이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 표지에 있는 연락처로 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s or Agency’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance using the contact information on the title page of this guidance.

생물의약품평가연구센터(CBER) 세포·조직·유전자치료제실(Office of Cellular, Tissue, and Gene Therapies, OCTGT)은 의뢰자와 시험책임자가 세포치료제(CT)와 유전자치료제(GT)의 초기 임상시험을 설계하는 데 도움을 주기 위해 이 가이던스를 발행한다. CT 제품과 GT 제품을 통틀어 CGT 제품이라 한다. 이 가이던스는 임상시험용 제품의 안전성, 내약성 또는 투여 실행 가능성(feasibility)에 대한 첫 평가를 주요 목적으로 하는 임상시험에 관한 OCTGT의 현재 권고사항을 제공한다. 이러한 임상시험에는 임상시험용 신약을 사람에게 처음 투여하는 시험을 포함한 대부분의 1상 시험과 CGT 제품의 일부 2상 시험이 포함된다.

The Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)/Office of Cellular, Tissue, and Gene Therapies (OCTGT) is issuing this guidance to assist sponsors and investigators in designing early-phase clinical trials for cellular therapy (CT) and gene therapy (GT) products. CT and GT products will be referred to collectively as CGT products. This guidance provides OCTGT’s current recommendations regarding clinical trials in which the primary objectives are the initial assessments of safety, tolerability, or feasibility of administration of investigational products. Such trials include most Phase 1 trials, including the initial introduction of an investigational new drug into humans, and some Phase 2 trials of CGT products.

이 가이던스의 범위는 OCTGT가 규제 권한을 가진 제품으로 한정된다. 이 가이던스의 범위에 드는 CGT 제품은 공중보건법(Public Health Service Act, PHS법) 351(i)항(42 U.S.C. 262(i))의 “생물의약품(biological product)” 정의에 해당하며, 치료용 백신으로 쓰이는 CT·GT 제품을 포함한다.¹

The scope of this guidance is limited to products for which OCTGT has regulatory authority. CGT products within the scope of this guidance meet the definition of “biological product” in section 351(i) of the Public Health Service (PHS) Act (42 U.S.C. 262(i)) and include CT and GT products that are used as therapeutic vaccines.¹

이 가이던스는 연방규정집(CFR) 21편 1271부(21 CFR 1271)에 기술된 바와 같이 PHS법 361항(42 U.S.C. 264)에 따라서만 규제되는 인체 세포·조직 및 세포·조직 기반 제품(HCT/Ps), 연방 식품의약품화장품법(FD&C법)에 따라 의료기기로 규제되는 제품, 또는 의약품평가연구센터(CDER)가 규제 책임을 지는 치료용 생물의약품에는 적용되지 않는다.

This guidance does not apply to those human cells, tissues, and cellular- and tissue-based products (HCT/Ps) regulated solely under section 361 of the PHS Act (42 U.S.C. 264), as described in Title 21 of the Code of Federal Regulations (CFR) Part 1271 (21 CFR Part 1271), or to products regulated as medical devices under the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, or to therapeutic biological products for which the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) has regulatory responsibility.

CGT 제품은 충족되지 않은 의료 수요를 해결할 잠재력이 있어 그 개발에 대한 관심과 활동이 늘고 있다. 이 가이던스는 이러한 제품의 초기 임상시험 설계 가운데 선택된 측면에 관한 권고사항을 제공하여 그 개발을 돕기 위한 것이다. 이 가이던스는 임상시험계획(IND)의 비임상 부분과 화학·제조·품질관리(CMC) 부분에 관한 자세한 정보는 제공하지 않는데, 이 부분들에 관해서는 이미 권고사항을 제공하였기 때문이다(참고문헌 1, 2, 3). 이 가이던스는 그 가이던스들의 정보를 보완하기 위한 것이다.

There is increasing interest and activity in the development of CGT products because of their potential to address unmet medical needs. This guidance is intended to facilitate such development by providing recommendations regarding selected aspects of the design of early-phase clinical trials of these products. This guidance does not provide detailed information about the preclinical and chemistry, manufacturing, and controls (CMC) components of an investigational new drug application (IND), as we have previously provided recommendations in connection with these components (Refs. 1, 2, and 3). This guidance is intended to complement the information in those guidances.

이 가이던스는 2013년 7월자 같은 제목의 초안 가이던스를 최종 확정한 것이다.

This guidance finalizes the draft guidance of the same title dated July 2013.

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 기술한 것으로, 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

CGT 제품의 초기 임상시험 설계는 다른 종류의 의약품 임상시험 설계와 다른 경우가 많다. 시험 설계의 차이는 이러한 제품의 독특한 특성 때문에 필요하며, 이전의 임상 경험을 반영한 것일 수도 있다.

The design of early-phase clinical trials of CGT products often differs from the design of clinical trials for other types of pharmaceutical products. Differences in trial design are necessitated by the distinctive features of these products, and also may reflect previous clinical experience.

CGT 제품에 대한 초기 경험은 일부 CGT 제품이 시험대상자에게 상당한 위험을 줄 수 있음을 보여 준다. 이러한 경험에는 오르니틴 트랜스카바밀라제 결핍증(ornithine transcarbamylase deficiency) 치료용 GT 제품을 투여받은 시험대상자의 다발성 장기부전과 사망(참고문헌 4), X-연관 중증복합면역결핍증(X-SCID) 치료용 GT 제품을 투여받은 시험대상자들의 지연성 T세포 백혈병(참고문헌 5), 모세혈관확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia) 치료를 위해 동종 줄기세포를 척수강 내로 투여받은 환자의 뇌·척수 종양 발생(참고문헌 6)이 있다. 이러한 사례는 CGT 제품의 위험의 성격이 다른 종류의 의약품에서 흔히 나타나는 위험과 다를 수 있음을 보여 준다.

Early experiences with CGT products indicate that some CGT products may pose substantial risks to subjects. These experiences include multi-organ failure and death of a subject who received a GT product for ornithine transcarbamylase deficiency (Ref. 4), late-onset T-cell leukemia in subjects who received a GT product for X-linked severe combined immunodeficiency (X-SCID) (Ref. 5), and development of tumors in the brain and spinal cord of a patient who received intrathecal allogeneic stem cells for ataxia telangiectasia (Ref. 6). These events illustrate that the nature of the risks of CGT products can be different from those typically associated with other types of pharmaceuticals.

일부 CGT 제품의 위험에 기여할 수 있는 특성으로는 한 번 투여한 뒤에도 생물학적 활성이 오래 지속될 가능성, 높은 면역원성 가능성, 제품 투여에 비교적 침습적인 시술이 필요하다는 점이 있다. 많은 저분자 의약품과 달리, CGT 제품은 제조의 물류와 실행 가능성이 임상시험 설계에 영향을 주기도 한다. 또한 CGT 제품에서 얻은 비임상 자료는 저분자 의약품만큼 유용하지 않을 수 있는데, 특히 CGT 제품으로는 전통적인 비임상 약동학(PK) 시험을 수행하기가 대개 어렵기 때문이다.

Features of some CGT products that may contribute to their risks include the potential for prolonged biological activity after a single administration, a high potential for immunogenicity, or the need for relatively invasive procedures to administer the product. Unlike many small molecule pharmaceuticals, the logistics and feasibility of manufacturing a CGT product sometimes influence the design of the clinical trials. In addition, the preclinical data generated for CGT products may not always be as informative as for small molecule pharmaceuticals, particularly since it usually is not feasible to conduct traditional preclinical pharmacokinetic (PK) studies with CGT products.

따라서 CGT 제품의 초기 임상시험 설계에서는 다른 의약품 개발에서는 드물게 마주치거나 전혀 마주치지 않는 임상 안전성 문제, 비임상 문제, CMC 문제를 고려해야 하는 경우가 많다. 이 가이던스의 III항은 CGT 제품과 그 개발의 몇 가지 독특한 특성을 기술한다. IV항은 III항에서 제시한 문제를 고려하여 CGT 제품 초기 임상시험 설계의 구체적인 측면을 논의한다. 따라서 IV항은 다른 종류의 의약품과 CGT 제품에서 다를 수 있는 시험 설계 요소에 초점을 둔다. 마지막으로 V항과 VI항은 IND 제출과 OCTGT와의 회의에 관한 간단한 권고사항을 제공한다.

Thus, the design of early-phase clinical trials of CGT products often involves consideration of clinical safety issues, preclinical issues, and CMC issues that are encountered less commonly or not at all in the development of other pharmaceuticals. Section III of this guidance describes some distinctive features of CGT products and their development. Section IV discusses specific aspects of the design of early-phase trials of CGT products, based on consideration of the issues presented in Section III. Therefore, Section IV focuses on elements of trial design that may be different for CGT products than for other types of pharmaceuticals. Finally, Sections V and VI offer brief recommendations regarding IND submissions and meetings with OCTGT.

CGT 제품의 초기 임상시험 설계는 이 제품들의 여러 독특한 특성의 영향을 받는다. 이러한 특성에는 제품 특성과 제조상 고려사항이 포함되며, 그 가운데 일부는 CGT 제품에만 있는 것으로 임상시험 설계의 핵심 요소를 좌우할 수 있다. 또한 임상시험 설계를 뒷받침하기 위해 수행하는 비임상시험도 다른 종류의 제품과 다른 경우가 많다. 이 항은 이러한 특별한 특성 가운데 일부를 기술한다. IV항은 이러한 특별한 특성이 CGT 제품의 임상시험 설계에 어떤 영향을 주는지 기술한다.

The design of early-phase clinical trials of CGT products is influenced by their many distinctive features. These features include product characteristics and manufacturing considerations, some of which are unique to CGT products, and can dictate critical elements of the clinical trial design. In addition, the preclinical studies conducted in support of the clinical trial design are often different from those for other types of products. This section describes some of these special features. Section IV describes how these special features influence the design of clinical trials for CGT products.

충분히 연구된 일부 저분자 계열과 달리, 일부 CGT 제품은 임상 경험이 상대적으로 부족하다. 넓은 집단에 걸친 상당한 경험이 없으면, 특정 종류의 CGT 제품과 관련될 수 있는 안전성 문제의 성격과 빈도에 대해 상당한 불확실성이 있을 수 있다.

In contrast with some well-studied classes of small molecules, there is a relative lack of clinical experience with some CGT products. In the absence of substantial experience across a broad population, there can be considerable uncertainty about the nature and frequency of safety problems that might be associated with specific types of CGT products.

또한 일부 CGT 제품은 투여 후 사람 몸속에 오랫동안 남아 있거나, 제품 자체가 더 이상 존재하지 않게 된 뒤에도 오래 지속되거나 영구적인 효과를 낼 수 있다. 제품의 효과는 시간에 따라 달라질 수 있다(예: 증식하고 분화하는 줄기세포). 따라서 안전성과 약리 활성을 평가하려면 안전성 프로파일을 이해하기 위해 시험대상자를 상당 기간 관찰해야 할 수 있다. 추적관찰 기간에 관한 추가 정보는 이 가이던스의 IV.F.3항에 있다.

Also, some CGT products can persist in humans for an extended period after administration, or have an extended or permanent effect even after the product itself is no longer present. The effects of the product might evolve over time (e.g., stem cells that proliferate and differentiate). Therefore, evaluation of safety and pharmacologic activity might require observation of subjects for a substantial period of time to understand the safety profile. Additional information about duration of follow-up can be found in Section IV.F.3 of this guidance.

CGT 제품은 표적 부위로 전달하기 위해 수술이나 그 밖의 침습적 시술이 필요할 수 있다. 침습적 시술을 사용함으로써 더해지는 위험은 치료 전체 위험의 상당 부분을 차지할 수 있으며, 특히 심장이나 중추신경계처럼 비교적 민감한 부위에 제품을 투여할 때 그렇다. 경우에 따라 제품 전달에 임상시험용 의료기기가 필요할 수 있다. 합법적으로 시판 중인 기존 의료기기를 CGT 제품 투여에 사용하는 것도 임상시험용 사용일 수 있다. 이 가이던스의 V항에서 밝힌 바와 같이, 이러한 사용과 관련된 임상 문제는 IND 신청 전 회의(pre-IND meeting)에서 논의하는 것이 적절하다. 나아가 수술이나 그 밖의 침습적 시술이 필요한 경우, 제품 투여를 맡은 사람의 교육훈련이 투여 절차의 안전성과 신뢰성에 영향을 줄 수 있다(IV.E.3항 참조).

CGT products may require surgery or other invasive procedures for delivery to the target site. The risks added by the use of an invasive procedure might be a substantial component of the overall risk of treatment, particularly when the product is administered into a relatively sensitive site, such as the heart or central nervous system. In some cases, product delivery may require use of an investigational device. The use of an existing, legally marketed device for administering a CGT product also may be investigational. As indicated in Section V of this guidance, it is appropriate to discuss clinical issues related to such usage in the pre-IND meeting. Furthermore, when surgery or other invasive procedures are required, the training of those responsible for administering the product might affect the safety and reliability of the administration procedure (see Section IV.E.3).

