이 가이던스 초안이 최종본이 되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스 초안은 FDA에 제네릭의약품 허가신청(ANDA)과 ANDA에 대한 일부 사전승인 변경신청(PAS)을 제출하려는 신청자를 돕기 위한 것이다.² 이 가이던스는 산업계 가이던스 「ANDA Submissions— Refuse-to-Receive Standards」(RTR 기준 가이던스)³와 접수 검토(filing review) 절차 전반에 관하여 신청자들에게서 받은 질문에 답한다. 이 질의응답은 ANDA의 구성, FDA의 접수 결정, 원료의약품 등록자료(DMF)의 검토와 관련 결함, 제품 품질, 생물학적 동등성(BE) 및 임상 심사에 관한 일반적인 사항을 다루며, FDA가 ANDA를 접수 거부(RTR)하게 될 수 있는 결함을 명확히 하기 위한 것이다.

This draft guidance is intended to assist applicants preparing to submit to FDA abbreviated new drug applications (ANDAs) and certain prior approval supplements (PASs) to ANDAs.² This guidance provides answers to questions we have received from applicants regarding the guidance for industry, ANDA Submissions— Refuse-to-Receive Standards (RTR Standards guidance)³ and the filing review process, in general. The questions and answers address general issues about the organization of an ANDA, filing decisions made by FDA, the review of and deficiencies related to Drug Master Files (DMFs), product quality, and bioequivalence (BE) and clinical reviews, and are intended to clarify the deficiencies that may cause FDA to refuse to receive (RTR) an ANDA.

RTR 결정은 FDA가 그 ANDA를 실질적으로 완전한 신청이 아니라고(즉, 그 ANDA가 외형상 실질 심사를 할 수 있을 만큼 충분히 완전하지 않다고) 판단하였음을 뜻한다.⁴

An RTR decision indicates that FDA has determined that an ANDA is not a substantially complete application (i.e., that the ANDA, on its face, is not sufficiently complete to permit a substantive review).⁴

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률상 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권장한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.⁵

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.⁵

2012년 제네릭의약품 사용자 수수료 개정법(GDUFA)⁶이 제정됨에 따라 제네릭의약품실(OGD)은 여러 활동을 맡게 되었으며, 여기에는 “프로그램 1년 차 말까지 ANDA 및 그 밖의 관련 제출물에 대한 강화된 접수 거부 기준”의 마련이 포함된다.⁷ 실질 심사를 할 수 있을 만큼 충분히 완전하지 않은 ANDA를 제출한 다음 FDA의 회신과 신청자의 보수가 여러 차례 오가는 긴 심사 기간 동안 그것을 “보수”하는 관행은 본질적으로 비효율적이고 자원을 낭비하므로, 강화된 RTR 기준이 중요하다. 또한 실질 심사를 할 수 있을 만큼 충분히 완전하지 않은 ANDA는 추가 심사와 서신을 만들어 낸다.

Pursuant to the enactment of the Generic Drug User Fee Amendments of 2012 (GDUFA),⁶ the Office of Generic Drugs (OGD) is tasked with a number of activities, including the development of “enhanced refusal to receive standards for ANDAs and other related submissions by the end of year 1 of the program….”⁷ Enhanced RTR standards are important because the practice of submitting an ANDA that is not sufficiently complete to permit a substantive review and then “repairing” it in the course of an extended review period that needs several cycles of FDA response and applicant repair is inherently inefficient and wasteful of resources. In addition, ANDAs that are not sufficiently complete to permit a substantive review generate extra reviews and letters.

FDA는 제출된 ANDA를 하나하나 평가하여 그 ANDA를 접수할 수 있는지 결정한다. ANDA의 접수란 FDA가 그 ANDA를 실질적으로 완전한 신청, 즉 외형상 실질 심사를 할 수 있을 만큼 충분히 완전한 ANDA라고 기본적으로 판단하였다는 뜻이다.⁸ 충분히 완전하다는 것은 그 ANDA가 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505(j)(2)(A)항에 따라 요구되는 모든 정보를 담고 있고 21 CFR 314.101(d)와 (e)에 기술된 결함이 없다는 뜻이다.⁹

FDA evaluates each submitted ANDA individually to determine whether the ANDA can be received. The receipt of an ANDA means that FDA made a threshold determination that the ANDA is a substantially complete application, that is, an ANDA that on its face is sufficiently complete to permit a substantive review.⁸ Sufficiently complete means that the ANDA contains all the information required under section 505(j)(2)(A) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) and does not contain a deficiency described in 21 CFR 314.101(d) and (e).⁹

21 CFR 314.101 규정은 FDA가 어떤 경우에는 ANDA를 RTR할 수 있고 어떤 경우에는 RTR하게 되는 규제 권한을 정한다.¹⁰

Our regulations at 21 CFR 314.101 provide the regulatory authority by which FDA may in certain cases, and will in other cases, RTR an ANDA.¹⁰

이 가이던스와 RTR 기준 가이던스는 최초 제네릭의약품 허가신청(ANDA)과, 현재 관행에 따라 ANDA에 대한 일부 사전승인 변경신청(PAS)에 적용되며, 여기에는 신청자가 새 함량¹¹, 새 최초 ANDA 제출이 필요하지 않은 완제의약품 처방 변경, 판매 중단 제품의 시장 복귀, 모든 사용 조건에 대한 전문의약품에서 일반의약품으로의 전환(Rx-to-OTC switch)의 허가를 받으려는 경우가 포함된다.¹²

This guidance and the RTR Standards guidance apply to original abbreviated new drug applications (ANDAs) and certain prior approval supplements (PASs) to ANDAs consistent with our current practices, including those in which the applicant is seeking approval of a new strength¹¹, reformulation of a drug product that does not require a new original ANDA submission, return of a discontinued product to the market, and Rx-to-OTC switches for all conditions of use.¹²

산업계 가이던스 「ANDA Submissions— Refuse-to-Receive Standards」는 FDA가 그동안 RTR 결정에 적용해 온 기준의 상당수를 문서로 정리하고, 바로잡을 수 있는 몇 가지 경미한 결함과 RTR 결정으로 이어질 수 있는 중대한 결함을 제시한다. FDA는 재량에 따라, 정보 요청(Information Request, IR)에서 확인한 경미한 성격의 결함을 신청자가 7 역일 안에 바로잡을 기회를 줄 수 있다. 신청자가 7 역일 안에 경미한 결함을 성공적으로 바로잡으면 그 ANDA 제출물은 접수되고 최초 제출일을 유지한다.

The guidance for industry, ANDA Submissions— Refuse-to-Receive Standards, memorializes many of the standards that FDA historically has applied in its RTR determinations and sets forth several minor deficiencies that may be corrected and major deficiencies that may result in an RTR determination. FDA, in its discretion, may provide applicants with the opportunity to correct deficiencies that are minor in nature as identified in an Information Request (IR) within seven calendar days. If the applicant successfully corrects the minor deficiencies within seven calendar days, the ANDA submission will be received and retain the original submission date.

정보가 빠져 있으면, 빠진 자료의 종류에 따라 FDA의 RTR 결정이 정해진다. FDA가 어떤 결함을 중대하다고 판단하면, 그 결함을 빨리 바로잡을 수 있더라도 그 ANDA에 처음부터 그 자료가 없었다는 사실은 없어지지 않는다. 이 경우 RTR 결정이 내려지며, 그 ANDA를 다시 제출하더라도 최초 제출일은 유지되지 않는다.

