이 지침은 ATMP에 특화된 것이다. Volume 4에 수록된, 의약품에 대한 GMP 요건을 구체화한 다른 문서는 이 지침에서 특별히 인용하지 않는 한 ATMP에 적용되지 않는다.

These Guidelines are specific to ATMPs. Other documents developing GMP requirements for medicinal products which are contained in Volume 4 are not applicable to ATMPs, unless specific reference thereto is made in these Guidelines.

1.10. 품목허가를 받은 모든 의약품은 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준, “GMP”)를 반드시 준수하여야 한다. 마찬가지로, 임상시험용 의약품의 제조도 GMP에 따라야 한다. Directive 2001/83/EC¹ 제3조(7)(이른바 “병원 예외(hospital exemption)”)에 따라 환자에게 투여되는 첨단바이오의약품은 품목허가를 받은 첨단바이오의약품의 제조와 동등한 품질 기준으로 제조되어야 한다.

1.10. Compliance with good manufacturing practice (“GMP”) is mandatory for all medicinal products that have been granted a marketing authorisation. Likewise, the manufacture of investigational medicinal products must be in accordance with GMP. Advanced therapy medicinal products that are administered to patients under Article 3(7) of Directive 2001/83/EC¹ (so called “hospital exemption”) must be manufactured under equivalent quality standards to the manufacturing of advanced therapy medicinal products with a marketing authorisation.

1.11. Regulation (EC) No 1394/2007² 제5조는 집행위원회가 첨단바이오의약품(“ATMP”)에 특화된 GMP 지침을 작성하도록 규정한다. Regulation (EU) No 536/2014³ 제63조(1)도 집행위원회에 임상시험용 의약품에 적용되는 GMP 세부 지침을 채택하고 공표할 권한을 부여한다.

1.11. Article 5 of Regulation (EC) No 1394/2007² mandates the Commission to draw up guidelines on good manufacturing practice specific to advanced therapy medicinal products ("ATMPs"). Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014³ also empowers the Commission to adopt and publish detailed guidelines on good manufacturing practice applicable to investigational medicinal products.

1.12. 이 지침은 품목허가를 받은 ATMP 및 임상시험 환경에서 사용되는 ATMP의 제조에 적용하여야 하는 GMP 요건을 구체화한다. 이 지침은 ATMP 이외의 의약품에는 적용되지 않는다. 반대로, Directive 2001/83/EC⁴ 제47조 제2문단 및 Regulation (EU) No 536/2014 제63조(1)에서 말하는 세부 지침은 이 지침에서 특별히 인용하지 않는 한 ATMP에 적용되지 않는다.

1.12. These Guidelines develop the GMP requirements that should be applied in the manufacturing of ATMPs that have been granted a marketing authorisation and of ATMPs used in a clinical trial setting. These Guidelines do not apply to medicinal products other than ATMPs. In turn, the detailed guidelines referred to in the second paragraph of Article 47 of Directive 2001/83/EC⁴ and Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014 do not apply to ATMPs, unless specific reference thereto is made in these Guidelines.

1.13. 이 지침 전체에서 “ATMP”라는 용어는 품목허가를 받은 첨단바이오의약품과 임상시험에서 시험되거나 대조약으로 사용되는 첨단바이오의약품(즉, 첨단바이오 임상시험용 의약품)을 모두 가리키는 것으로 이해하여야 한다. 특정 규정이 품목허가를 받은 첨단바이오의약품에만 해당하는 경우에는 “허가된 ATMP”라는 용어를 쓴다. 특정 규정이 첨단바이오 임상시험용 의약품에만 해당하는 경우에는 “임상시험용 ATMP”라는 용어를 쓴다.

1.13. Throughout these Guidelines, the term “ATMP” should be understood as referring to both advanced therapy medicinal products that have been granted a marketing authorisation, and advanced therapy medicinal products that are being tested or used as reference in a clinical trial (i.e. advanced therapy investigational medicinal products). When specific provisions are only relevant for advanced therapy medicinal products that have been granted a marketing authorisation, the term “authorised ATMPs” is used. When specific provisions are only relevant for advanced therapy investigational medicinal products, the term “investigational ATMPs” is used.

1.14. 이 지침의 어떠한 규정(위험 기반 접근법 포함)도 품목허가 또는 임상시험 승인 조건에 대한 예외로 간주될 수 없다. 다만, 임상시험용 의약품 자료집(IMPD)에 기재된 절차와 정보에 대한 경미한 변경은 규제당국의 사전 동의 없이 할 수 있음에 유의한다.⁵ 이 문서 전체에서 “임상시험 승인”이라는 용어는 임상시험용 의약품 자료집에 대해 이루어진 경미한 변경도 포함하는 것으로 이해하여야 한다.

1.14. No provision in these Guidelines (including the risk-based approach) can be regarded as derogation to the terms of the marketing authorisation or clinical trial authorisation. It is noted, however, that non-substantial amendments can be made to the procedures and information stated in the investigational medicinal product dossier without the prior agreement of the competent authorities.⁵ Throughout this document, the term “clinical trial authorisation” should be understood as including also non-substantial amendments that have been made to the investigational medicinal product dossier.

1.15. 이 지침은 새로운 기술의 새로운 개념 개발을 제약하려는 것이 아니다. 이 문서는 표준적인 기대 사항을 기술하지만, 대체 접근법이 같은 목적을 달성할 수 있음이 입증되면 제조업자는 그 대체 접근법을 적용할 수 있다. 적용하는 모든 조정은 제품의 품질, 안전성, 유효성 및 추적성을 보장할 필요성에 부합하여야 한다. 아울러 품목허가/임상시험 승인 조건을 준수하여야 함을 강조한다.

1.15. These Guidelines do not intend to place any restrain on the development of new concepts of new technologies. While this document describes the standard expectations, alternative approaches may be implemented by manufacturers if it is demonstrated that the alternative approach is capable of meeting the same objective. Any adaptation applied must be compatible with the need to ensure the quality, safety, efficacy and traceability of the product. Additionally, it is stressed that the terms of the marketing/clinical trial authorisation should be complied with.

1.16. 제조업자가 GMP를 준수할 수 있으려면 제조업자와 품목허가권자 간(임상시험용 ATMP의 경우 제조업자와 의뢰자 간)의 협력이 필요하다.

1.16. For the manufacturer to be able to comply with GMP, cooperation between the manufacturer and the marketing authorisation holder (or, in the case of investigational ATMPs, the manufacturer and the sponsor) is necessary.

1.17. 제조업자는 의뢰자/품목허가권자가 제공한 기준 및 지시를 준수하여야 한다. 제조업자에게 제출한 기준/지시가 임상시험 승인/품목허가 조건에 부합하도록 보장하는 것은 의뢰자/품목허가권자의 책임이다. 그에 대한 변경은 즉시 통보하여야 한다.

1.17. The manufacturer should comply with the specifications and instructions provided by the sponsor/marketing authorisation holder. It is the responsibility of the sponsor/marketing authorisation holder to ensure that the specifications/instructions submitted to the manufacturer are in accordance with the terms of the clinical trial authorisation/marketing authorisation. Variations thereto should be notified immediately.

1.18. 품목허가권자/의뢰자는 제조공정과 관련된 모든 정보와 의약품의 품질, 안전성 및 유효성에 영향을 줄 수 있는 모든 정보(예: 세포주 이력)를 제조업자에게 신속히 전달하는 것이 중요하다. 관련 정보의 전달은 빠짐없이 이루어져야 한다.

1.18. It is important that marketing authorisation holders/sponsors communicate swiftly to the manufacturer any information that is relevant to the manufacturing process, as well as any information that may have an impact on the quality, safety and efficacy of the medicinal product (e.g. history of cell-line). The communication of the relevant information should be exhaustive.

1.19. 반대로, 제조업자는 제조 활동 과정에서 수집되었고 의약품의 품질, 안전성 또는 유효성과 관련된 모든 정보를 품목허가권자/의뢰자에게 알려야 한다.

1.19. In turn, manufacturers should inform the marketing authorisation holder/sponsor of any information that is gathered in the context of the manufacturing activities and that is relevant for the quality, safety or efficacy of the medicinal product.

1.20. 품목허가권자/의뢰자와 제조업자 각각의 의무 및 상호 간의 의무는 문서로 정하여야 한다. 임상시험용 제품의 경우, 의뢰자와 제조업자 간의 합의서에는 실태조사 보고서의 공유와 품질 문제에 관한 정보 교환을 특별히 규정하여야 한다.

