이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 잠재적 신청자에게 제네릭의약품 허가신청(ANDA) 제출 시 참조의약품(reference listed drug, RLD), 참조표준(reference standard), 제출 근거(basis of submission)를 어떻게 확인하는지에 관한 정보를 제공하기 위한 것이다.²

This guidance is intended to provide information to potential applicants on how to identify a reference listed drug (RLD), a reference standard, and the basis of submission in an abbreviated new drug application (ANDA) submission.²

연방 식품의약품화장품법(FD&C법) 505(j)항은 누구든지 제네릭의약품의 판매 허가를 받기 위해 FDA에 ANDA를 제출할 수 있도록 허용한다.³ FDA 규정은 ANDA와 관련된 제품에 대해 특정 용어를 사용한다. 일반적으로 제네릭의약품의 ANDA 허가를 받으려면, ANDA 신청자는 먼저 복제하려는 기허가 의약품, 즉 참조의약품(RLD)을 확인하여야 하고, 무엇보다도 그 제네릭의약품이 RLD와 생물학적으로 동등함을 보여야 한다. 참조표준은 FDA가 선정하는 것으로, ANDA 신청자가 ANDA 허가를 뒷받침하는 데 필요한 생체내 생물학적 동등성 시험을 수행할 때 사용하여야 하는 특정 의약품이다.⁴ FDA가 선정하는 참조표준은 보통 RLD이다.

Section 505(j) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) permits any person to submit to the Food and Drug Administration (FDA or the Agency) an ANDA to seek approval to market a generic drug.³ FDA’s regulations use certain terms for products that relate to an ANDA. In general, to obtain approval of an ANDA for a generic drug, an ANDA applicant first must identify the previously approved drug product it seeks to duplicate, i.e., the reference listed drug (RLD), and must show, among other things, that the generic drug is bioequivalent to the RLD. A reference standard, which is selected by FDA, is the specific drug product that the ANDA applicant must use in conducting any in vivo bioequivalence testing required to support approval of its ANDA.⁴ The reference standard selected by FDA is ordinarily the RLD.

그러나 참조표준이 RLD가 아닌 다른 의약품인 경우(예: RLD가 더 이상 판매되지 않는 경우)도 있을 수 있다. 또한 FDA 규정은 ANDA 신청자가 ANDA에 “ANDA 제출 근거”(이하 제출 근거라 한다)를 포함하도록 요구한다.⁵ 제출 근거에는 무엇보다도 RLD의 이름이 포함된다.

However, there may be circumstances (e.g., when the RLD is no longer marketed) in which the reference standard is a drug product other than the RLD. In addition, FDA regulations require an ANDA applicant to include in an ANDA its “basis for ANDA submission” (referred to hereinafter as basis of submission).⁵ The basis of submission includes, among other things, the name of the RLD.

여러 요인으로 인해 RLD, 참조표준, 제출 근거라는 용어가 무엇을 뜻하는지, ANDA 신청자가 이를 어떻게 사용하여야 하는지에 대해 이해관계자 사이에 혼란이 생겼다. 이러한 요인에는 많은 기허가 의약품의 판매 중단, 그리고 FDA의 「치료적 동등성 평가가 포함된 허가 의약품 목록(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)」(오렌지북) 인쇄판에서는 RLD 기호(“+”)로, 전자판에서는 “RLD” 열의 “Yes”로 참조표준을 표시해 온 FDA의 과거 관행이 포함된다.⁶

A variety of factors has led to confusion among stakeholders on what the terms RLD, reference standard, and basis of submission mean, and how ANDA applicants should use them. These factors include the discontinued marketing of many approved drug products and FDA’s past practice of identifying reference standards with the RLD symbol (“+”) in the printed version, and with a “Yes” under the “RLD” column in the electronic version, of FDA’s Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (the Orange Book).⁶

이 가이던스의 목적은 이 용어들이 무엇을 뜻하는지 설명하고 그 차이를 명확히 함으로써 이러한 혼란을 해소하는 것이다. 이 가이던스는 신청자가 ANDA에서 이 용어들을 정확히 사용하는 방법, RLD 지정을 FDA에 요청하는 방법, 참조표준 선정을 FDA에 요청하는 방법에 관한 권고를 제시한다. 지금까지 이 용어들의 사용에 혼란이 있었으므로, 이전에 발행된 CDER 가이던스는 이 가이던스에서 명확히 한 의미대로 이 용어들을 사용하지 않았을 수 있다.

The purpose of this guidance is to address this confusion by explaining what these terms mean and by clarifying the differences among them. This guidance provides recommendations on how applicants can accurately use these terms in an ANDA, how persons can request FDA designation of an RLD, and how persons can request FDA selection of a reference standard. Because of the confusion regarding use of these terms up until now, previously issued CDER guidances may not use these terms as we are clarifying them in this guidance.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 기술하며, 특정 규정 또는 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 사용하는 것은 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

신약 허가신청(NDA)으로 허가되는 혁신 의약품의 판매 허가를 받는 절차는 ANDA로 제네릭의약품의 판매 허가를 받는 절차와 다르다. 혁신 의약품의 NDA에는 무엇보다도 허가를 구하는 사용 조건에 대한 그 의약품의 안전성과 유효성 입증이 포함되어야 한다.⁷ 505(b)(1) 신청은 독립형 NDA(stand-alone NDA)라고도 하며, 신청자가 직접 또는 신청자를 위해 수행했거나 신청자가 참조 또는 사용 권리를 가진 안전성·유효성 연구의 전체 보고서를 포함하는 신청이다(이하 505(b)(1) NDA라 한다).

The process for obtaining approval to market an innovator drug approved under a new drug application (NDA) differs from that for obtaining approval to market a generic drug under an ANDA. An NDA for an innovator drug must contain, among other things, a demonstration of the safety and effectiveness of the drug for the conditions of use for which approval is sought.⁷ A 505(b)(1) application, also known as a stand-alone NDA, is an application that contains full reports of investigations of safety and effectiveness that were conducted by or for the applicant or for which the applicant has a right of reference or use (referred to hereinafter as a 505(b)(1) NDA).