If information is missing, the type of data missing determines FDA’s RTR decisions. If FDA determines a deficiency is major, but that deficiency could be corrected quickly, it does not obviate the fact that the ANDA lacked that data in the first instance. This would result in an RTR determination and the ANDA, if resubmitted, would not retain the original submission date.

ANDA 신청자가 접수 검토 중에 확인된 경미한 결함을 나열한 IR을 FDA에서 받았는데, 요청한 정보가 7 역일 안에 제출·접수되지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다. IR에 대한 회신은 IR에서 확인된 미해결 사항을 모두 완전히 다루어야 한다. IR에 대한 회신은 현행 전자 국제공통기술문서(eCTD) 규격, 제출 구조 권고, 파일 형식 및 버전 권고에 따라 작성·제출하여야 한다(산업계 가이던스 「Providing Regulatory Submissions in Electronic Format – Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications」 참조).

If an ANDA applicant receives an IR from FDA listing minor deficiencies identified during the filing review, and the requested information is not submitted and received within seven calendar days, FDA will RTR the ANDA. Responses to IRs should completely address all outstanding issues identified in the IR. Responses to IRs should be formatted and submitted following current electronic Common Technical Document (eCTD) specifications, submission structure recommendations, file format, and version recommendations (see guidance for industry on Providing Regulatory Submissions in Electronic Format – Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications).

아니다. FDA는 RTR 결정에 대한 부분 회신을 받아들이지 않는다. FDA가 RTR 결정을 내리면, 신청자는 완전한 ANDA(즉, RTR 서신에서 확인된 중대한 결함과 모든 경미한 결함을 해소한 새 신청)를 재제출하여 그 안에서 확인된 결함을 모두 바로잡거나, 21 CFR 314.99에 따라 신청을 철회할 수 있다. (신청자가 아무 조치도 하지 않으면 FDA는 1년 뒤 그 ANDA를 철회된 것으로 볼 수 있다.)¹³

No, FDA will not accept a partial response to an RTR determination. If FDA issues an RTR determination, an applicant may either correct all deficiencies identified therein by resubmission of a complete ANDA (i.e., a new application that remedies the major deficiencies and any and all minor deficiencies identified in the RTR letter) or withdraw the application under 21 CFR 314.99. (If the applicant takes no action, FDA may consider the ANDA withdrawn after one year.)¹³

RTR 결정에 대한 신청자의 회신이 불완전하거나 그 밖의 이유로 부적절하여 그 ANDA가 실질적으로 완전한 신청이 아니라는 FDA의 판단을 해소하지 못하면, FDA는 그 재제출을 RTR한다.

If the applicant’s response to RTR determination is incomplete or otherwise inadequate and therefore does not remedy FDA’s determination that the ANDA is not a substantially complete application, FDA will RTR the resubmission.

FDA는 여러 이유로 재제출을 RTR할 수 있으며, 여기에는 RTR 서신에서 확인된 결함에 대해 포괄적인 회신을 하지 않은 경우와, 재제출 시점에 유효한 접수 관련 현행 권고(예: RTR 가이던스와 품목별 생물학적 동등성 가이던스에 제시된 권고)를 따르지 않은 경우가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

FDA may RTR a resubmission for multiple reasons including, but not limited to, the failure to provide a comprehensive response to the deficiencies identified in the RTR letter and failure to follow the current recommendations relevant to filing (e.g., recommendations set forth in RTR guidances and in product-specific bioequivalence guidances) in effect at the time of resubmission.

FDA는 RTR 결정을 받은 ANDA를 어떻게 보완할지에 대해 신청자에게 구체적인 지도를 하지 않는다. RTR 결정 서신의 내용에 우려가 있으면, 신청자는 그 서신에 적힌 이메일 주소로 FDA에 연락하여야 한다. 제네릭의약품 개발에 관한 일반적인 질문(예: 정량·정성(Q1/Q2) 문제)이 있으면,¹⁴ FDA는 신청자가 genericdrugs@fda.hhs.gov로 FDA에 공식 질의(controlled correspondence)를 제출할 것을 권장한다.¹⁵ 신청자는 전자 형식 제출물 작성에 관한 질문과 일반 정보 요청을 esub@fda.hhs.gov로 보낼 수 있다.

FDA does not provide specific guidance to applicants on how to remedy an ANDA that has received an RTR determination. If an applicant has concerns regarding the content of an RTR determination letter, the applicant should contact FDA via the email address identified in the correspondence. If an applicant has general questions about generic drug development (e.g., quantitative and qualitative (Q1/Q2) issues),¹⁴ FDA recommends that the applicant submit a controlled correspondence to FDA at genericdrugs@fda.hhs.gov.¹⁵ An applicant may submit questions and request general information regarding the preparation of submissions in electronic format to esub@fda.hhs.gov.

FDA는 7 역일이면 신청자가 FDA의 규제 조치를 검토하고 재검토 요청 여부를 결정하기에 충분한 시간이라고 본다. 또한 이 기한은 신청자가 최근의 FDA 규제 조치에 대해 재검토를 요청하도록 보장한다. 경미한 결함과 마찬가지로, 이의를 제기할 사항은 7 역일 안에 검토·분석·대응하여야 한다.

The Agency believes that seven calendar days provides an applicant sufficient time to review FDA’s regulatory action and determine whether the applicant would like to pursue a request for reconsideration. It also ensures that applicants submit requests for reconsideration of recent Agency regulatory actions. Like minor deficiencies, any matters that will be challenged should be reviewed, analyzed, and addressed within seven calendar days.

FDA는 신청자가 RTR 결정에 대한 회신을 제출하는 데 필요한 정보를 확인·조율·취합하는 데 어느 정도 시간이 필요하다는 것을 알고 있지만, 심사를 효율화하고 적시에 실태조사를 할 수 있도록 RTR 결정에 이의를 제기할 수 있는 적정 기한을 정할 필요가 있다. 예를 들어, 신청자가 신청 제출 60일 후에 RTR 결정을 받고 RTR 결정 한 달 뒤에 재검토 요청을 제출하여 받아들여진다면, FDA는 신청 심사 기간 한 달을 잃게 되고 적시에 실태조사를 할 수 있는 능력이 위태로워질 수 있다.

The Agency recognizes that an applicant will require some time to identify, coordinate, and compile the information necessary to submit a response to the RTR determination; however, in an effort to streamline reviews and enable timely inspections, the Agency needs to define an acceptable time frame in which to challenge an RTR determination. For example, if an applicant receives an RTR determination 60 days after the application is submitted and submits a successful request for reconsideration one month after the RTR determination was made, the Agency will have lost one month of application review time and the Agency’s ability to ensure timely inspections may be jeopardized.

신청자는 재검토 요청만 제출하거나, 재검토 요청을 재제출 ANDA(즉, RTR 서신에서 확인된 결함에 포괄적으로 회신하는 새 제출물)와 함께 제출할 수 있다. 신청자가 재검토 요청만 제출하면 GDUFA 수수료를 추가로 내지 않으며, 그 ANDA는 RTR 상태로 남는다. 즉, 기술 심사가 시작되지 않는다.

