이 가이던스 초안은 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 의약품 구성 요소와 투여 기기 구성 요소를 모두 포함하는 복합제품(combination product)의 허가를 받기 위해 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 개발·제출하려는 잠재적 신청자를 돕기 위한 것이다.² 이 가이던스의 권고는 대체로 제네릭³ 의약품-기기 복합제품(제네릭 복합제품)의 사용자 인터페이스를 참조의약품(RLD)의 사용자 인터페이스와 비교하여 분석하는 데 초점을 둔다. 이 가이던스에서 사용자 인터페이스란 사용자가 상호작용하는 복합제품의 모든 구성품을 말한다. 여기에는 복합제품의 투여 기기 구성 요소와 그에 딸린 조작부·표시부, 그리고 제품 표시기재(labeling)와 포장이 포함된다.

This guidance is intended to assist potential applicants who plan to develop and submit an abbreviated new drug application (ANDA) to seek approval of a proposed combination product that includes both a drug constituent part and a delivery device constituent part.² The recommendations included in this guidance generally focus on the analysis of the proposed user interface for the generic³ drug-device combination product (generic combination product) when compared to the user interface for the reference listed drug (RLD). For the purposes of this guidance, the term user interface refers to all components of the combination product with which a user interacts. This includes the delivery device constituent part of the combination product and any associated controls and displays, as well as product labeling and packaging.

개발 초기 단계에서 잠재적 신청자는 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스 설계를 신중히 검토하고 RLD의 사용자 인터페이스와의 차이를 최소화하도록 노력하여야 한다. 이 과정을 돕기 위해 이 가이던스는 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스 설계가 RLD와 비교하여 어떻게 다른지 파악하고 평가하는 임계 분석(threshold analyses)의 수행 방법을 비롯한 일반 원칙을 제시한다.

In the early stages of development, potential applicants should carefully consider the design of the user interface of a proposed generic combination product and seek to minimize differences from the user interface for the RLD. To facilitate that process, this guidance provides general principles, including how to conduct threshold analyses for the identification and the assessment of differences in the design of the user interface for the proposed generic combination product when compared to its RLD.

이 가이던스에서 다루는 임계 분석 결과에 따라, 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스에서 RLD의 사용자 인터페이스와 비교하여 확인된 차이가 수용 가능한지 평가하기 위해 비교 사용 인적요인 연구(comparative use human factors studies) 자료와 같은 추가 자료의 제출이 필요할 수 있다. 신청자는 비교 사용 인적요인 연구를 하지 않아도 되도록 RLD와의 차이를 최소화하는 방향으로 제네릭 복합제품의 설계 변경을 검토할 수 있다. 신청자가 비교 사용 인적요인 연구를 수행하는 경우에 대비하여, 이 가이던스는 그러한 연구의 설계와 수행에 관한 권고를 제시한다.

Depending on the results of the threshold analyses discussed in this guidance, submission of additional data may be warranted, such as data from comparative use human factors studies, to assess the acceptability of differences identified in the user interface for the proposed generic combination product as compared to the user interface for the RLD. Applicants may consider modifying the design of the generic combination product to minimize differences from the RLD to avoid conducting comparative use human factors studies. To the extent an applicant conducts comparative use human factors studies, this guidance provides recommendations on the design and conduct of such studies.

FDA 가이던스 문서는 일반적으로 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며 필수라는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents do not generally establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

1984년 의약품 가격 경쟁 및 특허 기간 회복법(Pub. L. 98-417)(해치-왁스만 개정법)은 무엇보다 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505(j)항을 신설하였다. 505(j)항에 따라 ANDA 신청자는 신청 의약품이 RLD와 유효성분, 제형, 투여 경로, 함량 및 (일부 예외를 제외하고) 표시기재가 같음을 입증하는 한, RLD가 안전하고 유효하다는 FDA의 이전 판단에 근거할 수 있다.⁴ ANDA에는 또한 신청 제품이 RLD와 생물학적으로 동등하며 ANDA가 화학·제조·품질관리(CMC) 관련 허가 요건을 충족함을 입증하는 충분한 정보가 포함되어야 한다. ANDA는 일반적으로 일부 측면에서는 참조하는 등재 의약품과 같을 필요가 없다.

The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984 (Pub. L. 98-417) (the Hatch-Waxman Amendments) created, among other things, section 505(j) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act). Under section 505(j), an ANDA applicant can rely on FDA’s previous finding that the RLD is safe and effective so long as the ANDA applicant demonstrates that the proposed drug product and the RLD are the same with respect to active ingredient(s), dosage form, route of administration, strength, and, with certain exceptions, labeling.⁴ An ANDA must also include sufficient information to demonstrate that the proposed product is bioequivalent to the RLD, and that the ANDA meets the approval requirements relating to chemistry, manufacturing, and controls (CMC). An ANDA generally is not required to be the same as the listed drug it references in certain respects.

예를 들어 제네릭의약품은 일반적으로 기기나 비활성 성분에 관해서는 일부 측면에서 RLD와 다를 수 있다.