505(b)(2) 신청은 안전성·유효성 연구의 전체 보고서를 포함하되, 허가에 필요한 정보 중 적어도 일부가 신청자가 직접 또는 신청자를 위해 수행하지 않았고 신청자가 참조 또는 사용 권리를 얻지 않은 연구(예: 공개 문헌)에서 나오는 NDA이다. 505(b)항에 따라 제출된 신청은 FD&C법 505(c)항에 따라 허가된다.

A 505(b)(2) application is an NDA that contains full reports of investigations of safety and effectiveness where at least some of the information required for approval comes from studies not conducted by or for the applicant and for which the applicant has not obtained a right of reference or use (e.g., published literature). An application submitted under section 505(b) is approved under section 505(c) of the FD&C Act.

제네릭의약품의 허가를 받기 위해 ANDA 신청자는 제안하는 제네릭의약품의 안전성과 유효성에 대한 독자적 근거를 제출할 필요가 없다. 대신 신청자는 이전에 허가된 의약품, 즉 RLD가 안전하고 유효하다는 FDA의 판단에 의존하며, 무엇보다도 제안하는 제네릭의약품이 특정 측면에서 RLD와 같음을 입증하여야 한다. 구체적으로, 이 항에서 기술하는 제한적인 예외를 제외하면, ANDA로 제출되는 의약품은 무엇보다도 RLD와 같은 유효성분, 사용 조건, 투여 경로, 제형, 함량, 그리고 (허용되는 일부 차이를 제외하고) 같은 표시기재를 가져야 한다.⁸

To obtain approval for a generic drug, an ANDA applicant is not required to provide independent evidence of the safety and effectiveness of the proposed generic drug. Instead, the applicant relies on FDA’s finding that a previously approved drug product, i.e., the RLD, is safe and effective, and must demonstrate, among other things, that the proposed generic drug is the same as the RLD in certain ways. Specifically, with limited exceptions described in this section, a drug product for which an ANDA is submitted must have, among other things, the same active ingredient(s), conditions of use, route of administration, dosage form, strength, and (with certain permissible differences) labeling as the RLD.⁸

ANDA 신청자는 또한 제안하는 제네릭의약품이 RLD와 생물학적으로 동등함을 입증하여야 하고⁹, ANDA 허가에 생체내 생물학적 동등성 시험이 필요하다면 FDA가 선정한 참조표준을 사용하여야 한다.¹⁰ 제네릭의약품은 FD&C법 505(c)항에 따라 허가된 의약품과 같은 높은 품질·제조 기준을 충족하여야 한다.¹¹

An ANDA applicant also must demonstrate that its proposed generic drug is bioequivalent to the RLD⁹ and, if in vivo bioequivalence studies are required for approval of the ANDA, the applicant must use the reference standard selected by FDA.¹⁰ A generic drug must meet the same high standards of quality and manufacturing as drug products approved under section 505(c) of the FD&C Act.¹¹

RLD를 복제한(duplicate)¹² 제네릭의약품의 ANDA를 FDA가 허가한다는 것은, 제안된 제네릭의약품이 그 RLD와 치료적으로 동등하다는 FDA의 판단을 반영한다. 치료적 동등 의약품(therapeutic equivalents)이란 제제학적 동등 의약품(pharmaceutical equivalents)으로서 생물학적 동등성이 입증되었고, 표시기재에 명시된 조건에서 환자에게 투여할 때 같은 임상 효과와 안전성 프로파일을 가질 것으로 기대할 수 있는 허가 의약품이다.¹³

FDA’s approval of an ANDA for a generic drug that is a duplicate¹² of an RLD reflects the Agency’s determination that the proposed generic drug is therapeutically equivalent to its RLD. Therapeutic equivalents are approved drug products that are pharmaceutical equivalents for which bioequivalence has been demonstrated, and that can be expected to have the same clinical effect and safety profile when administered to patients under the conditions specified in the labeling.¹³

하나의 유효성분이 다르거나(고정용량 복합제의 경우), 투여 경로, 제형 또는 함량이 RLD와 달라서 RLD와 같지 않은 제네릭의약품의 ANDA를 제출하려면, 신청자는 먼저 시민청원(citizen petition) 절차를 통해 FDA의 허락을 받아야 한다.¹⁴ 이러한 청원을 적합성 청원(suitability petition)이라 한다. 예를 들어 제안된 제네릭의약품의 안전성과 유효성을 보이기 위해 연구를 수행하여야 한다면 FDA는 적합성 청원을 승인하지 않는다.¹⁵ 치료적 동등 의약품은 제제학적 동등 의약품이어야 하므로¹⁶, 승인된 적합성 청원에 따라 FDA가 차이를 허용한 제네릭의약품(청원 ANDA(petitioned ANDA))은 그 RLD와 치료적으로 동등하지 않다.

To submit an ANDA for a generic drug that is not the same as its RLD because it has one different active ingredient (in a fixed combination drug product), or has a different route of administration, dosage form, or strength than that of the RLD, an applicant first must obtain permission from FDA through the citizen petition process.¹⁴ Such petitions are referred to as suitability petitions. FDA will not approve a suitability petition if, for instance, investigations must be conducted to show the safety and effectiveness of the proposed generic drug.¹⁵ Because therapeutic equivalents must be pharmaceutical equivalents¹⁶, a generic drug for which FDA permits a difference under an approved suitability petition (petitioned ANDA) is not therapeutically equivalent to its RLD.

FDA 규정은 등재 의약품(listed drug)을 다음과 같이 정의한다.

FDA regulations define a listed drug as

NDA, 즉 505(b)(1) 또는 505(b)(2) 신청으로 허가된 의약품은 등재 의약품이 될 수 있다. 마찬가지로 ANDA로 허가된 의약품도 등재 의약품이 될 수 있다. 의약품은 그 의약품의 NDA 또는 ANDA가 허가된 날에 등재 의약품으로 간주된다.¹⁸ 의약품의 각 함량은 별개의 의약품이며, 따라서 별개의 등재 의약품이다. 등재 의약품은 FDA 오렌지북에 실린다.