The applicant may either submit only a request for reconsideration or a request for reconsideration with the resubmitted ANDA (i.e., a new submission that provides a comprehensive response to the deficiencies identified in the RTR letter). If an applicant only submits a request for reconsideration, the applicant does not pay an additional GDUFA fee and the ANDA will remain in RTR status, meaning that no technical review will commence.

재검토 요청이 계류 중인 동안 ANDA를 재제출하고자 하면, 신청자는 재제출물을 제출하고 해당 사용자 수수료를 내야 한다.¹⁶ 이렇게 하면 재제출된 ANDA에 대한 접수 검토가 시작된다. 신청자는 재제출물 표지에 그 재제출이 계류 중인 재검토 요청과 관련되어 있음을 밝혀야 한다. 심사를 쉽게 하도록, 재검토 요청을 위해 제공한 모든 근거 정보를 RTR 서신에서 확인된 다른 결함에 대한 완전한 회신과 함께 재제출물에 넣는다. FDA가 재검토 요청을 평가하는 동안 그 ANDA는 RTR 상태로 남고 기술 심사는 시작되지 않는다. 재검토 요청에 대한 결정이 내려지면 신청자에게 통지한다.

If an applicant prefers to resubmit the ANDA while the request for reconsideration is pending, the applicant should provide a resubmission and remit any applicable user fees.¹⁶ This will initiate the filing review for the ANDA as resubmitted. The applicant should identify that the resubmission is related to a pending request for reconsideration on the resubmission cover page. To facilitate review, submit all supporting information provided for the request for reconsideration in the resubmission, along with complete responses to any other deficiencies identified in the RTR correspondence. While the FDA is evaluating the request for reconsideration, the ANDA will remain in RTR status and no technical review will commence. The applicant will be notified when a decision on the request for reconsideration has been made.

ANDA가 접수 검토 중인 동안, FDA는 연락처나 소유권 변경을 알리는 행정적 보완을 제외하고는 신청자가 제출한 요청받지 않은 보완을 검토하지 않는다.¹⁷ 예를 들어, 최초 제출물에 포함되었어야 하는 자료를 담은 보완은 접수 검토 중에 검토되지 않으며, 그 ANDA가 실질적으로 완전한 신청인지 판단할 때 고려되지 않는다.

FDA will not review any unsolicited amendment submitted by the applicant, other than an administrative amendment identifying a change in contact information or ownership, while the ANDA is pending filing review.¹⁷ For example, an amendment containing data that should have been included in the original submission will not be reviewed during the filing review or considered when making the determination of whether the ANDA is a substantially complete application.

GDUFA I에 따른 보완 등급 프로그램은 일반적으로 접수 검토에 영향을 주지 않는다. FDA는 보완할 수 있는 경미한 접수 결함을 신청자에게 알린다. 이러한 결함에 대한 신청자의 회신은, 보완요구서(CRL)에 대한 회신으로 제출되어 ANDA의 새 목표일을 정하는 보완인 “요청된 보완(solicited amendment)”으로 보지 않는다.¹⁸ 접수 검토 중에 확인된 경미한 결함에 대한 적절한 회신이 7 역일 안에 접수되면, 신청자의 회신 제출은 그 ANDA의 GDUFA 성과 목표일에 영향을 주지 않는다. GDUFA 재승인(reauthorization)에는 보완 등급 프로그램이 포함되지 않는다.¹⁹

The Amendment Tier program associated with GDUFA I will generally not impact the filing review. FDA will communicate minor filing deficiencies that may be remedied to an applicant. The applicant’s response to these deficiencies is not considered a “solicited amendment,” which is an amendment submitted in response to a complete response letter that sets a new goal date for the ANDA.¹⁸ The applicant’s submission of a response to minor deficiencies identified during the filing review will not impact the GDUFA performance goal date for the ANDA, provided that adequate responses to such minor deficiencies are received within seven calendar days. The reauthorization of GDUFA does not include the Amendment Tier program.¹⁹

GDUFA II에 따른 보완 유형과 심사 목표는 심사를 위해 접수된 제출물에만 적용된다(즉, 접수 검토 중인 제출물에는 심사 목표가 적용되지 않는다).

The types of amendments and review goals associated with the GDUFA II apply only to submissions that have been received for review (i.e., review goals do not apply to submissions pending filing review).

오타가 중대한 결함의 원인이고 신청자가 FDA에 그 오류를 알리고 수정된 제출물을 제공하더라도, FDA는 RTR 결정을 취소하지 않는다. ANDA를 작성할 때 신청자는 실질 심사를 뒷받침하는 데 필요한 모든 관련 자료와 정보가 ANDA의 적절한 항에 정확히 옮겨졌는지 확인하여야 한다. 접수 검토를 할 때 FDA는 ANDA에 옮겨 적힌 정보가 정확하다고 가정한다. FDA는 정해진 GDUFA 성과 지표 목표일 안에 ANDA를 심사하고 조치한다는 약속을 지킬 수 있도록 접수 절차를 신속히 진행하여야 한다.

FDA will not rescind the RTR determination if a typographical error is the basis for a major deficiency and the applicant informs FDA of the error and provides a corrected submission. When compiling an ANDA, applicants should ensure that all relevant data and information necessary to support the substantive review is correctly transcribed into appropriate sections of the ANDA. When performing a filing review, the Agency will assume that the information transcribed in an ANDA is correct. The Agency must move expeditiously through the filing process to ensure that FDA is able to meet its commitment to review and act on ANDAs within specified GDUFA performance metric goal dates.

신청자의 품질관리 부족으로 중대한 결함이 될 수 있는 오타는 숫자 값에 한정되지 않으며, 알파벳 글자, 기호 또는 그 밖의 글에서도 생길 수 있다.

A typographical error that may result in a major deficiency due to an applicant’s lack of quality control is not limited to a numerical value; the error may involve an alphabetical letter, symbol, or other text.

예: FDA는 가이던스에서, 각 시험이 권장 최소 보관 기간인 6개월(180일)을 충족하는지 FDA가 확인할 수 있도록, ANDA에 수행한 안정성시험마다 개시일과 안정성 시점마다 개별 시료 인출일(보관 챔버에서 꺼낸 날, 가급적 MM/DD/YYYY 또는 YYYY/MM/DD 형식으로 표기)을 넣을 것을 권장한다. 신청자가 오타 때문에 180일 보관 기간이 확인되지 않는 날짜를 제공하면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다. 이 유형의 결함에서는 RTR의 원인이 오타였음을 신청자가 입증하더라도 RTR 결정을 취소하기에 충분하지 않다.

Example: In guidance, FDA recommends that ANDAs contain the initiation date for each stability study conducted, along with individual pull dates (removal from the storage chamber and preferably identified in MM/DD/YYYY or YYYY/MM/DD format) for each stability time point, so FDA can verify that each study covers the recommended six-month (180-day) minimum hold time. If the applicant provides a date that does not confirm a 180-day hold time as a result of a typographical error, FDA will RTR the ANDA. A demonstration by the applicant that the basis of the RTR was caused by a typographical error will not be sufficient to rescind the RTR determination for this type of deficiency.

예: FDA는 가이던스에서, ANDA의 Study Information Bioequivalence 표 해당 행에 장기 보관 안정성(Long-Term Storage Stability) 충족 정보를 넣을 것을 권장한다. 이 자료는 적절한 보관 온도와 기간을 지켰는지 확인하는 데 필요하다. 신청자가 오타 때문에 적절한 보관 조건이나 기간이 확인되지 않는 날짜나 온도(온도 범위 포함)를 제공하면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다. 이 유형의 결함에서는 RTR의 원인이 오타였음을 신청자가 입증하더라도 RTR 결정을 취소하기에 충분하지 않다.