1.20. The obligations of the marketing authorisation/sponsor holder and the manufacturer and vis-à-vis each other should be defined in writing. In the case of investigational products, the agreement between the sponsor and the manufacturer should specifically provide for the sharing of inspection reports and exchange of information on quality issues.

1.21. 품질은 ATMP의 안전성 및 유효성 프로파일에서 중요한 역할을 한다. 제품의 품질을 보호하기 위한 적절한 조치(이른바 “의약품 품질시스템”)를 마련하는 것은 ATMP 제조업자의 책임이다.

1.21. Quality plays a major role in the safety and efficacy profile of ATMPs. It is the responsibility of the ATMP manufacturer to ensure that appropriate measures are put in place to safeguard the quality of the product (so-called “pharmaceutical quality system”).

1.22. ‘의약품 품질시스템’이란 의약품이 의도한 용도에 필요한 품질을 갖추도록 보장할 목적으로 마련한 조치 전체를 말한다.

1.22. 'Pharmaceutical quality system' means the total sum of the arrangements made with the objective of ensuring that medicinal products are of the quality required for their intended use.

1.23. 의약품 품질시스템을 설계할 때에는 회사의 규모와 활동의 복잡성을 고려하여야 한다. 경영진은 의약품 품질시스템의 실효성을 보장하기 위해 적극적으로 관여하여야 한다. 일부 측면은 회사 전체 차원일 수 있으나, 의약품 품질시스템의 실효성은 보통 제조소 차원에서 입증된다.

1.23. The size of the company and complexity of the activities should be taken into consideration when designing a pharmaceutical quality system. Senior management should be actively involved to ensure the effectiveness of the pharmaceutical quality system. While some aspects may be company-wide, the effectiveness of the pharmaceutical quality system is normally demonstrated at site level.

1.24. GMP 준수는 의약품 품질시스템의 필수 요소이다. 특히, 의약품 품질시스템을 통해 다음 사항을 보장하여야 한다.

1.24. Compliance with Good Manufacturing Practice (“GMP”) is an essential part of the pharmaceutical quality system. In particular, through the pharmaceutical quality system it should be ensured that:

1.25. 품질보증 체계의 실효성을 지속적으로 평가하는 것이 중요하다. 품질특성 또는 핵심으로 확인된 변수의 결과는 경향을 분석하고 서로 일관되는지 확인하여야 한다. 제조업자는 GMP의 이행과 준수를 모니터링하고 필요한 시정 조치 및/또는 예방 조치를 제안하기 위해 의약품 품질시스템의 일부로서 자율점검을 실시하여야 한다. 이러한 자율점검과 그에 따라 취한 모든 시정 조치에 대한 기록을 유지하여야 한다.

1.25. A continuous assessment of the effectiveness of the quality assurance system is important. Results of parameters identified as a quality attribute or as critical should be trended and checked to make sure that they are consistent with each other. The manufacturer should conduct self-inspections as part of the pharmaceutical quality system in order to monitor the implementation and respect of good manufacturing practice and to propose any necessary corrective measures and/or preventive actions. Records should be maintained of such self-inspections and any corrective actions subsequently taken.

1.26. 허가된 ATMP의 경우, 기존 공정의 적절성과 일관성을 검증하고, 경향을 부각하며, 제품 및/또는 공정 개선 기회를 찾기 위해 매년 품질평가를 실시하여야 한다. 품질평가의 범위는 제조한 제품의 양과 제조공정에 변경이 도입되었는지 여부에 따라 정하여야 한다(즉, 로트 수가 많거나 제품 생산량이 많은 경우에는 로트 수가 적거나 제품 생산량이 적은 경우보다 품질평가를 더 폭넓게 하여야 하며, 해당 연도에 제조공정에 변경이 도입된 경우에도 변경이 없었던 경우보다 품질평가를 더 폭넓게 하여야 한다). 과학적으로 타당한 경우 품질평가는 제품 유형별로 묶어서 할 수 있다.

1.26. In the case of authorised ATMPs, quality reviews should be conducted annually to verify the adequacy and consistency of the existing processes, and to highlight any trends and to identify opportunities for product and/or process improvements. The extent of the quality reviews should be determined by the volume of the manufactured products and whether there have been changes introduced to the manufacturing process (i.e. the quality review needs to be more extensive when a high number of lots/ high product quantity has been produced than in case of low number of lots/ low product quantity; the quality review should also be more extensive when changes in the manufacturing process have been introduced during a given year than when no changes have been made). Quality reviews may be grouped by product type where scientifically justified.

1.27. 제조업자와 (별개의 법인인 경우) 품목허가권자는 평가 결과를 검토하고 시정 및/또는 예방 조치가 필요한지 판단하여야 한다.

1.27. The manufacturer and -when it is a different legal entity- the marketing authorisation holder should evaluate the results of the review and assess whether corrective and/or preventive actions are required.

2.10. ATMP는 복잡한 제품이며, 위험은 제품의 유형, 출발물질의 특성 및 제조공정의 복잡성 수준에 따라 다를 수 있다. 또한 생물학적 물질의 사용 및/또는 복잡한 조작 단계(예: 세포 배양, 세포의 기능을 바꾸는 조작 등)로 인해 완제품에 어느 정도의 변동성이 수반될 수 있음도 인정된다. 아울러 자가 ATMP(및 공여자 일치 상황의 동종 제품)의 제조와 시험에는 특유의 어려움이 있으며, 높은 수준의 품질을 보장하기 위해 시행하는 전략은 제조공정의 제약, 제한된 배치 크기 및 출발물질 고유의 변동성에 맞추어야 한다.

2.10. ATMPs are complex products and risks may differ according to the type of product, nature/characteristics of the starting materials and level of complexity of the manufacturing process. It is also acknowledged that the finished product may entail some degree of variability due to the use of biological materials and/or complex manipulation steps (e.g. cultivation of cells, manipulations that alter the function of the cells, etc.). In addition, the manufacture and testing of autologous ATMPs (and allogeneic products in a donor-matched scenario) poses specific challenges and the strategies implemented to ensure a high level of quality must be tailored to the constraints of the manufacturing process, limited batch sizes and the inherent variability of the starting material.

2.11. ATMP는 과학 혁신의 최전선에 있으며, 이 분야는 제조공정에도 영향을 미치는 급속한 기술 변화를 겪고 있다. 예를 들어, ATMP의 특유한 어려움에 대응하기 위한 새로운 제조 모델(예: 자가 제품의 분산 제조)이 등장하고 있다. 또한 ATMP는 흔히 기존 의약품의 제조에 일반적으로 요구되는 것과 다른 품질시스템으로 운영되는 학계나 병원 환경에서 개발되기도 한다.

2.11. ATMPs are at the forefront of scientific innovation and the field is experiencing rapid technological change that also impacts on the manufacturing processes. For instance, new manufacturing models are emerging to address the specific challenges of ATMPs (e.g. decentralised manufacturing for autologous products). Additionally, ATMPs are also often developed in an academic or hospital setting operating under quality systems different to those typically required for the manufacture of conventional medicinal products.

2.12. 따라서 ATMP에 적용되는 GMP 요건을 정할 때에는 ATMP 제조업자가 제조공정과 제품의 특성을 고려하여 가장 적절한 조치를 시행할 수 있도록 일정 수준의 유연성을 인정할 필요가 있다. 이는 제품에 대한 지식(예: 역가)이 흔히 불완전하고 (제품에 대해 늘어난 지식에 맞추어 제조공정을 조정하기 위해) 작업 방식이 계속 바뀌기 때문에, 임상시험용 ATMP, 특히 초기 단계 임상시험(1상 및 1/2상)에서 특히 중요하다.

2.12. It follows that, in laying down the GMP requirements applicable to ATMPs, it is necessary to recognise a certain level of flexibility so that the ATMP manufacturer can implement the measures that are most appropriate having regard to specific characteristics of the manufacturing process and of the product. This is particularly important in the case of investigational ATMPs, especially in early phases of clinical trials (phase I and phase I/II), due to the often incomplete knowledge about the product (e.g. potency) as well as the evolving nature of the routines (in order to adjust the manufacturing process to the increased knowledge of the product).