동종 CT 제품, GT 벡터, 그리고 CGT 제품이 만들어 낼 수 있는 단백질은 면역 반응을 일으킬 가능성(면역원성)이 있다. 치료용 백신 같은 일부 제품에서는 면역 반응의 유도가 목적하는 효과일 수 있다. 다른 CGT 제품에서는 면역원성이 위험이 될 수 있다. 예를 들어, 기존 항체나 제품 투여 후 생긴 항체는 유익한 효과를 줄이거나 없애고, 이상반응(예: 자가면역 증후군)을 일으키거나, 이후 추가 투여가 있으면 안전성이나 유효성에 영향을 줄 수 있다. 또한 앞으로 세포·조직·장기 이식으로 치료할 수 있는 질환을 가진 환자에서는 동종 CGT 제품에 대한 항체가 생기면 향후 이식의 성공이 위태로워질 수 있다.

Allogeneic CT products, GT vectors, and proteins that might be produced by CGT products have the potential to elicit immune responses (immunogenicity). The induction of an immune response may be the desired effect of some products, such as therapeutic vaccines. For other CGT products, immunogenicity may be a risk. For example, pre-existing antibodies, or antibodies that develop after administration of the product, could reduce or extinguish a beneficial effect, cause an adverse reaction (e.g., an autoimmune syndrome), or influence safety or efficacy if there are any subsequent administrations. Also, in patients who have a condition that could be treated with a cellular, tissue, or organ transplant in the future, the development of antibodies to an allogeneic CGT product might jeopardize the success of the future transplant.

CT 제품은 살아 있는 세포의 역동적인 성질 때문에 고유한 복잡성을 가진다. 예를 들어, 세포는 막 표면에 다양한 분자를 제시하고 다양한 인자를 발현할 수 있다. 이러한 분자와 인자는 미세환경의 영향을 받고 시간에 따라 변할 수 있다. 세포는 생체 내에서 원하지 않는 세포 유형으로 분화할 수 있다. 세포는 원하지 않는 자율적 기능을 갖게 될 수도 있는데, 예를 들어 심근세포의 특성을 가진 세포가 나머지 심장과 조화되지 않는 전기 활동을 만들어 내는 병소를 형성하는 경우가 있다(참고문헌 7). 다양한 성숙 조직 유형으로 발달할 잠재력을 가진 줄기세포는 형질전환을 거쳐 종양을 형성하기 시작할 수 있다(참고문헌 6).

CT products have unique complexities due to the dynamic nature of living cells. For example, cells may present a variety of molecules on their membranes and express a variety of factors. These molecules and factors may be affected by the microenvironment and change over time. Cells may differentiate in vivo into undesired cell types. Cells might also develop undesired autonomous functions, such as cells with the characteristics of cardiomyocytes forming a focus that generates electrical activity uncoordinated with the rest of the heart (Ref. 7). Stem cells, which have the potential to develop into a variety of mature tissue types, may undergo transformation and begin forming tumors (Ref. 6).

또한 CGT 제품에는 다양한 세포 유형이 포함될 수 있으며, 어떤 세포 유형이 특정 독성 효과나 치료 효과를 일으키는지 분명하지 않을 수 있다.

In addition, a CGT product may include a variety of cell types, and it may be unclear which cell type or types are responsible for any specific toxic or therapeutic effect.

세포의 또 다른 독특한 특성은 이동하는 능력이다. CT 제품을 전신으로 전달하면 세포가 몸의 다양한 조직에 분포할 수 있으며, 특정 조직이나 장기에 전달된 세포도 의도하지 않은 위치로 이동할 수 있다(참고문헌 8).

Another distinctive feature of cells is the ability to migrate. Systemic delivery of CT products may result in cells being distributed to a variety of tissues in the body; even cells delivered to a specific tissue or organ may migrate to unintended locations (Ref. 8).

세포나 조직의 공급원(공여자)은 치료받을 시험대상자 본인(자가)일 수도 있고 다른 사람(동종)일 수도 있다. 경우에 따라 공여자는 원료 물질을 채취하기 전에 처치를 받을 수 있다. 공여자가 임상시험 대상자이기도 하다면, 이러한 전처치는 시험대상자에 대한 전체 위험을 더할 수 있다.

The source (donor) of the cells or tissue may be the subject to be treated (autologous), or another individual (allogeneic). In some cases, the donor may receive a treatment prior to the harvest of source material. If the donor is also the trial subject, such pre-treatment may add to the overall risk to the subject.

마찬가지로 일부 CT 제품은 세포 생존을 돕기 위해 수혜자에게 면역 조절이나 골수제거 전처치(myeloablative conditioning) 같은 전처치가 필요하다. 이러한 경우 전처치와 관련된 위험을 전체 유익성-위해성 평가에서 고려하여야 한다.

Similarly, some CT products require pre-treatment of the recipient, e.g., with immune modification or myeloablative conditioning to facilitate cell survival. In such cases, the risks associated with the pre-treatment should be considered in the overall benefit-risk assessment.

GT 제품의 여러 특성이 시험 설계에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 전달된 유전자의 발현이 조절되지 않아 수혜자의 핵심 효소, 호르몬 또는 생물학적 과정의 정상 기능을 방해할 수 있다. 일부 GT 제품은 삽입된 유전자가 장기간 발현되도록 수혜자 세포의 DNA에 삽입되게 설계된다. 이러한 유전체 변경은 인접 유전자를 활성화하거나 불활성화하여 양성 또는 악성 종양을 일으킬 수 있다(참고문헌 5). 또한 바이러스 벡터나 세균 벡터를 가진 GT 제품은 배출(shedding), 즉 다른 사람에게 전파될 수 있는 바이러스 입자나 세균이 배설·분비될 가능성이 있다.

Several characteristics of GT products can influence trial design. For example, expression of a delivered gene may be uncontrolled and interfere with normal function of a critical enzyme, hormone, or biological process in the recipient. Some GT products are designed to integrate into the DNA of the recipient’s cells to allow for long-term expression of the integrated genes. This genomic alteration could cause activation or inactivation of neighboring genes and give rise to benign or malignant tumors (Ref. 5). In addition, GT products with a viral or bacterial vector present the possibility of shedding, i.e., excretion/secretion of viral particles or bacteria that could be transmitted to other individuals.

유전자 변형 세포, 즉 체외(ex vivo) GT 제품은 체외에서 세포에 유전자를 도입한 다음 변형된 세포를 시험대상자에게 투여하는 제품이다. 이런 종류의 제품은 GT 제품과 CT 제품 양쪽의 특성과 잠재적 위험을 가진다. 따라서 유전자 변형 세포에는 GT 제품과 CT 제품 양쪽의 임상시험 설계 고려사항이 적용된다.

Gene-modified cells, or ex vivo GT products, are products in which a gene is introduced into cells ex vivo, and then the modified cells are administered to the subjects. Products of this type have features, and potential risks, of both GT and CT products. Therefore, clinical trial design considerations of both GT and CT products apply to gene-modified cells.

CGT 제품 제조의 과학적·물류적 복잡성 때문에 생산할 수 있는 제품 용량에 현실적인 한계가 생기거나, 전달할 수 있는 제품의 농도나 부피가 제한될 수 있다. 따라서 이러한 요인은 초기 임상시험에서 실행 가능한 용량 범위를 제한할 수 있다. 이러한 요인이 시험 설계에 주는 영향은 IV.A.1항과 IV.D항에서 논의한다.

The scientific or logistical complexities of manufacturing CGT products may impose practical limits on the dose of the product that can be produced, or may limit the concentration or volume of product that can be delivered. These factors might therefore restrict the range of doses that are feasible in an early-phase trial. The implications of these factors for trial design are discussed in Sections IV.A.1 and IV.D.

자가 제품이나 환자 맞춤형 동종 공여자 제품은 시험대상자마다, 그리고 경우에 따라 시험대상자가 받는 투여마다 고유한 제품 로트를 제조한다. 이러한 제품에서는 시험대상자 간 변동성 같은 요인을 관리할 수 없다는 점이 제품의 복잡성을 높일 수 있다. 일부 CGT 제품은 생산에 몇 주에서 몇 달이 걸릴 수 있다. 제조가 실패하거나 지연되면 시험대상자가 의도한 대로 치료받지 못할 수 있다. 다른 환자 맞춤형 제품에서는 제형화 시점부터 세포 생존율과 역가가 빠르게 떨어질 수 있다. 따라서 동결보존하지 않은 “신선” 세포는 제조 후 몇 시간 안에 투여해야 할 수 있다. 환자 맞춤형 제품의 시험 설계 고려사항은 IV.E.4항에서 논의한다.

For autologous products or patient-specific allogeneic donor products, unique product lots are manufactured for each subject, and potentially for each dose a subject receives. For such products, the inability to control factors such as subject-to-subject variability can contribute to product complexity. Some CGT products may take several weeks to months to produce. A failure or delay in manufacturing could prevent a subject from being treated as intended. For other patient-specific products, cell viability and potency may decline rapidly from the time of formulation. Therefore, “fresh” cells that are not cryopreserved may require administration within hours of manufacturing. Trial design considerations for patient-specific products are discussed in Section IV.E.4.

비임상 시험관내·생체내 개념증명(proof-of-concept), 약리, 독성 시험은 임상시험용 CGT 제품의 임상 사용에 대한 실행 가능성과 근거를 확립하고 제품의 안전성 프로파일을 특성분석하기 위해 수행한다. 이러한 시험은 제안한 임상시험을 수행하는 것이 합리적으로 안전하다는 결론을 뒷받침하는 과학적 근거도 제공한다(21 CFR 312.23(a)(8)). CGT 제품과 관련된 생물학과 과학적 문제가 다양하므로, 연구 대상인 특정 임상 상태의 맥락에서 신중한 유익성-위해성 분석을 수행하는 것이 중요하다. 적절한 동물 종과 질환 동물모델에서 수행한 시험에서 얻은 비임상 자료는 임상시험용 CGT 제품의 합리적인 위험을 정의하는 데 기여한다.

Preclinical in vitro and in vivo proof-of-concept, pharmacology, and toxicology studies are conducted to establish feasibility and rationale for clinical use of the investigational CGT product, as well as characterize the product’s safety profile. These studies also provide the scientific basis to support the conclusion that it is reasonably safe to conduct the proposed clinical investigations (21 CFR 312.23(a)(8)). Due to the diverse biology and scientific issues associated with CGT products, it is important to conduct a careful benefit-risk analysis, performed in the context of the particular clinical condition under study. Preclinical data generated from studies conducted in appropriate animal species and animal models of disease contribute to defining reasonable risk for the investigational CGT product.

몇 가지 문제 때문에 비임상 자료가 초기 임상시험 설계의 여러 측면을 이끄는 능력이 제한될 수 있다. 예를 들어, 동물 자료로부터 안전할 가능성이 있고 생물학적 활성이 있을 수 있는 임상 시작 용량을 외삽하는 것은 사용한 동물모델, 임상 투여 경로, 체내분포 프로파일, 투여한 CGT 제품에 대한 면역 반응 같은 다양한 요인에 좌우될 수 있다. 그러나 CGT 제품은 일반적으로 전통적인 PK 시험 설계를 적용하기 어려우므로, 임상시험 설계를 이끌 그러한 자료가 없다. 종 특이성과 면역원성 같은 여러 문제 때문에, 동물에 투여한 CGT 제품 용량을 임상 용량으로 외삽하는 것은 저분자 의약품에 흔히 쓰는 통상적인 상대성장 환산(allometric scaling)보다 신뢰도가 낮을 수 있다.

Several issues can limit the ability of the preclinical data to guide various aspects of the design of the early-phase clinical trial. For example, the extrapolation of a potentially safe and possibly bioactive starting clinical dose from the animal data can depend on various factors, such as the animal models used, the clinical route of product administration, the biodistribution profile, and any immune response to the administered CGT product. However, traditional PK study designs are generally not feasible for CGT products; thus, such data are not available to guide clinical trial design. Due to various issues, such as species specificity and immunogenicity, extrapolation from a CGT product dose administered in animals to a clinical dose can be less reliable than the customary allometric scaling typically used for small-molecule pharmaceuticals.

비임상 프로그램의 목적, 적합한 동물 종과 질환 동물모델의 선택, 초기 임상시험을 뒷받침하는 비임상시험 설계의 전반적 고려사항에 관한 추가 정보를 제공하기 위해, FDA는 2013년 11월자 “Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products” 가이던스를 발행하였다(참고문헌 3).

To provide additional information about preclinical program objectives, selection of suitable animal species and animal models of disease, and overall considerations for the design of preclinical studies to support early-phase clinical trials, FDA has published the guidance entitled “Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products” dated November 2013 (Ref. 3).

이 항은 CGT 제품 초기 임상시험 설계의 구체적인 요소를 기술한다. 이 가이던스는 대체로 유효성 평가변수와 분석 계획처럼 CGT 제품과 다른 종류의 제품에서 일반적으로 같은 시험 설계 요소는 논의하지 않는다. 그 대신 CGT 제품과 다른 종류의 제품에서 흔히 다른 초기 임상시험 설계 측면에 초점을 맞추어 논의한다. CGT 제품과 그 잠재적 적용이 매우 다양하므로, 각 임상시험의 설계는 사례별로 평가할 필요가 있다. 따라서 OCTGT는 장래의 의뢰자가 개발 프로그램 초기에 FDA 심사 담당자와 만날 것을 권장한다(V항 참조).

