이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 특정 생물의약품의 생물의약품 허가신청(BLA) 보유자에게, 허가된 BLA의 변경 가운데 21 CFR 601.12에 따라 연차 보고로 기록할 변경의 유형에 관한 권고를 제공한다. 구체적으로, 이 가이던스는 FDA가 일반적으로 제품 품질에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소라고 보는 허가 후 화학·제조·품질관리(CMC) 제조 변경을 설명한다.² FDA 규정에 따라, 제품, 생산 공정, 품질관리, 설비, 시설 또는 책임자에 대한 허가 후 변경 가운데 제품 품질에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소인 변경은 신청자가 연차 보고에 기록하여야 한다.³

This guidance provides recommendations to holders of biologics license applications (BLAs) for specified biological products regarding the types of changes to an approved BLA to be documented in an annual report under 21 CFR 601.12. Specifically, the guidance describes chemistry, manufacturing, and controls (CMC) postapproval manufacturing changes that FDA generally considers to have a minimal potential to have an adverse effect on product quality.² Under FDA regulations, postapproval changes in the product, production process, quality controls, equipment, facilities, or responsible personnel that have a minimal potential to have an adverse effect on product quality must be documented by applicants in an annual report.³

이 가이던스는 21 CFR 600.3(h)에 정의된 생물의약품 가운데 21 CFR 601.2(a)에 명시된 다음 범주 중 하나에 해당하는 생물의약품에 적용된다: 치료용 DNA 플라스미드 제품, 아미노산 40개 이하의 치료용 합성 펩타이드 제품, 생체내 사용 단클론항체 제품, 치료용 재조합 DNA 유래 제품.⁴ 또한 BLA로 허가된 복합제품 가운데 생물의약품 구성 요소가 21 CFR 601.2(a)에 명시된 이 범주 중 하나에 해당하는 제품에도 적용된다. 이 가이던스는 혈액 또는 혈액성분, 혈액 유래 제품, 체외진단제품, 세포·유전자치료제, 백신 및 관련 제품에는 적용되지 않는다⁵. 다만 그 밖의 천연 유래 생물의약품의 BLA 보유자는 이 가이던스의 권고가 자신의 BLA에 적용되는지 FDA와 논의하여야 한다.

This guidance applies to biological products, as defined in 21 CFR 600.3(h), that fall under one of the following categories specified in 21 CFR 601.2(a): therapeutic DNA plasmid products, therapeutic synthetic peptide products of 40 or fewer amino acids, monoclonal antibody products for in vivo use, and therapeutic recombinant DNA-derived products.⁴ It also applies to combination products licensed under a BLA, where the biological product constituent part falls under one of these categories specified in 21 CFR 601.2(a). The guidance does not apply to blood or blood components, blood-derived products, in vitro diagnostics, cellular and gene therapy products, or vaccines and related products⁵; however, a BLA holder for any other naturally derived biological product should discuss with FDA whether the recommendations in this guidance apply to his or her BLA.

이 가이던스는 보고 방식에 초점을 둔다. 의약품 품질시스템 안의 변경관리에 관한 정보는 국제의약품규제조화위원회(ICH) 산업계 가이던스 Q9 품질위험관리(2006년 6월), Q10 의약품 품질시스템(2009년 4월), Q7 원료의약품 GMP 가이던스(2016년 9월)를 참조한다.

This guidance focuses on reporting mechanisms. For information about change management within the pharmaceutical quality system, see International Council for Harmonisation (ICH) guidances for industry Q9 Quality Risk Management (June 2006), Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009), and Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016).

이 문서의 내용은 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 법적 효력을 갖지 않으며 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하려는 것이 아니다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규정이나 법률 요건이 인용되지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

신청자는 연방 식품의약품화장품법(FD&C법) 506A항(21 U.S.C. 356a)과 21 CFR 601.12를 포함한 모든 법률·규정 요건에 따라 허가된 BLA의 변경을 FDA에 알려야 한다.⁶ FD&C법 506A항은 허가된 신청이나 허가에 대한 제조 변경을 하고 보고하는 것과 그러한 변경으로 제조한 의약품을 유통하는 것에 관한 요건을 정한다. 21 CFR 601.12에 따라, 허가된 BLA에 확립된 제품, 생산 공정, 품질관리, 설비, 시설 또는 책임자에 대한 허가 후 변경은 각각 중대(major)·중등도(moderate)·경미(minor)의 세 보고 범주 중 하나에 해당하는 제출 유형으로 보고하여야 한다.⁷