2.13. 위험 기반 접근법(“RBA”)은 모든 유형의 ATMP에 적용할 수 있다. 이는 모든 유형의 환경에 동등하게 적용된다. ATMP의 품질, 안전성 및 유효성 특성과 GMP 준수는 병원, 학계 또는 산업계 중 어느 환경에서 개발되었는지와 관계없이 모든 ATMP에 대해 보장되어야 한다.

2.13. The risk-based approach (“RBA”) is applicable to all type of ATMPS. It applies in an equal fashion to all type of settings. The quality, safety and efficacy attributes of the ATMPs and compliance with GMP should be ensured for all ATMPs, regardless of whether they are developed in a hospital, academic or industrial setting.

2.14. 제조업자는 자신이 생산하는 ATMP의 품질에 책임이 있다. 위험 기반 접근법은 제조업자가 GMP를 준수하기 위해(그리고 그로써 품질을 보장하기 위해) 마련하는 조직적·기술적·구조적 조치를 제품과 제조공정의 특정 위험에 따라 설계할 수 있게 한다. 위험 기반 접근법은 유연성을 주지만, 동시에 제조업자가 제품과 제조공정의 특정 위험에 대응하는 데 필요한 관리/완화 조치를 마련할 책임이 있음을 의미한다.

2.14. Manufacturers are responsible for the quality of the ATMPs they produce. The risk-based approach permits the manufacturer to design the organisational, technical and structural measures that are put in place to comply with GMP -and thus to ensure quality- according to the specific risks of the product and the manufacturing process. While the risk-based approach brings flexibility, it also implies that the manufacturer is responsible to put in place the control/mitigation measures that are necessary to address the specific risks of the product and of the manufacturing process.

2.15. ATMP와 관련된 품질 위험은 세포/조직의 생물학적 특성과 기원, 벡터(예: 복제 능력 또는 역전사)와 전이유전자의 생물학적 특성, (유전자치료제의 경우) 발현 단백질의 수준과 특성, 그 밖의 비세포 성분(원료, 매트릭스)의 특성 및 제조공정에 크게 좌우된다.

2.15. The quality risks associated with an ATMP are highly dependent on the biological characteristics and origin of the cells/tissues, the biological characteristics of the vectors (e.g. replication competence or reverse transcription) and transgenes, the level and characteristics of the expressed protein (for gene therapy products), the properties of other non-cellular components (raw materials, matrixes), and the manufacturing process.

2.16. 각 경우에 가장 적절한 관리/완화 조치를 정할 때, ATMP 제조업자는 이용 가능한 모든 정보를 바탕으로 제품 또는 제조공정과 관련된 모든 잠재적 위험을 고려하여야 하며, 여기에는 제품의 품질, 안전성 및 유효성 프로파일에 미칠 잠재적 영향과 인체 건강 또는 환경에 대한 그 밖의 관련 위험에 대한 평가가 포함된다. 위험에 영향을 줄 수 있는 새로운 정보가 나오면 관리전략(즉, 적용되는 관리 및 완화 조치 전체)이 여전히 적절한지 평가하여야 한다.

2.16. When identifying the control/mitigation measures that are most appropriate in each case, the ATMP manufacturer should consider all the potential risks related to the product or the manufacturing process on the basis of all information available, including an assessment of the potential implications for the quality, safety and efficacy profile of the product, as well as other related risks to human health or to the environment. When new information emerges which may affect the risks, an assessment should be made whether the control strategy (i.e. the totality of the control and mitigation measures applied) continues to be adequate.

2.17. 위험과 관리/완화 조치의 실효성에 대한 평가는 현재의 과학적 지식과 축적된 경험에 근거하여야 한다. 궁극적으로 이 평가는 환자 보호와 연결된다.

2.17. The evaluation of the risks and the effectiveness of the control/mitigation measures should be based on current scientific knowledge and the accumulated experience. Ultimately, this evaluation is linked to the protection of patients.

2.18. 노력과 문서화의 수준은 위험 수준에 상응하여야 한다. 공식적인 위험관리 절차(공인된 도구 및/또는 내부 절차, 예: 표준작업지침서를 이용)를 사용하는 것이 언제나 적절하거나 언제나 필요한 것은 아니다. 비공식적인 위험관리 절차(경험적 도구 및/또는 내부 절차를 이용)의 사용도 허용 가능한 것으로 볼 수 있다.

2.18. The level of effort and documentation should be commensurate with the level of risk. It is neither always appropriate nor always necessary to use a formal risk management process (using recognized tools and/ or internal procedures e.g., standard operating procedures). The use of informal risk management processes (using empirical tools and/or internal procedures) can also be considered acceptable.

2.19. 위험 기반 접근법의 적용은 규정 준수를 쉽게 할 수 있으나, 관련 규제 요건을 준수하고 제품/제조공정의 위험을 적절히 관리할 수 있음을 입증할 제조업자의 의무를 면제하지는 않는다. 또한 규제당국과의 적절한 소통을 대신하지도 않는다.

2.19. The application of a risk-based approach can facilitate compliance but does not obviate the manufacturer's obligation to comply with relevant regulatory requirements and to demonstrate that it is able to adequately manage the risks of the product/manufacturing process. It likewise does not replace appropriate communications with the authorities.

2.20. 임상시험용 ATMP에 GMP를 적용하는 것은 임상시험 대상자를 보호하기 위한 것이며, 특히 제품의 일관성을 보장하고, 임상시험 결과가 부적절한 제조로 영향을 받지 않도록 하며, 개발 전 과정에서 제품의 변경을 적절히 문서화함으로써 임상시험 결과의 신뢰성에도 중요하다.

2.20. The application of GMP to investigational ATMPs is intended to protect the clinical trial subjects and it is also important for the reliability of the results of the clinical trial, in particular by ensuring consistency of the product, that the results of the clinical trial are not affected by unsatisfactory manufacturing used and that changes of the product throughout the development are adequately documented.

2.21. 임상시험의 초기 단계에서 얻은 자료를 이후 개발 단계에서 사용할 수 있도록 보장하는 것이 중요하다. 따라서 임상시험용 ATMP의 제조에는 제대로 작동하는 품질시스템이 마련되어 있어야 한다.

2.21. It is important to ensure that data obtained from the early phases of a clinical trial can be used in subsequent phases of development. Therefore, a functional quality system should be in place for the manufacturing of investigational ATMPs.

2.22. 제품의 품질과 안전성은 개발 첫 단계부터 보장되어야 한다. 그럼에도 제품에 대한 지식은 점진적으로 늘어나며, 품질 보장 전략의 설계와 시행에 들이는 노력의 수준도 점차 높아질 것임이 인정된다. 따라서 제조 절차와 관리 방법은 임상시험의 후기 단계로 갈수록 더 상세하고 정교해질 것으로 기대된다.

2.22. The quality and safety of the product needs to be ensured from the first stages of development. Nevertheless, it is acknowledged that there is a gradual increase in the knowledge of the product and that the level of effort in the design and implementation of the strategy to ensure quality will step up gradually. It follows that the manufacturing procedures and control methods are expected to become more detailed and refined during the more advanced phases of the clinical trial.

2.23. 위험 기반 접근법 적용의 책임은 제조업자에게 있으나, 임상시험용 ATMP에 대한 위험 기반 접근법의 시행, 특히 초기 단계 임상시험과 관련해서는 규제당국의 자문을 구할 것을 권장한다. 위험 기반 접근법의 적용은 임상시험 승인 조건과 일치하여야 한다. 임상시험 승인 신청서의 제조공정 및 공정 관리에 대한 기술에는, 위험 기반 접근법을 적용하는 경우 제조업자의 품질 전략을 적절히 설명하여야 한다.

2.23. While the responsibility for the application of the risk-based approach lies with the manufacturer, it is encouraged that the advice of the competent authorities is sought in connection with the implementation of the risk-based approach for investigational ATMPs and, in particular, regarding early phases of clinical trials. The application of the risk-based approach should be consistent with the terms of the clinical trial authorisation. The description of the manufacturing process and process controls in the clinical trial authorisation application should explain, as appropriate, the quality strategy of the manufacturer when the risk-based approach is applied.

2.24. 임상시험 승인에서 특별히 다루지 않는 측면에 대해서는, 제조업자가 시행한 접근법의 근거를 문서화하고 적용한 조치 전체가 제품의 품질을 보장하기에 적절함을 정당화하여야 한다. 이와 관련하여, 이 지침에서 설명하는 요건에 대한 대체 접근법은 같은 목적을 달성할 수 있는 경우에만 허용된다는 점을 다시 밝힌다.