For example, a generic drug generally can differ from its RLD in certain respects with regard to the device or with respect to inactive ingredients.

ANDA로 허가된 의약품은 일반적으로 FDA가 RLD와 치료적으로 동등하다고 본다. 치료적으로 동등하다고 분류된 제품은 표시기재에 명시된 조건에서 제네릭 제품이 RLD와 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 나타낼 것이라는 충분한 기대를 가지고 대체할 수 있다.⁵

Drug products that are approved in ANDAs are generally considered by FDA to be therapeutically equivalent to their RLD. Products classified as therapeutically equivalent can be substituted with the full expectation that the generic product will produce the same clinical effect and safety profile as the RLD under the conditions specified in the labeling.⁵

이러한 일반 원칙은 의약품-기기 복합제품을 비롯하여 ANDA로 제출되는 제품에 적용된다.⁶ RLD와 치료적으로 동등하다고 분류된 제네릭 복합제품은 표시기재에 명시된 조건에서 RLD와 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 나타낼 것으로 기대할 수 있다. 그러나 이것이 제네릭 복합제품과 그 RLD가 모든 면에서 똑같아야 한다는 뜻은 아니다. FDA는 똑같은 설계가 항상 가능하지는 않다는 점을 인정하며, 경우에 따라 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스 설계가 RLD와 달라도 ANDA에 따른 제네릭 복합제품의 허가가 배제되지 않을 수 있다.⁷

These general principles apply to products submitted in ANDAs, including drug-device combination products.⁶ A generic combination product classified as therapeutically equivalent to the RLD can be expected to produce the same clinical effect and safety profile as the RLD under the conditions specified in labeling. This does not mean, however, that the proposed generic combination product and its RLD need to be identical in all respects. FDA recognizes that an identical design may not always be feasible and, in certain instances, differences in the design of the user interface for a generic combination product as compared to the RLD may exist without precluding approval of the generic combination product under an ANDA.⁷

차이가 있는 일부 경우에는 비교 사용 인적요인 연구 자료처럼 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스에 관한 일정한 추가 정보 및/또는 자료가 ANDA로 제네릭 복합제품의 허가를 뒷받침하는 데 적절할 수 있다.⁸ 신청 제품과 RLD 사이의 차이가 ANDA 신청 제품의 허가 가능성에 어느 정도 영향을 주는지는 사례별로 평가한다.

In some instances in which differences exist, certain additional information and/or data relating to the user interface of the proposed generic combination product, such as data from comparative use human factors studies, may be appropriate to support approval of the proposed generic combination product in an ANDA.⁸ The extent to which differences between the proposed product and the RLD affect the approvability of the proposed ANDA product will be evaluated on a case-by-case basis.

FDA는 이 가이던스에서 설명하는 비교 사용 인적요인 연구를 제네릭 복합제품의 안전성이나 유효성을 입증하기 위한 임상시험으로 보지 않는다. 이 가이던스에서 설명하는 비교 사용 인적요인 연구는 제네릭 복합제품과 RLD 사이의 기기 및 표시기재 차이가 수용 가능하며, 표시기재에 명시된 조건에서 제네릭 복합제품이 RLD와 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 나타낼 것이라는 충분한 기대를 가지고 제네릭 복합제품을 대체할 수 있음을 확인하기 위한 것이다. FDA는 제네릭 복합제품을 사용하기 전에 보건의료인의 개입 및/또는 추가 교육 없이 제네릭 복합제품을 RLD 대신 쓸 수 있는지를 검토할 계획이다.

FDA does not consider the comparative use human factors studies described in this guidance to be clinical investigations intended to demonstrate the safety or effectiveness of the proposed generic combination product. Rather, the comparative use human factors studies described in this guidance are intended to confirm that the differences in device and labeling between the generic combination product and RLD are acceptable and that the proposed generic combination product can be substituted with the full expectation that the generic combination product will produce the same clinical effect and safety profile as the RLD under the conditions specified in the labeling. FDA intends to consider whether the generic combination product can be substituted for the RLD without the intervention of a health care provider and/or without additional training prior to use of the generic combination product.

이 가이던스는 의약품과 그 의약품을 투여하기 위한 투여 기기를 포함하는 제네릭 복합제품을 다룬다. 이러한 제품에는 예를 들어 제품의 투여 기기 구성 요소와 의약품 구성 요소가 하나로 된 제품(예: 프리필드 시린지, 자동주입기)⁹과 두 구성 요소가 함께 포장된 제품(예: 바이알에 든 의약품이 주사기와 같은 상자에 포장된 경우)¹⁰이 있다.