An applicant must notify FDA of a change to an approved BLA in accordance with all statutory and regulatory requirements—including section 506A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 356a) and 21 CFR 601.12.⁶ Section 506A of the FD&C Act provides requirements for making and reporting manufacturing changes to an approved application or license and for distributing a drug made with such changes. Under 21 CFR 601.12, each postapproval change in the product, production process, quality controls, equipment, facilities, or responsible personnel established in the approved BLA must be reported using the submission type associated with one of three reporting categories: major, moderate, or minor.⁷

변경이 중대한 것으로 보이면, 신청자는 그 제조 변경으로 생산한 제품을 유통하기 전에 BLA 변경신청을 제출하고 FDA 승인을 받아야 한다(사전승인 변경신청(PAS)이라고도 한다).⁸ 변경이 중등도인 것으로 보이면, 신청자는 제품 유통 최소 30일 전에 변경신청을 제출하여야 하며(CBE-30 변경신청), 경우에 따라서는 FDA가 변경신청을 접수하는 즉시 제품을 유통할 수 있다(CBE-0 변경신청).⁹ 변경이 경미한 것으로 보이면, 신청자는 변경을 진행할 수 있으나 연차 보고로 FDA에 그 변경을 알려야 한다.¹⁰ 어떤 변경이든 신청자는 적절한 밸리데이션 및/또는 그 밖의 시험으로 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 평가하여야 한다.¹¹

If a change is considered to be major, an applicant must submit and receive FDA approval of a supplement to the BLA before the product produced with the manufacturing change is distributed (also known as a prior approval supplement (PAS)).⁸ If a change is considered to be moderate, an applicant must submit a supplement at least 30 days before the product is distributed (CBE-30 supplement) or, in some cases, the product may be distributed immediately upon FDA’s receipt of the supplement (CBE-0 supplement).⁹ If a change is considered to be minor, an applicant may proceed with the change but must notify FDA of the change in an annual report.¹⁰ For any change, applicants must assess the effects of the change on product quality through appropriate validation and/or other studies.¹¹

BLA의 보고 범주에 관한 추가 배경 정보는 산업계 가이던스 Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products(1997년 7월)를 참조한다.

For additional background information regarding the reporting categories for BLAs, see the guidance for industry Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products (July 1997).

BLA에 대한 CMC 제조 변경신청 건수는 지난 몇 년 동안 늘어났다. 위험 기반 CMC 심사 접근 방법에 따라,¹² FDA는 허가 후 제조 변경신청으로 제출된 변경 유형을 평가하였고, 보고되고 있는 일부 변경이 일반적으로 제품 품질에 최소한의 위험만을 준다(즉, 일반적으로 제품 품질에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소이다)고 판단하였다.

The number of CMC manufacturing supplements for BLAs has increased over the last several years. In keeping with a risk-based approach to CMC review,¹² FDA has evaluated the types of changes that have been submitted in postapproval manufacturing supplements and determined that certain changes being reported generally present minimal risk to the quality of the product (i.e., they generally have minimal potential to have an adverse effect on product quality).

제품 품질에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소여서 연차 보고로 제출하여야 하는 변경의 예는 21 CFR 601.12(d)에 있다. 또한 FDA는 일반적으로 제품 품질에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소라고 보는 변경의 예를 제조 변경 유형별로 분류하여 부록에 제시한다. BLA 보유자는 자신의 구체적인 상황에 근거하여, 부록에 기술된 변경을 연차 보고보다 변경신청으로 제출하는 것이 적절하다고 판단할 수 있다. FDA가 그 분류에 동의하지 않으면, FDA는 일반적으로 신청자에게 올바른 범주를 알리고 추가 정보를 요청할 수 있다.

Examples of changes that have minimal potential to have an adverse effect on product quality and therefore must be submitted in an annual report are found in 21 CFR 601.12(d). Additionally, FDA provides examples in the Appendix of changes that it generally considers to have a minimal potential to have an adverse effect on product quality, which are categorized according to the type of manufacturing change. BLA holders may, based on their specific circumstances, determine that a change described in the Appendix would appropriately be submitted as a supplement rather than in an annual report. If FDA disagrees with the categorization, FDA generally intends to notify the applicant of the correct category and may request additional information.