Drug products approved under an NDA, either a 505(b)(1) or a 505(b)(2) application, may be listed drugs. Likewise, a drug product approved under an ANDA may be a listed drug. A drug product is deemed to be a listed drug on the date of approval of the NDA or ANDA for the drug product.¹⁸ Each strength of a drug is a distinct drug product and, therefore, a distinct listed drug. Listed drugs appear in FDA’s Orange Book.

의약품이 허가되면 일반적으로 오렌지북의 “전문의약품 목록(Prescription Drug Product List)” 또는 “일반의약품 목록(Over-the-Counter Drug Product List)” 부분에 실리며, 이 부분들을 흔히 현행 목록(Active Section)이라 한다. 허가 의약품이 판매되지 않으면 오렌지북의 “판매중단 의약품 목록(Discontinued Drug Product List)”에 실리며, 이를 흔히 판매중단 목록(Discontinued Section)이라 한다.

When a drug product is approved, generally it appears in the Orange Book section entitled the “Prescription Drug Product List” or the “Over-the-Counter Drug Product List”; these sections are commonly referred to as the Active Section. When an approved drug product is not marketed, it appears in the Orange Book’s “Discontinued Drug Product List,” which is commonly referred to as the Discontinued Section.

일반적으로 등재 의약품은 신청자가 그 등재 의약품의 판매를 철회한다고 FDA에 통지하거나, 그 등재 의약품을 판매할 수 없거나, 그 밖에 FDA가 그 등재 의약품의 판매가 철회되었거나 판매할 수 없다고 판단하면 판매중단 목록으로 옮겨진다.¹⁹ 신청자가 그 의약품을 더 이상 판매하지 않는다는 이유로 NDA 또는 ANDA 허가의 철회를 요청하는 경우에도 등재 의약품은 판매중단 목록으로 옮겨질 수 있다.²⁰

In general, a listed drug is moved to the Discontinued Section when the applicant notifies FDA that it is withdrawing the listed drug from sale or the listed drug is not available for sale or FDA otherwise determines that the listed drug has been withdrawn from sale or is not available for sale.¹⁹ A listed drug also may be moved to the Discontinued Section if the applicant requests that approval of the NDA or ANDA be withdrawn because the drug product is no longer being marketed.²⁰

FD&C법과 FDA 규정은 ANDA 신청자가 ANDA 허가를 구할 때 의존하는 특정 등재 의약품을 ANDA에서 “참조”하도록 요구한다.²¹ 이 등재 의약품이 RLD이다.²²

The FD&C Act and FDA’s regulations require an ANDA applicant to “refer” in its ANDA to the specific listed drug on which the applicant relies in seeking approval of its ANDA.²¹ This listed drug is the RLD.²²

ANDA 신청자는 RLD가 안전하고 유효하다는 FDA의 판단에 의존하므로, FDA는 일반적으로 FD&C법 505(c)항에 따라 안전성·유효성에 대해 허가된 의약품을 RLD로 지정한다. 흔히 해치-왁스만 수정법(Hatch-Waxman Amendments)이라 불리는 1984년 「의약품 가격경쟁 및 특허기간 회복법(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984)」(Public Law 98-417)으로 신설된 FD&C법 505(j)항에 따라 제출·허가된 의약품은 등재 의약품이고 참조표준으로 선정될 수 있지만, FDA는 일반적으로 이러한 의약품을 RLD로 지정하지 않을 계획이다.

Because an ANDA applicant is relying on FDA’s finding that the RLD is safe and effective, FDA’s general practice is to designate as RLDs drug products that have been approved for safety and effectiveness under section 505(c) of the FD&C Act. Although drug products that were submitted and approved under section 505(j) of the FD&C Act, which was established by the Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984 (Public Law 98-417), commonly referred to as the Hatch-Waxman Amendments, are listed drugs and may be selected as reference standards, FDA generally does not intend to designate these products as RLDs.

FDA는 RLD로 지정된 등재 의약품을 오렌지북에 표시한다. FD&C법 505(c)항에 따라 안전성·유효성에 대해 허가되고 오렌지북 현행 목록에 실린 등재 의약품은 RLD가 될 자격이 있을 수 있다. FD&C법 505(c)항에 따라 안전성·유효성에 대해 허가되고 판매중단 목록에 실린 등재 의약품도, FDA가 그 등재 의약품이 안전성 또는 유효성상의 이유로 판매 철회되었다고 판단하지 않는 한, RLD가 될 자격이 있을 수 있다. FDA가 그렇게 판단하면 그 등재 의약품은 오렌지북에서 삭제되며 더 이상 RLD가 될 자격이 없다.²³

FDA identifies in the Orange Book listed drugs that have been designated as RLDs. A listed drug approved for safety and effectiveness under section 505(c) of the FD&C Act that appears in the Active Section of the Orange Book may be eligible to be an RLD. A listed drug approved for safety and effectiveness under section 505(c) of the FD&C Act that appears in the Discontinued Section also may be eligible to be an RLD, unless FDA makes a determination that the listed drug was withdrawn from sale for reasons of safety or effectiveness. If FDA makes such a determination, the listed drug will be removed from the Orange Book and is no longer eligible to be an RLD.²³

FDA 규정에 따라 FDA는 언제든지 등재 의약품이 안전성 또는 유효성상의 이유로 판매 철회되었는지를 판단할 수 있다. 그러나 FDA는 다음의 경우에는 등재 의약품이 안전성 또는 유효성상의 이유로 판매 철회되었는지를 판단하여야 한다: (1) 그 등재 의약품을 RLD로 참조하는 ANDA를 FDA가 허가하기 전, (2) 이미 허가된 ANDA가 그 등재 의약품을 참조하고 있는 상태에서 그 등재 의약품이 자발적으로 판매 철회될 때마다, (3) 누군가 그러한 판단을 청원할 때.²⁴ 이러한 판단은 FDA가 완료한 뒤 연방관보(Federal Register)에 공고(Notice)로 게재된다.²⁵