2.24. For aspects that are not specifically covered by the clinical trial authorisation, it is incumbent upon the manufacturer to document the reasons for the approach implemented and to justify that the totality of the measures applied are adequate to ensure the quality of the product. In this regard, it is recalled that alternative approaches to the requirements explained in these Guidelines are only acceptable if they are capable of meeting the same objective.

2.25. 허가된 ATMP의 경우, 위험 기반 접근법의 적용은 품목허가 조건과 일치하여야 한다. 품목허가 신청서에서(또는 경우에 따라 변경 신청 제출 시) 제조공정과 공정 관리를 기술할 때에는, 표준 기대 사항에서 벗어난 조정/일탈을 정당화하기 위해 제품/제조공정의 특성을 고려할 수 있다. 따라서 원료 및 출발물질의 관리, 제조 시설과 설비, 시험과 허용기준, 공정 밸리데이션, 출하 기준 또는 안정성 자료 등 제조공정과 관련하여 있을 수 있는 특정 제약에 대응하기 위한 전략은 품목허가의 일부로서 합의되어야 한다.

2.25. For authorised ATMPs, the application of the risk-based approach should be consistent with the terms of the marketing authorisation. When providing the description of the manufacturing process and process controls in the marketing authorisation application (or, as appropriate, in the context of the submission of a variation), account can be taken of the specific characteristics of the product/manufacturing process to justify adaptation/deviation from standard expectations. Thus, the strategy to address specific limitations that may exist in connection with the manufacturing process, including controls of raw materials and starting materials, the manufacturing facilities and equipment, tests and acceptance criteria, process validation, release specifications, or stability data should be agreed as part of the marketing authorisation.

2.26. 품목허가에서 특별히 다루지 않는 측면에 대해서는, 위험 기반 접근법을 적용하는 경우 제조업자가 시행한 접근법의 근거를 문서화하고 적용한 조치 전체가 제품의 품질을 보장하기에 적절함을 정당화하여야 한다. 이와 관련하여, 이 지침에서 설명하는 요건에 대한 대체 접근법은 같은 목적을 달성할 수 있는 경우에만 허용된다는 점을 다시 밝힌다.

2.26. For aspects that are not specifically covered by the marketing authorisation, it is incumbent upon the manufacturer to document the reasons for the approach implemented when the risk-based approach is applied, and to justify that the totality of the measures applied are adequate to ensure the quality of the product. In this regard, it is recalled that alternative approaches to the requirements explained in these Guidelines are only acceptable if they are capable of meeting the same objective.

2.27. 이 항은 위험 기반 접근법의 몇 가지 가능성과 한계를 보여 주는 사례를 망라하지 않은 목록으로 제시한다.

2.27. This Section contains a non-exhaustive list of examples to illustrate some of the possibilities and limitations of the risk-based approach.

2.28. 원료의 품질을 보장하기 위한 전략을 정할 때의 위험 기반 접근법 적용은 7.2항에서 설명한다.

2.28. The application of the risk-based approach when determining the strategy to ensure the quality of the raw materials is explained in Section 7.2.

2.29. 위험 기반 접근법을 적용하려면 제조업자가 제조공정에서 원료가 하는 역할, 특히 제조공정과 제품의 최종 품질에 핵심이 되는 원료의 특성을 잘 이해하고 있어야 한다.

2.29. The application of the risk-based approach requires that the manufacturer has a good understanding of the role of the raw material in the manufacturing process and, in particular, of the properties of the raw materials that are key to the manufacturing process and final quality of the product.

2.30. 또한 원료의 고유 특성(예: 성장인자 대 기본 배지, 사이토카인을 함유한 배양 배지 대 사이토카인이 없는 기초 배지, 동물 유래 원료 대 자가 혈장 등)이나 제조공정에서의 사용 방식(원료가 출발물질과 접촉하는 경우 위험이 더 높음)에 따른 원료의 위험 수준을 고려하는 것이 중요하다.

2.30. Additionally, it is important to take into account the level of risk of the raw material due to the intrinsic properties thereof (e.g. growth factors v. basic media, culture media containing cytokines v. basal media without cytokines, raw material from animal origin v. autologous plasma, etc.), or the use thereof in the manufacturing process (higher risk if the raw material comes into contact with the starting materials).

2.31. 마지막으로, 관리전략(예: 공급업체 적격성 평가, 적절한 기능 시험 수행 등)이 위험을 제거하거나 허용 가능한 수준으로 완화하기에 충분한지 평가하여야 한다.

2.31. Finally, it needs to be assessed if the control strategy (e.g. qualification of suppliers, performance of suitable functional testing, etc.) is sufficient to eliminate the risks or to mitigate them to an acceptable level.

2.32. 경우에 따라서는 기술적 이유(예: 특정 복합 제품의 결합된 구성요소에 대해서는 출하 시험을 수행하지 못할 수 있음), 시간 제약(즉, 제조 완료 직후 제품을 투여하여야 하는 경우) 또는 이용 가능한 제품의 양이 임상 용량으로 제한되는 경우 등으로 인해 원료의약품이나 완제품에 대한 출하 시험을 수행하지 못할 수 있음이 인정된다.

2.32. It is acknowledged that in some cases it may not be possible to perform the release tests on the active substance or the finished product, for example due to technical reasons (e.g. it may not be possible to perform the release tests on the combined components of certain combined products, time restrictions (i.e. the product needs to be administered immediately after completion of manufacturing), or when the amount of available product is limited to the clinical dose.

2.33. 이러한 경우 적절한 관리전략을 설계하여야 한다. 예를 들어, 다음 방안을 고려할 수 있다.

2.33. In these cases, an adequate control strategy should be designed. For example, consideration can be given to the following options:

2.37. 출하 시험 전략은 품목허가/임상시험 승인에 따라 수행하여야 함을 강조한다.

2.37. It is stressed that the release testing strategy should be performed in accordance with the marketing/clinical trial authorisation.

2.38. 다음 사례도 고려할 수 있다.

2.38. The following examples may also be considered:

2.41. 출하 시점에 제품의 무균시험 결과를 확보할 수 없는 경우에는 담당 의사에게 알리는 것을 포함하여 적절한 위험 완화 조치를 시행하여야 한다(11.3.2항 참조).

2.41. If the results of the sterility test of the product are not available at release, appropriate mitigation measures should be implemented, including informing the treating physician (see Section 11.3.2).

2.42. • 현탁 상태의 세포는 투명한 용액이 아니므로, 대체 조치(예: 원료 용액의 여과 등 원료에서 유래하는 입자의 관리 및 제조에 사용하는 설비에서 유래하는 입자의 관리, 또는 세포가 없는 모의 검체로 제조공정이 저입자 제품을 생산할 수 있는지 확인)를 마련한다면 불용성 이물 시험을 성상 시험(예: 색)으로 대체하는 것이 허용된다.

2.42. • As cells in suspension are not clear solutions, it is acceptable to replace the particulate matter test by an appearance test (e.g. colour), provided that alternative measures are put in place, such as controls of particles from materials (e.g. filtration of raw material solutions) and equipment used during manufacturing, or the verification of the ability of the manufacturing process to produce low particle products with simulated samples (without cells).

2.43. • 유효기간이 짧은 제품에 대해서는 지속적 안정성 시험 프로그램을 면제하는 것이 타당할 수 있다.

2.43. • It may be justified to waive the on-going stability program for products with shorter shelf-life.

2.44. 세포/조직의 실질적 조작을 수반하지 않는 첨단바이오의약품 제조공정은 일반적으로 복잡한 실질적 조작을 수반하는 첨단바이오의약품 제조보다 위험이 낮다. 그러나 “실질적 조작”에 해당하지 않는 공정이라고 하여 위험이 없다고 추정할 수는 없으며, 특히 세포 처리 과정에서 세포/조직이 장시간 환경에 노출되는 경우에는 더욱 그러하다. 따라서 제품의 품질을 보장하는 데 필요한 조치를 파악하기 위하여 해당 제조공정의 특정 위험을 분석하여야 한다.

2.44. Manufacturing processes of ATMPs not involving substantial manipulation of the cells/tissues are typically associated with lower risks than the manufacturing of ATMPs involving complex substantial manipulations. However, it cannot be inferred that processes that are not qualified as “substantial manipulation” are risk-free, notably if the processing of the cells entails long exposure of the cells/tissues to the environment. Accordingly, an analysis of the risks of the specific manufacturing process should be performed in order to identify the measures that are necessary to ensure the quality of the product.