This section describes specific elements of the design of an early-phase trial for a CGT product. For the most part, this guidance does not discuss elements of the trial design, such as efficacy endpoints and the analysis plan, that are generally the same for CGT products and other types of products. Instead, the discussion focuses on aspects of early-phase clinical trial design that are often different for CGT products than for other types of products. Due to the wide variety of CGT products and their potential applications, a case-by-case assessment is warranted for the design of each clinical trial. Therefore, OCTGT encourages prospective sponsors to meet with FDA review staff early in a development program (see Section V).

21 CFR 312의 IND 규정은 임상시험 위험의 평가와 시험대상자 보호 장치의 중요성을 강조한다. 초기 임상시험, 특히 사람 대상 첫 투여(first-in-human) 시험에서는 주요 목적이 안전성 평가여야 한다(21 CFR 312.21). 안전성 평가에는 잠재적 이상반응의 성격과 빈도에 대한 평가와 용량과의 관계 추정이 포함된다. CGT 제품의 초기 임상시험은 특정 용량 요법과 투여 경로의 안전성뿐 아니라 투여 실행 가능성과 약리 활성 같은 다른 문제도 함께 평가하는 경우가 많다.

The IND regulations in 21 CFR Part 312 emphasize the importance of the assessment of trial risks and the safeguards for trial subjects. For early-phase clinical trials, especially first-in-human trials, the primary objective should be an evaluation of safety (21 CFR 312.21). Safety evaluation includes an assessment of the nature and frequency of potential adverse reactions and an estimation of the relationship to dose. For CGT products, these early-phase trials often assess not only safety of specific dose regimens and routes of administration, but also other issues, such as feasibility of administration and pharmacologic activity.

의뢰자는 전체 개발 프로그램의 목적이라는 맥락에서 초기 시험의 설계를 고려하여야 한다. 따라서 의뢰자는 이후 제품 개발을 촉진하는 데 도움이 될 설계 요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 1상 시험은 유효성의 예비 근거를 수집하기 위해 2상 시험 설계의 일부 특징을 포함한다.

Sponsors should consider the design of early-phase studies in the context of the objectives of the overall development program. Therefore, sponsors might include design elements that could help foster further product development. For example, some Phase 1 studies include selected features of Phase 2 study design in order to gather preliminary evidence of effectiveness.

중대하거나 생명을 위협하는 질환에 대한 CGT 제품의 많은 사용을 포함하여 일부 제품과 질환에서는 어느 정도의 독성이 예상되고 받아들여질 수 있다. 이러한 상황에서 시험의 주된 목적은 허용 가능한 독성으로 투여할 수 있는 최고 용량인 최대내약용량(MTD)을 확인하는 것일 수 있다. 이 목적을 달성하기 위해 일부 시험은 잘 정의된 용량 증량 계획서를 사용한다.

For some products and conditions, including many uses of CGT products for serious or life-threatening diseases, some toxicities may be expected and acceptable. In these situations, a major trial objective might be to identify the maximum tolerated dose (MTD), the highest dose that can be given with acceptable toxicity. To achieve this objective, some trials use a well-defined dose-escalation protocol.

일부 CGT 제품은 예측되는 치료 범위에서 독성이 크지 않을 것으로 예상된다. 이 상황에서 용량 탐색의 한 가지 목적은 생물학적 활성 용량 또는 최적 유효 용량의 범위를 정하는 것일 수 있다. 경우에 따라 잠재적 유익성의 지표가 특정 용량 이상에서 정체되는 것처럼 보여, MTD에 이르기 위한 추가 용량 증량이 불필요해 보일 수 있다. MTD 확인이 불필요하거나 비현실적으로 보일 수 있지만, 개발 초기에는 임상 유효 용량을 추정하기 어렵다는 점을 인식하는 것이 중요하다. 초기 개발 단계에서 MTD를 확인하지 못하면 이후 임상시험에서 치료 용량에 못 미치는 용량을 사용하게 될 수 있다. 따라서 MTD 확인을 포함하는 용량 탐색이 일반적으로 권장된다.

For some CGT products, toxicity is not expected to be substantial in the predicted therapeutic range. In this situation, one objective of dose exploration may be to determine the range of biologically active or optimal effective doses. In some cases, indicators of potential benefit may appear to plateau above a certain dose, so that further dose escalation to reach an MTD may seem unnecessary. Although identifying an MTD may seem unnecessary or impractical, it is important to recognize that the effective clinical dose is difficult to estimate early in development. Failure to identify an MTD during early development may lead to subsequent clinical trials using sub-therapeutic dose levels. Therefore, dose exploration that includes identification of the MTD is generally recommended.

한편 많은 CGT 제품은 생산하거나 전달할 수 있는 제품 용량에 상당한 현실적 한계가 있다. 이러한 경우 시험 목적은 MTD를 찾는 것보다 특정 목표 노출 범위에 도달하거나 실행 가능한 용량(들)의 안전성 프로파일을 특성분석하는 데에만 초점을 둘 수밖에 없을 수 있다.

Alternatively, for many CGT products, there are significant practical limits on the dose of the product that can be produced or delivered. In such cases, the trial objectives may only be able to focus on achieving a specified target range of exposure or characterizing the safety profile of the feasible dose or doses, rather than finding the MTD.

용량과 관련된 고려사항에 관한 추가 논의는 IV.D항을 참조한다.

For further discussion of considerations relating to dose, see Section IV.D.

CGT 제품은 투여를 위한 특수 의료기기나 새로운 시술, 제품의 맞춤형 조제, 제품의 특별한 취급(예: 매우 짧은 사용기한) 또는 보조 요법이 필요한 경우가 있다. 이러한 경우 의뢰자는 제품의 제조와 투여에 관한 기술적·물류적 문제를 확인하고 특성분석하도록 초기 임상시험을 설계하는 것을 고려하여야 한다. 이러한 문제는 이후 제품 개발을 진행하기 전에 해결해야 할 수 있다.

CGT products sometimes require specialized devices or novel procedures for administration, customized preparation of products, special handling of products (e.g., very short expiration time), or adjunctive therapy. In these cases, sponsors should consider designing early-phase trials to identify and characterize any technical or logistic issues with manufacturing and administering the product. Such issues may need to be addressed before proceeding with further product development.

초기 임상시험의 흔한 부차적 목적은 유효성 가능성을 시사할 수 있는 단기 반응이나 장기 결과를 사용하여 제품 활성에 대한 예비 평가를 얻는 것이다. 이러한 개념증명 자료는 이후 임상 개발을 뒷받침할 수 있다. CGT 제품의 활성 평가에는 유전자 발현, 세포 생착, 형태학적 변화 같은 특수한 측정뿐 아니라 면역 기능의 변화, 종양 축소, 다양한 유형의 생리적 반응 같은 더 일반적인 측정도 포함될 수 있다.

A common secondary objective of early-phase trials is to obtain preliminary assessments of product activity, using either short-term responses or longer-term outcomes that could suggest potential for efficacy. Such proof-of-concept data can support subsequent clinical development. For CGT products, activity assessments might include specialized measures such as gene expression, cell engraftment, or morphologic alterations, as well as more common measures such as changes in immune function, tumor shrinkage, or physiologic responses of various types.

임상시험에 포함할 시험대상자의 선택은 예상되는 위험과 잠재적 유익성에 달려 있으며, 초기 임상시험에서는 그러한 예상에 상당한 불확실성이 있다는 점을 인식하여야 한다. 예상되는 위험은 비임상 자료, 생물학적 기전에 대한 이해, 관련된 이전 사람 경험으로부터 추정할 수 있지만, 그 위험의 임상적 의미는 제품을 투여받는 집단에 따라 달라질 수 있다. 마찬가지로 유익성 가능성도 시험 대상 집단의 선택에 따라 달라질 수 있다. 또한 시험 대상 집단의 선택은 제품의 유해하거나 유익한 활성을 검출하는 능력에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 위험이나 유익성을 나타낼 수 있는 바이오마커가 어떤 집단에서는 다른 집단보다 더 민감하거나 의미 있거나 해석하기 쉬울 수 있다.

Choice of the subjects to include in the trial depends on the expected risks and potential benefits, recognizing that there will be considerable uncertainty about those expectations in an early-phase trial. Expected risks may be estimated from the nonclinical data, an understanding of the biological mechanisms, and any previous relevant human experience, but the clinical significance of those risks can depend on the population that receives the product. Similarly, the potential for benefit might depend on the choice of study population. In addition, the choice of study population may affect the ability to detect the product’s activity, either adverse or beneficial. For example, a biomarker that may be indicative of risk or benefit might be more sensitive, meaningful, or interpretable in one population versus another.

일부 집단은 자가 제품의 공급원으로서 이점(예: 더 많은 세포 수나 더 높은 생존율)을 줄 수 있다. 목표는 시험의 과학적 목적을 달성하면서도 시험대상자에게 예상되는 위험과 잠재적 유익성 사이의 균형이 받아들일 만한 시험 대상 집단을 선택하는 것이다. 이 가이던스 아래 IV.E.4항에서 논의하는 바와 같이, 환자 맞춤형 제품은 시험 대상 집단 선택에 특별한 고려사항이 있다.

Some populations may offer advantages (e.g., higher cell numbers or viability) as sources for autologous products. The objective is to select a trial population with an acceptable balance between the anticipated risks and potential benefits for the study subjects, while also achieving the study’s scientific objectives. As discussed below in Section IV.E.4 of this guidance, there are special considerations regarding selection of the study population for patient-specific products.

작용 기간이 짧은 제품이나 안전성 프로파일이 잘 알려진 계열의 제품에서는 초기 임상시험에서 건강한 성인 지원자를 대상으로 하는 것이 합리적일 수 있다. 그러나 대부분의 CGT 제품의 위험에는 제품 투여에 필요한 침습적 시술의 위험과 함께 오래 지속되거나 영구적인 효과의 가능성이 포함된다. 따라서 대부분의 CGT 임상시험에서 건강한 지원자에게는 유익성-위해성 프로파일이 받아들일 만하지 않다.

Study of healthy adult volunteers may be reasonable for an early-phase trial for products with short duration of action or in a class with a well understood safety profile. However, the risks of most CGT products include the possibility of extended or permanent effects, along with the risks of any invasive procedures necessary for product administration. Therefore, for most CGT trials, the benefit-risk profile is not acceptable for healthy volunteers.

초기 임상시험에 가장 적절한 시험 대상 집단을 선택하려면 잠재적 위험뿐 아니라 잠재적 유익성과 시험 대상 집단이 해석 가능한 자료를 제공할 수 있는지를 포함한 여러 사항을 고려해야 한다.

Selection of the most appropriate study population for an early-phase trial involves several considerations, including not only the potential risks, but also the potential benefits and the ability of the study population to provide interpretable data.

더 중증이거나 진행된 질환을 가진 시험대상자는 임상시험용 CGT 제품의 위험을 더 기꺼이 받아들이거나, 위험을 더 쉽게 정당화할 수 있는 상황에 있을 수 있다. 따라서 의뢰자는 초기 임상시험의 등록을 더 중증이거나 진행된 질환을 가진 시험대상자로 제한하자고 제안하기도 한다. 그러나 경우에 따라 덜 진행되었거나 더 중등도인 질환을 가진 시험대상자를 선택하는 것이 적절할 수 있다.

Subjects with more severe or advanced disease may be more willing to accept the risks of an investigational CGT product, or they may be in situations where the risks can be more readily justified. Therefore, sponsors sometimes propose to limit enrollment into early-phase trials to subjects with more severe or advanced disease. However, in some cases, selection of subjects with less advanced or more moderate disease may be appropriate.

중증이거나 진행된 질환으로 생리 기능의 여력이 거의 없는 시험대상자는 덜 중증인 시험대상자보다 추가 손실을 견디기 어려울 수 있으며, 그 손실로 기능이 전혀 남지 않게 될 수 있다. 예를 들어, 시력 저하의 위험은 같은 정도의 저하로 기능적 시력을 모두 잃을 수 있는 시험대상자보다 시력의 여력이 어느 정도 있는 시험대상자에게서 더 받아들일 만할 수 있다. 마찬가지로 폐 독성이나 심혈관 독성의 위험은 질환이 더 진행되어 폐 기능의 여력이 적은 시험대상자보다 초기 폐 질환을 가진 시험대상자에게서 더 받아들일 만할 수 있다. 또한 중증이거나 진행된 질환을 가진 시험대상자는 제품 제조(예: 세포 채취)나 전달에 필요한 침습적 시술을 견디지 못할 수 있다.

Subjects with minimal reserve of physiological function due to severe or advanced disease may be less able than subjects with less severe disease to tolerate additional loss, which could leave them with no function. For example, the risk of a decrease in visual acuity might be more acceptable in a subject with some visual reserve than in a subject for whom that same decrement might result in loss of all functional vision. Similarly, a risk of pulmonary or cardiovascular toxicity might be more acceptable in a subject with early lung disease than in a subject with more advanced disease and less pulmonary reserve. In addition, subjects with severe or advanced disease may not be able to tolerate invasive procedures needed for manufacture (e.g., cell harvest) or delivery of the product.