부록의 변경 예에는 산업계 가이던스 Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products에 포함된 관련 CMC 변경을 수정한 것이 들어 있다. 따라서 산업계 가이던스 Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products에 근거하여 변경신청을 제출하기 전에, 신청자는 이 가이던스 부록에 나열된 예도 참조하여야 하며, 이 예는 변경신청 제출과 연차 보고 기록 중 어느 쪽이 적절한지 명확히 하는 데 도움을 주기 위한 것이다.

The examples of changes in the Appendix include modified versions of relevant CMC changes included in the guidance for industry Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products. Thus, before submitting a supplement based on the guidance for industry Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products, an applicant should also refer to the examples listed in the Appendix of this guidance, which are intended to help clarify whether submission of a supplement or documentation of the change in an annual report may be appropriate.

제출의 올바른 보고 범주를 검토할 때, 신청자는 위험이 가장 큰 변경이 그 제출에 선택하는 보고 범주를 결정하도록 하여야 한다. 예를 들어, 중대 위험 변경 하나에 경미 위험 변경 여러 개가 함께 딸려 있을 수 있으며, 이 경우 중대 위험 변경의 보고 범주가 적절한 제출 유형(즉, PAS)을 정하여야 한다.

When considering the correct reporting category for a submission, the applicant should ensure that the highest risk change determines the reporting category that is chosen for the submission. For example, there may be several minor-risk changes associated with one major-risk change, in which case the reporting category for the major-risk change should define the appropriate submission type (i.e., PAS).

변경을 FDA에 변경신청으로 제출하여야 하는지 연차 보고에 기록하여야 하는지 확실하지 않으면,¹³ 신청자는 CDER 의약품품질실(Office of Pharmaceutical Quality) 또는 CBER 소통·대외협력·개발실(Office of Communication, Outreach and Development)에 문의하여야 한다.

If unsure whether a change should be submitted to FDA in a supplement or documented in an annual report,¹³ applicants should contact the Office of Pharmaceutical Quality in CDER or the Office of Communication, Outreach and Development in CBER.

21 CFR 601.12(d)에 따라 변경을 연차 보고에 기록하려면, 신청자는 각 변경에 대해 다음 정보를 포함하여야 한다¹⁴:

To document changes in an annual report in accordance with 21 CFR 601.12(d), the applicant must include the following information for each change¹⁴:

신청자는 FDA가 변경을 평가하고 적절한 보고 범주를 사용하였는지 판단할 수 있을 만큼 충분히 자세하게 연차 보고에 각 변경을 기술하여야 한다.¹⁵ 제출한 변경이 연차 보고로 기록하기에 적절하지 않으면, FDA는 일반적으로 신청자에게 올바른 범주를 알리고 추가 정보를 요청할 수 있다. 그러나 신청자는 연차 보고 기록이 적절하다고 확신할 때에만 이 변경 보고 방식을 사용하여야 한다.

The applicant should describe each change in an annual report in enough detail to allow FDA to evaluate the change and determine whether the appropriate reporting category has been used.¹⁵ If the submitted change is inappropriate for documentation in an annual report, FDA generally intends to notify the applicant of the correct category and may request additional information. However, applicants should only use this mechanism of reporting a change when they are confident that documentation in an annual report is appropriate.

이 부록은 FDA가 일반적으로 제품 품질에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소라고 보는 허가 후 화학·제조·품질관리 제조 변경의 예를 제시한다. 제품 품질에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소인 변경은 21 CFR 601.12(d)에 따라 연차 보고로 제출하여야 한다.

This appendix provides examples of chemistry, manufacturing, and controls postapproval manufacturing changes that FDA generally considers having a minimal potential to have an adverse effect on product quality. Changes that have a minimal potential to have an adverse effect on product quality must be submitted in an annual report in accordance with 21 CFR 601.12(d).

1.1. 제조 손실을 보상하기 위해 사용하던 완제의약품 제조 배치 조성의 과량(overage)을 없애거나 줄이는 것. 이는 보관 중 역가 손실에는 적용되지 않는다는 점에 유의한다.

1.1. Elimination or reduction of an overage from the drug product manufacturing batch formula that was previously used to compensate for manufacturing losses. Note that this does not apply to loss of potency during storage.

2.1. 시험 장소 변경. 여기에는 다음이 포함된다:

2.1. Site change for testing. This includes:

여기에는 다음이 포함되지 않는다:

This does not include:

2.2. 표시기재(labeling) 또는 2차 포장 장소 변경.