Under FDA regulations, the Agency may determine at any time whether a listed drug was withdrawn from sale for reasons of safety or effectiveness. However, FDA must determine whether a listed drug was withdrawn from sale for reasons of safety or effectiveness: (1) before FDA can approve an ANDA that refers to the listed drug as its RLD; (2) whenever the listed drug is voluntarily withdrawn from sale if any approved ANDA already refers to that listed drug; and (3) when any person petitions for such a determination.²⁴ These determinations are completed by the Agency and subsequently are published in a Notice in the Federal Register.²⁵

과거에 FDA는 일반적으로 RLD가 안전성 또는 유효성상의 이유로 판매 철회되지 않았다고 판단한 ANDA라도 그 판단이 연방관보에 공고로 게재된 후에야 허가하였다. 제네릭의약품의 공급을 앞당기기 위해, FDA는 RLD가 안전성 또는 유효성상의 이유로 판매 철회되지 않았다는 최종 판단을 내린 제네릭의약품이라면 그 판단이 아직 연방관보에 공고로 게재되지 않았더라도 허가할 수 있으며, 연방관보 게재는 실행 가능한 한 신속히 진행하기로 결정하였다.

Historically FDA generally did not approve ANDAs for which the Agency had made a determination that the RLD was not withdrawn from sale for reasons of safety or effectiveness until after that determination was published in a Notice in the Federal Register. In order to expedite the availability of generic drugs, FDA decided that it may approve a generic drug for which it has made a final determination that the RLD was not withdrawn from sale for safety or effectiveness reasons even if that determination has not yet published in a Notice in the Federal Register and will proceed with Federal Register publication as expeditiously as is practicable.

FDA가 판매중단 목록의 등재 의약품이 안전성 또는 유효성상의 이유로 판매 철회되지 않았다고 판단하고 그 판단을 연방관보에 공고로 게재하면, FDA는 일반적으로 오렌지북의 해당 제품 등재 정보에 다음 주석을 추가한다: “**Federal Register determination that product was not discontinued or withdrawn for safety or efficacy reasons**”(제품이 안전성 또는 유효성상의 이유로 중단되거나 철회되지 않았다는 연방관보 판단).²⁶

If FDA determines that a listed drug in the Discontinued Section was not withdrawn from sale for safety or effectiveness reasons and publishes that determination in a Notice in the Federal Register, the Agency generally adds the following notation to that product listing information in the Orange Book: “**Federal Register determination that product was not discontinued or withdrawn for safety or efficacy reasons**.”²⁶

FDA가 그 등재 의약품이 안전성 또는 유효성상의 이유로 판매 철회되었다고 판단하면, FDA는 그 등재 의약품을 오렌지북에서 삭제하며 그 의약품을 참조하는 ANDA를 심사 대상으로 접수하거나 허가하지 않는다.²⁷

If FDA determines that the listed drug was withdrawn from sale for reasons of safety or effectiveness, the Agency will remove the listed drug from the Orange Book and the Agency will not accept for review or approve ANDAs that refer to the drug product.²⁷

ANDA 신청자는 먼저 RLD를 선택하여야 한다. 신청자가 복제하려는 의약품에 대해 FDA가 RLD를 지정하지 않았다면, 잠재적 신청자는 복제하려는 의약품을 밝히고(예: NDA 번호와 유효성분, 제형, 투여 경로, 함량으로) FDA에 RLD 지정을 요청하는 공식 질의(controlled correspondence)를 제출할 수 있다.²⁸

An ANDA applicant must first choose an RLD. If FDA has not designated an RLD for a drug product the applicant intends to duplicate, the potential applicant may submit controlled correspondence to FDA identifying the drug it intends to duplicate (e.g., by NDA number and by active ingredient, dosage form, route of administration and strength) and asking FDA to designate an RLD.²⁸

FDA가 어떤 등재 의약품을 RLD로 지정하였으나, 잠재적 신청자가 FD&C법 505(c)항에 따라 안전성·유효성에 대해 허가되었고 RLD로 지정된 의약품과 제제학적으로 동등한 다른 등재 의약품을 참조하려는 경우, 잠재적 신청자는 그 다른 등재 의약품을 RLD로 지정해 달라고 FDA에 요청하는 공식 질의를 제출할 수 있다.

If FDA has designated a listed drug as an RLD, but the potential applicant intends to refer to a different listed drug that was approved for safety and effectiveness under section 505(c) of the FD&C Act and is a pharmaceutical equivalent to the drug designated as an RLD, the potential applicant may submit controlled correspondence to FDA to request that FDA designate that different listed drug as an RLD.

승인된 적합성 청원에 근거한 ANDA(청원 ANDA)의 경우, 신청자는 승인된 적합성 청원에서 참조된 등재 의약품을 RLD로 선택하여야 한다.²⁹

For an ANDA based on an approved suitability petition (a petitioned ANDA), an applicant must choose as its RLD the listed drug that is referenced in the approved suitability petition.²⁹

RLD가 판매중단 목록에 실려 있고 FDA가 그 의약품이 안전성 또는 유효성상의 이유로 판매 철회되었는지에 관한 판단을 연방관보에 게재하지 않았다면, 신청자는 ANDA 제출과 동시에 그 등재 의약품에 대한 안전성·유효성 판단을 구하는 시민청원을 제출하여야 한다.³⁰ 그 청원에는 그 의약품이 판매 철회된 이유에 관하여 청원인이 가진 모든 근거가 포함되어야 한다.³¹ 판매중단 목록에 있는 RLD를 참조하는 ANDA를 FDA가 허가하려면, 그 전에 RLD가 안전성 또는 유효성상의 이유로 철회되었는지에 관한 판단이 내려져야 한다.³²

If an RLD appears in the Discontinued Section and FDA has not published in the Federal Register a determination whether the drug was withdrawn from sale for reasons of safety or effectiveness, the applicant must submit a citizen petition seeking a safety and effectiveness determination for the listed drug at the same time as the ANDA submission.³⁰ Such petition must contain all evidence available to the petitioner concerning the reason that the drug product was withdrawn from sale.³¹ A determination whether an RLD has been withdrawn for safety or effectiveness reasons must be made before FDA may approve an ANDA that refers to an RLD in the Discontinued Section.³²

어떤 등재 의약품을 RLD로 밝혀야 하는지 의문이 있으면, 신청자는 FDA의 의견을 구하는 공식 질의를 제출할 수 있다.