따라서 초기 임상시험에서 연구할 질환의 중증도는 질환의 여러 병기나 중증도에 대해 시험대상자에게 미칠 위험의 추정된 성격과 크기, 그리고 그 위험의 의미를 고려한 뒤에만 결정하여야 한다.

Thus, the decision about the severity of disease to be studied in an early-phase trial should be made only after considering the estimated nature and magnitude of the risks to the subjects, and the implications of those risks, for various stages or severity of the disease.

위험에 관한 고려사항에 더하여, 전체 유익성-위해성 프로파일을 평가할 때는 개별 시험대상자의 유익성 가능성을 고려하여야 한다. 소아 대상 임상시험이나 위험이 큰 시술을 포함하는 임상시험 같은 일부 상황에서는 개별 임상적 유익성의 전망이 선택된 시험 대상 집단에 대한 전체 유익성-위해성 평가의 중요한 요인일 수 있다. 추정되는 유익성 전망은 질환의 중증도나 병기에 따라 달라질 수 있다. 더 중증이거나 진행된 질환을 가진 시험대상자가 유익성을 가장 필요로 할 수 있지만, 덜 심하게 영향을 받은 시험대상자에게서 더 큰 유익성 가능성이 예상되는 상황도 있을 수 있다. 나아가 유익성의 근거를 검출하는 능력은 시험 대상 집단의 질환 중증도나 병기에 따라 달라질 수 있으며, 제품의 예상 효과는 경증 질환을 가진 시험대상자에게서 더 분명하게 식별될 수 있다.

In addition to considerations regarding risks, assessment of the overall benefit-risk profile should take into account any potential for individual subject benefit. In some situations, such as trials in children or trials that involve high-risk procedures, the prospect for individual clinical benefit may be an important factor in the overall benefit-risk assessment for the selected study population. The estimated prospect for benefit may depend on the severity or stage of disease. Although subjects with more severe or advanced disease may have the greatest need for benefit, there can be situations in which a greater potential for benefit might be expected for subjects who are less severely affected. Further, the ability to detect evidence of any benefit could depend on the severity or stage of disease in the study population, and the anticipated effects of the product might be more clearly discernible in subjects with milder disease.

치료 활성의 근거를 검출하는 것이 시험 목적에 중요하다면 이 점은 중요한 고려사항이 될 수 있다.

This could be a significant consideration if detecting evidence of treatment activity is important to the objectives of the study.

또한 시험 대상 집단은 시험 결과의 잠재적 해석 가능성을 고려하여 선택하여야 한다. 중증이거나 진행된 질환을 가진 시험대상자는 기저 질환과 관련된 교란 이상사례가 있거나 병용 치료를 받고 있어 안전성이나 유효성 자료를 해석하기 어렵게 만들 수 있다. 최종 목표 집단이 경증 질환 환자라면, 중증이거나 진행된 질환에서 수행한 임상시험은 관련 안전성 정보에 관해 사실상 아무것도 알려 주지 못할 수 있고, 위험을 상쇄할 유익성 전망도 더 작을 수 있다.

Also, the study population should be chosen with consideration of the potential interpretability of study outcomes. Subjects with severe or advanced disease might have confounding adverse events or be receiving concomitant treatment, related to underlying disease, that could make the safety or effectiveness data difficult to interpret. If the ultimate target population is patients with milder disease, a trial in severe or advanced disease could be essentially uninformative regarding relevant safety information and might also have a smaller prospect for benefit to offset risks.

따라서 초기 CGT 임상시험에 심하게 영향을 받은 시험대상자가 흔히 포함되지만, 이를 당연한 선택으로 삼아서는 안 된다. 특정 질환에 대한 시험에 포함할 적절한 시험대상자를 선택할 때는 여러 요인을 고려하여야 한다. 시험 대상 집단은 위의 고려사항에 비추어 선택하여야 하며, 그 선택은 IND 제출자료에서 논의하고 타당성을 입증하여야 한다.

Thus, while severely affected subjects are often included in early-phase CGT trials, they should not be an automatic choice. Several factors should be taken into account when selecting the appropriate subjects to include in the study for a specific condition. The study population should be chosen in light of the above considerations, and the choice should be discussed and justified in the IND submission.

CGT 제품의 초기 시험은 일반적으로 상당한 위험과 불확실한 유익성 가능성을 가진다. 따라서 초기 CGT 임상시험은 기존 치료에 적절히 반응하지 않았거나 받아들일 만한 치료 선택지가 없는 일부 시험대상자만 등록하기도 한다. 다른 치료 선택지가 없거나 받아들일 만한 선택지가 없는 시험대상자만 등록하도록 임상시험을 설계한다면, 각 시험대상자의 치료 선택지가 적절히 평가되었음을 보장하는 절차를 포함하고 그 평가에 관한 관련 정보를 수집하도록 설계하여야 한다.

Early-phase studies of CGT products typically have significant risks and an uncertain potential for benefits. Therefore, early-phase CGT trials sometimes enroll only the subset of subjects who have not had an adequate response to available medical treatment or who have no acceptable treatment options. If a trial is designed to enroll only subjects for whom no other treatment options are available or acceptable, the trial should include procedures to ensure that each subject’s treatment options have been adequately evaluated, and it should be designed to capture the pertinent information regarding that evaluation.

특정 제품 유형에서는 시험대상자 집단 선택에 추가로 고려할 사항이 있다. 예를 들어, 암 백신에서는 종양이 특정 표적 항원을 발현하는 시험대상자를 확인하는 것이 중요할 수 있다.³ 일부 유전자치료제에서는 벡터나 전이유전자 산물에 대한 기존 항체가 제품의 안전성이나 유효성에 영향을 줄 수 있으므로, 그러한 항체를 가진 시험대상자를 제외할 수 있다.⁴ 궁극적으로 장기 이식으로 치료할 수 있는 적응증(예: 중증 신장·간·심장 질환)의 제품에서는, 의뢰자는 임상시험용 제제에 노출되어 감작이 일어나 향후 이식 성공 가능성이 손상될지를 고려하여야 한다. 그렇다면 초기 임상시험에서는 이식이 가장 임박했거나 이식이 필요할 것이 가장 분명히 예측되는 시험대상자를 제외할 수 있다.

There are additional considerations for selecting the subject population for certain product types. For example, for cancer vaccines, it may be important to identify subjects whose tumors express a specific target antigen.³ For certain gene therapies, pre-existing antibodies to either the vector or the transgene product may influence the safety or effectiveness of the product; therefore, the study might exclude subjects with such antibodies.⁴ For products for indications (e.g., severe renal, hepatic, or cardiac disease) that might ultimately be amenable to organ transplantation, sponsors should consider whether exposure to the investigational agent would cause sensitization that could compromise the prospect for future transplant success. If so, early-phase trials might exclude subjects with the most imminent or predictable need for transplantation.

감작 가능성이 더 잘 이해되면 이후 임상시험에서는 이 제외를 재검토할 수 있다.

The exclusion could be reconsidered for subsequent trials once the likelihood of sensitization is better understood.

일부 CGT 제품은 소아 질환 전용으로 개발된다. 예를 들어, GT 제품은 없는 유전자를 대체하거나 결함 있는 유전자를 보완하여 소아 유전 질환을 교정하기 위한 것일 수 있다. CT 제품은 선천 기형을 교정하기 위한 재생의료로, 또는 세포 기능 이상을 일으키는 혈액 질환이나 면역 질환 같은 유전 질환의 치료제로 쓰일 수 있다.

Some CGT products are developed specifically for pediatric conditions. For example, GT products might be intended to correct childhood genetic diseases by replacing a missing gene or complementing a defective one. CT products might be intended as regenerative medicine to correct congenital deformities or as treatments for genetic diseases, such as hematologic or immunologic disorders, which result in abnormal cellular function.

소아 질환 치료용 CGT 제품을 개발하는 의뢰자는 임상시험에서 소아 시험대상자를 위한 추가 보호 장치를 전체 개발 프로그램에 어떻게 반영할지 고려하여야 한다. 소아 적응증의 임상 개발 프로그램은 대개 소아 대상 시험을 시작하기 전에 성인에서 첫 안전성·내약성 자료를 얻는다(참고문헌 9). 21 CFR 50 Subpart D(이하 “Subpart D”)는 임상시험에서 소아를 위한 추가 보호 장치를 규정한다. Subpart D 각 조항에 대한 자세한 논의는 이 가이던스의 범위를 벗어나며, FDA는 그 목적으로 다른 문서를 발행하였다(참고문헌 9, 10). 소아 시험대상자에서 CGT 제품 시험을 수행하려는 의뢰자와 시험책임자를 위해 다음 원칙을 강조한다.

Sponsors who are developing CGT products to treat pediatric diseases should consider how they will incorporate the additional safeguards for pediatric subjects in clinical investigations into the overall development program. Clinical development programs for pediatric indications usually obtain initial safety and tolerability data in adults before beginning studies in children (Ref. 9). Title 21 CFR Part 50 Subpart D (Subpart D) provides additional safeguards to children in clinical investigations. A detailed discussion of the individual provisions of Subpart D is beyond the scope of this guidance, and the FDA has published other documents for that purpose (Refs. 9, 10). We highlight the following principles for sponsors and investigators who wish to conduct studies of CGT products in pediatric subjects.

다른 모든 적용 요건을 충족하는 임상시험이라도 소아에서 진행하려면, Subpart D는 임상시험심사위원회(IRB)가 그 시험이 소아 시험대상자 대상 시험에 적용되는 추가 요건을 충족한다고 판단할 것을 요구한다. IRB는 임상시험에 포함된 중재와 시술이 소아 시험대상자에게 주는 위험 수준을 평가하여, 그것이 최소 위험(21 CFR 50.51), 최소 위험 초과(21 CFR 50.52), 또는 최소 위험의 경미한 증가(21 CFR 50.53) 가운데 어디에 해당하는지 판단하여야 한다. 이 가이던스 앞부분에서 기술한 CGT 제품의 특별한 특성 때문에, CGT 제품 임상시험은 대개 최소 위험의 경미한 증가를 넘는 위험을 주므로 21 CFR 50.52의 요건을 충족해야 한다.

Before a clinical trial that meets all other applicable requirements may proceed in children, Subpart D requires the Institutional Review Board (IRB) to determine that the trial meets additional requirements applicable to studies in pediatric subjects. The IRB must assess the level of risk that the interventions and procedures included in a clinical trial would present to pediatric subjects to determine whether they present minimal risk (21 CFR 50.51), greater than minimal risk (21 CFR 50.52), or a minor increase over minimal risk (21 CFR 50.53). Because of the special features of CGT products described earlier in this guidance, trials of CGT products usually present more than a minor increase over minimal risk, and therefore would need to meet the requirements of 21 CFR 50.52.

최소 위험을 넘는 위험을 주는 임상시험은 그 위험을 주는 중재나 시술이 개별 소아 시험대상자에게 직접적 유익성의 전망을 주거나, 그 위험을 주는 모니터링 절차가 시험대상자의 안녕에 기여할 가능성이 있다고 IRB가 판단한 뒤에만 진행할 수 있다. 또한 IRB는 다음을 확인하여야 한다.

Clinical trials presenting greater than minimal risk may proceed only after the IRB finds either that the intervention or procedure presenting that risk holds out the prospect of direct benefit for the individual pediatric subjects, or that the monitoring procedure presenting that risk is likely to contribute to the subject’s well-being. In addition, the IRB must find that:

IRB가 기존 자료가 이 규정에 따라 요구되는 판단을 뒷받침하기에 부적절하다고 판단하면, 시험 진행을 허용하지 않을 수 있다.⁵

When an IRB determines that existing data are inadequate to support the findings required under these regulations, it may not permit the study to proceed.⁵

소아 임상시험의 IND 제출자료에는 소아 안전성과 유효성 평가 계획에 관한 추가 정보를 제공하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(10(iii)). IND 규정은 또한 의뢰자가 의약품 또는 연구에 대한 근거를 포함한 임상시험 계획(investigational plan)을 FDA에 제출하도록 요구한다(21 CFR 312.23(a)(3)(iv)(a)). 이에 따라 의뢰자는 소아에서 CGT 시험을 수행하는 근거를 제시하여야 한다. Subpart D에 따른 유익성-위해성 평가에 필요한 정보를 얻기 위해, 그리고 동의 취득에 관한 고려사항 때문에, 근거를 뒷받침하는 자료는 대개 소아 시험을 시작하기 전에 성인에서 얻는다. FDA는 일부 상황에서는 비임상시험 결과만을 근거로 소아에서 CGT 제품의 임상시험을 시작하는 것이 적절할 수 있음을 인정한다.

IND submissions for pediatric trials must provide additional information related to plans for assessing pediatric safety and effectiveness (21 CFR 312.23(a)(10(iii)). The IND regulations also require the sponsor to submit to FDA an investigational plan, including the rationale for the drug or the research study (21 CFR 312.23(a)(3)(iv)(a)). Accordingly, the sponsor should provide a rationale for conducting the CGT study in children. To obtain the information necessary for a benefit-risk assessment under Subpart D, and because of considerations regarding informed consent, data to support the rationale are usually obtained in adults before initiating pediatric studies. We recognize that in some situations, it may be appropriate to initiate clinical studies of CGT products in children based only on the results of preclinical studies.