Example: In guidance, FDA recommends that ANDAs contain information concerning Long-Term Storage Stability coverage in the applicable row of the Study Information Bioequivalence table. These data are necessary to ascertain adherence to appropriate storage temperatures and duration. If the applicant provides a date or temperature (including temperature range) that does not confirm proper storage conditions or duration as a result of a typographical error, FDA will RTR the ANDA. A demonstration by the applicant that the basis of the RTR was caused by a typographical error will not be sufficient to rescind the RTR determination for this type of deficiency.

예: FDA는 가이던스에서 특정 변수의 기준값이 >60 단위이어야 한다고 권장한다. ANDA에서 신청자가 기준값을 충족하지 않음을 나타내는 기호(예: <60 단위)를 쓴다. 이 오타 때문에 FDA는 그 ANDA를 RTR한다. 이 유형의 결함에서는 RTR의 원인이 오타였음을 신청자가 입증하더라도 RTR 결정을 취소하기에 충분하지 않다.

Example: In guidance, FDA recommends that a threshold value for a particular variable should be >60 units. In the ANDA, the applicant uses a symbol that indicates it does not meet the threshold value (e.g., <60 units). As a result of this typographical error, FDA will RTR the ANDA. A demonstration by the applicant that the basis of the RTR was caused by a typographical error will not be sufficient to rescind the RTR determination for this type of deficiency.

FDA는 신청자가 FD&C법 505(j)(2)(A)(vii)·(viii)항과 21 CFR 314.94(a)(12) 및 314.96(d)에 맞는 특허 증명 또는 진술서를 넣지 않은 것을 경미한 결함으로 다룬다.

FDA will treat as a minor deficiency an applicant’s failure to include a patent certification or statement that is consistent with section 505(j)(2)(A)(vii) and (viii) of the FD&C Act and 21 CFR 314.94(a)(12) and 314.96(d).

FDA는 영어로 번역되어야 하는²⁰ 번역되지 않은 내용을 IR에서 지적한다. 요청한 번역을 제공하지 않으면 RTR된다. 더욱이 ANDA 제출물에서 번역되지 않은 모든 내용이, 문서의 모든 부분(예: 머리글, 제목)을 포함하여 영어로 번역되도록 하는 것은 신청자의 책임이다. 따라서 IR 회신이 제출된 뒤 FDA가 ANDA 제출물에서 번역되지 않은 내용을 추가로 발견하면 그 ANDA는 접수가 거부된다.

FDA will identify untranslated content, which must be translated into English,²⁰ in an IR. Failure to provide the requested translations will result in an RTR. Moreover, it is incumbent upon the applicant to ensure that any and all untranslated content in the ANDA submission, including all sections of the document (e.g., headers, titles), is translated into English. Therefore, should FDA discover additional untranslated content in the ANDA submission after an IR response has been submitted, the ANDA will be refused for receipt.

FDA는 원문 옆 쪽에 영어 번역을 실은 ANDA를 받아들인다. FDA는 심사를 쉽게 하도록 번역문을 12 크기 글자로 인쇄할 것을 권장한다. 신청자는 심사자가 정보를 읽는 데 지장을 주지 않으면서 필요한 정보를 한 쪽에 어떻게 맞출지 최선의 판단을 하여야 한다.

FDA will accept an ANDA with the English translation on a page next to the original text. FDA recommends that the translation be printed in size 12 type to facilitate review. The applicant should use its best judgment in determining how to fit the necessary information on a page without impacting the reviewer’s ability to read the information.

FDA는 ANDA 파일의 Form FDA 356h에 적힌 ANDA 연락 창구(즉, 미국에 있는 신청자는 신청자의 책임자, 해당되는 경우 미국 대리인(U.S. Agent))에게, 결함 통보의 기본 연락 수단인 보안 이메일로 알린다. 통보를 받으면 신청자는 7 역일 안에 확인된 결함을 만족스럽게 바로잡아야 한다. FDA가 연락 창구에 이메일로 결함을 통보할 때 부재 중 자동 회신을 받더라도, FDA는 Form FDA 356h에 적히지 않은 사람에게는 연락하지 않는다. FDA는 지정된 연락 창구가 부재 중이더라도 FDA의 모든 연락을 제때 받을 수 있도록, 신청자가 Form FDA 356h에 정기적으로 확인하는 이메일 주소를 적을 것을 권장한다.

FDA will notify the point of contact for the ANDA (i.e., the applicant’s responsible official for applicants located in the U.S. or the U.S. Agent, if applicable), as identified on the Form FDA 356h in the ANDA file via the primary method for communication for deficiencies, which is secure email. Once notified, the applicant has seven calendar days to satisfactorily correct the identified deficiencies. In the event that FDA receives an out-of-office message when communicating deficiencies by email to the point of contact, FDA will not contact any person not identified on Form FDA 356h. FDA recommends that applicants provide an email address on the Form FDA 356h that is checked regularly, even if the designated point of contact is out of the office, to ensure that all communications from FDA are received in a timely manner.

ANDA 연락 창구가 바뀌면 신청자는 가능한 한 빨리 ANDA 파일에 행정적 보완을 제출하여 FDA에 알릴 것을 권장한다.

We recommend that applicants notify the Agency of any change in the point of contact for the ANDA as soon as practicable by submitting an administrative amendment to the ANDA file.

FDA는 해당 ANDA의 접수 검토가 끝나는 시점에 참조 가능²²한 것으로 인정되지 않은 Type II API DMF에 의존하는 ANDA를 RTR한다. Type II API DMF를 ANDA에서 참조할 수 있는지 판단할 때, FDA는 그 ANDA를 FDA에 제출한 날까지 해당 DMF 보유자가 제출한 자료를 고려한다.

FDA will RTR an ANDA that relies on a Type II API DMF that has not been deemed available for reference²² at the time the filing review for such ANDA is completed. In determining whether a Type II API DMF is available for reference by an ANDA, FDA will consider those materials submitted by the relevant DMF holder as of the date that the ANDA is submitted to FDA.

FDA는 ANDA에서 참조하는 착향제·착색제와 인쇄 잉크에 관한 Type IV DMF를 검토하여, 그 안에서 조성 또는 조성에 관한 정보를 바로 찾을 수 있는지 판단한다. 참조 권한 위임서(Right of Reference letter)에 DMF 안 관련 정보의 정확한 위치, 즉 1) 그 DMF가 종이 또는 혼합(hybrid) 제출이면 쪽 번호와 DMF 제출일, 또는 2) 그 DMF가 완전 전자식(즉, eCTD 형식으로 전자 제출)이면 eCTD 시퀀스 번호와 제출일이 명확히 적혀 있으면 정보를 바로 찾을 수 있는 것으로 본다. 위 1 또는 2에 적은 정보 중 하나라도 참조 권한 위임서에 빠져 있으면, FDA는 신청자에게 연락하여 빠진 정보를 넣은 수정 참조 권한 위임서를 제출하도록 요청한다.