This guidance addresses generic combination products that include a drug and a delivery device intended to administer a drug product. Such products include, for example, products where the delivery device constituent part and the drug constituent part of the product are a single entity (e.g., pre-filled syringe, auto-injector),⁹ and products where the two constituent parts are co-packaged (e.g., drug in a vial packaged in the same box with a syringe).¹⁰

이 가이던스의 권고는 대체로 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스를 RLD의 사용자 인터페이스와 비교하여 분석하는 데 초점을 두며, 투여 기기 구성 요소를 포함하여 제네릭 복합제품의 허가를 뒷받침하는 데 필요한 정보 전체를 다루려는 것은 아니다. 예를 들어, 해당되는 경우 ANDA의 CMC 부분에 투여 기기 구성 요소 전체에 대한 일반적인 기술을 제출하여야 한다. 투여 기기 구성 요소의 설계와 개발 정보를 포함하여 제품에 대한 완전한 CMC 정보가 있어야 한다. 투여 기기 구성 요소는 예를 들어 추출물/침출물 시험, 성능 시험, 안정성시험 등 적절한 시험을 통해 의약품 구성 요소의 최종 제제와 함께 사용하기에 적합함(compatible)을 보여야 한다.

The recommendations in this guidance generally focus on the analysis of the proposed user interface for the generic combination product when compared to the user interface for the RLD and are not intended to address all of the information necessary to support approval of a generic combination product, including the delivery device constituent part. For example, as applicable, a general description of the entire delivery device constituent part should be provided in the CMC section of the ANDA. There should be complete CMC information for the product, including the design of the delivery device constituent part and development information. The delivery device constituent part should be shown to be compatible for use with the final formulation of the drug constituent part through appropriate studies, including, for example, extractable/leachable studies, performance testing, and stability studies.

또한 제네릭 복합제품의 투여 기기 구성 요소를 뒷받침하기 위해 비교 시험관내 성능 시험 자료가 필요할 수 있다. 잠재적 신청자는 제네릭 복합제품의 투여 기기 구성 요소를 뒷받침하기 위해 어떤 자료와 정보를 포함하여야 하는지 안내하는 관련 FDA 가이던스 문서와 그 밖의 자료를 참조하여야 한다.¹¹

In addition, comparative in vitro performance testing data may be needed to support the delivery device constituent part of the proposed generic combination product. Potential applicants should refer to relevant FDA guidance documents and other resources that provide information on what data and information should be included to support the delivery device constituent part(s) of a proposed generic combination product.¹¹

이 항에서는 ANDA로 제품 허가를 받기 위해 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스 설계를 뒷받침하는 데 필요할 수 있는 일부 자료와 정보를 다룬다. 그러한 자료와 정보는 표시기재에 명시된 조건에서 제네릭 복합제품이 RLD와 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 나타낼 것이라는 충분한 기대를 가지고 제네릭 복합제품을 대체할 수 있음을 뒷받침하여야 한다.¹² FDA는 제네릭 복합제품을 사용하기 전에 보건의료인의 개입 및/또는 추가 교육 없이 제네릭 복합제품을 RLD 대신 쓸 수 있는지를 검토할 계획이다. FDA는 ANDA 신청을 뒷받침하기 위해 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스를 RLD의 사용자 인터페이스와 비교한 자료와 정보가 제출될 것으로 기대한다.

This section discusses certain data and information that may be needed to support the design of the user interface of the proposed generic combination product to support approval of the product in an ANDA. Such data and information should support that the generic combination product may be substituted with the full expectation that the generic combination product will produce the same clinical effect and safety profile as the RLD under the conditions specified in the labeling.¹² FDA intends to consider whether the generic combination product can be substituted for the RLD without the intervention of a health care provider and/or without additional training prior to use of the generic combination product. FDA expects that data and information comparing the user interface of the proposed generic combination product to the RLD’s user interface will be submitted to support an ANDA application.

ANDA로 제출할 제네릭 복합제품을 개발할 때 신청자는 사용자 인터페이스의 전체 설계를 신중히 검토하는 것이 중요하며, 일반적으로 RLD에 대해 허가된 제품 형태(presentation)로 허가를 신청하여야 한다.¹³

When developing a generic combination product for submission in an ANDA, it is important that applicants carefully consider the overall design of the user interface and should generally seek approval of a presentation approved for the RLD.¹³

FDA는 제네릭 복합제품의 잠재적 신청자가 RLD에 허가된 사용자 인터페이스와 일부 차이가 있는 사용자 인터페이스를 개발할 수 있음을 인정한다. FDA는 그러한 설계 차이가 적절히 분석되고 과학적으로 타당하며 ANDA 허가를 배제하지 않는다면 이를 수용할 수 있다. 일반적으로 FDA는 환자 및/또는 보호자와 같은 비전문가를 비롯한(이에 한정되지 않음) 제네릭 복합제품의 최종 사용자가, 제네릭 복합제품을 사용하기 전에 보건의료인의 개입 및/또는 추가 교육 없이, RLD 대신 쓰인 제네릭 복합제품을 사용할 수 있을 것으로 기대한다.

FDA recognizes that a potential applicant of a proposed generic combination product may develop a user interface that has certain differences from the user interface approved for the RLD. FDA may accept such design differences if they are adequately analyzed, scientifically justified, and do not preclude approval in an ANDA. In general, FDA expects that end-users of generic combination products, including but not limited to lay-persons, such as patients, and/or caregivers, can use the generic combination product when it is substituted for the RLD without the intervention of the health care provider and/or without additional training prior to use of the generic combination product.