성인에서 이전에 수행한 안전성 또는 유효성 시험이 없는 상태에서 의뢰자가 소아 임상시험을 수행하려 한다면, 그 근거에서 성인 대상 선행 시험이 비윤리적이거나 실행 불가능한 이유를 설명하여야 한다. 예를 들어, 질환의 흔한 소아형은 증상이 심하거나 임상 경과가 빠르게 악화될 수 있는 반면, 성인 발병 표현형은 매우 가볍고 쉽게 관리될 수 있다. 이러한 상황에서 중재가 매우 침습적이라면, 성인 대상 시험의 전체 유익성-위해성 평가가 매우 불리하여 안전성이나 유효성을 평가하기 위한 성인 임상시험이 비윤리적일 수 있다. 다른 경우에는 성인에서 질환이 매우 드물게 발생하여 질환을 가진 성인 대상 시험이 실행 불가능하고, 건강한 성인 대상 시험은 유익성과 위험의 전체 균형이 받아들일 수 없는 수준일 수 있다(IV.B.1항 참조).

If the sponsor intends to conduct a pediatric trial when there has been no prior safety or efficacy study in adults, the rationale should explain why prior adult studies are unethical or infeasible. For example, the common childhood form of the disease may have severe manifestations or a rapidly deteriorating clinical course, whereas the adult-onset phenotype may be very mild and easily managed. In such a situation, if the intervention is highly invasive, the overall benefit-risk assessment for a study in adults might be so unfavorable that an adult trial to assess safety or efficacy is unethical. In other cases, the disease may occur so rarely in adults that a study in affected adults would not be feasible, and studies in healthy adults might have an unacceptable overall balance of benefits and risks (see Section IV.B.1).

FDA는 제시된 위험을 평가하고 그 임상시험이 시험대상자에게 불합리한 위험을 주는지 판단할 책임이 있다(21 CFR 312.42(b)(1)(i), 312.42(b)(1)(iv) 및 312.42(b)(2)(i)). 소아 시험대상자에서 수행하도록 제안된 CGT 제품 시험을 검토할 때, FDA는 IRB가 Subpart D 보호 장치를 준수하기 위해 내려야 하는 판단과 관련된 정보를 포함한 정보를 충분히 고려한 뒤 위험의 합리성을 평가하고자 한다. IND 제출자료는 FDA가 이 평가를 할 수 있도록 적절한 정보를 제공하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(10)(iii) 및 312.23(a)(11)).

FDA has a responsibility to assess the risks presented and determine whether the clinical trial presents an unreasonable risk to subjects (21 CFR 312.42(b)(1)(i), 312.42(b)(1)(iv) and 312.42(b)(2)(i)). When reviewing studies of CGT products proposed to be conducted in pediatric subjects, we intend to assess the reasonableness of the risks after full consideration of the information, including information relevant to the determinations that the IRB must make to comply with the Subpart D safeguards. The IND submission must provide adequate information to permit FDA to make this assessment (21 CFR 312.23(a)(10)(iii) and 312.23(a)(11)).

예를 들어, 의뢰자가 소아 시험대상자 대상 시험이 무엇보다 시험대상자에게 직접적 유익성의 전망을 주기 때문에 21 CFR 50.52의 기준을 충족한다고 제안한다면, 의뢰자는 이 판단과 관련된 이용 가능한 성인 사람 자료와 동물 자료, 그리고 예상 유익성과 위험의 균형에 대한 분석을 IND 제출자료에 포함하여야 한다. 관련 동물 자료나 성인 사람 자료를 제공하는 것에 더하여, IND 제출자료에는 제안된 시작 용량, 투여 요법, 설계를 고려할 때 그 자료가 소아 시험이 직접적 유익성의 전망을 준다는 평가를 뒷받침하기에 어떻게 충분한지에 대한 논의를 포함하여야 한다.

For example, if the sponsor proposes that a study in pediatric subjects meets the criteria in 21 CFR 50.52 because, among other things, it presents a prospect of direct benefit to the subjects, the sponsor should include the available adult human and animal data relevant to this determination in the IND submission, and an analysis of the balance of anticipated benefit(s) and risks. In addition to providing the relevant animal or adult human data, the IND submission should include a discussion of how those data are sufficient to support an assessment that the pediatric study, taking into account the proposed starting dose, dosing regimen, and design, offers a prospect of direct benefit.

FDA는 소아 시험대상자에게 주는 위험을 평가하는 데 필요한 정보를 제공하지 않는 IND에 임상 보류(clinical hold) 조치를 할 수 있다(21 CFR 312.42(b)(1)(iv) 및 (b)(2)(i)).

FDA may place on clinical hold an IND that does not provide the information FDA needs to assess the risks presented to pediatric subjects (21 CFR 312.42(b)(1)(iv) and (b)(2)(i)).

마지막으로 21 CFR 312.23(a)(11)에 따라, 의뢰자는 21 CFR 50.55에서 요구하는 부모 또는 후견인 허락 문서와 소아 승낙 문서도 제출하여야 한다.

Finally, in accordance with 21 CFR 312.23(a)(11), the sponsor also must provide the parent or guardian permission document and a child assent document required under 21 CFR 50.55.

초기 임상시험의 목적은 대개 안전성에 초점을 두며, 이를 위해 대조(예: 위약)와의 비교에 관한 엄밀한 추론이 필요하지 않을 수 있다. 활성이나 유효성 평가는 하더라도 대개 탐색적이다. 따라서 초기 임상시험에서는 동시 대조군과 눈가림이 일반적으로 확증적 유효성 임상시험만큼 결정적이지 않다. 그러나 임상 개발 초기 단계에서도 대조군은 안전성 자료의 해석을 돕고 활성이나 유효성 평가에 비교 대상을 제공하는 데 유용할 수 있다.

The objectives of early-phase trials usually focus on safety, for which rigorous inference regarding comparison to a control (e.g., placebo) may not be necessary. Assessments of activity or efficacy, if any are to be made, are usually exploratory. Therefore, in early-phase trials, a concurrent control group and blinding are generally not as critical as for a confirmatory efficacy trial. However, in early phases of clinical development, a control group can be useful to facilitate interpretation of the safety data and provide a comparator for any assessments of activity or efficacy.

예를 들어, 동시 대조군은 자연 경과가 잘 특성분석되지 않은 질환의 임상시험이나 질환 중증도의 범위가 넓은 시험대상자를 등록하는 임상시험에서 특히 가치가 있을 수 있다. 특정 임상시험에서 동시 대조와 눈가림의 중요성은 시험 목적뿐 아니라 시험 절차와 결과 평가가 비뚤림(bias)의 영향을 받는 정도를 포함한 여러 요인에 따라 달라진다.

For example, a concurrent control group may be particularly valuable for trials in diseases for which the natural history is not well-characterized or for trials that enroll subjects with a wide range of disease severity. The importance of concurrent controls and blinding in any specific trial depends on multiple factors, including not only the study objectives, but also the extent to which the study procedures and outcome assessments are subject to bias.

일부 CGT 제품에서는 시험대상자 내 대조(intra-subject control)를 사용하는 것이 임상시험을 대조하는 유용하고 편리한 방법일 수 있다. 한쪽 팔다리에 시험 제제를 주사하고 반대쪽 팔다리에 대조 제제를 주사하는 것이 그 예이다. 시험대상자 내 대조에서는 전신 효과가 결과 해석을 교란할 수 있지만, 시험대상자 간 변동이 제거되어 국소 효과를 비교하기가 쉬워질 수 있다.

For some CGT products, use of an intra-subject control may be a useful and convenient way to control a trial. An example would be injection of the study agent into one limb and injection of the control agent into the contralateral limb. With intra-subject control, any systemic effects may confound the interpretation of the results, but comparisons of local effects can be facilitated by the elimination of inter-subject variation.

표준 치료 대조와 무치료 대조는 시험 제제와 투여 시술 양쪽의 위험을 포함하여 임상시험 치료 전체의 위험을 평가할 수 있게 한다. 이런 종류의 대조에서는 시험대상자와 시험책임자의 눈가림이 실행 가능하지 않을 수 있으나, 일부 종류의 표준 치료 대조에서는 시험대상자에 대한 눈가림을 유지할 수 있을 수도 있다.

Standard-of-care and no-treatment controls allow evaluation of the risk of the overall investigational treatment, including the risks of both the study agent and the administration procedure. With this type of control, blinding of the subject and investigator may not be feasible, although it may be possible to maintain the blind for subjects for some kinds of standard-of-care controls.

동시 대조군을 포함하는 임상시험에서는 시험대상자, 시험책임자, 평가자의 눈가림이 시험 결과의 비뚤림 위험을 최소화하는 데 유용할 수 있다. 그러나 간단하게, 그리고 대조군 시험대상자의 위험을 최소화하는 방식으로 할 수 없다면 초기 임상시험에서 엄격한 눈가림은 바람직하지 않을 수 있다. 일부 CGT 제품은 투여(예: 심장 카테터 삽입)나 출발물질로 사용할 조직의 채취를 위해 침습적 시술이 필요할 수 있다. 대조군에서도 같은 침습적 시술을 사용하면 제품 관련 이상반응과 시술 관련 이상반응을 구별하는 데 도움이 될 수 있다. 그러나 오로지 위약을 투여하거나 눈가림을 위해 활성 치료군을 흉내 내려고 대조군에서 침습적 시술을 사용하는 것은, 이후 확증 임상시험에서는 적절할 수 있더라도 초기 임상시험에서는 불합리한 위험이 될 수 있다.

For trials that do include a concurrent control group, blinding of subjects, investigators, and assessors can be useful to minimize the risk of bias in the study results. However, rigorous blinding in early-phase trials may not be desirable if it cannot be done simply and in a way that minimizes risk to control subjects. Some CGT products might require an invasive procedure for administration (e.g., cardiac catheterization) or for collection of tissue to use for starting materials. Use of the same invasive procedure in a control group could help to distinguish product-related from procedure-related adverse reactions. However, use of the invasive procedure in the control group solely to administer a placebo, or otherwise mimic the active treatment arm for purposes of blinding, could represent an unreasonable risk for an early-phase trial, even if it might be appropriate for a later confirmatory trial.

소아가 참여하는 초기 임상시험에서는 대조 중재로부터 직접적 유익성의 전망이 없으므로, 대조군에서 침습적 시술을 사용하더라도 그 위험이 최소 위험의 경미한 증가를 넘어서는 안 된다.

For early-phase clinical trials involving children, the use of an invasive procedure in the control group should present no more than a minor increase over minimal risk, given the absence of a prospect of direct benefit from the control intervention.

따라서 특정 대조와 눈가림의 장단점은 해당 초기 임상시험의 목적과 상황의 맥락에서 신중히 고려하여야 한다.

Thus, the advantages and disadvantages of specific controls and blinding should be carefully considered in the context of the objectives and circumstances of the specific early-phase clinical trial.

동물 자료나 시험관내 자료가 있다면, 특정 시작 용량의 위험 수준이 받아들일 만한지 판단하기에 충분한 정보가 있을 수 있다. 그러나 CGT 제품에 대한 통상적인 상대성장 환산 방법은 저분자 의약품보다 정밀도가 낮을 수 있고, 전통적인 PK·약력학 상관관계 분석이 가능하지 않을 수 있다. 따라서 저분자 의약품에 쓰는 고려사항을 근거로 첫 시작 용량을 정하기 어려울 수 있다. 해당 CGT 제품이나 관련 제품에 대한 이전 임상 경험이 있다면, 투여 경로나 질환이 다르더라도 임상 시작 용량의 타당성을 입증하는 데 도움이 될 수 있다.

If animal or in vitro data are available, there might be sufficient information to determine if a specific starting dose has an acceptable level of risk. However, conventional allometric scaling methods for CGT products may be less precise than for small-molecule drugs, and traditional PK and pharmacodynamic correlations might not be possible. Therefore, it may be difficult to establish an initial starting dose based on the considerations used for small-molecule drugs. If available, previous clinical experience with the CGT product or related products, even if by a different route of administration or for a different condition, might help to justify the clinical starting dose.

초기 임상시험의 목적 가운데 하나는 용량을 특성분석하는 데 가장 관련 있는 제품 특성(하나 또는 여럿)을 확인하는 것이어야 한다. 이를 위해 투여한 제품의 특성과 임상 결과에 관한 자료를 수집하여, 용량 정의에 도움이 되는 상관 분석을 할 수 있게 하는 것이 중요하다.

One of the objectives of early-phase trials should be the identification of the product attribute (or attributes) that is most relevant to characterizing dose. To that end, it is important to collect data on characteristics of the administered product and clinical outcomes that will enable correlative analyses to help in dose definition.

CT 제품의 시험 용량을 선택하는 것은 어려울 수 있다. 치료 효과를 겨냥한 용량은 한 세포 유형을 기준으로 할 수 있지만, 이상반응은 같은 제품에 있는 다른 세포 유형에 더 좌우될 수 있다. 활성 세포 아집단을 모를 수 있으므로, 원하는 활성을 가장 잘 나타낸다고 생각되는 특정 아집단을 기준으로 용량을 정한다. 예를 들어, 제대혈이나 그 밖의 조혈 조직에서 유래한 CT 제품에서는 총 유핵세포 수를 용량의 척도로 쓸 수 있지만, 이식편대숙주병(GVHD) 같은 특정 안전성 결과를 고려할 때는 CD3+ 세포 수가 용량의 중요한 측면일 수 있다.