If an applicant has a question about which listed drug it should identify as the RLD, the applicant may submit controlled correspondence to seek input from the Agency.

RLD는 ANDA 신청자가 제안하는 제네릭의약품이 무엇보다도 유효성분, 제형, 투여 경로, 함량, 표시기재, 사용 조건에서 같음을 보여야 하는 대상인 등재 의약품이다.

The RLD is the listed drug to which the ANDA applicant must show its proposed generic drug is the same with respect to active ingredient(s), dosage form, route of administration, strength, labeling, and conditions of use, among other characteristics.

표시기재 동일 요건에 관하여, 제네릭의약품은 FD&C법과 FDA 규정에서 허용하는 차이를 제외하고 RLD와 같은 표시기재를 가져야 한다.³³ 따라서 아래 III.C항에서 자세히 설명하듯이 FDA가 생체내 생물학적 동등성 시험에 사용할 새 참조표준을 선정한 경우에도, ANDA 신청자는 제안하는 제품의 표시기재를 RLD의 표시기재와 비교하여야 한다.³⁴ 마찬가지로 의약품 처방과 첨가제를 평가할 때, ANDA 신청자는 제안하는 제네릭의약품을 참조표준의 처방이 아니라 RLD의 처방과 비교하여야 한다.

Regarding the same labeling requirement, the generic drug must have the same labeling as the RLD, except for differences permitted under the FD&C Act and Agency regulations.³³ Accordingly, an ANDA applicant must compare its proposed product’s labeling to that of the RLD, even if FDA has selected a new reference standard for use in in vivo bioequivalence studies, as described in detail in section III.C. below.³⁴ Similarly, in evaluating drug product formulation and inactive ingredients, an ANDA applicant must compare its proposed generic drug to the RLD’s formulation, not the formulation of the reference standard.

2017년 이전에는 전자 오렌지북의 “RLD” 열과 인쇄판에서 RLD를 표시한다고 설명된 기호가 어떤 때는 FDA가 참조표준으로 선정한 의약품을, 어떤 때는 RLD를 나타내어, 어느 의약품이 RLD이고 어느 의약품이 참조표준인지에 대한 혼란을 키웠다. 2017년에 FDA는 오렌지북에서 판매중단 목록의 일부를 포함하여 FDA가 RLD로 지정한 등재 의약품과, 현행 목록에서 FDA가 참조표준으로 선정한 등재 의약품을 표시하기 시작하였다. 전자 오렌지북에는 RLD 열과 참조표준 열이 있다. 오렌지북 인쇄판에서는 RLD와 참조표준이 서로 다른 기호로 표시된다.

Prior to 2017, the column in the electronic Orange Book labeled “RLD,” and the symbol in the printed version described as identifying the RLD, at times indicated the drug product FDA selected as the reference standard and at other times indicated the RLD, contributing to confusion about which drug is the RLD and which drug is the reference standard. In 2017, FDA began to identify in the Orange Book which listed drugs, including some in the Discontinued Section, FDA has designated as RLDs, and which listed drugs in the Active Section FDA has selected as reference standards. In the electronic Orange Book, there is a column for RLDs and a column for reference standards. In the printed version of the Orange Book, the RLDs and reference standards are identified by distinct symbols.

ANDA 신청자가 의존할 RLD를 선택하면, FD&C법과 FDA 규정은 ANDA 제출 후 신청자가 RLD를 바꾸기 위해 ANDA를 보완하거나 변경신청하는 것을 금지한다.³⁵ RLD를 바꾸려는 ANDA 신청자는 FD&C법 505(j)항에 따른 허가를 받기 위해 새 ANDA를 제출하여야 한다.³⁶ FDA는 ANDA 신청자가 RLD 변경을 추진하기 전에 계류 중인 ANDA의 철회를 요청할 것을 권고한다.

Once an ANDA applicant chooses the RLD on which it intends to rely, the FD&C Act and FDA regulations prohibit the applicant from amending or supplementing its ANDA to change the RLD after the ANDA has been submitted.³⁵ An ANDA applicant that seeks to change its RLD must submit a new ANDA to obtain approval under section 505(j) of the FD&C Act.³⁶ We recommend that an ANDA applicant request withdrawal of the pending ANDA before seeking to change its RLD.

앞에서 논의한 바와 같이, FD&C법은 ANDA가 그 RLD에 대해 “신약이 생물학적으로 동등함을 보여 주는 정보”를 제공하도록 요구한다.³⁷ 생물학적 동등성이 자명하지 않다면, 생체내 시험(사람 대상), 시험관내 시험(실험실에서 수행) 또는 둘 다를 포함하여 생물학적 동등성을 입증할 수 있는 여러 방법이 있다.³⁸

As discussed above, the FD&C Act requires an ANDA to provide “information to show that the new drug is bioequivalent” to its RLD.³⁷ If bioequivalence is not self-evident, there are a variety of methods by which bioequivalence may be demonstrated, including in vivo studies (in human subjects), in vitro studies (conducted in a laboratory), or both.³⁸

“참조표준”이란 ANDA 허가를 구하는 신청자가 ANDA 허가에 필요한 생체내 생물학적 동등성 시험을 수행할 때 사용하여야 하는, FDA가 선정한 의약품이다.³⁹ FDA는 제네릭의약품과 그 RLD 사이, 그리고 제네릭의약품들 사이의 일관성을 최대한 확보하기 위해 일반적으로 하나의 참조표준을 선정한다. 보통 FDA는 RLD를 참조표준으로 선정한다.⁴⁰ 허가된 함량이 여러 개인 의약품의 경우 FDA는 대개 구할 수 있는 가장 높은 함량을 참조표준으로 선정한다.⁴¹