FDA는 제네릭 복합제품과 RLD의 사용자 인터페이스 설계상 차이를 모두 검토하고, 비교 사용 인적요인 연구 자료와 같은 추가 자료의 필요성을 사례별로 평가할 계획이다. 다음 항들에서는 제네릭 복합제품과 그 RLD 사이의 설계 차이를 파악하고 평가하는 데 관한 FDA의 현재 견해와 권고를 설명한다.

FDA intends to consider any differences in the design of the user interface of a proposed generic combination product and the RLD, and assess the need for additional data, such as data from comparative use human factors studies, on a case-by-case basis. The following sections describe our current thinking and recommendations for identifying and evaluating design differences between a proposed generic combination product and its RLD.

이 가이던스의 목적상, FDA는 잠재적 신청자가 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스 전체를 분석하여 RLD와 비교한 설계상 차이를 파악할 것을 권고한다. 잠재적 신청자는 제품 개발 전 과정에서 아래에 설명하는 임계 분석을 활용하고 RLD와의 차이를 최소화하도록 노력할 것을 강력히 권장한다. 이러한 임계 분석은 또한 잠재적 신청자가 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스에서 차이를 파악하고, ANDA로 제출하는 복합제품의 허가를 뒷받침하기 위해 비교 사용 인적요인 연구(이 항에서 뒤에 설명) 자료를 포함한 일정한 자료를 제출하여야 하는지 판단하는 데 도움이 될 수 있다.

For purposes of this guidance, FDA recommends that potential applicants analyze the overall user interface of a proposed generic combination product to identify differences in design when compared to the RLD. Potential applicants are strongly encouraged to utilize the threshold analyses described below throughout product development and seek to minimize differences from the RLD. These threshold analyses may also assist potential applicants in identifying differences in the user interface of a proposed generic combination product and determine whether certain data, including data from comparative use human factors studies (as described further in this section), should be submitted to support approval of a proposed combination product submitted in an ANDA.

제네릭 복합제품과 그 RLD의 사용자 인터페이스를 비교 분석하려면, 잠재적 신청자는 무엇보다 신청 투여 기기 구성 요소의 외부 핵심 설계 특성(external critical design attributes)을 RLD의 외부 핵심 설계 특성과 비교하여 검토하여야 한다. 외부 핵심 설계 특성이란 의약품을 사용하거나 투여하는 데 필요한 핵심 작업(critical task)¹⁴을 사용자가 수행하는 방식에 직접 영향을 주는 특징을 말한다. 외부 핵심 설계 특성을 파악하려면, 잠재적 신청자는 최종 사용자가 제품을 준비하고 투여하기 위해 수행하여야 하는 모든 작업을 평가하여 투여 기기 구성 요소의 전반적인 외부 작동 원리를 검토하여야 한다.

To conduct a comparative analysis of the user interface of a proposed generic combination product and its RLD, potential applicants should examine, among other things, the external critical design attributes of the proposed delivery device constituent part in comparison to the external critical design attributes of the RLD. External critical design attributes are those features that directly affect how users perform a critical task¹⁴ that is necessary in order to use or administer the drug product. To identify the external critical design attributes, a potential applicant should examine the overall external operating principles of the delivery device constituent part by evaluating all the tasks that an end-user needs to perform to prepare and administer the product.

그 작업 가운데 일부는 제품 사용에 핵심적인 것으로 파악되며, 제품의 외부 핵심 설계 특성은 최종 사용자가 그렇게 파악된 핵심 작업을 안전하고 효과적으로 수행하기 위해 의존하는 특징이 된다. FDA는 잠재적 신청자가 개발 프로그램 초기 단계부터 RLD의 외부 핵심 설계 특성을 고려할 것을 권고한다.

Among those tasks, certain ones will be identified as critical to the use of the product, and the external critical design attributes of the product would be those features that end-users rely on to safely and effectively perform those identified critical tasks. FDA recommends that potential applicants consider the external critical design attributes of the RLD beginning in the early stages of their development program.

설계 차이를 파악·평가·최소화하기 위해 개발 프로그램 전 과정에서 세 가지 유형의 임계 분석을 사용할 수 있다. 이러한 분석은 잠재적 신청자가 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스 설계를 확정하여 그 설계가 상업용 제품을 대표하게 된 후에도 수행하여야 한다.

Three types of threshold analyses can be used throughout the development program for the purposes of identifying, evaluating, and minimizing differences in design. These analyses should also be conducted after the design for the user interface of a proposed generic combination product has been finalized by the potential applicant and is representative of the commercial product.