Selecting the study dose(s) of a CT product can be challenging. Dosing to target a therapeutic effect might be based on one cell type, but adverse reactions might depend more on a different cell type that is present in the same product. The active cell subset may not be known, so the dose is based on a specific subset that is thought to be the best representation of the desired activity. For example, for a CT product derived from cord blood or other hematopoietic tissues, the total number of nucleated cells might be used as the measure of dose, but the number of CD3+ cells could be an important aspect of the dose for consideration of certain safety outcomes, such as graft versus host disease (GVHD).

치료 효과나 이상 효과를 일으키는 세포 아집단이 불확실한 상황에서는, 최종 CT 제품의 여러 세포 아집단에 관한 자료를 수집하고 이 아집단들과 관련된 임상 결과를 비교하면 제품 안전성과 유효성에 가장 관련 있는 세포 아집단을 확인하는 데 도움이 될 수 있다.

In situations where there is uncertainty about the cell subset(s) responsible for the therapeutic or adverse effects, collecting data on various cell subsets in the final CT product, with a comparison of clinical outcomes associated with these different subsets, may help to identify the cell subsets most relevant to product safety and effectiveness.

많은 GT 제품에서 용량은 벡터 역가를 기준으로 한다. 그러나 일부 벡터 유형은 다른 단위로 용량을 정해야 하는 특정 성질을 가질 수 있다. 예를 들어, 치료 유전자를 담지 않은 바이러스 입자는 치료 활성이 있을 가능성이 낮다. 그러나 이러한 입자 자체가 알레르기 반응 같은 이상반응을 일으킬 수 있다. 따라서 그러한 안전성 고려사항이 있다면, 아데노바이러스 벡터의 경우처럼 시험 용량은 총 입자 수를 기준으로 하여야 한다. 용량 표시에 관한 다른 고려사항은 GT 제품의 특정 특성을 정확하게 정량하는 데 이용할 수 있는 방법의 장단점과 관련될 수 있다.

For many GT products, dose is based on vector titer. However, some vector types may have specific properties that necessitate dosing using alternative units. For example, viral particles that do not contain the therapeutic gene are unlikely to have therapeutic activity. However, these particles themselves might produce adverse reactions, such as an allergic response. Therefore, if there are such safety considerations, the study dose(s) should be based on the total particle number, as is the case with adenoviral vectors. Other considerations for describing dosing may be related to the strengths and weaknesses of the methods available to accurately quantify specific attributes of the GT products.

예를 들어, 아데노부속바이러스(AAV) 벡터는 정량 중합효소연쇄반응(PCR) 시험의 장점과 형질도입 단위(transducing unit) 정량의 어려움 때문에 일반적으로 벡터 유전체 수를 기준으로 용량을 정한다.

For example, adeno-associated viral (AAV) vectors are typically dosed based on vector genomes, due to the strengths of the quantitative polymerase chain reaction (PCR) assay and the difficulties in quantitating transducing units.

유전자 변형 세포에서는 형질도입 효율을 포함한 여러 요인을 고려하여 용량을 정하여야 한다. 일부 제품에서는 형질도입 효율이 로트마다 다를 수 있다. 이러한 변동은 시험대상자마다 투여되는 활성 용량에 상당한 차이를 낳을 수 있다. 이상적으로는 제조업자가 형질도입 공정의 변동성을 관리하도록 노력하여야 한다. 형질도입에 변동성이 있고 제품 투여 전에 형질도입된 세포 수를 확인할 수 있다면, 형질도입된 세포 수를 기준으로 하면 시험대상자 간 용량이 더 일관될 수 있다. 형질도입 효율 외에 용량 결정에서 고려하여야 할 다른 요인으로는 시험대상자에게 투여하는 총 세포 수, 세포당 삽입된 벡터 서열의 평균 복제 수, 세포 생존율이 있다.

For gene-modified cells, dosing should consider several factors, including transduction efficiency. For some products, transduction efficiency can vary from lot to lot. This variation might lead to substantial differences in the active dose administered to different subjects. Ideally, manufacturers should work to control variability in the transduction process. If variability in transduction is occurring, and if the transduced cell number can be identified prior to product administration, then transduced cell number might provide more consistent dosing among subjects. In addition to transduction efficiency, other factors that should be considered in determining the dose include the total number of cells administered to subjects, the mean number of copies of vector sequences integrated per cell, and cell viability.

CGT 제품의 임상 개발에서는 반 로그(약 3배) 간격으로 용량을 증량하는 경우가 많았다. 그러나 용량 증량에 쓰는 증량 간격은 용량 변화와 관련된 위험과 활성에 관한 비임상 자료와 이용 가능한 임상 자료를 고려하여 정하여야 한다.

Clinical development of CGT products has often included dose escalation in half-log (approximately three-fold) increments. However, the dosing increments used for dose escalation should consider preclinical and any available clinical data regarding the risks and activity associated with changes in dose.

많은 CGT 제품은 시험대상자 몸속에 지속되거나 활성 기간이 길어서, 제품의 독성과 활성 기간을 예비적으로 이해하기 전까지는 반복 투여가 받아들일 만한 위험이 아닐 수 있다. 따라서 대부분의 사람 대상 첫 투여 CGT 임상시험은 단회 투여 또는 1회 투여 요법을 사용한다. 그러나 치료용 백신 같은 일부 CGT 제품에서는 초기 임상시험에서 여러 번 투여하는 것이 적절할 수 있다.

Many CGT products can persist in the subject or have an extended duration of activity, so that repeated dosing might not be an acceptable risk until there is a preliminary understanding of the product’s toxicity and duration of activity. Therefore, most first-in-human CGT trials use a single administration or one-time dosing regimen. However, for some CGT products, such as therapeutic vaccines, multiple administrations may be appropriate for early-phase trials.

특정 CGT 제품이나 관련 제품에 대한 이전 사람 경험이 없을 때, 여러 시험대상자를 동시에 치료하는 것은 불합리한 위험이 될 수 있다. 이 문제를 해결하기 위해 대부분의 CGT 제품 사람 대상 첫 투여 임상시험은 예상하지 못한 안전성 위험에 노출될 수 있는 시험대상자 수를 제한하도록 시차를 둔 치료(staggered treatment)를 포함한다.

When there is no previous human experience with a specific CGT product or related product, treating several subjects simultaneously may represent an unreasonable risk. To address this issue, most first-in-human trials of CGT products include staggered treatment to limit the number of subjects who might be exposed to an unanticipated safety risk.

시차를 둔 치료에서는 한 시험대상자 또는 소수 시험대상자 그룹에 제품을 투여한 뒤 다음 시험대상자나 그룹에 투여하기까지 정해진 추적관찰 간격을 둔다. 예를 들어, 용량 증량 시험에서는 첫 코호트 안의 처음 몇 명의 개별 시험대상자 사이에 시차를 두고, 이어서 코호트 사이에 시차를 둘 수 있다. 안전성 우려의 정도에 따라 새 코호트마다 그 안의 개별 시험대상자 사이에 시차를 두는 것이 적절할 수 있다. CGT 제품의 용량을 정밀하게 정량하기 어렵거나 제조 문제로 용량의 변동이 클 때는 더 많은 시험대상자에게 시차를 두어야 할 수 있다.

With staggered treatment, there is a specified follow-up interval between administration of the product to a subject, or small group of subjects, and administration to the next subject or group of subjects. For example, in a dose-escalation study, the first several individual subjects within the first cohort might be staggered, followed by staggering between cohorts. Depending on the degree of safety concern, staggered treatment of individual subjects within each new cohort might be appropriate. When the dose of the CGT product is difficult to quantify precisely or is highly variable due to manufacturing issues, it may be necessary to stagger additional subjects.

코호트 안이든 코호트 사이든 시차 간격은 같은 용량으로 추가 시험대상자를 치료하기 전이나 이후 시험대상자에서 용량을 높이기 전에 급성·아급성 이상사례를 모니터링할 수 있을 만큼 길게 잡는다. 시차 간격을 정할 때는 동물시험과 관련 제품에 대한 이전 사람 경험에서 관찰된 급성·아급성 이상사례의 시간 경과를 고려하여야 한다. 시차 간격은 예상되는 제품 활성 기간도 고려하여야 한다. 그러나 시차 간격은 전체 개발 일정의 맥락에서 현실적이어야 한다.

The staggering interval, either within a cohort or between cohorts, is intended to be long enough to monitor for acute and subacute adverse events prior to treating additional subjects at the same dose, or prior to increasing the dose in subsequent subjects. The choice of staggering interval should consider the time course of acute and subacute adverse events that was observed in the animal studies and in any previous human experience with related products. The staggering interval should also consider the expected duration of product activity. However, the staggering interval should be practical in the context of overall development timelines.

코호트 사이에 용량을 증량하며 순차 코호트를 등록하는 임상시험에서는 시험 대상 집단에서 받아들일 수 있는 위험의 크기를 고려하여 코호트 크기를 정하여야 한다. 덜 중대하여 위험 수용 한도가 낮을 수 있는 질환을 치료하려는 제품에서는 용량을 증량하기 전에 안전성을 합리적으로 보증하기 위해 더 큰 코호트가 필요할 수 있다. 더 큰 잠재적 유익성이 더 높은 위험을 정당화할 수 있는 중대하거나 생명을 위협하는 질환을 치료하려는 제품에서는 더 작은 코호트로 충분할 수 있다. 3+3 설계 같은 표준화된 계획서 설계가 항암제의 용량 증량에 흔히 쓰인다. 그러나 그러한 설계의 코호트 크기는 위험 허용도가 더 낮은 다른 치료 분야에는 적절하지 않을 수 있으며, 용량 증량 전에 안전성을 더 크게 보증하기 위해 더 큰 코호트가 필요할 수 있다.

For trials that enroll sequential cohorts with dose-escalation between cohorts, the choice of cohort size should consider the amount of risk that is acceptable in the study population. Larger cohorts might be necessary to provide reasonable assurance of safety before escalating the dose of a product intended to treat a disease that is less serious and for which the tolerance for accepting risk might be lower. Smaller cohorts might be adequate for a product that is intended to treat a serious or life-threatening disease where a greater potential benefit may justify a higher risk. Standardized protocol designs, such as the 3+3 design, are often used for dose escalation of oncology products. However, the cohort size in such a design might not be appropriate for other therapeutic areas where there is less tolerance of risk, and a larger cohort might be needed to provide a greater assurance of safety prior to dose escalation.

또한 내약성, 실행 가능성, 약리 활성 평가 같은 다른 시험 목적도 코호트 크기 선택에 영향을 줄 수 있다.

In addition, other study objectives, such as assessments of tolerability, feasibility, and pharmacologic activity may influence choice of cohort size.

CGT 제품은 제조 능력이 제한된 경우가 많아, 특히 임상 개발 초기에는 코호트 크기에 현실적인 한계가 생길 수 있다. 제안한 시험 대상 집단의 유병률도 코호트 크기를 제한할 수 있다. 제조 능력과 시험 대상 집단의 유병률에 따른 제한을 고려할 때, 의뢰자는 실행 가능하면서도 시험 목적을 달성하기에 충분한 코호트 크기를 선택하여야 한다.

For CGT products, manufacturing capacity is often limited, which might place a practical limit on cohort size, particularly early in clinical development. The prevalence of the proposed study population may also limit the cohort size. When considering the limitations due to manufacturing capacity and prevalence of the study population, sponsors should select a cohort size that is feasible, but still adequate to meet the study objectives.

망막하 주사나 심장 투여용 특수 카테터 사용처럼 복잡한 투여 시술이나 특별한 교육훈련이 필요한 의료기기를 수반하는 제품 전달에서는 제품을 투여하는 사람의 숙련도가 제품의 안전성과 유효성에 영향을 줄 수 있다. 제품 투여의 개인 숙련도가 안전성이나 유효성에 영향을 줄 수 있을 때, 임상시험에서는 시술자의 교육훈련, 경험 또는 숙련 수준에 대한 최소 요건을 명시하여야 한다. 경우에 따라(특히 시술자가 여러 명이면) 특정 투여 시술에 대해 시술자를 교육훈련하면 투여의 변동성이 줄어 시험 결과의 해석 가능성이 높아질 수 있다. 자세한 서면 표준작업지침서(SOP)도 제품 투여의 안전성과 일관성을 보장하는 데 도움이 될 수 있다. 투여 과정의 단계와 관찰 사항을 꼼꼼히 기록하면 시술자의 계획서 준수 여부를 확인하는 데 도움이 될 수 있다.

For product delivery that involves a complex administration procedure or a device requiring special training, such as subretinal injection or use of specialized catheters for cardiac administration, the skill of the individual administering the product can impact the product’s safety and efficacy. When individual skill in administering a product may affect its safety or effectiveness, the trial should specify minimum requirements for the operator’s training, experience, or level of proficiency. In some cases (particularly, if there are multiple operators), training of operators on the specific administration procedures may reduce variability of administration and thereby improve interpretability of the study results. Detailed, written standard operating procedures (SOPs) can also help ensure safety and consistency in product administration. Careful recording of steps and observations during the administration process can help identify the operator’s compliance with the protocol.