A “reference standard” is the drug product selected by FDA that an applicant seeking approval of an ANDA must use in conducting an in vivo bioequivalence study required for approval of the ANDA.³⁹ FDA generally selects a single reference standard to ensure the greatest level of consistency between a generic drug and its RLD and among generic drugs. Ordinarily, FDA selects the RLD as the reference standard.⁴⁰ FDA usually selects as the reference standard the highest strength available for drug products with multiple approved strengths.⁴¹

의약품이 여러 함량으로 허가되었으나 FDA가 그중 한 함량만 참조표준으로 선정한 경우, 신청자는 해당 시험에서 그 의약품을 사용하는 것이 과학적으로 뒷받침된다면 생체내 생물학적 동등성 시험 이외의 특정 시험(예: 참조표준으로 선정되지 않은 함량의 허가를 뒷받침하기 위한 용출시험)에 허가된 다른 함량을 사용할 수 있다.

If drug products are approved for multiple strengths but FDA has selected only one of the strengths as the reference standard, an applicant may use other approved strengths for certain testing, other than in vivo bioequivalence testing (e.g., dissolution testing to support approval of those strengths not selected as the reference standard), if the use of such drug product in the particular testing is scientifically supported.

FDA가 RLD를 참조표준으로 선정할 수 없는 경우(예: RLD가 안전성·유효성 이외의 이유로 판매 철회된 경우), FDA는 일반적으로 그 RLD를 참조하였고 RLD와 치료적으로 동등한, 이전에 허가된 ANDA를 참조표준으로 선정한다. 그 RLD를 참조하였고 유효성분, 제형, 투여 경로, 함량이 같은 허가 제네릭의약품이 여럿이면, FDA는 대개 상업 자료를 바탕으로 제네릭 시장 선도 제품을 참조표준으로 선정한다. 제네릭의약품이 청원 ANDA로 허가된 의약품을 복제하려는 경우, FDA는 일반적으로 그 청원 ANDA로 허가된 제네릭의약품을 참조표준으로 선정한다.

Where FDA cannot select the RLD as the reference standard (e.g., where the RLD has been withdrawn from sale for reasons other than safety and effectiveness), FDA generally will select a previously approved ANDA that referred to, and is therapeutically equivalent to, the RLD as the reference standard. If there are multiple approved generic drugs that referred to the RLD and have the same active ingredient, dosage form, route of administration, and strength, FDA usually will select the generic market leader, based on commercial data, as the reference standard. Where a generic drug is intended to duplicate a drug product approved in a petitioned ANDA, FDA generally selects a generic drug product approved under the petitioned ANDA as the reference standard.

앞에서 논의한 바와 같이, FDA가 생체내 생물학적 동등성 시험 수행용으로 RLD가 아닌 다른 의약품을 참조표준으로 선정하더라도, ANDA 신청자는 제안하는 제네릭의약품이 RLD와 관련하여 FD&C법 505(j)항과 FDA 규정의 동일성 요건(sameness requirements)을 충족함을 입증하여야 한다.

As discussed above, even if FDA selects a reference standard that is a drug product other than the RLD for use in conducting in vivo bioequivalence studies, an ANDA applicant must demonstrate that its proposed generic drug meets the sameness requirements in section 505(j) of the FD&C Act and Agency regulations in relation to the RLD.

2017년 이전에는 현행 목록에 실린 의약품에 대해, FDA가 선정한 참조표준을 전자판 오렌지북에서는 “RLD” 열의 “Yes”로, 종이판 오렌지북에서는 “+” 기호로 표시하였다. 2017년에 FDA는 어느 등재 의약품이 참조표준인지 명확히 하도록 오렌지북을 개편하였다. 전자 오렌지북의 현행 목록에는 RLD 열과 참조표준 열이 있다. 오렌지북 인쇄판의 현행 목록에서는 RLD와 참조표준이 서로 다른 기호로 표시된다.

Before 2017, a reference standard selected by FDA was indicated in the electronic version of the Orange Book with the word “Yes” in the “RLD” column, and in the paper version of the Orange Book with the “+” symbol, for drug products listed in the Active Section. In 2017, FDA modified the Orange Book to clarify which listed drugs are reference standards. In the Active Section of the electronic Orange Book, there is a column for RLDs and a column for reference standards. In the Active Section of the printed version of the Orange Book, the RLDs and reference standards are identified by distinct symbols.

FDA는 새 참조표준을 선정하는 것이 제네릭의약품 신청서의 제출과 평가에 도움이 될 때 새 참조표준을 선정할 수 있다. 새 참조표준을 선정할지 결정할 때 FDA는 무엇보다도 다음 요소를 고려할 수 있다.

FDA may select a new reference standard when doing so will help to ensure that applications for generic drugs may be submitted and evaluated. In making a decision whether to select a new reference standard, FDA may consider, among other factors:

새 참조표준을 선정할 때 FDA는 일반적으로 RLD와 치료적으로 동등하고 상업 자료를 바탕으로 시장 선도 제품인 의약품을 선정한다. 특정 상황에서는 FDA가 새 참조표준을 선정할 때 추가 요소를 고려한다. 예를 들어 실무적으로 FDA는 후보 참조표준이 RLD의 모든 함량을 포괄하는 신청서로 허가되었는지(그러면 개발 과정이 더 효율적일 수 있다), 또는 후보 참조표준이 개별 품목 가이던스(product-specific guidance)에서 FDA가 생체내 생물학적 동등성 시험에 사용하도록 권고하는 특정 함량으로 허가되었는지를 고려할 수 있다.⁴³

When selecting a new reference standard, FDA generally selects a drug product that is therapeutically equivalent to the RLD and is the market leader based on commercial data. In certain circumstances, FDA will consider additional factors in selecting a new reference standard. For example, as a practical matter, FDA may consider whether potential reference standards are approved under applications that cover all the RLD strengths, which may make the development process more efficient, or whether a potential reference standard is approved for the particular strength that is recommended by FDA for use in in vivo bioequivalence studies in a product-specific guidance.⁴³