FDA will review a Type IV DMF for flavoring and coloring agents and imprinting inks that are referenced in an ANDA to determine if the formulation or information on the formulation is readily available therein. Information will be considered readily available if the Right of Reference letter clearly indicates the exact location of the relevant information within the DMF, including 1) the page number and the date of submission to the DMF if such DMF is a paper or a hybrid submission or 2) the eCTD sequence number and submission date if such DMF number is fully electronic (i.e., electronically submitted in eCTD format). If any of the information identified in numbers 1 or 2 above is missing from the Right of Reference letter, FDA will contact the applicant to request submission of a revised Right of Reference letter that includes the missing information.

신청자는 공급업체나 DMF 보유자가 그 정보를 FDA에 직접 제출하도록 할 수 있다. 요청한 정보가 통보일로부터 7 역일 안에 제공되지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.

The applicant may have the supplier or DMF holder submit the information directly to FDA. If the requested information is not provided within seven calendar days from notification, FDA will RTR the ANDA.

FDA는 첨가제에 관한 Type IV DMF를 검토하여, 제안된 완제의약품에서 그 첨가제의 사용을 뒷받침하는 약리·독성 자료가 들어 있는지 판단한다. 단, 그 안에서 약리·독성 자료를 바로 찾을 수 있어야 한다. 참조 권한 위임서에 DMF 안 관련 정보의 정확한 위치, 즉 1) 그 DMF가 종이 또는 혼합(hybrid) 제출이면 쪽 번호와 DMF 제출일, 또는 2) 그 DMF가 완전 전자식(즉, eCTD 형식으로 전자 제출)이면 eCTD 시퀀스 번호와 제출일이 명확히 적혀 있으면 정보를 바로 찾을 수 있는 것으로 본다. 위 1 또는 2에 적은 정보 중 하나라도 참조 권한 위임서에 빠져 있으면, FDA는 신청자에게 연락하여 빠진 정보를 넣은 수정 참조 권한 위임서를 제출하도록 요청한다.

FDA will review a Type IV DMF for an excipient to determine whether it contains pharm/tox data to support its use in a proposed drug product, provided the pharm/tox data is readily available therein. Information will be considered readily available if the Right of Reference letter clearly indicates the exact location of the relevant information within the DMF, including 1) the page number and the date of submission to the DMF if such DMF is a paper or a hybrid submission or 2) the eCTD sequence number and submission date if such DMF number is fully electronic (i.e., electronically submitted in eCTD format). If any of the information identified in numbers 1 or 2 above is missing from the Right of Reference letter, FDA will contact the applicant to request submission of a revised Right of Reference letter that includes the missing information.

또는 신청자는 공급업체나 DMF 보유자가 그 정보를 FDA에 직접 제출하도록 할 수 있다. 요청한 정보가 통보일로부터 7 역일 안에 제공되지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.

Alternately, the applicant may have the supplier or DMF holder submit the information directly to FDA. If the requested information is not provided within seven calendar days from notification, FDA will RTR the ANDA.

그렇다. FDA는 신청자가 제안 제품의 함량별 3개 배치를 제조하는 데 API 로트 2개를 사용하지 않은 것을 중대한 결함으로 본다.

Yes, FDA will consider an applicant’s failure to use two API lots to manufacture three batches of each strength of a proposed product a major deficiency.

신청자가 권장 안정성시험 정보를 제공하지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다. 신청자는 파일럿 규모 배치 3개 또는 파일럿 규모 배치 2개와 소규모 배치 1개를 제공하여야 하며, 배치마다 6개월(즉, 180일) 이상의 기간을 포괄하는 가속 및 장기 자료를 모든 경우 정립 방향으로, 그리고 액제·용액제·반고형제·현탁제는 최악 조건 방향으로도 제공하여야 한다. 신청자는 이들 배치마다 최악 조건 방향과 최악 조건이 아닌 방향 모두의 자료에 대해 권장 보관 기간(즉, 6개월)을 포괄하는 3개 시점(예: 0, 3, 6개월)을 제공하여야 한다.

FDA will RTR the ANDA if the applicant fails to provide the recommended stability study information. An applicant should provide three pilot-scale batches or two pilot-scale and one small-scale batch with both accelerated and long-term data provided for each batch covering a period of no less than six months (i.e., 180 days), in all cases, in the upright orientation and, for liquids, solutions, semi-solids, and suspensions in the worst-case orientation as well. For each of these batches, the applicant should provide three time points (e.g., 0, 3, and 6 months) that cover the recommended hold time (i.e., 6 months) for the data for both worst-case and non-worst-case orientations.

ANDA에 중간 조건에서 수행한 시험의 안정성 자료가 들어 있다면, 신청자는 3개 시점(예: 0, 3, 6개월)의 부적합 가속 자료 전체(즉, 6개월분)를 제공하고, 어느 배치가 부적합이었든 해당 함량의 3개 배치 각각에 대해 최악 조건 방향과 정립 방향 모두의 중간 자료를 포함하여 중간 조건 안정성시험을 반복하여야 한다.²³ 신청자의 가속 자료에서 하나 이상의 배치에 유의한 변화나 어떤 특성의 부적합이 나타나면 3개 배치 모두의 중간 자료를 제출하라는 권고는, 방향이 고려 사항이 아니어서 최악 조건 방향 자료가 필요하지 않은 완제의약품에도 적용된다.²⁴

If an ANDA contains stability data for studies conducted under intermediate conditions, the applicant should provide the full complement (i.e., 6 months’ worth) of failed accelerated data at three time points (e.g., 0, 3, and 6 months) and repeat the intermediate stability study for each of the three batches of the strength for whichever batch failed, including intermediate data in both the worst-case and upright orientations.²³ The recommendation for the submission of intermediate data for all three batches if an applicant’s accelerated data show a significant change or failure of any attribute in one or more batches also applies to drug products for which orientation is not a consideration and that do not require worst-case orientation data.²⁴

그렇다. 제안된 포장이 RLD에 허가된 사용 조건과 맞지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다. 예를 들어, RLD가 특정 간격으로 반복하는 14일 치료 과정으로 허가되어 14개들이 포장으로 판매된다면, ANDA는 허가된 사용 조건에 맞는 판매용 용기를 제안하여야 한다.

Yes, FDA will RTR an ANDA if the proposed packaging is inconsistent with the condition(s) of use approved for the RLD. For example, if the RLD is approved for a 14-day course of treatment, repeated at a specific interval, and is marketed in 14-count packages, the ANDA should propose marketing containers that are consistent with the approved condition(s) of use.

신청자는 상업용 배치에 대해 스케일업을 제안하지 않더라도 상업용(즉, 빈) 배치 기록을 제출하여야 한다. 상업용 배치 기록 제출은 21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(b)에 따라 제출하는 실행 배치 기록(executed batch records)에 더하여 하는 것이다.

An applicant should submit the commercial (i.e., blank) batch records, even if the applicant does not propose scale-up for the commercial batches. The submission of the commercial batch records is in addition to the executed batch records submitted pursuant to 21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(b).