이러한 기록은 시술 변동과 임상 결과의 상관관계를 살피고 투여 과정을 개선할 수 있는 변경을 찾는 데에도 도움이 될 수 있다.

These records can also facilitate correlating procedure variations with clinical outcomes and identify modifications that may improve the administration process.

앞에서 논의한 바와 같이, 일부 CT 제품이나 유전자 변형 세포는 예정된 수혜자의 세포나 조직, 또는 수혜자와 면역학적으로 일치하여 선택된 동종 공여자의 세포나 조직을 사용하여 제조한다. 이러한 경우 제품은 임상시험의 시험대상자마다 따로 제조해야 한다.

As discussed earlier, some CT products or gene-modified cells are manufactured using cells or tissue from the intended recipient or from an allogeneic donor selected because of immunological matching to the recipient. In these cases, the product needs to be manufactured separately for each subject in a trial.

그러나 일부 CGT 제품은 제조에 몇 주 또는 몇 달이 걸릴 수 있다. 조직이나 세포를 처음 채취할 때는 시험대상자가 등록 기준을 충족했더라도, 제품 투여 예정 시점에는 더 이상 그 기준을 충족하지 않을 수 있다. 예를 들어, 시험대상자의 상태가 악화되어 더 이상 시험 절차를 견디거나 시험 기간 동안 생존할 것으로 예상되지 않을 수 있다. 시험대상자 상태의 변화 가능성에 대비하기 위해, 등록 기준에 제조 공정이 끝났을 때 수혜자가 여전히 제품 투여에 적합할 가능성을 높이는 요인에 따른 선정을 포함해야 할 수 있다. 또는 임상시험에 제품 투여 시점에 충족해야 하는 별도 기준을 포함할 수 있다.

However, manufacturing of some CGT products may take many weeks or months. Although a subject might meet the study enrollment criteria when the tissue or cells are first collected, the subject might no longer meet those criteria at the time planned for product administration. For example, the subject’s condition may have deteriorated so that the subject is no longer expected to tolerate the study procedures or survive for the study duration. To adjust for the possibility of a change in the subject’s condition, the enrollment criteria may need to include selection for factors that would improve the likelihood that the recipient would still be suitable for product administration when the manufacturing process is complete. Alternatively, the trial might include separate criteria that need to be met at the time of product administration.

제품 제조에 문제가 생기면 예정된 수혜자에게 투여할 제품이 없을 수 있다. 초기 임상시험에서 제조 실패의 가능성과 그러한 실패와 관련될 수 있는 시험대상자 요인(예: 세포 채취 불량을 예측할 수 있는 시험대상자 특성)을 이해하려고 노력하는 것이 도움이 된다. 이 정보는 실패 가능성을 줄이기 위한 시험대상자 선정 기준을 제시하거나, 제조 실패 시 비상 계획을 공식화한 치료 계획서의 개발을 촉구함으로써 이후 임상시험 설계를 도울 수 있다.

If a problem occurs in product manufacturing, there may be no product available to administer to an intended recipient. It is helpful to try to gain an understanding from early-phase trials of the likelihood of manufacturing failure and any subject factors that may relate to such failures (e.g., subject characteristics that might predict a poor cell harvest). This information can facilitate design of subsequent trials by suggesting subject selection criteria to reduce the chance of failure, or by prompting the development of a treatment protocol with a formalized manufacturing failure contingency plan.

시험대상자에게 CGT 제품을 투여하지 못하는 경우에 대비하여, 제품을 사용할 수 있다는 것이 확인되기 전까지는 시험대상자가 위험이 큰 전처치 시술(예: 골수제거)을 받지 않도록 계획서를 설계하여야 한다. 계획서에는 다시 제조하여 재치료를 시도할지, 그리고 치료받지 못한 시험대상자를 등록 인원을 늘려 대체할지도 명확히 기술하여야 한다. 치료 실패(failure-to-treat)는 실행 가능성 평가의 일부인 중요한 시험 평가변수일 수 있으며, 제품 투여 실패를 예측할 수 있는 요인을 찾고 치료하지 못했을 때 시험대상자에게 미치는 결과를 평가하기 위해 치료받지 못한 시험대상자의 비율을 분석할 계획이 있어야 한다.

In case of failure to administer the CGT product to a subject, the protocol should be designed so that the subject is not committed to any high-risk preparative procedures (e.g., myeloablation) until it is known that the product is available. The protocol should also clearly specify whether re-treatment will be attempted with another round of manufacturing and whether an untreated subject will be replaced by increasing enrollment. Failure-to-treat may be an important trial endpoint that is part of a feasibility evaluation, and there should be plans to analyze the proportion of failure-to-treat subjects to look for factors that may predict failure to administer the product and to evaluate the consequences to the subject if there is a failure to treat.

초기 임상시험의 주요 목적이 안전성 평가이므로, 초기 임상시험에서는 예상되는 안전성 문제와 예상하지 못한 안전성 문제를 모두 찾기 위해 일반 검사와 모니터링을 하여야 한다. 일반 안전성 모니터링에는 일반적으로 증상 기록과 신체검사, 생화학 검사, 전혈구 검사 같은 일반 임상 측정, 그리고 연구 대상 질환에 적절한 그 밖의 검사가 포함된다. 부정맥 유발 가능성이 우려되면 연속 심전도 모니터링을, 자가면역이 우려되면 항핵항체(ANA) 검사나 그 밖의 면역학 검사를 하는 것이 그 예이다. 구체적인 모니터링 프로그램은 제품의 성격과 작용기전, 시험 대상 집단, 동물시험 결과, 관련 사람 경험 같은 여러 요인에 따라 달라진다.

Since a major objective of early-phase trials is evaluation of safety, early-phase trials should employ general tests and monitoring to look for both expected and unexpected safety issues. General safety monitoring typically includes recording of symptoms and common clinical measurements, such as physical examinations, chemistry profiles, complete blood counts, and possibly other examinations that are appropriate for the condition being investigated. Examples include continuous electrocardiographic monitoring if arrhythmogenicity is a concern, and antinuclear antibody (ANA) or other immunology testing if autoimmunity is a concern. The specific monitoring program will depend on multiple factors, such as the nature and mechanism of action of the product, the study population, the results of animal studies, and any related human experience.

많은 초기 임상시험의 또 다른 목적은 유효성이나 약리 활성의 예비 근거를 제공하는 것이다. 약리 활성은 저분자 의약품 활성의 전통적인 시간 경과에 비해 천천히 나타나거나 늦게 나타날 수 있다. 따라서 시험대상자는 전체 치료 요법을 받았는지와 관계없이 안전성과 약리 활성 모두에 대해 계속 모니터링하여야 한다.

Another objective of many early-phase trials is to provide preliminary evidence of efficacy or pharmacologic activity. Pharmacologic activity may develop slowly or be delayed relative to the traditional time course of activity of small molecules. Therefore, subjects should continue to be monitored for both safety and pharmacologic activity regardless of whether or not they receive the complete treatment regimen.

개별 이상사례를 제품, 시험 절차 또는 그 밖의 원인으로 귀속하는 것은 신뢰할 수 없을 수 있다. 따라서 초기 임상시험에서 의뢰자는 임상시험용 제품이 화학요법, 방사선 또는 다른 독성 약물 같은 알려진 독성 치료에 추가되는 경우라도 모든 이상사례를 수집하여야 한다. 많은 초기 CGT 임상시험은 시험대상자 안전을 보장하는 데 도움이 되도록 자료모니터링위원회(DMC)를 둔다. 의학 모니터(medical monitor)를 두는 것으로 충분할 수 있지만, 임상시험이 시험대상자에게 상당한 위험을 준다면 시험대상자 보호를 강화하기 위해 DMC를 고려할 수 있다.⁶

Attribution of individual adverse events to the product, study procedures, or other causes can be unreliable. Therefore, for early-phase trials, sponsors should capture all adverse events, even if the investigational product is an add-on to known toxic therapies, such as chemotherapy, radiation, or another toxic drug. Many early-phase CGT trials include a Data Monitoring Committee (DMC) to help ensure subject safety. Although use of a medical monitor may be sufficient, a DMC might be considered to enhance subject protection if the trial presents substantial risks to subjects.⁶

안전성 근거를 제공하는 것에 더하여, 많은 초기 임상시험은 이후 임상 개발을 뒷받침하기 위해 예비 유효성 자료나 개념증명 자료를 얻는 것을 부차적 목적으로 한다. 따라서 의뢰자가 초기 임상시험에 폭넓은 활성 또는 유효성 결과 측정을 포함할 것을 권장한다.

In addition to providing evidence of safety, many early-phase clinical trials have the secondary objective of obtaining preliminary efficacy or proof-of-concept data to support subsequent clinical development. Therefore, sponsors are encouraged to include a wide range of activity or efficacy outcome measures in early-phase clinical trials.

예상하지 못한 안전성 문제를 찾기 위한 일반 검사와 모니터링에 더하여, CGT 제품에서 예상될 수 있는 특정 안전성 문제를 겨냥한 평가를 포함할 수 있다. 이러한 제품 특이적 안전성 문제에는 급성 또는 지연성 주입 반응, 자가면역, 이식 실패, GVHD, 새로운 악성종양, 공여자로부터의 감염원 전파, 바이러스 재활성화가 포함될 수 있다. 특정 CGT 제품이나 시험 대상 집단과 관련된 모니터링 절차는 다음과 같다.

In addition to general tests and monitoring to look for unanticipated safety issues, evaluations may include assessments targeting specific safety issues that could be anticipated with CGT products. Such product-specific safety issues might include acute or delayed infusion reactions, autoimmunity, graft failure, GVHD, new malignancies, transmission of infectious agents from a donor, and viral reactivation. Monitoring procedures relevant to specific CGT products or study populations include the following:

일반적으로 이상사례 모니터링 기간은 전처치가 있으면 그때부터 시작하여, 제품이 안전성 우려를 줄 수 있다고 합리적으로 생각되는 기간 전체를 포괄하여야 한다. 또한 예상되는 약리 활성의 시간 경과가 모니터링 기간에 영향을 줄 수 있다. 적절한 추적관찰 기간은 비임상시험 결과, 관련 제품의 경험, 질환 과정에 대한 지식, 그 밖의 과학적 정보에 따라 달라진다. 시험대상자에게 CGT 제품을 투여하지 못한 경우, 계획서에는 시험대상자가 받은 채취 시술이나 그 밖의 전처치(예: 면역 조절)의 위험을 평가하는 데 필요한 추적관찰 기간을 규정하여야 한다.

In general, the duration of monitoring for adverse events should begin with any pretreatment and cover the time during which the product might reasonably be thought to present safety concerns. In addition, the expected time course of pharmacologic activity may influence the duration of monitoring. The appropriate duration of follow-up depends on the results of preclinical studies, experience with related products, knowledge of the disease process, and other scientific information. In case of failure to administer the CGT product to a subject, the protocol should stipulate any follow-up time needed to assess the risks of any harvesting procedure or other type of preparative treatments (e.g., immune modification) the subject received.

대부분의 CGT 제품에서는 초기 임상시험의 각 시험대상자에 대해 1년 이상의 추적관찰이 적절하다. 활성 기간이 정해지지 않은 제품 같은 일부 CGT 제품에서는 추가적인 장기 추적관찰이 적절할 수 있다. 예를 들어, 동물시험이나 그 밖의 과학적 정보로 볼 때 세포가 형질전환하거나 이동하거나 그 밖에 이소성 조직을 형성할 가능성이 우려되는 세포를 제품이 포함한다면 장기 안전성 모니터링이 유용할 수 있다. 모니터링 프로그램은 면역억제제 같은 병용 약물로 인한 위험의 지속 기간을 고려하여야 한다. 또한 의뢰자는 유효성의 예비 근거와 활성 지속성에 관한 정보를 얻을 수 있는 추적관찰 기간을 고려하여야 한다.

For most CGT products, a year or more of follow-up is appropriate for each subject in early-phase trials. For some CGT products, such as those with an indefinite duration of activity, additional long-term follow-up might be appropriate. For example, long-term safety monitoring can be useful if the product contains cells for which there is concern, either from the animal studies or other scientific information, that the cells might transform, migrate, or otherwise have the potential to develop ectopic tissue. The monitoring program should account for the duration of risks due to any concomitant medications, such as immunosuppressants. In addition, sponsors should consider the duration of follow-up that will provide preliminary evidence of efficacy and information on durability of activity.

장기 추적관찰과 관련하여, 일부 GT 제품에는 2006년 11월자 FDA 가이던스 문서 “Guidance for Industry: Gene Therapy Clinical Trials – Observing Subjects for Delayed Adverse Events”(참고문헌 11)의 권고사항을 따를 것을 권장한다. 그 가이던스에서 밝힌 바와 같이, 제품이 삽입형 벡터를 사용하는 GT이거나 벡터가 단순포진바이러스처럼 잠복성을 가진다면, 의뢰자는 지연성 안전성 문제를 확인하기 위해 시험대상자를 15년 동안 추적관찰하여야 한다. 제품에 시험대상자가 이차 악성종양에 걸리기 쉽게 할 수 있는 유전자가 포함된 경우에도 장기 안전성 모니터링이 유용할 수 있다.