2.45. 행정 부담을 줄이기 위하여, 제조공정에 실질적 조작이 수반되지 않는 첨단바이오의약품에 GMP 요건을 적용할 때에는 첨단바이오의약품 제조업자가 다른 법적 체계에 따라 적용하고 있는 동등한 기준을 고려할 수 있다. 예를 들어, 이 지침에서 정한 기준과 비교할 만하다고 볼 수 있는 기준에 따라 이식 목적의 세포/조직 처리용으로 적절히 밸리데이션된 시설과 설비는⁶ (같은 유형의 제조 작업에 대해서는) 다시 밸리데이션할 필요가 없다.

2.45. With a view to reduce administrative burden, in the application of the GMP requirements to ATMPs the manufacturing process of which does not involve substantial manipulation, account may be taken of equivalent standards that are applied by ATMP manufacturers in compliance with other legislative frameworks. For instance, the premises and equipment that have been duly validated to process cells/tissues for transplantation purposes in accordance with standards that can be deemed comparable to those laid down in these Guidelines⁶ need not being validated again (for the same type of manufacturing operation).

2.46. 그러나 GMP 요소 가운데에는 첨단바이오의약품의 품질, 안전성 및 유효성을 보장하기 위한 것으로서 다른 법적 체계에서 구체적으로 다루지 않는 요소가 있으므로, 이러한 요소는 제조공정에 실질적 조작이 수반되지 않는 경우에도 이 지침의 요건을 따라야 한다. 특히 (적절한 기준 및 시험방법 설정을 통한) 제품 특성분석, 공정 밸리데이션(임상시험용 첨단바이오의약품에 대한 기대사항은 10.3항에 기술되어 있다), (품목허가/임상시험 승인 조건에 따른) 품질관리 및 QP 인증에 관한 요건을 준수하여야 한다.

2.46. However, there are certain elements of GMP that are intended to ensure the quality, safety and efficacy of the ATMPs which are not specifically addressed under other legislative frameworks and which, therefore, should follow the requirements in these Guidelines, also when the manufacturing process does not involve substantial manipulation. In particular, the requirements on product characterisation (through the setting of adequate specifications), process validation (the expectations for investigational ATMPs are described in Section 10.3), quality controls (in accordance with the terms of the marketing/clinical trial authorisation), and QP certification should be complied with.

2.47. 동일한 수술 절차 중에 제조되어 적용되는 첨단바이오의약품도 ATMP 규정(따라서 GMP 준수를 포함한다)의 적용에서 면제되지 않는다.

2.47. ATMPs manufactured and applied during the same surgical procedure are not exempted from the ATMP Regulation (including therefore GMP compliance).

2.48. 임상시험용 첨단바이오의약품의 경우 GMP 적용에 추가적인 조정이 타당할 수 있으나, 임상시험 환경에서도 제품의 품질, 안전성 및 추적성이 보장되어야 함을 강조한다.

2.48. While additional adaptations in the application of GMP may be justified in the case of investigational ATMPs, it is stressed that the quality, safety and traceability of the product should be ensured also in a clinical trial setting.

2.49. 다음은 임상시험용 첨단바이오의약품의 경우 허용될 수 있는 추가 조정의 예이다.

2.49. The following are examples of additional possible adaptations that may be acceptable in the case of investigational ATMPs:

2.50. • 임상시험용 첨단바이오의약품은 4.3.2항 및 9.5항에 규정된 요건에 맞는 공기 품질 요건을 갖춘 시설에서 제조하여야 하지만, 매우 초기 단계/개념 증명 임상시험용 첨단바이오의약품의 경우 다음 조건을 (모두) 충족하면 예외적으로 C등급 배경 청정구역 안의 A등급 중요 청정구역에서 개방계로 제품을 제조할 수 있다.

2.50. • While investigational ATMPs should be manufactured in a facility with air quality requirements in accordance with the requirements set out in Sections 4.3.2 and 9.5, in case of investigational ATMPs in very early phase/proof of concept trials, it may be exceptionally possible to manufacture the product in an open system in a critical clean area of grade A with a background clean area of grade C if the following (cumulative) conditions are met:

• (i) 위해성 평가를 수행하여, 시행 중인 관리 조치가 적절한 품질의 제품 제조를 보장하기에 충분함을 입증하였다. 또한 관리전략을 임상시험용 의약품 자료(IMPD)에 기술하여야 한다.
• (ii) 해당 제품이 치료 대안이 없는 생명을 위협하는 질환의 치료를 목적으로 한다.
• (iii) 관련 규제당국이 동의한다(임상시험 심사자와 해당 제조소 실태조사관 모두의 동의).

• (i) A risk-assessment has been performed and demonstrated that the implemented control measures are adequate to ensure manufacture of the product of appropriate quality. In addition, the control strategy should be described in the investigational medicinal product dossier.
• (ii) The product is intended to treat a life threatening condition where no therapeutic alternatives exist.
• (iii) The relevant competent authorities agree (agreement of both the assessors of the clinical trial and the inspectors of the site).

2.51. • 제조 활동이 매우 적은 임상연구 초기 단계(임상시험 제1상 및 제1/2상)에는 시설과 설비의 교정, 유지관리 활동, 점검 또는 확인을 적절한 주기로 수행하여야 하며, 그 주기는 위험 분석에 근거할 수 있다. 모든 설비는 사용 전에 사용 적합성을 확인하여야 한다.

2.51. • In early phases of clinical research (clinical trial phases I and I/II) when the manufacturing activity is very low, calibration, maintenance activities, inspection or checking of facilities and equipment should be performed at appropriate intervals, which may be based on a risk-analysis. The suitability for use of all equipment should be verified before it is used.

2.52. • 문서의 형식 수준과 상세 정도는 개발 단계에 맞게 조정할 수 있다. 그러나 추적성 요건은 완전하게 이행하여야 한다.

2.52. • The level of formality and detail for the documentation can be adapted to the stage of development. The traceability requirements should however be implemented in full.

2.53. • 임상 개발 초기 단계(임상시험 제1상 및 제1/2상)에는 위험에 관한 현재의 지식을 충분히 고려하고 해당 임상시험을 승인하는 규제당국의 승인을 받아, 보다 넓은 허용기준에 근거하여 기준 및 시험방법을 정할 수 있다.

2.53. • During early phases of clinical development (clinical trial phases I and I/II) specifications can be based on wider acceptance criteria taking due account of the current knowledge of the risks and as approved by the competent authority that authorises the clinical trial.

2.54. • 시설 및 설비의 적격성 평가, 세척 밸리데이션, 공정 밸리데이션 및 분석방법 밸리데이션에 관하여 가능한 조정은 10항에 기술되어 있다.

2.54. • Possible adaptations regarding qualification of premises and equipment, cleaning validation, process validation, and validation of analytical methods are described in Section 10.

3.10. 첨단바이오의약품 제조업자는 의도한 작업에 맞는 적절한 자격과 충분한 실무 경험을 갖춘 인원을 적정 수 확보하여야 한다.

3.10. The ATMP manufacturer should have an adequate number of personnel with appropriate qualifications and adequate practical experience relevant to the intended operations.

3.11. 첨단바이오의약품의 제조 또는 시험에 관여하는 모든 인원은 부여된 업무에 맞는 제품 지식을 포함하여 자신의 업무와 책임을 명확히 이해하여야 한다.

3.11. All personnel involved in the manufacturing or testing of an ATMP should have a clear understanding of their tasks and responsibilities, including knowledge of the product appropriate to the assigned tasks.

3.12. 모든 인원은 자신과 관련된 GMP 원칙에 관한 교육훈련을 받아야 하며, 자신의 업무에 관련된 초기 교육훈련과 정기 교육훈련을 받아야 한다.

3.12. All personnel should receive training on the principles of GMP that affect them and receive initial and periodic training relevant to their tasks.

3.13. 제품의 제조, 시험 및 추적성에 특유한 요건에 관하여 적절한 (정기) 교육훈련을 실시하여야 한다.

3.13. There should be appropriate (and periodic) training in the requirements specific to the manufacturing, testing, and traceability of the product.