그렇다. FDA는 신청자가 다른 ANDA에서 이전에 제출한 배치 기록을 참조하는 ANDA를 RTR한다. 신청자가 같은 유효성분을 함유한 완제의약품에 대해 각각 ANDA를 제출할 때, 각 ANDA는 허가를 위한 독립적인 근거를 갖추어야 한다.²⁵

Yes, FDA will RTR an ANDA that references batch records previously submitted by an applicant in another ANDA. When an applicant submits individual ANDAs for drug products containing the same active ingredient, each ANDA should have its own independent basis for approval.²⁵

그렇다. 허용 가능한 개봉 흔적 확인 기술로 밀봉되지 않은 OTC 2피스 경질 젤라틴 캡슐 제품은 21 CFR 211.132의 OTC 제품 개봉 흔적 확인 포장 요건에 맞지 않으므로, FDA는 그 제품에 대한 ANDA를 RTR한다. 규정은 21 CFR 211.132 적용 대상 제품의 경우 소매 판매용 OTC 2피스 경질 젤라틴 캡슐 제품을 허용 가능한 개봉 흔적 확인 기술로 밀봉하도록 요구한다.

Yes, FDA will RTR an ANDA for an OTC two-piece hard gelatin capsule product that is not sealed using an acceptable tamper-evident technology because that product fails to conform to the tamper-evident packaging requirements for OTC products in 21 CFR 211.132. The regulations require, for products covered by 21 CFR 211.132, that an OTC two-piece hard gelatin capsule product for retail sale be sealed using an acceptable tamper-evident technology.

일반적으로, 사용 조건 전부가 아닌 일부만 OTC로 전환된 Rx-to-OTC 전환(“부분적 Rx-to-OTC 전환”)에 대한 ANDA를 제출하는 신청자는, OTC 제품이 RLD와 생물학적 동등성이 있음을 입증하는 새로운 생체내·시험관내 시험을 수행하는 대신, 그 ANDA 신청자가 함께 보유한 전문의약품에 대한 기허가 ANDA 또는 접수된 ANDA에 있는 제안 제품 자료를 참조할 수 있다. 그러나 Rx-to-OTC 전환은 저마다 다르며, ANDA 신청자에 대한 요건은 OTC RLD의 특성(무엇보다 조성, 포장, 사용 조건)과 OTC 제품에 특유한 그 밖의 요건에 따라 정해진다. 예를 들어, OTC RLD의 조성이 Rx RLD와 다르면 ANDA 신청자는 새 배치와 새 BE 자료를 만들어야 할 가능성이 크다.

In general, an applicant submitting an ANDA for an Rx-to-OTC switch where fewer than all conditions of use were switched to OTC status (“partial Rx-to-OTC switch”) may reference data on the proposed product from an approved ANDA or ANDA that has been received for the prescription drug product that the ANDA applicant also owns instead of conducting new in vivo and in vitro studies to establish BE to the RLD for the OTC product. However, each Rx-to-OTC switch is unique and the requirements for ANDA applicants are based on the characteristics of the OTC RLD including formulation, packaging, conditions of use, among others, and any other requirements specific to OTC products. For example, if the OTC RLD has a different formulation from the Rx RLD, the ANDA applicant will likely need to produce new batches and new BE data.

포장의 일부 변경 때문에도 ANDA 신청자가 새 배치를 만들어야 할 수 있으며, 이 포장 변경으로 BE를 뒷받침하는 추가 자료가 필요할 수도 있다. 기허가 ANDA를 참조하는 신청자는 제안 ANDA의 Module 2.7에 BE 요약표를 제공하여야 한다.

Certain changes in packaging may also result in ANDA applicants needing to produce new batches, with this packaging change also potentially requiring additional data to support BE. An applicant that is referencing an approved ANDA should provide BE summary tables in Module 2.7 in the proposed ANDA.

RTR 결정을 피하기 위해, 신청자는 부분적 Rx-to-OTC 전환에 대한 새 ANDA에서 기존 ANDA를 참조할 수 있는지에 관하여 공식 질의를 제출할 수 있다.

In order to avoid an RTR determination, an applicant may submit a controlled correspondence regarding the ability to reference an existing ANDA in a new ANDA for a partial Rx-to-OTC switch.

여러 등급으로 나오는 비활성 성분에 대해 특정되지 않은 등급이나 다른 등급의 비활성 성분을 참조하면서 최초 ANDA 제출물에 그 비활성 성분 등급의 타당성 근거가 없으면, FDA는 그 ANDA를 RTR한다.²⁷ 일반 IID 등재 항목이나 다른 등급의 비활성 성분에 대한 IID 등재 항목을 참조하면서 해당 등급에 대한 타당성 근거를 전혀 제공하지 않은 ANDA는, FDA가 제안 완제의약품에 쓰인 그 특정 등급 비활성 성분의 안전성을 심사할 근거가 없으므로 실질적으로 완전한 신청이 아니다.

FDA will RTR an ANDA that lacks a justification in its original ANDA submission for the grade of an inactive ingredient when referencing a nonspecific or different grade of an inactive ingredient that is available in various grades.²⁷ An ANDA that references a general IID listing or an IID listing for a different grade of an inactive ingredient but fails to provide any justification for the specific grade is not a substantially complete application because FDA has no basis on which to review the safety of the specific grade of the inactive ingredient in the proposed drug product.

특정 등급의 비활성 성분을 사용하는 신청자는 그 등급의 사용을 정당화하여야 하며, 추가 타당성 근거를 제공하지 않고 다른 등급이나 특정되지 않은 등재 항목을 제안 완제의약품에서 그 비활성 성분의 안전성 근거로 인용해서는 안 된다. 비활성 성분의 등급은 화학적·물리적 성질이 다를 수 있으며 완제의약품의 안전성 프로파일에 영향을 줄 수 있다. 일부 비활성 성분에는 기허가 제품에서 완전한 안전성 평가를 거치지 않았을 수 있는 등급이나 변형이 있다. 일부 변형은 비슷한 등급의 비활성 성분을 함유한 기허가 완제의약품에 대한 안전성 판정에 부분적으로 기댈 수 있다. 신청자의 타당성 근거는 비활성 성분 등급 간 차이를 밝히고, 등급 변경이 제안 완제의약품의 안전성에 미치는 영향을 데이터 기반 접근 방법으로 다루어야 한다.

An applicant using a specific grade of an inactive ingredient should justify the use of that grade, and may not cite to a different grade or a nonspecific listing as support for the safety of the inactive ingredient in the proposed drug product without providing additional justification. Grades of an inactive ingredient may differ in chemical or physical properties and may affect the safety profile of a drug product. Some inactive ingredients have grades or variations that may not have undergone a full safety evaluation in a previously approved product. Some variations may rely, in part, on a finding of safety for an approved drug product that contains a similar grade of the inactive ingredient. The applicant’s justification should identify the differences between the grades of the inactive ingredient and address any implication of the change in grade on the safety of the proposed drug product using a data-driven approach.

현재 제안 완제의약품의 맥락에서, 제안 등급 비활성 성분의 안전성이 기허가 완제의약품에 포함된 다른 등급의 비활성 성분으로 뒷받침되는지는 ANDA의 기술 심사에서 평가한다.

Whether the safety of a proposed grade of the inactive ingredient, in the context of the currently proposed drug product, is supported by a different grade of the inactive ingredient included in a previously approved drug product will be evaluated during the technical review of the ANDA.

신청자는 제품 개발 중에 제안 완제의약품에 사용하려는 비활성 성분의 특정 등급에 관하여 공식 질의를 제출하고, ANDA에서 그 질의를 참조할 수 있다.

An applicant may submit a controlled correspondence during product development regarding the specific grade of an inactive ingredient that the applicant proposes to use in the proposed drug product and reference the correspondence in the ANDA.