잠재적 ANDA 신청자가 FDA에 참조표준 선정을 요청할 수 있는 상황이 있다. 이러한 상황에는 예를 들어 FDA가 참조표준을 선정하지 않은 경우, 참조표준이 판매중단 목록으로 옮겨졌고 FDA가 같은 의약품에 대해 새 참조표준을 선정하지 않은 경우, 잠재적 ANDA 신청자가 FDA가 선정한 것 이외의 참조표준이 적절하다고 보는 경우, 또는 유통 중인 참조표준의 수량이 너무 적어 잠재적 ANDA 신청자가 생체내 생물학적 동등성 시험에 충분한 수량을 구할 수 없는 경우가 포함된다. 잠재적 신청자는 어떤 의약품에 대한 참조표준 선정을 FDA에 요청하는 공식 질의를 제출할 수 있다. FDA가 새 참조표준을 선정하면, 원래의 참조표준이 판매를 재개하더라도 일반적으로 그 제품이 참조표준으로 유지된다.

There are circumstances in which a potential ANDA applicant may ask FDA to select a reference standard. These circumstances include, for example, if FDA has not selected a reference standard, if a reference standard is moved to the Discontinued Section and FDA has not selected a new reference standard for the same drug product, if a potential ANDA applicant believes a reference standard other than the one selected by FDA is appropriate, or if the quantity of the reference standard in distribution is so limited that a potential ANDA applicant is not able to obtain a sufficient quantity for in vivo bioequivalence testing. A potential applicant may submit controlled correspondence to FDA to ask FDA to select a reference standard for a drug product. If the Agency selects a new reference standard, that product generally will remain the reference standard even if the original reference standard resumes marketing.

일부 이해관계자는 참조표준인 일부 제네릭의약품을 제2 RLD(second RLD)라고 부른다.⁴⁴ 이 표현은 정확하지 않으며, 업계와 FDA 모두에게 제네릭의약품 개발과 RLD에 대비한 참조표준의 역할에 관해 혼란을 일으켜 왔다. 예를 들어 FDA는 실제로는 새 참조표준 선정을 요청하는 것인데도 제2 RLD의 지정을 요청하는 시민청원을 받아 왔다. 또한 ANDA 신청자가 생체내 생물학적 동등성 이외의 허가 요건을 충족하기 위해 제안하는 제네릭의약품을 참조표준과 잘못 비교한 일도 있었다. 참조표준은 허가에 필요한 생체내 생물학적 동등성 시험을 수행할 목적으로 FDA가 선정하는 것이지만, ANDA 신청자는 제안하는 제네릭의약품이 RLD와 관련하여 FD&C법 505(j)항과 FDA 규정의 동일성 요건을 충족함을 입증하여야 한다.

Some stakeholders refer to some generic drugs that are reference standards as second RLDs.⁴⁴ That description is not accurate and has generated confusion regarding generic drug development and the role of the reference standard relative to that of the RLD for both industry and the Agency. For example, FDA has received citizen petitions requesting designation of a second RLD, when in fact the petition is requesting that FDA select a new reference standard. In addition, ANDA applicants mistakenly have compared their proposed generic drugs to a reference standard to meet requirements for approval other than in vivo bioequivalence. While the reference standard is selected by FDA for the purpose of conducting any in vivo bioequivalence studies required for approval, an ANDA applicant must demonstrate that its proposed generic drug meets the sameness requirements in section 505(j) of the FD&C Act and Agency regulations in relation to the RLD.

따라서 ANDA에서 제안하는 표시기재와 처방은 참조표준이 아니라 RLD와 비교하여야 하며, 신청자는 요구되는 대로 RLD의 만료되지 않은 특허와 독점권에 대응하여야 한다.⁴⁵

Accordingly, an ANDA’s proposed labeling and formulation must be compared to the RLD, and not the reference standard, and the applicant must address any unexpired patents and exclusivity for the RLD as required.⁴⁵

ANDA 신청자는 신청서에 제출 근거를 밝혀야 한다.⁴⁶

An ANDA applicant must identify in its application the basis of submission.⁴⁶

신청자가 RLD를 복제한 제네릭의약품, 즉 청원 ANDA가 아닌 제네릭의약품의 ANDA를 제출하는 경우, 제출 근거는 RLD이다. 따라서 제형과 함량을 포함한 RLD의 이름과 그 신청서 번호⁴⁷를 서식 FDA 356h(즉, 신청자가 허가 관련 자료를 제출할 때 함께 내는 서식)와 ANDA의 해당 부분에 제출 근거로 기재하여야 한다. FDA가 그 의약품에 대해 선정한 참조표준이 RLD가 아니라면, 신청자는 서식 FDA 356h에 참조표준을 제출 근거로 기재해서는 안 된다.

When an applicant submits an ANDA for a generic drug that is a duplicate of its RLD, i.e., not a petitioned ANDA, the basis of submission is the RLD. Accordingly, the name of the RLD, including dosage form and strength, and its application number⁴⁷ should be provided as the basis of submission on Form FDA 356h (i.e., the form that accompanies regulatory submissions by an applicant) and in the appropriate sections of the ANDA. If the reference standard selected by FDA for the drug product is not the RLD, an applicant should not identify the reference standard as the basis of submission on Form FDA 356h.