3.14. 청정구역에서 근무하는 인원에게는 미생물학의 기본 사항을 포함하여 무균 제조에 관한 특별 교육훈련을 실시하여야 한다.

3.14. Personnel working in clean areas should be given specific training on aseptic manufacturing, including the basic aspects of microbiology.

3.15. 일상적인 무균 제조 작업에 참여하기 전에 인원은 공정모의시험에 참여하여 적합한 결과를 얻어야 한다(9.5.2항 참조). 3.3항에 규정된 작업복 착용 요건에 관한 교육훈련도 필요하다. A/B등급 구역에서 근무하는 인원이 작업복 착용 요건을 준수할 수 있는 역량은 최소 연 1회 재평가하여야 한다.

3.15. Prior to participating in routine aseptic manufacturing operations, personnel should participate in a successful process simulation test (see Section 9.5.2). Training in the gowning requirements set out in Section 3.3 is also required. The competence of personnel working in grade A/B areas to comply with the gowning requirements should be reassessed at least annually.

3.16. A/B 구역에서 근무하는 인원에 대한 미생물 모니터링은 중요 작업 후 및 A/B 구역을 나갈 때 실시하여야 한다. 모니터링 프로그램의 결과와 관련될 수 있는 기타 변수를 근거로 인원의 자격 박탈 체계를 수립하여야 한다. 자격이 박탈된 작업자는 무균 작업에 다시 참여하기 전에 재교육/재적격성 평가를 받아야 한다. 재교육/재적격성 평가에는 공정모의시험에 참여하여 적합한 결과를 얻는 것이 포함되도록 권고한다.

3.16. Microbial monitoring of personnel working in A/B areas should be performed after critical operations and when leaving the A/B area. A system of disqualification of personnel should be established based on the results of the monitoring program, as well as other parameters that may be relevant. Once disqualified, retraining/requalification is required before the operator can be involved in aseptic operations. It is advised that the retraining/requalification includes participation in a successful process simulation test.

3.17. 또한 생물학적 원료 및 출발물질로부터 작업자에게, 그리고 작업자로부터 원료 및 출발물질로 전염성 질병이 전파되는 것을 방지하기 위한 적절한 교육훈련을 실시하여야 한다. 유전자변형생물체(“GMO”)를 취급하는 인원은 교차오염 위험과 잠재적인 환경 영향을 방지하기 위한 추가 교육훈련을 받아야 한다.

3.17. In addition, there should be appropriate training to prevent the transfer of communicable diseases from biological raw and starting materials to the operators and vice versa. Personnel handling genetically modified organisms (“GMOs”) require additional training to prevent cross-contamination risks and potential environmental impacts.

3.18. 청소 및 유지관리 인원도 수행하는 업무에 관련된 교육훈련, 특히 제품과 환경에 대한 위험 및 보건상 위험을 피하기 위한 조치에 관한 교육훈련을 받아야 한다.

3.18. Cleaning and maintenance personnel should also receive training relevant to the tasks performed, in particular on measures to avoid risks to the product, to the environment, and health risks.

3.19. 교육훈련은 자체적으로 실시할 수 있다. 교육훈련의 효과성을 주기적으로 평가하여야 한다. 교육훈련 기록을 보관하여야 한다.

3.19. Training can be provided in-house. The effectiveness of training should be periodically assessed. Records of training should be kept.

3.20. 높은 수준의 개인 위생과 청결은 필수적이다. 위생 프로그램을 수립하여야 한다.

3.20. High standards of personal hygiene and cleanliness are essential. Hygiene programs should be established.

3.21. 제조 구역과 보관 구역에서는 음식물 섭취, 음료 섭취, 껌 씹기 또는 흡연과 음식물 또는 개인 의약품의 보관을 금지하여야 한다.

3.21. Eating, drinking, chewing or smoking, as well as the storage of food or personal medication should be prohibited in the production and storage area.

3.22. 작업자의 손이 노출된 제품 및 제품과 접촉하는 설비의 모든 부분에 직접 닿지 않도록 하여야 한다.

3.22. Direct contact should be avoided between the operator’s hands and the exposed product as well as with any part of the equipment that comes into contact with the products.

3.23. 제조 구역에 들어가는 모든 사람은 자신이 관여하는 제조 활동에 적합한 청결한 의복을 착용하여야 하며, 이 의복은 필요한 때에 교체하여야 한다. 필요한 경우 수행할 작업에 적합한 추가 보호복(예: 머리, 얼굴, 손 및/또는 팔 덮개)을 착용하여야 한다.

3.23. Every person entering the manufacturing areas should wear clean clothing suitable for the manufacturing activity with which they are involved and this clothing should be changed when appropriate. Additional protective garments appropriate to the operations to be carried out (e.g. head, face, hand and/or arm coverings) should be worn when necessary.

3.24. 의복과 그 품질은 공정과 작업 구역의 등급에 적합하여야 한다. 의복은 작업자와 제품을 오염 위험으로부터 보호할 수 있는 방식으로 착용하여야 한다.

3.24. The clothing and its quality should be appropriate for the process and the grade of the working area. It should be worn in such a way as to protect the operator and the product from the risk of contamination.

3.25. 청정구역에 필요한 의복은 다음과 같다.

3.25. The description of clothing required for clean areas is as follows:

• D등급: 머리카락과, 해당하는 경우 턱수염 및 콧수염을 덮어야 한다. 일반 보호복과 적절한 신발 또는 덧신을 착용하여야 한다. 청정구역 외부에서 유입되는 오염을 피하기 위한 적절한 조치를 취하여야 한다.
• C등급: 머리카락과, 해당하는 경우 턱수염 및 콧수염을 덮어야 한다. 손목 부분이 조여지고 목이 높은 상하 일체형 또는 상하 분리형 바지 작업복과 적절한 신발 또는 덧신을 착용하여야 한다. 이러한 의복에서는 섬유나 입자가 사실상 발생하지 않아야 한다.
• A/B등급: 멸균된 두건으로 머리카락과, 해당하는 경우 턱수염 및 콧수염을 완전히 감싸야 하며, 두건은 작업복 목 부분 안으로 넣어야 한다. 비말과 입자의 발생을 막기 위하여 멸균 마스크와 멸균 눈 보호구⁷를 착용하여야 한다. 적절한 멸균된 무분말 고무 또는 플라스틱 장갑과 멸균 또는 소독된 신발을 착용하여야 한다. 바짓단은 신발 안으로, 소매는 장갑 안으로 넣어야 한다. 보호복에서는 섬유나 입자가 사실상 발생하지 않아야 하며, 보호복은 신체에서 떨어지는 입자를 붙잡아 두어야 한다.

• Grade D: Hair and, where relevant, beard and moustache should be covered. A general protective suit and appropriate shoes or overshoes should be worn. Appropriate measures should be taken to avoid any contamination coming from outside the clean area.
• Grade C: Hair and where relevant beard and moustache should be covered. A single or two-piece trouser suit, gathered at the wrists and with high neck and appropriate shoes or overshoes should be worn. They should shed virtually no fibres or particulate matter.
• Grade A/B: Sterile headgear should totally enclose hair and, where relevant, beard and moustache; it should be tucked into the neck of the suit; a sterile face mask and sterile eye coverings⁷ should be worn to prevent the shedding of droplets and particles. Appropriate sterilised, non-powdered rubber or plastic gloves and sterilised or disinfected footwear should be worn. Trouser-legs should be tucked inside the footwear and garment sleeves into the gloves. The protective clothing should shed virtually no fibres or particulate matter and retain particles shed by the body.

3.26. B등급 및 C등급 작업실로 이어지는 갱의실에 외출복을 반입하여서는 안 된다. A/B등급 구역의 모든 작업자에게는 청정구역에 들어갈 때마다 청결한 (멸균된) 보호복(마스크와 눈 보호구⁷ 포함)을 지급하여야 하며, 다른 제조 단계/다른 배치를 위하여 청정구역을 나갔다가 다시 들어갈 필요가 있는지는 해당 활동의 위험에 따라 정하여야 한다. 작업 중에는 장갑을 정기적으로 소독하여야 한다. 청정구역에서 나올 때에는 작업복의 손상 여부를 육안으로 확인하여야 한다.

3.26. Outdoor clothing should not be brought into changing rooms leading to grade B and C rooms. For every worker in a grade A/B area, clean (sterilised) protective garments (including face masks and eye coverings⁷) should be provided every time there is an entry into the clean area; the need to exit and re-enter the clean area for a different manufacturing step/different batch should be determined by the risk of the activity. Gloves should be regularly disinfected during operations. Upon exit from a clean area there should be a visual check of the integrity of the garment.