FDA는 일반적으로 신청자가 제안 완제의약품의 투여 경로에 해당하는 비활성 성분 IID 참조를 제공하지 않거나, 제안 완제의약품과 다른 투여 경로의 비활성 성분 IID 참조를 제공한 것(예: 설하정이나 구강정에 대해 경구 투여 경로의 비활성 성분 IID 등재 항목을 참조)을, FDA가 사용량을 확인할 수 있다면 경미한 결함으로 본다.²⁸ FDA가 사용량을 확인할 수 없고 신청자가 최초 ANDA 제출물에 그 사용량의 타당성 근거를 제공하지 않았다면, FDA는 그 ANDA를 RTR한다.

FDA will generally consider an applicant’s failure to provide an IID reference for an inactive ingredient for the particular route of administration for the proposed drug product or an applicant’s provision of an IID reference for an inactive ingredient for a different route of administration than the route of administration for the proposed drug product (e.g., referencing an IID listing for an inactive ingredient for an oral route of administration for a sublingual or buccal tablet) as a minor deficiency, provided FDA is able to validate the level of use.²⁸ If FDA cannot validate the level of use and the applicant has not provided justification for its level of use within the original ANDA submission, then FDA will RTR the ANDA.

제네릭의약품은 FDA 허가 제품에 제안 최대 일일 노출량 이하로, 비슷한 임상 맥락에서, 같은 투여 경로로 이미 포함된 적이 있는 비활성 성분을 사용하여야 한다. 신청자는 자사 제네릭의약품에 쓰인 비활성 성분의 안전성을 고려하여야 한다. 타당성 근거에는 IID의 뒷받침 정보, OGD의 공식 질의 회신, 출판 문헌, 사용 맥락이 비슷한 FDA 허가 완제의약품에서 안전하게 사용된 증거, 또는 그 밖의 관련 있는 과학 기반 안전성 정보가 포함될 수 있다. 타당성 근거에서 출판 문헌을 인용한다면, 신청자는 ANDA에 그 출판물 사본을 제출하여야 한다.

Generic drug products should use inactive ingredients that have previously been included in an FDA-approved product at or below the proposed maximum daily exposure, in a similar clinical context, and by the same route of administration. Applicants should consider the safety of inactive ingredients in their generic drug product. A justification may include supportive information from the IID, a controlled correspondence response from OGD, published literature, evidence of safe use in FDA-approved drug products with a similar context of use, or other relevant and science-based safety information. If a justification cites published literature, the applicant should submit a copy of the publication(s) in its ANDA.

비활성 성분이 제안 완제의약품의 해당 투여 경로에 대해 적격하지 않으면(새롭지 않은 성분들의 물리적 혼합물인 경우는 제외), FDA 허가 완제의약품에서 안전하게 사용된 선례가 없으므로 FDA는 그 ANDA를 RTR한다. FDA 허가 완제의약품에서 안전하게 사용된 선례가 없는 비활성 성분은 새로운(novel) 성분으로 본다. 새로운 첨가제를 사용하려면 일반적으로 FD&C법 505(b)항에 따른 신약 허가신청(NDA)을 제출하여야 한다.

If an inactive ingredient is unqualified for the corresponding route of administration of the proposed drug product (unless it is a physical mixture of components that are not novel), FDA will RTR the ANDA because there is no prior evidence of safe use in an FDA-approved drug product. An inactive ingredient without prior evidence of safe use in an FDA-approved drug product is considered novel. Use of a novel excipient generally will require submission of a new drug application (NDA) under section 505(b) of the FD&C Act.

접수 검토 중에 FDA는 그 ANDA가 1) 원료의약품과 완제의약품에서 확인된 특정 불순물에 대해 안전성 확인 역치를 넘는 한도를 제안하는지, (2) 확인되지 않은 특정 불순물에 대해 확인 역치를 넘는 한도를 제안하는지, 및/또는 (3) 특정되지 않은 불순물(예: 모든 미지 불순물)에 대해 확인 역치를 넘는 한도를 제안하는지 판단한다. 이 중 어느 하나에 해당하면, FDA는 신청자가 이러한 제안에 대한 타당성 근거를 제공하였는지 판단하기 위해 그 ANDA를 검토한다.

During the filing review, FDA will determine if the ANDA: 1) proposes limits in drug substances and drug products for specified identified impurities that are above qualification thresholds; (2) proposes limits for specified unidentified impurities that are above identification thresholds; and/or (3) proposes limits for unspecified impurities (e.g., any unknown impurity) that are above identification thresholds. If any of these factors are met, FDA will review the ANDA to determine if the applicant has provided a justification for these proposals.

ANDA에 타당성 근거가 들어 있으면, RTR 결정으로 이어지는 결함이 없다는 전제에서 그 신청은 접수된다. 타당성 근거가 충분한지는 ANDA의 기술 심사에서 검토한다. ANDA에 제안 한도에 대한 타당성 근거가 없으면 FDA는 그 신청을 RTR한다.

If the ANDA does contain a justification, the application will be received, assuming there are no deficiencies leading to an RTR determination. The sufficiency of the justification will be reviewed during the technical review of the ANDA. If the ANDA does not contain a justification for the proposed limits, FDA will RTR the application.

FDA가 권장하는 반정 용출시험 자료는 ANDA의 Module 2.7에 들어 있어야 한다. 권장 반정 용출시험(즉, 시험약과 RLD)을 수행하지 않거나 그 용출 자료를 Module 2.7에 올바르게 넣지 않으면 중대한 결함으로 본다.

FDA recommended half-tablet dissolution test data should be contained in Module 2.7 of the ANDA. The failure to perform the recommended half-tablet dissolution studies (i.e., test product and RLD) or the failure to correctly place such dissolution data in Module 2.7 is considered a major deficiency.

시험약을 RLD의 용법·용량 권고에 맞게 투여할 수 있음을 입증하려면, 제네릭의약품의 분할선 형태는 일반적으로 RLD와 같아야 한다. 신청자는 제네릭의약품에 제안하는 분할선 형태에 대해 시험약과 RLD의 비교를 넣어야 한다. RLD 표시기재(labeling)에 분할선으로 가능한 용량 투여에 맞는 용법·용량 권고가 들어 있는데도, 분할선이 기능하지 않는다는 신청자의 진술을 타당성 근거로 담은 ANDA를 FDA는 RTR한다.

The scoring configuration of a generic drug product generally should be the same as the RLD to demonstrate that the test product can be administered in a manner consistent with the dosing recommendations of the RLD. An applicant should include a comparison of the test product to the RLD for any proposed scoring configuration of the generic drug product. FDA will RTR an ANDA that contains as justification an applicant’s statements that the score mark is non-functional when the RLD labeling contains dosing recommendations consistent with the dose delivery enabled by the score mark.

일반적으로 ANDA 신청자는 제네릭의약품 개발을 위한 권장 생체내 및/또는 시험관내 시험 수행에 관한 품목별 권고를 보려면 FDA 웹페이지의 품목별 BE 권고를 참고하여야 한다.²⁹ 품목별 권고에 기술되거나 권장된 시험이나 기준에서 벗어나면서 그 이탈에 대한 타당성 근거(즉, 신청자가 제안한 대체 접근 방법이 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다는 입증)를 제공하지 않은 ANDA를 FDA는 RTR한다. 예를 들어, 신청자가 품목별 권고에서 권장한 모든 종류의 용출액에서 용출시험을 수행하지 않았다면, 중대한 결함 판정을 피하기 위해 시험방법에 대한 타당성 근거를 제공하여야 한다. 일반적으로 특정 제품의 용출시험법은 FDA의 품목별 BE 권고에 제시되어 있다.