FDA는 잠재적 신청자가 환자, 보호자 또는 그 밖의 사용자¹⁵가 제품을 사용하는 능력에 영향을 줄 수 있는, 사용자 인터페이스에서 확인된 모든 차이와 관련된 위험을 신중히 평가할 것을 권고한다. 특히 환자와 보호자 최종 사용자군은 보건의료인 사용자군이 갖추었을 것으로 기대되는 전문성이 부족할 수 있다. 환자와 보호자 사용자군은 보건의료인보다 제네릭 복합제품 사용자 인터페이스의 차이에 대처하는 데 덜 익숙할 수 있다. 그 결과, 외부 핵심 설계 특성의 차이처럼 서로 다른 사용자 인터페이스를 접하는 환자나 보호자는 RLD 대신 쓰인 제네릭 복합제품을 사용하는 능력에 영향을 줄 수 있는 사용 관련 오류의 위험이 커질 수 있다는 우려가 있다.

FDA recommends that potential applicants carefully evaluate the risks associated with any differences identified in the user interface that may affect the ability of the patient, caregiver, or other user¹⁵ to use the product. In particular, patient and caregiver end-user groups may lack the expertise that a health care provider user group is expected to possess. Patient and caregiver user groups may be less accustomed to navigating differences in the user interface of a generic combination product than health care providers. As a result, there is concern that patients or caregivers who encounter different user interfaces, such as differences in external critical design attributes, may be at increased risk for a use-related error that may impact their ability to use a generic combination product when substituted for the RLD.

제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스를 그 RLD의 사용자 인터페이스와 비교하기 위해 임계 분석의 일부로 다음 세 가지 유형의 분석을 권고한다:

The following three types of analyses are recommended as part of the threshold analyses to compare the user interface of the proposed generic combination product to the user interface of its RLD:

임계 분석을 마친 뒤에는 다음과 같은 결과가 나올 수 있다¹⁸:

After completing the threshold analyses, the following outcomes are possible¹⁸:

이 가이던스 IV.B.1항에서 설명한 대로 임계 분석 결과 설계 차이가 경미하지 않을 수 있다고 판단되면, 잠재적 신청자는 먼저 RLD와의 차이를 최소화하도록 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스(예: 투여 기기 구성 요소) 설계 변경을 검토하여야 한다. 또는 FDA는 사용자 인터페이스 설계 차이가 ANDA에 따른 제네릭 복합제품의 허가를 배제하지 않음을 뒷받침하는 자료를 요청할 수 있다. 그러한 자료는 다른 것으로 확인된 외부 핵심 설계 특성과 관련된 핵심 작업의 사용자 수행을 평가하는 비교 사용 인적요인 연구에서 수집할 수 있다. 또한 비교 사용 인적요인 연구를 RLD와 비교한 제네릭 복합제품의 제품 형태 설계 차이에 가장 영향을 받을 가능성이 큰 환자, 보호자 및/또는 보건의료인 최종 사용자군으로 한정하는 경우도 있을 수 있다.

If the threshold analyses determine that a design difference may not be minor, as described in section IV.B.1 of this guidance, potential applicants should first consider modifying the design of the user interface (e.g., delivery device constituent part) for the proposed generic combination product to minimize differences from the RLD. Alternatively, FDA may request data to support that the user interface design difference(s) will not preclude approval of the generic combination product in an ANDA. Such data may be gathered in a comparative use human factors study that evaluates user performance of the critical tasks related to the external critical design attributes that are found to be different. In addition, there may be instances in which a comparative use human factors study is limited to the patient, caregiver and/or health care provider end-user group(s) that are most likely to be impacted by the differences in the design of the presentation of the proposed generic combination product compared to its RLD.

제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스 설계에서 경미하지 않을 수 있는 차이가 ANDA에 따른 허가를 배제하는지 평가할 자료를 얻기 위해 비교 사용 인적요인 연구가 필요할 수 있다. 이 가이던스에서 설명하는 비교 사용 인적요인 연구의 목적은 신청 사용자 인터페이스의 외부 핵심 설계 특성 변경과 관련된 사용 오류율이 ANDA에 따른 신청 제품의 허가를 배제하지 않음을 입증하는 것이다.²⁰

Comparative use human factors studies may be warranted to provide the data to assess whether differences that may not be minor in the design of the user interface of a proposed generic combination product would preclude its approval under an ANDA. The objective of the comparative use human factors studies described in this guidance is to demonstrate that the use error rate, associated with a change in an external critical design attribute for the proposed user interface, does not preclude approval of the proposed product in an ANDA.²⁰

임계 분석에서 경미하지 않을 수 있는 것으로 관찰된 차이를 평가하기 위해, 적절한 경우, 비교 사용 인적요인 연구를 설계하고 수행하는 데 관한 고려사항은 이 가이던스의 부록 A를 참조한다.

See Appendix A of this guidance for considerations on the design and conduct of comparative use human factors studies, when appropriate, to evaluate differences that may not be minor, as observed in threshold analyses.

임계 분석에서 경미하지 않을 수 있는 것으로 관찰된 차이를 평가하기 위한, 적절한 경우의 비교 사용 인적요인 연구 고려사항:²¹

Considerations for comparative use human factors studies to evaluate differences that may not be minor as observed in threshold analyses, where appropriate:²¹

이 가이던스에서 다루는 비교 사용 인적요인 연구는, 표시기재의 사용 조건에 맞는 대표적인 사용 시나리오와 사용 환경에서 환자와 보호자가 사용할 때, 제네릭 복합제품 투여 기기 구성 요소의 서로 다른 외부 핵심 설계 특성의 영향을 받는 핵심 작업의 사용 오류율이 RLD의 해당 사용 오류율보다 나쁘지 않음을 확인할 충분한 자료를 얻도록 설계하여야 한다. 이 가이던스에서 설명하는 비교 사용 인적요인 연구는 일반적으로 모의 사용 연구(simulated-use studies)²²로서, 환자와 보호자를 대표하는 참여자가 제품을 실제로 투여하지 않고 제네릭 복합제품의 사용을 모의하도록 한다.

A comparative use human factors study, as discussed in this guidance, should be designed to provide sufficient data to confirm that the use error rate, for the critical task(s) as impacted by the differing external critical design attribute of the delivery device constituent part for the proposed generic combination product, is not worse than the corresponding use error rate for the RLD when used by patients and caregivers in representative use scenarios and use environments consistent with the labeled conditions of use. The comparative use human factors studies described in this guidance would generally be simulated-use studies²² where the participants, who are representative of the patients and caregivers, are asked to simulate the use of the proposed generic combination product without actually administering the product.

여기서 설명하는 비교 사용 인적요인 연구의 목적상, 사용자 인터페이스와 관련된 위험은 제네릭 복합제품의 투여 기기 구성 요소를 사용할 때 발생하는 오류에서 도출된다. FDA는 적절히 설계된 비교 사용 인적요인 연구로 RLD와 같은 오류율이 입증된 제네릭 복합제품을 일반적으로 수용한다. 그러나 FDA는 제네릭 복합제품의 오류율이 RLD의 오류율보다 낮다고 해서 반드시 치료적 동등성 판정이 배제되는 것은 아니라는 점도 인정한다. 따라서 여기서 설명하는 비교 사용 인적요인 연구에서는 일반적으로 오류율의 하한이 필요하지 않다. 이러한 이유로 그러한 상황에서는 동등성 설계 대신 비열등성(NI) 연구 설계가 일반적으로 적절하다.

For the purpose of the comparative use human factors studies described here, the risks associated with the user interface are derived from errors that occur in using the delivery device constituent part of the proposed generic combination product. FDA would generally accept a proposed generic combination product that had the same rates of error as the RLD, as demonstrated by an adequately designed comparative use human factors study or studies. However, we also recognize that lower error rates for a proposed generic combination product compared to error rates for the RLD would not necessarily preclude a finding of therapeutic equivalence. Therefore, lower bounds on error rates are generally not necessary in comparative use human factors studies described here. For this reason, instead of using equivalence designs, noninferiority (NI) study designs are generally appropriate in such situations.

제네릭 복합제품 투여 기기 구성 요소의 사용 오류율을 RLD의 사용 오류율과 비교하는 NI 검정은 차이에 대한 통상적인 통계 검정과 비슷하지만, 제네릭 복합제품과 그 RLD 사이의 허용 가능한 오류율 차이를 반영하도록 변환한 것이다.

NI tests comparing use error rates with the delivery device constituent part of a proposed generic combination product to those of the RLD are similar to usual statistical tests for a difference, but translated to account for allowable differences in error rates between the proposed generic combination product and its RLD.

의약품을 비교할 때 NI 검정은 흔히 신청 제품이 위약보다 효과가 더 크다는 것을 간접적으로 입증하기 위해 수행한다.²³ 이와 달리, 이 가이던스에서 설명하는 NI 설계의 비교 사용 인적요인 연구는 제네릭 복합제품이 그 RLD를 대체할 수 있는지의 한 측면을 확인하는 데 도움을 주기 위한 것이며, 위약 대비 차이를 판단하기 위한 것이 아니다.

In comparing pharmaceutical products, NI tests are often conducted to indirectly demonstrate that a proposed product is more efficacious than a placebo.²³ In contrast, a comparative use human factors study with an NI design as described in this guidance is intended to help confirm one aspect of the substitutability of a proposed generic combination product for its RLD, and not for determining differences relative to a placebo.

NI 연구의 설계는 신중히 검토하여야 한다. 앞서 설명한 임계 분석 결과를 길잡이로 삼아, RLD의 허가된 사용 조건에 맞는 각 최종 사용자군, 사용 시나리오, 사용 환경별로 외부 핵심 설계 특성과 그것이 핵심 작업 수행에 미치는 영향을 파악하기 위한 위해성 평가를 수행하여야 한다. FDA는 RLD의 환자와 (해당되는 경우) 보호자 최종 사용자를 비교 사용 인적요인 연구에 포함하는 것을 검토할 것을 권고한다. 위해성 평가는 현재의 환자 및 보호자 최종 사용자군에 속한 여러 하위군의 위험을 살펴야 하며, 비교 사용 인적요인 연구에서 집중할 적절한 하위 집단을 찾아낼 수 있다.

Careful consideration should be given to the design of the NI study. Using the result of the threshold analyses described earlier as a guide, a risk assessment should be done to identify the external critical design attributes and their impact to critical task performance for each end-user group, use scenario, and use environment consistent with the approved conditions of use for the RLD. FDA recommends that patient and caregiver (if applicable) end-users of the RLD be considered for inclusion in the comparative use human factors study. The risk assessment should explore risks for the various subgroups of the current patient and caregiver end-user groups and may identify an appropriate subpopulation on which to focus the comparative use human factors study.

예를 들어 위해성 평가 결과, 특정 환자 하위 집단(하나 또는 여럿)만이 제품 투여에 어려움을 겪을 가능성이 크다고 판단되는 경우가 있으며, 이때 비교 사용 인적요인 연구는 그렇게 파악된 환자 하위 집단에 집중하는 것이 가장 적절할 수 있다. 위험이 더 큰 하위군에서 대체 가능성이 입증되면, 일반적으로 신청자가 위험이 더 낮은 하위군에서 비교 사용 인적요인 연구를 수행할 필요는 없다.

For example, in some cases, the risk assessment may determine that only a certain patient subpopulation (or subpopulations) is likely to experience difficulty administering the product, and thus the comparative use human factors study may be most appropriately focused on the identified patient subpopulation(s). If substitution is demonstrated in a higher-risk subgroup, an applicant would generally not be expected to conduct comparative use human factors studies in lower-risk subgroups.

제네릭 복합제품과 관련한 비교 사용 인적요인 연구의 일차 평가변수는 제네릭 복합제품을 사용할 때 관찰된 오류율을 RLD를 사용할 때의 사용률(use rates)과 비교한 것이 된다. 이 가이던스에서는 제네릭 복합제품(T)과 관련된 제품 형태를 사용할 때 관찰된 오류율과 RLD(R)의 제품 형태를 사용할 때 관찰된 오류율을 각각 ERT와 ERR로 표기한다.

The primary endpoint for a comparative use human factors study in the context of a generic combination product will be the rates of errors observed when using the proposed generic combination product when compared to the use rates when using the RLD. In this guidance, we use the notation ERT and ERR to represent the error rates observed when using the presentation associated with the proposed generic combination product (T) and that of the RLD (R), respectively.

제네릭 복합제품의 허가를 뒷받침하기 위한 NI 설계 비교 사용 인적요인 연구의 목표는, 외부 핵심 설계 특성의 변경에 영향을 받는 각 핵심 작업에 대해 ERT가 ERR + d보다 크지 않음을 입증하는 것이며, 여기서 d는 ERR을 넘어서는 허용 가능한 편차이다. 한계값 d를 정할 때는 어떤 제품으로 실험하든 예상되는 관찰 결과인 ERR의 변동성과 함께, 결과의 차이가 환자에게 미칠 위험을 고려하여야 한다. 즉, d 값은 적응증과 핵심 작업을 적절히 수행하지 못했을 때의 임상적 결과에 따라 제품마다 다르다.²⁴

The goal of a comparative use human factors study with an NI design intended to support the approval of a generic combination product is to demonstrate that for each critical task impacted by a change in critical external design attribute, ERT is no greater than ERR + d, where d is some acceptable deviance above ERR. In determining the margin d, the variability in ERR, which is an expected observation when conducting an experiment on any product, should be considered as well as the risk any difference in outcomes will pose to patients. That is, the value of d will differ between products, depending on the indication(s) and the clinical consequences associated with failing to perform the critical tasks appropriately.²⁴

ERR과 ERT 사이의 NI 한계값(d)을 정할 때는 위해성 평가 결과를 고려하여야 한다. 가장 좋은 d를 선택하면, 사용 오류율의 고유한 변동성을 인정하고 허용하면서도 제네릭 복합제품의 오류율이 RLD보다 허용할 수 없을 만큼 크지 않음을 입증할 수 있는 통계 검정을 만들 수 있다.²⁵

The results of the risk assessment should be considered when determining the NI margin (d) between ERR and ERT. The best choice of d enables creating a statistical test through which one can demonstrate that the error rate using the proposed generic combination product will not be unacceptably greater than that of the RLD while acknowledging and allowing for the inherent variability in use error rates.²⁵

ERT와 ERR을 비교하는 NI 검정의 단순하고 직접적인 접근법의 예는 다음과 같이 요약할 수 있다:

An example of a simple and direct approach to an NI test comparing ERT and ERR can be summarized as follows:

귀무가설(H0)을 기각하고 대립가설(HA)을 채택하면 d로 정의한 NI 주장이 뒷받침된다. 일반적으로 허용 가능한 제1종 오류 확률(α)은 5%로 정한다.

Rejecting the null hypothesis (H0) in favor of the alternative hypothesis (HA) supports the claim of NI as defined by d. Typically, the acceptable Type I error probability (α) will be set at 5%.

NI 검정은 사건 발생률 차이에 대한 적절한 수준의 신뢰구간 상한을 d와 비교하여 수행할 수 있다. 위에서 말한 대로 제1종 오류를 5%로 정하면 이 신뢰구간은 95%가 된다. 상한이 d보다 작으면 NI가 입증된다.

The NI test may be performed by comparing the upper bound of the appropriate level confidence interval for the difference in event rates to d. This would be 95% if the type 1 error as stated above is set at 5%. If the upper bound is less than d, NI is demonstrated.

여기서 다루는 NI 연구에는 대응 설계(paired design)와 평행 설계(parallel design)가 모두 적절한 접근법이다. 각 최종 사용자가 두 제품 형태를 모두 사용하여 자기 자신의 대조가 되는 대응 설계는 일반적으로 적용 가능하며, 자원 측면에서 평행 설계보다 효율적이다. 대응 설계를 사용할 때는 사용자 학습과 같은 순서 관련 효과를 통제하기 위해 대상자를 AB 또는 BA 같은 사용 순서에 무작위배정하여야 한다. 최종 사용자를 어느 한 제품 형태를 사용하는 군에 무작위배정하는 평행군 설계도 대응 설계가 불가능한 상황에서는 실행 가능한 방법이다. 의뢰자는 연구를 시작하기 전에 연구 설계를 FDA에 제안하고 논의할 것을 권한다.

Paired designs and parallel designs are appropriate approaches to the NI studies discussed here. A paired design in which each end-user uses both presentations and acts as his or her own control will generally be applicable and more efficient with respect to resources than a parallel design. When using a paired design, subjects should be randomly assigned to the sequence of use, such as AB or BA in order to control for the effects associated with order, such as user learning. Parallel group designs in which end-users are randomized to groups using one or the other presentation are also viable in situations where paired designs are not possible. Sponsors are advised to propose and discuss study designs with FDA before initiating studies.

비교 사용 인적요인 연구의 표본 크기는 제네릭 복합제품의 설계 차이가 RLD와 비교하여 제품의 임상적 효과나 안전성 프로파일에 영향을 주지 않음을 입증하기에 적절하여야 한다. ERR과 ERT의 차이가 무시할 만함을 뒷받침하는 데 필요한 표본 크기는 실험을 수행하는 조건에 따라 달라진다. 앞서 언급한 대응 설계의 표본 크기는 한계값(d), 대상자 내 상관, 기저 사용 오류율, 목표 통계적 검정력, 허용 가능한 제1종 오류 확률에 따라 달라진다.

The sample size of a comparative use human factors study should be adequate to support a demonstration that design differences of a generic combination product do not impact the product’s clinical effect or safety profile compared to the RLD. The sample size required to support a showing that the difference between ERR and ERT is negligible depends on conditions under which the experiment is run. The sample size of a paired design, as mentioned above, will depend on the margin (d), within-subject correlation, the underlying use error rates, desired statistical power and allowable Type I error probability.

대상자 내 상관은 한 사람이 두 기기를 사용한 결과가 얼마나 “가까운지”로 생각할 수 있다. 예를 들어 이 상관이 높다는 것은, 어떤 사람이 한 기기를 제대로 사용할 수 있으면 그 사람이 다른 기기도 조작할 수 있을 가능성이 높은 경향이 있다는 뜻으로 해석할 수 있다. 이 상관은 대응 설계가 평행 설계보다 대상자 수가 적게 필요한 경우가 많은 이유 가운데 하나이다.

Within-subject correlation can be thought of as the “closeness” of individual’s outcomes using both devices. For example, a high level of this correlation can be interpreted to mean that a given person being able to properly use one device tends to imply that same person will have a high likelihood of being able to operate the other. This correlation is one reason paired designs often require fewer subjects than parallel designs.

아래 표는 오류율의 대응 비교에 대해 가정한 실험 조건에서의 검정력 모의실험 예를 보여 준다. 이 수치는 예로만 제시한 것이며, 특정 제품 연구의 표본 크기는 연구를 수행하는 설정에 따라 달라진다. 각 사용자군 모집단 또는 상황별로 필요한 표본 크기는 가정한 사용 오류 확률, 대상자 내 상관, 선택한 d를 배제할 통계적 검정력의 함수가 된다. 일반적으로 d = .10이고 목표 통계적 검정력이 75%~90%, 사용 오류 확률이 15%~30%일 때 이 표본 크기는 50에서 100 이상까지 될 수 있다. 표본 크기는 일반적으로 대상자 내 상관이 1에 가까울수록 가장 작아진다.

The table below shows some examples of power simulations under assumed experimental conditions for a paired comparison of error rates. These numbers are provided as examples only, and sample sizes for specific product studies will depend on the settings under which they are conducted. The desired sample size for each user group population or set of circumstances will be a function of the assumed use error probability, the within subject correlation, and statistical power to rule out the chosen d. In general, these sample sizes can range from 50 to 100 or more when the d = .10 and desired statistical power ranges from 75% to 90% and use error probabilities range from 15% to 30%. Sample sizes generally will be smallest as the within subject correlation approaches one.