With respect to extended follow-up, for certain GT products, we recommend following the recommendations in the FDA guidance document entitled “Guidance for Industry: Gene Therapy Clinical Trials – Observing Subjects for Delayed Adverse Events” dated November 2006 (Ref. 11). As stated in that guidance, if the product is a GT for which the vector is integrating, or if the vector has latency, such as herpes simplex virus, then sponsors should follow subjects for 15 years to identify any late safety issues. Long-term safety monitoring can also be useful if the product involves a gene that might predispose subjects to develop secondary malignancies.

의뢰자는 CGT 안전성 또는 유효성 시험용 계획서와 장기 모니터링용 계획서를 따로 두자고 제안하기도 한다. 그러나 임상시험이 받아들일 만한 위험과 유익성의 균형을 갖추기 위해 장기 추적관찰이 필요한 경우가 있다. 그런 경우 장기 모니터링은 별도 시험으로 설계하지 말고 CGT 임상시험의 필수 부분으로 포함하여야 한다. 첫 계획서에 장기 모니터링을 포함하는 것의 실행 가능성에 영향을 주는 물류 문제가 있을 수 있다. 장기 모니터링용 계획서가 따로 있을 때는, 첫 CGT 임상시험에 참여하기 전에 시험대상자로부터 모든 장기 모니터링에 대한 동의를 받아야 한다.

Sponsors sometimes propose to have one protocol for a CGT study of safety or efficacy, and a separate protocol for long-term monitoring. However, long-term follow-up is sometimes necessary for the trial to have an acceptable balance of risks and benefits. In that case, long-term monitoring should be included as an integral part of the CGT trial, and not designed as a separate study. There may be logistical issues that influence the feasibility of including long-term monitoring in the initial protocol. When there is a separate protocol for long-term monitoring, subjects should be consented for all long-term monitoring prior to participation in the initial CGT trial.

장기 모니터링은 임상시험 초기 부분의 안전성 모니터링만큼 자세할 필요는 없다. 일반적으로 CGT 제품의 장기 모니터링은 시험대상자 생존과 혈액학적, 면역학적, 신경학적 또는 종양학적 중대한 이상사례에 초점을 둔다. 목적에 따라서는 내원 대신 시험대상자에게 전화하는 것으로 필요한 추적관찰 정보를 얻기에 충분할 수 있다. 또한 이후 임상시험을 시작하거나 품목허가 신청을 제출하기 전에 장기 모니터링을 완료할 필요는 대개 없다.

Long-term monitoring does not need to be as detailed as the safety monitoring in the initial part of a trial. In general, long-term monitoring for CGT products focuses on subject survival and on serious adverse events that are hematologic, immunologic, neurologic, or oncologic. For some purposes, a telephone call to the subject, rather than a clinic visit, may be sufficient to obtain the necessary follow-up information. In addition, completion of long-term monitoring usually is not necessary prior to initiating subsequent trials or submitting a marketing application.

소아 집단에서는 이 가이던스 IV.F.2항에서 논의한 바와 같이, CGT 제품 투여 후 장기 모니터링에서 중재가 성장과 발달에 미치는 영향을 특성분석해야 할 수 있다. 중재에 따라서는 소아가 나이가 어려 더 오랫동안 노출될 가능성도 있다. 따라서 특히 영아와 어린 소아에서 중재를 시험할 때는 안전성과 발달 결과를 평가하는 데 장기간에 걸친 임상 추적관찰 자료가 결정적일 수 있다. 따라서 소아 시험에서는 장기 안전성과 효과 지속 기간을 모니터링하는 것이 성인 시험보다 더 어려울 수 있다. 성인과 소아를 막론하고 모든 CGT 초기 임상시험의 의뢰자는 장기 모니터링 제안에서 이러한 문제를 고려하여야 한다.

In the pediatric population, long-term monitoring following the administration of CGT products may need to characterize the effects of the intervention on growth and development as discussed in Section IV.F.2 of this guidance. Depending on the intervention, children also have the potential to be exposed for a longer time because of their younger age. Thus, clinical follow-up data over an extended period may be critical to assess safety and developmental outcomes, particularly when an intervention is tested in infants and young children. Therefore, monitoring the long-term safety and duration of effects may be more challenging in pediatric studies than in adult studies. Sponsors of all CGT early-phase trials, both adult and pediatric, should consider these issues in their proposals for long-term monitoring.

CGT 제품 임상시험에서는 이상반응의 빈도나 중증도에 상당한 불확실성이 있을 수 있으므로, 이 제품들의 초기 임상시험 대부분에는 시험 중지 규칙을 포함하여야 한다. 이 규칙의 목적은 초기 경험에서 중요한 안전성 문제가 드러날 경우 위험에 노출되는 시험대상자 수를 통제하는 것이다.

Because there can be considerable uncertainty about the frequency or severity of adverse reactions in trials of CGT products, most early-phase trials of these products should include study stopping rules. The purpose of these rules is to control the number of subjects put at risk, in the event that early experience uncovers important safety problems.

시험 중지 규칙은 일반적으로 상황을 평가할 수 있을 때까지 등록과 투여를 일시 중단하게 되는 중대한 이상사례나 사망 같은 사건의 수 또는 빈도를 규정한다. 평가 결과에 따라 시험대상자에 대한 위험을 줄이도록 임상시험계획서를 개정할 수 있다. 이러한 개정에는 등록 기준의 변경, 예를 들어 특정 이상반응이 생길 위험이 비교적 높은 사람을 제외하는 변경이 포함될 수 있다. 개정에는 용량 감량, 제품 조제나 투여의 그 밖의 변경, 또는 모니터링 계획의 변경도 포함될 수 있다. 계획서에 이러한 변경을 반영한 뒤에는 임상시험을 재개해도 안전할 수 있다.

Study stopping rules typically specify a number or frequency of events, such as serious adverse events or deaths, that will result in temporary suspension of enrollment and dosing until the situation can be assessed. Based on the assessment, the clinical protocol might be revised to mitigate the risk to subjects. Such revisions could include changes in the enrollment criteria, for example, to exclude individuals who might be at relatively high risk for developing particular adverse reactions. Revisions might also include dose reduction, some other change in product preparation or administration, or changes in the monitoring plan. Following the implementation of such changes in the protocol, it may be safe for the trial to resume.

따라서 시험 중지 규칙이 반드시 임상시험을 종료시키는 것은 아니다. 잘 설계된 중지 규칙은 의뢰자가 임상시험 진행 중에 확인된 위험을 평가하고 해결하며, 시험대상자에 대한 위험이 합리적인 수준으로 유지되도록 보장할 수 있게 한다.

Therefore, study stopping rules do not necessarily terminate a trial. Well-designed stopping rules allow sponsors to assess and address risks identified as the trial proceeds, and to assure that risks to subjects remain reasonable.

OCTGT는 장래의 의뢰자가 FDA 심사 담당자와 만날 것을 권장한다. OCTGT와의 회의는 IND 절차 경험이 적은 의뢰자와 희귀질환 치료 제품을 개발하는 의뢰자에게 특히 유익할 수 있다. 이러한 회의에서 OCTGT는 IND 제출자료가 제안된 임상시험을 뒷받침하기에 충분하거나, 전체 개발 프로그램이 품목허가 신청을 뒷받침하기에 충분할 가능성을 높일 수 있는 조언을 제공할 수 있다.

OCTGT encourages prospective sponsors to meet with FDA review staff. Meeting with OCTGT can be especially beneficial for sponsors who have little experience with the IND process, and for sponsors developing a product for the treatment of a rare disease. In such meetings, OCTGT can provide advice that may increase the likelihood that an IND submission will be sufficient to support a proposed trial, or that the overall development program will be sufficient to support a marketing application.

2009년 5월자 FDA 가이던스 문서 “Guidance for Industry: Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants”(참고문헌 12)는 회의를 요청하고 준비하는 절차를 기술한다. 공식 회의의 한 유형이 IND 신청 전 회의(pre-IND meeting)이다. IND 신청 전 회의는 계획된 IND를 뒷받침하기 위한 적절한 작업이 이루어졌거나 이루어질 것임을 확인하는 데 도움을 주기 위한 것이다. 의뢰자의 IND 신청 전 회의 자료(briefing package)에는 임상시험계획서 또는 그 개요를 포함하여야 한다. 비임상시험과 제조 문제에 관한 논의에 더하여, 이러한 회의에 적절한 임상 주제는 다음과 같다.

The FDA guidance document entitled “Guidance for Industry: Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants” dated May 2009 (Ref. 12), describes the process for requesting and preparing for a meeting. One type of formal meeting is the pre-IND meeting. A pre-IND meeting is intended to help ensure that appropriate work has or will be done to support a planned IND. The sponsor’s pre-IND briefing package should include a clinical protocol or synopsis. In addition to discussions of preclinical studies and manufacturing issues, appropriate clinical topics for such a meeting could include the following:

IND를 뒷받침하기 위해 제출해야 하는 것에 관한 요건은 FDA 규정 21 CFR 312.23에 있으며, 이러한 제출에 관한 권고사항은 1995년 11월자 FDA 가이던스 문서 “Guidance for Industry: Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products”(참고문헌 13)에 있다.

The requirements with respect to what needs to be submitted in support of an IND can be found in the FDA regulations, 21 CFR 312.23, and recommendations with respect to these submissions can be found in the FDA guidance document entitled, “Guidance for Industry: Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products” dated November 1995 (Ref. 13).

CGT 제품 IND의 CMC 부분 작성에 관한 정보는 2008년 4월자 FDA 가이던스 “Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)”(참고문헌 1)와 2008년 4월자 “Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)”(참고문헌 2)에 있다.

Information on the preparation of the CMC section of an IND for a CGT product can be found in the FDA guidances entitled “Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)” dated April 2008 (Ref. 1) and “Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)” dated April 2008 (Ref. 2).

앞서 밝힌 바와 같이, CGT 제품 IND의 비임상 부분 작성에 관한 정보는 2013년 11월자 FDA 가이던스 “Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products”(참고문헌 3)에 있다.

As noted previously, information on the preparation of the preclinical section of an IND for a CGT product can be found in the FDA guidance entitled “Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products” dated November 2013 (Ref. 3).

초기 임상시험의 IND 제출자료에는 신청자가 알고 있는 임상시험용 제품의 이전 사람 경험 요약과 함께, 제안된 임상시험의 안전성이나 시험책임자의 근거와 관련된 그 경험에 관한 자세한 정보를 포함하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(9)). 제출자료에는 유사하거나 밀접하게 관련된 제품의 이전 사람 경험 요약도 포함하여야 한다. OCTGT는 제출자료에 이 가이던스의 III항과 IV항에서 제기한 문제 가운데 제안된 임상시험에 해당하는 것에 대한 논의를 포함할 것을 권장한다.

The IND submission for an early-phase trial must include a summary of previous human experience known to the applicant with the investigational product, along with detailed information about such experience that is relevant to the safety of the proposed investigation or to the investigator’s rationale (21 CFR 312.23(a)(9)). The submission also should include a summary of previous human experience with similar or closely related products. OCTGT recommends that the submission include discussion of any of the issues raised in Sections III and IV of this guidance that are applicable to the proposed trial.

의뢰자는 개발 초기(임상시험 시작 전)에 전체 제품 개발 계획을 수립하는 것이 신중하다고 판단할 수도 있다. 이러한 계획은 제품 개발 중 얻은 자료에 따라 조정할 수 있을 만큼 충분히 유연하여야 한다. 개발 계획 수립의 한 가지 잠재적 접근법으로 목표 제품 프로파일(TPP)이 알려져 있다. FDA는 이 계획 도구를 어떻게 사용할 수 있는지 논의한 초안 가이던스를 의견 수렴용으로 발행하였다(참고문헌 14). TPP 가이던스가 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

Sponsors also may find it prudent to develop an overall product development plan early in the course of development (prior to clinical trial initiation). Such a plan should be sufficiently flexible to accommodate adaptation based on data acquired through product development. One potential approach to planning development is known as a Target Product Profile (TPP). FDA has published a draft guidance for comment that discusses how this particular planning tool might be used (Ref. 14). When finalized, the TPP guidance will represent our current thinking on this topic.

FDA는 일부 특정 질환에 대한 CGT 제품 개발 관련 가이던스를 포함하여, 의뢰자가 CGT 제품의 IND를 준비할 때 유용하게 쓸 수 있는 추가 자료를 마련하였다.^3,9,10,11 마찬가지로 IND 제출과 회의 요청에 관한 논의를 포함하여 CGT 제품 개발과 관련된 제조·비임상·임상 주제에 관한 정보는 OCTGT 웹사이트의 OCTGT Learn 웨비나에서 볼 수 있다: http://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/newsevents/ucm232821.htm.

FDA has developed additional resources that sponsors may find useful when preparing an IND for CGT products, including guidances relevant to the development of CGT products for selected specified conditions.^3,9,10,11 Likewise, information on manufacturing, preclinical, and clinical topics related to development of CGT products, including discussion of IND submissions and meeting requests, is available in the OCTGT Learn webinars on the OCTGT website: http://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/newsevents/ucm232821.htm.