3.27. 청정구역 의복은 나중에 떨어져 나올 수 있는 오염물질이 추가로 묻지 않도록 세탁하고 취급하여야 한다. 밀폐 구역에서 작업하는 경우에는 밀폐 구역을 나가기 전에 보호복을 벗어 폐기하여야 한다.

3.27. Clean area clothing should be cleaned and handled in such a way that it does not gather additional contaminants which can later be shed. When working in a contained area, protective clothing should be discarded before leaving the contained area.

3.28. 청정구역에서는 손목시계, 화장품 및 장신구를 착용하여서는 안 된다.

3.28. Wristwatches, make-up and jewellery should not be worn in clean areas.

3.29. 교차오염 위험을 최소화하기 위하여 필요한 경우에는 모든 인원의 이동을 제한하여야 한다. 일반적으로 인원(또는 그 밖의 모든 사람)은 살아 있는 미생물, GMO, 독소 또는 동물에 노출되는 구역에서 다른 제품, 불활화된 제품 또는 다른 생물체를 취급하는 구역으로 직접 이동하여서는 안 된다. 그러한 이동이 불가피한 경우에는 (위험을 고려하여) 적절한 관리 조치를 적용하여야 한다. 사람이 한 청정실에서 다른 청정실로(높은 등급에서 낮은 등급으로, 또는 낮은 등급에서 높은 등급으로) 이동할 때에는 적절한 소독 조치를 적용하여야 한다. 해당 등급에 요구되는 작업복 요건을 준수하여야 한다.

3.29. Where required to minimise the risk for cross-contamination, restrictions on the movement of all personnel should be applied. In general, personnel (or any other person) should not pass directly from areas where there is exposure to live micro-organisms, GMOs, toxins or animals to areas where other products, inactivated products or different organisms are handled. If such passage is unavoidable, appropriate control measures (having regard to the risks) should be applied. When a person moves from one clean room to another clean room (higher to lower grade, or lower to higher grade) appropriate disinfection measures should be applied. The garment requirements required for the relevant grade should be respected.

3.30. 청정구역에서의 활동은, 특히 무균 작업이 진행되는 동안에는 최소한으로 유지하여야 한다. 지나치게 격렬한 활동으로 입자와 미생물이 과도하게 발생하는 것을 피하여야 한다.

3.30. Activities in clean areas, especially when aseptic operations are in progress, should be kept to a minimum. Excessive shedding of particles and organisms due to over-vigorous activity should be avoided.

3.31. 청정구역에는 최소 인원만 있어야 한다. 점검과 관리는 가능한 한 청정구역 밖에서 수행하여야 한다.

3.31. Only the minimum number of personnel should be present in clean areas. Inspections and controls should be conducted outside the clean areas as far as possible.

3.32. 첨단바이오의약품의 품질과 관련될 수 있는 인원의 건강 상태를 신고하도록 하고, 제품의 품질에 나쁜 영향을 줄 수 있는 감염성 질병에 걸렸거나 신체 노출 부위에 개방성 병변이 있는 사람이 첨단바이오의약품 제조에 관여하지 않도록 조치하여야 한다.

3.32. Steps should be taken to ensure that health conditions of the personnel that may be relevant to the quality of the ATMP are declared and that no person affected by an infectious disease which could adversely affect the quality of the product, or having open lesions on the exposed surface of the body, is involved in the manufacture of ATMPs.

3.33. 직원의 건강 모니터링은 위험에 비례하여야 한다. 제품의 특정 위험을 고려하여 필요한 경우, 제조, 유지관리, 시험 및 내부 관리, 동물 관리에 종사하는 인원은 예방접종을 받아야 한다. 제품 및 그 제조에 사용하는 물질의 알려진 위험에 따라 인원을 보호하기 위한 그 밖의 조치를 마련할 필요가 있을 수 있다.

3.33. Health monitoring of staff should be proportional to the risks. Where necessary having regard to the specific risks of the product, personnel engaged in production, maintenance, testing and internal controls, and animal care should be vaccinated. Other measures may need to be put in place to protect the personnel according to the known risks of the product and of the materials used in the manufacture thereof.

3.34. 품질 시스템에서 필수적인 역할을 하므로, 제조 책임자, 품질관리 책임자 및 QP(Qualified Person, “QP”)는 최고경영진이 임명하여야 한다. GMO를 함유하거나 GMO로 구성된 첨단바이오의약품의 경우에는 생물안전 책임자도 최고경영진이 임명하여야 한다.

3.34. Because of their essential role in the quality system, the person responsible for production, the person responsible for quality control and the Qualified Person (“QP”) should be appointed by senior management. In case of ATMPs containing or consisting of GMOs, the person responsible for biosafety should also be appointed by senior management.

3.35. 핵심 인원의 역할과 책임을 명확히 규정하고 조직 내에 전달하여야 한다.

3.35. The roles and responsibilities of key personnel should be clearly defined and communicated within the organisation.

3.36. 제조 책임자는 최소한 관련 기준/지시에 따라 제조가 이루어지도록 보장하고, 제조 작업에 사용하는 시설과 설비의 적격성 평가 및 유지관리를 책임지며, 적절한 밸리데이션이 수행되도록 보장할 책임을 져야 한다. 품질관리 책임자의 책임은 12.1항에 상세히 기술되어 있으며, QP의 책임은 11.2항에 설명되어 있다.

3.36. As a minimum, the person responsible for production should take responsibility for ensuring that manufacturing is done in accordance with the relevant specifications/instructions, for the qualification and maintenance of the premises and equipment used in manufacturing operations, and to ensure that appropriate validations are done. The responsibilities of the person responsible for quality control are detailed in Section 12.1 and the responsibilities of the QP are explained in Section 11.2.

3.37. 또한 회사의 규모와 조직 구조에 따라 품질보증을 담당하는 별도 부서를 둘 수 있다. 이 경우 제조 책임자와 품질관리 책임자의 책임은 품질보증 책임자와 분담한다.

3.37. Additionally, depending on the size and organisational structure of the company, a separate unit responsible for quality assurance may be established. In this case, the responsibilities of the person responsible for production and the person responsible for quality control are shared with the person responsible for quality assurance.

3.38. 제조 책임자, 품질관리 책임자 및 (해당하는 경우) 품질보증 책임자는 의약품 품질시스템의 설계와 이행에 관한 일부 책임, 특히 교육훈련, 문서화 의무, 공정 밸리데이션, 운송 조건 및 (해당하는 경우) 재구성 공정의 밸리데이션, 제조 환경 관리, 위탁 업무 관리 및 품질 조사에 관한 책임을 공유한다.

3.38. The person responsible for production, the person responsible for quality control, and -where applicable- the person responsible for quality assurance, share some responsibilities regarding the design and implementation of the pharmaceutical quality system and in particular concerning training, documentation obligations, process validation, validation of the transport conditions and of the reconstitution process (where applicable), control of the manufacturing environment, control of outsourced activities, and quality investigations.

3.39. 핵심 인원의 직무는 적절한 자격을 갖춘 사람에게 위임할 수 있으나, 핵심 인원의 책임에 공백이나 설명되지 않는 중복이 있어서는 안 된다.

3.39. While the duties of key personnel may be delegated to persons with appropriate qualification, there should be no gaps or unexplained overlaps in the responsibilities of key personnel.

3.40. 같은 사람이 품질관리 책임자와 QP의 역할을 수행할 수 있다. QP가 제조를 책임지는 것도 가능하다. 그러나 제조에 대한 책임과 품질관리에 대한 책임을 같은 사람이 맡을 수는 없다. 팀원이 여러 기능을 수행하고 품질관리와 제조 활동 모두에 대해 교육훈련을 받은 소규모 조직에서는, 서로 다른 배치에 대하여 같은 사람이 두 역할(제조 및 품질관리)을 모두 책임지는 것이 허용된다. 어떤 배치이든 해당 배치의 제조와 품질관리에 대한 책임은 서로 다른 두 사람에게 부여되어야 한다. 따라서 같은 배치에 대하여 품질관리 활동이 제조 활동으로부터 독립되어 있음을 적절한 문서화된 절차를 통해 명확히 확립하는 것이 특히 중요해진다.

