리데이션, 무균 공정에 관한 정보는 ICH M4Q(R1)에 따라 제출하여야 한다(참고문헌 26).

NOTE: Information pertaining to the product quality microbiology data, description and validation of the sterilization process, and aseptic processing should be submitted in accordance with ICH M4Q(R1) (Ref. 26).

사전승인(PAS)PRIOR APPROVAL (PAS)	30일 후 변경 시행(CBE30)CHANGES BEING EFFECTED in 30 DAYS (CBE30)	연차 보고(AR)ANNUAL REPORT (AR)
무균 공정으로 제조하는 무균 원료의약품 또는 완제의약품의 제조를 현재 허가된 건물 안의 새로운 또는 개보수한 무균 공정 구역으로 이전.Transfer of manufacturing of an aseptically processed sterile Drug Substance or Drug Product into a new or renovated aseptic processing area within the currently licensed building.	밸리데이션된 무균 공정과 제품 접촉 설비의 변경 없이, 다른 제품의 무균 제조용으로 승인된 다른 충전 라인을 사용.Use of an alternate filling line approved for aseptic manufacture of other products with no change in the validated aseptic process and product contact equipment.	운전 변수가 변경되지 않은 상태에서, 무균 중간체와 완제의약품 공정에 쓰이는 설비의 멸균/발열성물질 제거에 쓰이는 설비(예: 고압멸균기, 새 정치 증기멸균(SIP) 설비, 발열성물질 제거 오븐 또는 터널)를 추가 또는 대체.Addition or replacement of equipment used in the sterilization/depyrogenation of equipment used for processing of sterile intermediates and drug product (e.g., autoclave, new steam-in-place equipment, depyrogenation oven or tunnel) where operating parameters have not been changed.
무균성 보증에 영향을 주는 승인된 충전 라인의 추가 또는 수정.Addition or modification to an approved filling line that affects sterility assurance.	재질, 치수 또는 멸균 방법의 변경 없는 최종 멸균 필터 공급업체 변경.Change to a final sterilization filter supplier with no change in material, dimensions or sterilization method.
제품 또는 구성 요소 멸균 방법의 변경, 또는 무균 공정 작업 단계의 추가, 삭제 또는 대체와 같이 제품의 무균성 보증에 영향을 줄 수 있는 변경(21 CFR 601.12(b)(2)(vi)).Changes that may affect product sterility assurance, such as changes in product or component sterilization method(s), or an addition, deletion or substitution of steps in an aseptic processing operation (21 CFR 601.12(b)(2)(vi)).	운전 변수가 변경된 상태에서, 무균 중간체와 완제의약품에 쓰이는 제품 접촉 자재(예: 바이알, 고무마개) 및/또는 설비(예: 탱크, 충전 라인)의 멸균/발열성물질 제거에 쓰이는 설비(예: 고압멸균기, 새 정치 증기멸균 설비, 발열성물질 제거 오븐 또는 터널)를 추가 또는 대체.Addition or replacement of equipment (e.g., autoclave, new steam-in-place equipment, depyrogenation oven or tunnel) used in the sterilization/depyrogenation of product-contact materials (e.g., vials, stoppers) and/or equipment (e.g., tanks, filling lines) used for sterile intermediates and Drug Product where operating parameters have been changed.	미생물 관리 원료의약품 또는 완제의약품에 쓰이는 자재의 멸균용 고압멸균기를 추가 또는 대체.Addition or replacement of an autoclave for sterilization of materials used for microbiologically controlled Drug Substance or Drug Product.
최종 멸균 필터의 멤브레인 재질 또는 치수 변경.Change in a membrane material or dimensions of the final sterilization filter.	무균 제품 접촉 설비의 멸균 주기 변경.Changes to sterilization cycles for sterile product contact equipment.

* FDA는 다음 제조 변경을 21 CFR 601.12(c)(5)에 따른 CBE 변경신청으로 제출할 것을 권장한다. 이 조항에서 설명하는 바와 같이, 이러한 변경을 적용하여 만든 제품은 FDA가 변경신청을 접수하는 즉시 유통할 수 있다.

*FDA recommends that the following manufacturing changes be submitted in a CBE supplement under 21 CFR 601.12(c)(5). As explained in this provision, products made using such changes may be distributed immediately upon receipt of the supplement by FDA:

공정 변경 없이 생산 중간체의 한도를 추가(업스트림 단계 변경과 원료의약품 정제 부분 모두에 적용).
승인된 분석절차의 변경 없이 시스템 적합성 기준을 변경.
구성 재질의 변경 없는 일회용 1차 용기(즉, 백)의 공급업체 변경.
허용기준이 강화되거나 변하지 않는 원료의약품 또는 완제의약품의 유효기간 단축(참고: 유효기간이 매우 짧은 세포치료제 및 유전자치료제의 경우 이 변경은 더 높은 보고 범주가 될 수 있다. 신청자는 보고 범주를 정하기 위해 해당 FDA 심사 부서와 상의하여야 한다).
CGMP 상태가 있는(즉, 실태조사 이력이 있는) 기존 표시 및/또는 포장 장소의 추가 또는 대체.

Adding limits for production intermediates without a change in the process (applicable both to sections Changes to the Upstream Steps and Drug Substance Purification).
Change in the system suitability criteria without a change in an approved analytical procedure.
Change in a supplier of a disposable primary container (i.e., bag) with no change in the construction material.
Reduction in Drug Substance or Drug Product shelf life where acceptance criteria become tightened or remain unchanged (NOTE: This change may result in a higher reporting category for cellular and gene therapy products with a very short shelf life. Applicants should discuss with the appropriate FDA Review Division to determine the reporting category).
Addition or replacement of an existing labeling and/or packaging location that has a CGMP status (i.e., inspectional history).

자주 묻는 질문

FDA 생물의약품 CMC 변경 가이던스는 어떤 문서인가요?

허가된 BLA의 화학·제조·품질관리(CMC) 정보를 변경할 때 21 CFR 601.12에 따라 어떤 보고 범주가 적절한지 판단하도록 돕는 FDA 가이던스입니다. 변경의 평가·보고에 관한 일반 정보와, 자주 발생하는 제조 변경별 권장 보고 범주 표를 담고 있습니다.

PAS, CBE30, CBE, 연차 보고는 어떻게 다른가요?

제품 품질에 나쁜 영향을 줄 상당한 가능성이 있는 중대한 변경은 PAS로 제출하고 FDA 승인 후에 제품을 유통합니다. 중간 정도의 가능성이 있는 변경은 유통 최소 30일 전에 CBE30 변경신청을 제출하며, FDA가 정한 일부 변경은 CBE 변경신청 접수 즉시 유통할 수 있습니다. 가능성이 최소한인 경미한 변경은 연차 보고에 기록합니다.

여러 변경을 한 변경신청에 함께 넣어도 되나요?

가능하지만 FDA는 서로 관련되거나 제조공정의 비슷한 단계에 해당하는 변경만 묶을 것을 권장합니다. 이때 가장 위험이 높은 변경이 보고 범주를 정하고 누적 영향 때문에 범주가 높아질 수 있으며, 관련 없는 변경을 묶으면 한 변경의 승인 여부가 전체 실시를 늦출 수 있습니다.

비교동등성 계획서(CP)를 쓰면 무엇이 좋아지나요?

CP는 제안된 CMC 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 평가하기 위해 미리 작성한 계획서로, PAS로 제출해 승인받아야 합니다. 승인되면 해당 변경을 더 낮은 보고 범주로 보고할 수 있어 변경 시기 예측, 더 빠른 유통, 공급망 계획에 도움이 됩니다.