그러나 참조표준은 생물학적 동등성 관련 정보가 들어가는 ANDA의 해당 부분, 예를 들어 1.12.11 제출 근거 진술(Basis for submission statement)(생물학적 동등성과 그 밖의 정보를 포함하여 제안 제네릭의약품에 관한 정보를 폭넓게 제공하는 진술), 2.7.1 생물약제학 시험 및 관련 분석법 요약(Summary of Biopharmaceutic Studies and Associated Analytical Methods), 5.2 전체 임상시험 목록표(Tabular listing of all clinical studies), 5.3.1 생물약제학 시험 보고서(Reports of biopharmaceutic studies)에 기재하여야 한다.⁴⁸

However, the reference standard should be identified in the relevant sections of the ANDA that include information pertaining to bioequivalence, such as 1.12.11 Basis for submission statement (which statement provides information about the proposed generic drug broadly, including bioequivalence and other information), 2.7.1 Summary of Biopharmaceutic Studies and Associated Analytical Methods, 5.2 Tabular listing of all clinical studies, and 5.3.1 Reports of biopharmaceutic studies.⁴⁸

ANDA 서식 작성에 관한 FDA 가이던스와 기술 문서는 FDA 웹사이트에서 관리·갱신된다.⁴⁹

FDA guidance and technical documents related to ANDA formatting are maintained and updated on FDA’s website.⁴⁹

신청자가 청원 ANDA를 제출하는 경우⁵⁰, 제출 근거는 RLD와 승인된 적합성 청원이다. ANDA에는 다음이 포함되어야 한다: (1) 승인된 적합성 청원에서 밝힌 등재 의약품과 같아야 하는 RLD의 이름, (2) FDA가 부여한 적합성 청원의 공개 의견 수렴 문서번호(docket number)에 대한 참조, (3) 적합성 청원을 승인한 FDA 서신의 사본.⁵¹ 신청자는 청원 ANDA가 아닌 경우의 서식 FDA 356h와 마찬가지로 서식 FDA 356h에 RLD와 RLD의 신청서 번호를 모두 기재하여야 한다.

When an applicant submits a petitioned ANDA,⁵⁰ the basis of submission is the RLD and the approved suitability petition. The ANDA must contain: (1) the name of the RLD, which must be the same as the listed drug identified in the approved suitability petition; (2) a reference to the suitability petition’s FDA-assigned docket number; and (3) a copy of FDA’s correspondence approving the suitability petition.⁵¹ An applicant should identify on Form FDA 356h both the RLD and the RLD’s application number, just as it would on Form FDA 356h for a non-petitioned ANDA.

청원 ANDA의 제출 근거 진술 부분(1.12.11)에서 신청자는 (청원 ANDA가 아닌 경우와 마찬가지로) RLD와 그 신청서 번호를 밝히는 것에 더하여, 승인된 적합성 청원에 대해 FDA가 부여한 문서번호(docket number)를 참조하고 적합성 청원을 승인한 FDA 서신의 사본을 포함하여야 한다. 또한 그 부분에서 RLD를 일반적으로 참조표준으로 밝혀야 한다.

In the basis of submission statement section (1.12.11) of the petitioned ANDA, in addition to identifying the RLD and its application number (as it would for a non-petitioned ANDA), the applicant should reference the FDA-assigned docket number for the approved suitability petition and include a copy of FDA’s correspondence approving the suitability petition. Also, the RLD should generally be identified as the reference standard in that section.

그러나 적합성 청원이 승인된 후, 그 승인된 청원에 따라 제출된 ANDA가 허가되기 전에 청원에 기술된 변경 사항으로 의약품이 NDA로 허가되면, FDA가 그 청원의 승인을 철회하였는지와 관계없이 그 적합성 청원과 청원에서 밝힌 등재 의약품은 더 이상 제출 근거가 될 수 없다. 이러한 상황에서, 적합성 청원에서 승인된 변경 사항이 있는 의약품의 허가를 구하는 신청자는 FD&C법 505(c)항에 따라 안전성·유효성에 대해 허가된, 유효성분, 제형, 투여 경로, 함량이 같은 의약품을 RLD이자 제출 근거로 밝히는 새 ANDA를 제출하고, 적용되는 규제 요건을 준수하여야 한다.⁵²

However, if after approval of a suitability petition and before approval of an ANDA submitted pursuant to the approved petition, a drug product is approved in an NDA for the change described in the petition, the suitability petition and the listed drug identified in the petition can no longer be the basis of submission, irrespective of whether FDA has withdrawn approval of the petition. Under these circumstances, an applicant seeking approval for a drug product with the change approved in the suitability petition must submit a new ANDA that identifies the drug product with the same active ingredient, dosage form, route of administration, and strength that has been approved for safety and effectiveness under section 505(c) of the FD&C Act as the RLD and as its basis of submission and comply with applicable regulatory requirements.⁵²

ANDA 신청자가 허가된 청원 ANDA의 의약품을 복제한 제네릭의약품(그리고 같은 의약품이 FD&C법 505(c)항에 따라 안전성·유효성에 대해 허가되지 않은 경우)의 허가를 구하는 경우, 제출 근거는 RLD와 승인된 적합성 청원이다. ANDA에는 다음이 포함되어야 한다: (1) 승인된 적합성 청원에서 밝힌 등재 의약품과 같아야 하는 RLD의 이름과 RLD 신청서 번호, (2) FDA가 부여한 적합성 청원의 문서번호(docket number)에 대한 참조, (3) 적합성 청원을 승인한 FDA 서신의 사본. 최초 청원 ANDA로 허가된 의약품이 일반적으로 FDA에 의해 참조표준으로 선정되며, 후속 ANDA에서는 이를 참조표준으로 사용하고 해당 부분에 참조표준으로 밝혀야 한다.

When an ANDA applicant seeks approval of a generic drug that is a duplicate of a drug product in an approved petitioned ANDA (and for which the same drug has not been approved for safety and effectiveness under section 505(c) of the FD&C Act), the basis of submission is the RLD and the approved suitability petition. The ANDA must contain: (1) the name of the RLD, which must be the same as the listed drug identified in the approved suitability petition, and RLD application number; (2) a reference to the suitability petition’s FDA-assigned docket number; and (3) a copy of FDA’s correspondence approving the suitability petition. The drug product approved under the first petitioned ANDA generally will be selected by FDA as the reference standard and should be used for and identified in the appropriate sections of a subsequent ANDA as the reference standard.

이 부록은 이 가이던스에서 논의한 개념을 요약한다. ANDA 신청자는 필요에 따라 더 자세한 정보를 얻기 위해 이 가이던스의 해당 항을 참조할 것을 권고한다.

This appendix summarizes the concepts discussed in this guidance. We recommend that an ANDA applicant refer to the appropriate section of the guidance for more detailed information, as needed.