2.2. Site change for labeling or secondary packaging.

2.3. 허가된 생물의약품 허가신청(BLA)에 이미 기재된 제조 구역 안에서 제조 단계의 위치를 변경하는 것으로서, 그 단계가 비무균 원료의약품 생산 공정의 일부이고, 새 위치가 오염 또는 교차오염 위험에 영향이 없거나 그 위험을 낮추는 경우(예: 공기 청정도 등급 향상, 공정 흐름 개선, 바이러스 불활화 전·후 단계의 분리 강화).

2.3. Change in the location of manufacturing steps within a manufacturing area that is already listed in an approved biologics license application (BLA) where those steps are part of a nonsterile drug substance production process and the new location will have no impact or will lower the risk of contamination or cross-contamination (e.g., improved air classification, better process flow, enhanced segregation of pre- and post-viral inactivation steps).

2.4. 허가된 BLA에 기재된 제조 시설의 개조로서, 오염 위험을 높이지 않고(예: 무균 보증에 영향) 그 밖에 제품 품질에 영향을 줄 의미 있는 위험도 없는 것.

2.4. Modification of a manufacturing facility listed in an approved BLA that does not increase the risk of contamination (e.g., affect sterility assurance) or otherwise present a meaningful risk of affecting product quality.

2.5. 허가된 BLA에 기재되어 다른 제품을 생산하고 있는 다품목 구역 또는 다품목 위탁제조소에 완제의약품을 추가로 도입하는 것으로서, 다음을 모두 충족하는 경우:

2.5. Introduction of an additional drug product in a multiple-product area, or a multiple-product contract manufacturing site, that is listed in an approved BLA and producing other products, if:

3.1. 제조공정의 다음 단계를 수행하기 위해 합치거나 나누는 배치의 크기를 조금 바꾸어 생기는 제조 배치 규모 또는 스케일 변경으로서, 모든 배치가 허가된 공정관리 기준을 충족하고 다음 단계의 핵심공정변수(CPP) 범위가 영향을 받지 않는 경우.

3.1. Manufacturing batch size or scale change caused by minor changes in the size of pooled or separated batches to perform the next step in the manufacturing process if all batches meet the approved in-process control limits and the critical process parameter ranges for the next step remain unaffected.

3.2. 다른 설비 사용을 수반하지 않는 배치 규모 변경(예: 롤러 보틀 수, 발효조 부피 또는 크로마토그래피 컬럼 부하량의 경미한 변경).

3.2. Changes to batch sizes that do not involve use of different equipment (e.g., minor changes in roller bottle number, fermenter volume, or load volumes for chromatography columns).

3.3. 원료의약품과 완제의약품 제조공정에 동일한 공정 라인이나 단위 공정을 중복으로 추가하는 것으로서, 설비, 공정 방법, 공정관리 기준, 공정변수 범위 또는 제품 기준에 변경이 없는 경우. 다만 무균공정에 쓰이는 주요 설비(예: 새 무균 충전 라인, 새 동결건조기)를 추가하는 것은 예외로 한다.

3.3. Addition of an identical duplicate process chain or unit process in the drug substance and drug product manufacturing process with no change to equipment, process methodology, in-process control limits, process parameter ranges, or product specifications, with the exception of addition of major equipment used in aseptic processing (e.g., new aseptic filling line, new lyophilizer).

3.4. 개방 취급 단계를 줄이는 것으로서, 제품 노출이 줄어 제품 보호 보증이 향상되는 경우(예: 무균 연결을 대신하는 SIP(sterilize-in-place) 연결 도입, 자동 중량 점검, 제품 보호용 차단막 설치, 수동 마개 재보충 단계를 자동 재보충 단계로 대체).

3.4. Reduction of open-handling steps if there is a reduction in product exposure that represents improvement in the assurance of product protection (e.g., implementation of sterilize-in-place connections to replace aseptic connections, automated weight checks, installation of a barrier to protect product, replacement of a manual stopper recharging step with an automated recharging step).

3.5. 무균 완제의약품에서, 용기마개 시스템 준비에 쓰는 적격성 평가된 멸균 챔버(예: 산화에틸렌, 고압멸균기)를 설계와 작동 원리가 같은 다른 챔버로 변경하는 것으로서, 새 챔버와 적재 형태가 이전에 밸리데이션된 변수 안에서 작동하도록 밸리데이션된 경우.