As a general matter, ANDA applicants should consult the BE recommendations for specific products on FDA’s Web page for product-specific recommendations on conducting recommended in vivo and/or in vitro studies for generic drug development²⁹. FDA will RTR an ANDA that deviates from any study or standard described or recommended in a product-specific recommendation without providing justification (i.e., a demonstration that the alternate approach proposed by the applicant meets applicable statutory and regulatory requirements) for the deviation. For example, if an applicant does not perform dissolution testing in all types of media as recommended in the product-specific recommendation, the applicant should provide a justification for its testing methods to avoid a major deficiency determination. In general, dissolution test methods for particular products are provided in FDA’s product-specific BE recommendations.

FDA는 신청자가 품목별 권고에서 권장한 대로 데이터 세트(안정성시험과는 구분된다)나 정의 파일(예: 권장 자료 유형, 형식, 파일 구조)을 제공하지 않은 것을 경미한 결함으로 본다.

FDA considers an applicant’s failure to provide data sets (as distinguished from stability studies) or definition files (e.g., type of data recommended, format, and file structure) as recommended in product-specific recommendations to be a minor deficiency.

일부 품목별 권고는 그 안에서 권장하는 시험을 뒷받침하는 추가 정보나 자료를 제시한다(예: 미생물에 대한 최소 항균 활성량 시험, 가이던스에 정한 시점에서의 적절한 측정 제공). 권장 시험을 뒷받침하는 이러한 추가 정보를 제출하지 않으면, 타당성 근거(즉, 신청자가 제안한 대체 접근 방법이 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다는 입증)가 없는 한 중대한 결함으로 본다.

Certain product-specific recommendations suggest additional information or data to support the studies recommended therein (e.g., testing the minimum amount of antimicrobial activity against a microorganism, providing adequate measurements at time points identified in the guidance). Failure to submit this additional information to support the recommended studies would be considered a major deficiency in the absence of a justification (i.e., a demonstration that the alternate approach proposed by the applicant meets applicable statutory and regulatory requirements).

품목별 권고에 적혀 있듯이, 신청자는 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 대체 접근 방법을 사용할 수 있다. 대체 접근 방법을 논의하려는 신청자는 공식 질의를 제출하여 OGD에 연락할 것을 권장한다. ANDA 제출물에는 신청자가 일부 품목별 권고에 대해 대체 접근 방법을 쓰려고 하는지를 밝히고, 해당되는 경우 제안 대체 접근 방법에 관하여 OGD와 논의한 내용을 적어야 한다. 제안 대체 접근 방법의 타당성 근거는 ANDA의 Module 2.7에 제공하여야 한다.

As noted in the product-specific recommendations, applicants can use an alternate approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. Applicants who wish to discuss an alternate approach are encouraged to contact OGD by submitting a controlled correspondence. The ANDA submission should indicate if the applicant is proposing to use an alternate approach to certain product-specific recommendations and identify any discussions with OGD, if applicable, related to the proposed alternate approach. The justification for the proposed alternate approach should be provided in Module 2.7 of the ANDA.

신청자는 Bioequivalence Summary Table 10에 LTSS 충족 범위와 자료 위치를 제공하여야 한다. 표에 적혀 있듯이, 신청자는 Module 5.3.1.4에 있는 LTSS 시험 보고서와 자료의 정확한 위치를 명시하여야 한다. 신청자는 Module, Section, Subsection과 쪽을 적어야 한다. 정확한 위치와 함께 하이퍼링크도 넣을 것을 권장한다.

An applicant should provide LTSS coverage and data location in Bioequivalence Summary Table 10. As indicated in the table, the applicant should specify the exact location of the LTSS study reports and data in Module 5.3.1.4. The applicant should state the Module, Section, Subsection, and pages. We recommend that the applicant also include a hyperlink in addition to the exact location.

신청자가 Module 5.3.1.4에 LTSS 자료를 제공하였다면, FDA는 일반적으로 Summary Table 10에 LTSS 자료를 제공하지 않은 것을 경미한 결함으로 분류한다. 신청자가 Module 5.3.1.4에 LTSS 자료를 제공하지 않았지만 Summary Table 10에 LTSS 자료를 제공하였다면, 이 누락은 경미한 결함으로 본다. 그러나 신청자가 Summary Table 10에 LTSS 자료를 넣지 않고 Module 5.3.1.4에도 뒷받침 자료를 제공하지 않으면, FDA는 그 ANDA를 RTR한다.

FDA will generally classify an applicant’s failure to provide LTSS data in Summary Table 10 as a minor deficiency, provided the applicant has provided LTSS data in Module 5.3.1.4. If the applicant fails to provide the LTSS data in Module 5.3.1.4, but provides the LTSS data in Summary Table 10, this omission will be considered a minor deficiency. However, if an applicant fails to include the LTSS data in Summary Table 10 and fails to provide supporting data in Module 5.3.1.4, FDA will RTR the ANDA.

참조되는 ANDA가 심사를 위해 접수된 것이라면, 신청자는 다른 ANDA에서 제출한 BE 자료를 참조할 수 있다. FDA는 접수된 ANDA를 참조하는 ANDA에 최소한 BE 요약표를 제공할 것을 권장한다.

An applicant may reference BE data submitted in another ANDA, as long as the ANDA being referenced has been received for review. FDA recommends that an ANDA referencing an ANDA that has been received provide, at minimum, the BE summary tables.

수행한 시험의 종류에 따라, 신청자는 제출물 안에 해당 시험마다 적절한 요약표를 제공하여야 한다. 이 자료의 제출을 쉽게 하도록 FDA는 신청자가 사용할 요약표 양식을 개발하였고, 이 표를 FDA 웹페이지에 게시하였다.³⁰ 일반적으로 요약표에 자료를 제공하지 않으면 경미한 결함으로 본다. 그러나 신청자가 Module 2에 표를 제공하지 않고 Module 5에 근거 자료도 제공하지 않으면, 이 누락은 적합한 시험을 제출하지 않은 것으로 보아 RTR 결정으로 이어진다.

Depending on the type of study conducted, the applicant should provide appropriate summary tables for each applicable study within their submission. To facilitate submission of this data, FDA has developed summary table templates to be utilized by applicants and FDA has posted these tables to FDA’s Web page.³⁰ Generally, failure to provide the data in a summary table would be considered a minor deficiency. However, if an applicant fails to provide the tables in Module 2 and the underlying data in Module 5, this omission is considered a failure to submit a passing study and would result in an RTR determination.

임상시험 결과보고서는 ICH(International Conference on Harmonization) 산업계 가이드라인 「E3: Structure and Content of Clinical Study Reports」에 따라 여러 개의 문서로 나누어 제공하여야 한다. 이들 보고서 중 어느 하나라도 빠뜨리면 경미한 결함으로 본다. 시험 보고서에 포함하여야 하는 개별 문서는 아래와 같다.

Clinical study reports should be provided as more than one document pursuant to the International Conference on Harmonization guideline for industry E3: Structure and Content of Clinical Study Reports. Omission of any of these reports would be considered a minor deficiency. The individual documents that should be included in a study report are listed below: