이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 의뢰자 또는 신청자가 임상시험계획(IND), 신약 허가신청(NDA), 생물의약품 허가신청(BLA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA) 등(이에 한정되지 않는다)의 신청을 뒷받침하기 위해 생리학 기반 약동학(physiologically based pharmacokinetic, PBPK) 분석을 FDA에 제출할 때 권장되는 형식과 내용을 설명한다. 효율적이고 일관된 심사가 이루어지도록, FDA는 PBPK 시험 보고서에 다음 여섯 개 항을 포함할 것을 권장한다: (A) 요약(Executive Summary), (B) 서론, (C) 재료 및 방법, (D) 결과, (E) 고찰, (F) 부록. 각 항의 내용은 아래에 자세히 설명한다.

This guidance outlines the recommended format and content for a sponsor or applicant to submit physiologically based pharmacokinetic (PBPK) analyses to the FDA to support applications including, but not limited to, investigational new drug applications (INDs), new drug applications (NDAs), biologics license applications (BLAs), or abbreviated new drug applications (ANDAs). To enable efficient and consistent review, the FDA recommends including the following six sections in a PBPK study report: (A) Executive Summary; (B) Introduction; (C) Materials and Methods; (D) Results; (E) Discussion; and (F) Appendices. The content of each section is described in detail below.

이 가이던스는 PBPK 모델링 및 시뮬레이션 수행에 관한 방법론적 고려사항과 모범 사례, 또는 특정 의약품이나 의약품 제품에 대한 PBPK 분석의 적절성은 다루지 않는다. 임상 약동학(PK) 자료 대신 PBPK 분석 결과를 받아들일지는 사용 목적과 PBPK 분석 결과의 품질·관련성·신뢰성을 고려하여 사례별로 결정한다.

This guidance does not address methodological considerations and best practices for the conduct of PBPK modeling and simulation or the appropriateness of PBPK analyses for a particular drug or a drug product. The decision to accept results from PBPK analyses in lieu of clinical pharmacokinetic (PK) data is made on a case-by-case basis, considering the intended uses, as well as the quality, relevance, and reliability of the results from the PBPK analyses.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률상 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권장된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

PBPK 분석은 생리·인구집단·약물 특성을 결합한 모델과 시뮬레이션을 사용하여 약물의 PK 및/또는 약력학(PD) 거동을 기전적으로 기술한다. 약물의 수명주기 전반에 걸쳐, PBPK 모델 예측은 특정 임상약리시험을 수행할지, 언제, 어떻게 수행할지에 관한 결정을 뒷받침하고, 제품 라벨링의 용법·용량 권고를 뒷받침하는 데 사용될 수 있다. 규제 가이던스가 없었기 때문에, FDA에 제출되는 PBPK 분석 보고서의 형식과 내용은 크게 다르다. 이 가이던스의 목적은 이러한 보고서의 내용과 형식을 표준화하여 규제 심사 과정에서 FDA의 효율적인 평가, 일관된 적용, 시의적절한 의사결정을 돕는 것이다.

A PBPK analysis uses models and simulations that combine physiology, population, and drug characteristics to mechanistically describe the PK and/or pharmacodynamic (PD) behaviors of a drug. Throughout a drug’s life cycle, PBPK model predictions can be used to support decisions on whether, when, and how to conduct certain clinical pharmacology studies, and to support dosing recommendations in product labeling. Because of the lack of regulatory guidance, the format and content of PBPK analysis reports that are submitted to the FDA vary significantly. The goal of this guidance is to standardize the content and format of these reports to facilitate the FDA’s efficient assessment, consistent application, and timely decision making during regulatory review.

FDA는 모든 PBPK 분석에 대해 PBPK 시험 보고서에 다음 항들을 포함할 것을 제안한다.

The FDA suggests including the following sections in the PBPK study report for all PBPK analyses.

요약에는 PBPK 분석을 수행하는 목적과 근거를 포함하고, 모델 개발과 시뮬레이션 시나리오를 간결하게 개관하며, 보고서의 주요 결론을 요약하여야 한다. 이 항에서는 규제 결정을 뒷받침하기 위해 분석이 임상 상황의 특정 과학적 질문을 어떻게 다루는지 명확히 전달하여야 한다.

The executive summary should include the objectives and rationale for conducting the PBPK analyses, provide a succinct overview of model development and simulation scenarios, and summarize the key conclusions of the report. This section should clearly convey how the analyses address a specific scientific question in a clinical setting in support of a regulatory decision.

이 항에는 가능한 경우 다음 구성 요소를 제시하여야 한다: (1) 약물의 물리화학적·PK·PD 특성에 대한 상위 수준의 개요, (2) 알려진 범위에서 약물의 유효성 및 안전성에 대한 노출-반응 관계, (3) PBPK 분석의 맥락을 제공하기 위한 간략한 PBPK 관련 규제 이력(즉, FDA 및 다른 규제기관과의 이전 협의), (4) 같은 원료의약품 또는 같은 완제의약품 개발의 여러 단계에서 다른 사용 목적으로 이전에 FDA에 제출한 PBPK 시험 보고서에 대한 상호 참조.

This section should provide the following components, if available: (1) a high-level synopsis of the drug’s physicochemical, PK, and PD properties; (2) the exposure-response relationships for the efficacy and safety of the drug to the extent that they are known; (3) a brief PBPK-related regulatory history (i.e., prior interactions with the FDA and other regulatory agencies) to provide context for the PBPK analyses; (4) cross-referencing to PBPK study reports previously submitted to the FDA for different intended uses at different stages of the development of the same drug substance or the same drug product.

이 항에는 FDA 심사자가 제출된 모델링 및 시뮬레이션 결과를 재현·평가하고 필요한 경우 보충 분석을 수행할 수 있도록 충분한 정보를 포함하여야 한다. 재료 및 방법 항의 제안 구성 요소는 다음과 같다.

This section should include sufficient information to allow FDA reviewers to duplicate and evaluate the submitted modeling and simulation results and to conduct supplemental analyses when necessary. Suggested components of the materials and methods section include the following:

이 항에는 모델 개발, 모델 검증/수정, 모델 적용을 포함한 모델링 절차를 자세히 기술하여야 한다. 절차는 작업 흐름도, 의사결정 트리, 표 또는 그 밖의 표현 방식을 사용하여 단계별로 제시하여야 한다. 의뢰자는 모델링 과정의 각 단계에서 사용한 자료와 시험을 적절히 인용하여야 한다.

This section should detail the modeling procedures, including model development, model verification/modification, and model application. The procedures should be outlined in a step-wise manner using a workflow, decision-tree, table, or other representation. The sponsor should appropriately reference the data and studies used in each step of the modeling process.

모든 시스템 고유 구성 요소와 약물 고유 구성 요소, 그리고 파라미터 값의 출처를 명확히 명시하고 타당성을 입증하여야 한다(예: 적절한 참고문헌). 한 파라미터에 출처가 여럿이면 어떻게 선택했는지 기술하여야 한다. 파라미터 값을 추정한 경우에는 자료 출처와 추정 방법을 기술하거나 적절히 인용하여야 한다. 모델 파라미터를 최적화하기 위해 임상 PK 자료를 사용한 경우 이를 기술하고 타당성을 입증하여야 한다. 생물학적 및/또는 약리학적 근거, 환자/질환 관련 가정, 생물학적 시스템의 수학적 표현 등 모델 적용에 영향을 줄 수 있는 주요 모델 가정을 명확히 밝혀야 한다. 의뢰자는 모델링 파라미터를 표 또는 그 밖의 시각적 표현으로 제시하여야 한다.

All system-specific and drug-specific components, as well as the sources of parameter values, should be clearly specified and justified (e.g., appropriate references). If there are several sources of one parameter, the selection should be described. If a parameter value has been estimated, the data source and estimation method should be described or appropriately referenced. The use of clinical PK data to optimize model parameters should be described and justified. Key model assumptions that may impact the model application, including biological and/or pharmacological rationales, patient/disease-related assumptions, or mathematical representations of the biological system, should be clearly stated. The sponsor should present the modeling parameters using a table or other visual representation.

예를 들어, 관심 대상 시험약의 약물 의존 파라미터는 파라미터의 이름·값·단위·출처, 예측 알고리즘, 가정을 포함하여 표 형식으로 요약하여야 한다. PBPK 모델 파라미터의 불확실성을 평가하는 절차(예: 민감도 분석 사용)를 제시하여야 한다.

For example, drug-dependent parameters for the investigational drug of interest, including names, values, units, and sources of the parameters, prediction algorithms, and assumptions should be summarized in table format. Procedures for assessing uncertainty (e.g., using sensitivity analysis) of the PBPK model parameters should be provided.

특정 소프트웨어 플랫폼 안의 라이브러리 약물 모델과 시스템 모델(예: 가상 인구집단)을 사용하는 경우, 의뢰자는 이 모델들을 사용한 타당성을 입증하고 라이브러리 모델에 가한 수정을 명확히 밝히고 그 타당성을 입증하여야 한다.

When library drug and system models (e.g., a virtual population) within a specific software platform are used, the sponsor should justify the use of these models and clearly identify and justify modifications made to the library models.

시뮬레이션 조건에 대한 기술에는 모델 개발, 검증, 적용 각각에 대해 다음 정보를 포함하여야 한다.

The description of simulation conditions should include the following information for the model development, verification, and application:

전자 파일을 제출하면 심사 과정이 간소화되고 FDA와 의뢰자 간의 효과적인 소통이 가능해진다. 허용되는 파일 유형의 예는 「Specifications for File Format Types Using eCTD Specifications」 문서에서 찾을 수 있다.² 이 문서에는 허용되는 파일 유형/확장자와 각각이 허용되는 모듈이 포함되어 있다. 또한 「Technical Rejection Criteria for Study Data」 문서는 어떤 모듈에 시험 자료 검증 규칙이 적용되지 않는지를 밝히고 있다.³

Submitting electronic files streamlines the review process and allows for effective communication between the FDA and the sponsor. Examples of permissible file types can be found in the Specifications for File Format Types Using eCTD Specifications document.² This includes permissible file types/extensions and the modules in which they are permissible. In addition, the Technical Rejection Criteria for Study Data document denotes what modules’ study data validation rules will not be applicable.³

모델링 소프트웨어 및 시뮬레이션과 관련된 전자 파일은 PBPK 시험 보고서와 함께 제출하여야 한다. PBPK 분석에 사용한 임상 PK 또는 PK/PD 자료, 학술 논문, 제출한 시뮬레이션 자료와 모델 파일에 대한 안내 문서 같은 보조 정보도 포함할 수 있다. 해당하는 경우, 보고서의 다른 부분과 신청서의 다른 부분에 대한 상호 참조는 하이퍼링크 또는 IND, NDA, BLA, ANDA 제출 자료의 모듈 위치로 제시하여야 한다. 필요하면 특정 유형의 전자 파일 제출이 가능한지 FDA와 협의한다.

Electronic files related to modeling software and simulations should be submitted along with the PBPK study report. Supporting information such as clinical PK or PK/PD data used in PBPK analyses, a scientific publication, or an orientation document for submitted simulation data and model files can also be included. Cross-references to other parts of the report and other parts of the application should be provided with hyperlinks or locations of the modules of an IND, NDA, BLA, or ANDA submission, if applicable. If necessary, consult the FDA regarding the feasibility of submitting certain types of electronic files.

FDA는 PBPK 모델링에 특정 소프트웨어를 사용하도록 권장하지 않는다. PBPK 모델은 본질적으로 매우 복잡하므로, 의약품 개발 프로그램에 PBPK 모델링을 적용할 예정인 의뢰자는 FDA와 조기에 소통하여야 한다. FDA가 해당 PBPK 모델과 소프트웨어에 대해 시의적절한 심사를 할 수 있을 만큼 충분한 실무 지식을 갖추도록, 아래에 열거한 최소 자료 외에 추가적인 기술 정보와 사용 안내 정보가 필요할 수 있다.

The FDA does not recommend the use of any particular software for PBPK modeling. As PBPK models are highly complex in nature, sponsors anticipating the application of PBPK modeling in their drug development program should communicate early with the FDA. Additional technical and instructional information beyond the minimum data listed below may be needed to ensure that the FDA has sufficient working knowledge of the specific PBPK model and software to facilitate a timely review.

시의적절한 심사를 위해 제출 자료에 다음 정보를 포함하여야 한다.

The following information should be included in the submission to facilitate a timely review:

의뢰자는 PBPK 모델이 사용 목적에 적절함을 입증하고 모델 적용 결과를 기술하여야 한다. 모델로 생성한 시뮬레이션 결과에 대한 기술통계 또는 그 밖의 적절한 분석을 제시하고, 해당하는 경우 관측 자료와 비교하여야 한다. 또한 보충 자료의 요약을 포함하여야 한다. PBPK 분석을 평가하는 데에는 흔히 보충 표와 그림이 필요하다. 모델 검증과 모델 적용의 제안 구성 요소에 대한 세부 사항은 아래와 같다.

The sponsor should both demonstrate that the PBPK model is appropriate for the intended uses and describe the results of model application. Descriptive statistics or other appropriate analysis on the results of model-generated simulations should be presented, and when applicable, compared to observed data. In addition, a summary of supplementary materials should be included. Often, supplementary tables and figures are needed to facilitate the assessment of a PBPK analysis. Details on suggested components of model verification and model application are provided below.

보고서의 이 항에는 제안한 PBPK 모델이 해당 의약품과 시험 대상 인구집단에 대한 모델링 목적 또는 질문에 적절하며, 불확실한 파라미터의 변동에 대응할 만큼 충분히 완건함을 명확히 입증할 수 있는 정보를 제시하여야 한다. FDA가 모델의 완건성을 평가할 수 있도록, 의뢰자는 모델 검증, 모델 결과 확인, 민감도 분석 수행에 사용한 방법의 결과를 명확히 제시하여야 한다. 의뢰자는 모델 검증(약물 모델과 시스템 모델 모두)에 사용한 절차를 포함하고 고찰하여야 한다. 불확실한 파라미터에 대한 민감도 분석 결과는 시뮬레이션 조건과 잠재적인 임상적 관련성의 맥락에서 고찰하여야 한다.

This section of the report should provide sufficient information to clearly demonstrate that the proposed PBPK model is appropriate for the modeling purpose or question asked for the particular drug product and study population and is robust enough to respond to perturbations in uncertain parameters. To allow the FDA to evaluate the robustness of the models, the sponsor should clearly present results from the methods used to verify the model, confirm model results, and conduct sensitivity analyses. The sponsor should include and discuss the procedures used for model verification (both the drug and system models). Results of sensitivity analyses for uncertain parameters should be discussed in the context of the simulation conditions and potential clinical relevance.

경우에 따라 모델 검증 중에 모델 파라미터를 개선할 수 있다. 이러한 수정은 모델 개선의 중요한 측면이므로 기술하고 타당성을 입증하여야 한다. 수정 과정에서 모델 파라미터의 가정을 확인할 수 없으면, 이전에 평가하지 않은 임상 시나리오를 예측하는 추가 검증도 제출하여야 한다.

In some instances, model parameters may be refined during model verification. Such modifications are important aspects of model refinement and should be described and justified. If the assumptions of the model parameters cannot be confirmed during modification, further verification to predict clinical scenarios that were not previously evaluated should also be submitted.

의뢰자는 검증된 PBPK 모델을 사용하여 시험 질문을 다룬 결과를 적절히 표, 그래프, 본문으로 제시하여야 한다.

The sponsor should present the results of using the verified PBPK model to address the study question using tables, graphs, and text where appropriate.

이 항에서 의뢰자는 PBPK 모델링 및 시뮬레이션 분석이 제기된 과학적·규제적·임상적 질문을 어떻게 적절히 다루는지 고찰하여야 한다. 임상시험 수행 면제를 요청하는 경우 그 근거를 고찰하고 충분히 입증하여야 한다. 향후 임상시험에서 검증할 특정 용법·용량 권고나 전문의약품 라벨링에 반영할 특정 용법·용량 권고를 뒷받침하기 위해 시뮬레이션을 사용하는 경우, 제안한 용법·용량 권고는 알려진 노출-반응 관계의 맥락과 사용 목적에 대한 PBPK 모델의 신뢰 수준을 포함한 증거 전체 안에서 고찰하고 타당성을 입증하여야 한다.

In this section, the sponsor should discuss how the PBPK modeling and simulation analyses adequately address the proposed scientific, regulatory, or clinical questions. The basis for any requests to waive the conduct of clinical studies should be discussed and well substantiated. If simulations are used to support specific dosing recommendations to be tested in future clinical trials or to be incorporated in prescription drug labeling, the proposed dosing recommendations should be discussed and justified within the totality of evidence, including the context of known exposure-response relationships and the level of confidence in the PBPK model for its intended uses.

라벨링에 넣을 구체적 문구에 대한 자세한 내용은 FDA 산업계 가이던스 「Clinical Pharmacology Section of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Format and Content」를 참조한다.⁵ 의뢰자는 보고서의 이 항에서 모델링 접근법의 한계도 밝히고, 이러한 한계가 PBPK 시험 결과와 해석에 미칠 수 있는 영향을 평가하여야 한다.

See the FDA’s guidance for industry entitled Clinical Pharmacology Section of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Format and Content for more details on specific language to include in the labeling.⁵ The sponsor should also note the limitations of its modeling approach in this section of the report and assess the potential impact of these limitations on the PBPK study results and interpretation.

부록에는 다음 정보를 포함하여야 한다.

The following information should be included in the appendices.

문서 전체에 사용한 모든 표의 목록을 제시한다.

Provide a list of all tables used throughout the document.

문서 전체에 사용한 모든 그림의 목록을 제시한다.

Provide a list of all figures used throughout the document.

문서에 사용한 모든 두문자어와 약어를 풀어 쓴다.

Spell out all acronyms and abbreviations used in the document.

모든 참고문헌의 목록을 포함한다.

Include a list of all references.