3.5. For sterile drug products, change from a qualified sterilization chamber (e.g., ethylene oxide, autoclave) to another of the same design and operating principle for preparation of the container closure system when the new chamber and load configurations are validated to operate within the previously validated parameters.

3.6. 무균 완제의약품에서, 여과 공정변수(유속, 압력, 시간 또는 부피 등. 필터 공극 크기는 제외)의 범위를 이전에 밸리데이션된 변수 안에서 변경하는 것.

3.6. For sterile drug products, changes to the ranges of filtration process parameters (such as flow rate, pressure, time, or volume, but not filter pore size) that are within previously validated parameters.

4.1. 허가된 첨가제의 기준에 시험항목과 허용기준을 추가하는 것.

4.1. Addition of tests and acceptance criteria to specification for approved excipients.

4.2. 공정서 시험에 적합하도록 원료의약품 또는 완제의약품을 변경하는 것. 다만 21 CFR 601.12(c)(2)(iv)에 기술된 변경은 제외한다.

4.2. Change to a drug substance or drug product to comply with an official compendial test, except for changes described in 21 CFR 601.12(c)(2)(iv).

4.3. 허가 신청서에 기술된 분석절차의 변경으로서, 허용기준은 그대로이고, 개정한 시험방법이 기본 시험 원리를 유지하며(예: HPLC⁴ 시험법의 유속 변경 또는 검액 조제 변경), 원료의약품 또는 완제의약품이 표방하는 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가 특성을 갖는다는 것을 같거나 더 높은 수준으로 보증하는 경우.⁵

4.3. Change in the analytical procedure described in the approved application if the acceptance criteria remain unchanged and the revised method maintains basic test methodology (e.g., change in the flow rate or change in the sample preparation for an HPLC⁴ method) and provides equivalent or increased assurance that the drug substance or drug product will have the characteristics of identity, strength, quality, purity, or potency that it claims to have or is represented to possess.⁵

4.4. 비특이적 확인시험을 허용기준 변경이 포함된 판별력 있는 확인시험으로 대체하는 것(예: SDS-PAGE⁶를 펩타이드 지도분석으로 대체).

4.4. Replacement of a nonspecific identity test with a discriminating identity test that includes a change in acceptance criteria (e.g., replacing SDS-PAGE⁶ with peptide mapping).

4.5. 공정관리 시험의 추가.

4.5. Addition of an in-process test.

4.6. 품질 보증을 높이기 위한 포장재 시험의 추가.

4.6. Addition of a test for packaging material to provide increased quality assurance.

4.7. 기존 허용기준의 강화.

4.7. Tightening of an existing acceptance criterion.

4.8. 허가된 안정성 계획서에 따른 전체 유효기간 안정성 데이터에 근거하여 원료의약품 재시험 기간 또는 완제의약품 유효기간을 연장하는 것.

4.8. Extension of the drug substance retest dating period or drug product expiration dating period based on full shelf-life stability data following an approved stability protocol.

5.1. 비무균 원료의약품 보관용 용기마개 시스템의 변경으로서, 제안하는 용기마개 시스템의 용출물 위험이 증가하지 않고(추출물 및/또는 용출물 프로파일과 안정성 데이터가 과거 경향과 일치하는지에 근거), 새 용기가 같거나 더 큰 보호 특성(예: 공기, 수분, 빛(빛에 민감한 제품의 경우)으로부터의 보호)을 제공하는 경우.

5.1. Change in the container closure system for the storage of a nonsterile drug substance when the proposed container closure system has no increased risk of leachable substances (based on the extractables and/or leachables profile and whether stability data are consistent with historical trends), and the new container offers equivalent or greater protection properties (e.g., from air, moisture, and light (for light-sensitive products)).

5.2. 세척 공정의 원래 허용기준에 따라 완제의약품의 용기마개 시스템을 세척하는 데 위탁제조기관(CMO)을 이용하는 것.

5.2. Use of a contract manufacturing organization to wash the drug product’s container closure system in accordance with the original acceptance criteria for the washing process.

5.3. 크림프 캡(페룰과 캡/오버실)의 변경으로서, 표시기재나 색상에 변경이 없고 밸리데이션된 시험방법으로 용기마개 완전성이 입증된 경우.

5.3. Changes to a crimp cap (ferrule and cap/overseal), provided that there are no changes to the labeling or the color and that container closure integrity has been demonstrated using a validated test method.