3.40. The same person can perform the role of person responsible for quality control and QP. It is also possible for the QP to be responsible for production. However, responsibility for production and for quality control cannot be assumed by the same person. In small organisations, where teams are multi-skilled and trained in both quality control and production activities, it is acceptable that the same person is responsible for both roles (production and quality control) with respect to different batches. For any given batch, the responsibility for production and quality control of the batch must be vested on two different persons. Accordingly, it becomes particularly important that the independency of the quality control activities from the production activities for the same batch is clearly established through appropriate written procedures.

4.10. 시설은 수행할 작업에 적합하여야 한다. 특히 시설은 외부 오염, 교차오염, 오류 위험 및 일반적으로 제품 품질에 대한 모든 나쁜 영향의 가능성을 최소화하도록 설계하여야 한다.

4.10. Premises must be suitable for the operations to be carried out. In particular, they should be designed to minimise the opportunity for extraneous contamination, cross-contamination, the risk of errors and, in general, any adverse effect on the quality of products.

4.11. 다음 일반 원칙을 이행하는 것이 중요하다.

4.11. It is important that the following general principles are implemented:

• (i) 시설은 청결하게 유지하여야 한다(필요에 따라 소독을 적용한다).
• (ii) 시설은 주의 깊게 유지관리하여야 하며, 수리 및 유지관리 작업이 제품 품질에 어떠한 위해도 주지 않도록 하여야 한다.
• (iii) 조명, 온도, 습도 및 환기는 수행하는 활동에 적합하여야 하며, 첨단바이오의약품이나 설비의 작동에 나쁜 영향을 주어서는 안 된다.
• (iv) 주요 환경 변수를 모니터링하기 위한 적절한 조치를 적용하여야 한다.
• (v) 시설은 곤충이나 그 밖의 동물의 침입을 최대한 막을 수 있도록 설계하고 갖추어야 한다.
• (vi) 허가받지 않은 사람의 출입을 막기 위한 조치를 취하여야 한다. 제조, 보관 및 품질관리 구역을 그곳에서 근무하지 않는 인원의 통로로 사용하여서는 안 된다. 그러한 통행이 불가피한 경우에는 적절한 관리 조치를 적용하여야 한다.
• (vii) 첨단바이오의약품 제조에 사용하는 시설에서는 살충제나 제초제와 같은 공업용 독극물의 제조를 허용하여서는 안 된다.

• (i) Premises should be kept clean (disinfection to be applied as appropriate).
• (ii) Premises should be carefully maintained, ensuring that repair and maintenance operations do not present any hazard to the quality of products.
• (iii) Lighting, temperature, humidity and ventilation should be appropriate for the activities performed and should not adversely affect the ATMPs or the functioning of equipment.
• (iv) Appropriate measures to monitor key environmental parameters should be applied.
• (v) Premises should be designed and equipped so as to afford maximum protection against the entry of insects or other animals.
• (vi) Steps should be taken to prevent the entry of unauthorised people. Production, storage and quality control areas should not be used as a transit area by personnel who do not work in them. When such passage is unavoidable, appropriate control measures should be applied.
• (vii) The manufacture of technical poisons, such as pesticides and herbicides, should not be allowed in premises used for the manufacture of ATMPs.

4.12. 첨단바이오의약품 제조를 위해서는 시설의 적격성 평가를 실시하여야 한다(10.1항 참조).

4.12. For production of ATMPs, the premises should be qualified (see Section 10.1).

4.13. 혼동과 교차오염을 방지하기 위하여 위험에 상응하는 적절한 위험 완화 조치를 시행하는 경우, 다품목 시설에서 첨단바이오의약품을 제조하는 것이 허용된다. 추가 설명은 9.4항에 있다.

4.13. Manufacture of ATMPs in a multi-product facility is acceptable when appropriate risk-mitigation measures commensurate with the risks are implemented to prevent mix-ups and cross-contamination. Further explanations can be found in Section 9.4.

4.14. 제조소에서 첨단바이오의약품 이외의 의약품을 생산하는 경우, 위해성 평가에 근거하여 첨단바이오의약품 제조를 시설의 전용 구역에서 수행하여야 할 수 있다.

4.14. If the manufacturing site produces medicinal products other than ATMPs, based on a risk assessment, the manufacture of ATMPs may need to take place in a dedicated area of the facility.

4.15. 운영상 및/또는 기술적 조치로 적절히 관리할 수 없는 위험이 있는 첨단바이오의약품의 제조에는 분리된 제조 구역을 사용하여야 한다. 별도의 제조실이 없는 경우에는 같은 구역에서 후속 제조를 하기 전에 효과가 밸리데이션된 철저한 세척 및 제염 절차를 수행하여야 한다(시간적 분리).

4.15. Segregated production areas should be used for the manufacturing of ATMPs presenting a risk that cannot be adequately controlled by operational and/or technical measures. Where there are no separate production suites, a thorough cleaning and decontamination procedure of validated effectiveness should take place before any subsequent manufacturing in the same area can occur (segregation in time).

4.16. 감염성 바이러스 벡터(예: 종양용해 바이러스)를 다루는 제조 활동의 경우에는 특별한 주의를 기울여야 하며, 이러한 활동은 분리된 구역에서 수행하여야 한다.

4.16. Special precautions should be taken in the case of manufacturing activities involving infectious viral vectors (e.g. oncolytic viruses): these activities should take place in a segregated area.

4.17. 서로 다른 출발물질 및/또는 완제품에 관한 제조 활동은 장소적으로 또는 시간적으로 분리하여야 한다.

4.17. Manufacturing activities concerning different starting materials and/or finished products should be separated, either in place or in time.

4.18. 같은 구역에서 서로 다른 두 첨단바이오의약품/배치를 동시에 생산하는 것은 허용되지 않는다. 그러나 다음과 같이 밀폐계 및 봉쇄계를 사용하여 활동을 분리할 수 있다.

4.18. Concurrent production of two different ATMPs/batches in the same area is not acceptable. However, closed and contained systems may be used to separate activities as follows:

4.19. (a) 아이솔레이터에서 배출되는 배기의 분리 배출과 아이솔레이터의 정기적인 완전성 점검을 포함하여 교차오염이나 물질 혼동을 피하기 위한 적절한 완화 조치를 취한다면, 같은 작업실에서 둘 이상의 밀폐형 아이솔레이터(또는 그 밖의 밀폐계)를 동시에 사용하는 것이 허용된다.

4.19. (a) The use of more than one closed isolator (or other closed systems) in the same room at the same time is acceptable, provided that appropriate mitigation measures are taken to avoid cross-contamination or mix-ups of materials, including separated expulsion of the exhausted air from the isolators and regular integrity checks of the isolator.

4.20. 같은 작업실 안에서 두 아이솔레이터를 사용하여 서로 다른 바이러스 벡터를 처리하는 경우에는 작업실과 시설에서 공기를 100% 배기하여야 한다(즉, 재순환 금지). 그 밖의 경우에는 공기 여과가 허용될 수 있다. 또한 바이러스 벡터를 동시에 생산하는 경우에는 밀폐되고 분리된 일방향의 폐기물 처리를 마련하여야 한다.

4.20. When two isolators are used to process different viral vectors within the same room there should be 100% air exhaustion from the room and the facility (i.e. no recirculation). In other cases, air filtration may be acceptable. In addition, in case of concurrent production of viral vectors, it is necessary to provide for closed, separate and unidirectional waste handling.

4.21. (b) 같은 작업실에서 둘 이상의 생물안전작업대를 사용하는 것은 활동을 분리하기 위한 효과적인 기술적·조직적 조치(예: 엄격한 물품 및 인원 동선 설정, 같은 작업실 내 설비 사용 동선의 교차 금지 등)를 시행하는 경우에만 허용된다. 둘 이상의 생물안전작업대를 동시에 사용하면 추가 위험이 따르므로, 시행한 조치가 제품 품질에 대한 위험과 혼동을 피하는 데 효과적임을 입증하여야 함을 강조한다.

4.21. (b) The possibility of using more than one biosafety cabinet in the same room is only acceptable if effective technical and organisational measures are implemented to separate the activities (e.g. strict material and personal flows defined, no crossing lines in the use of equipment in the same room etc.). It is stressed that the simultaneous use of more than one biosafety cabinet entails additional risks and, therefore, it should be demonstrated that the measures implemented are effective to avoid risks to the quality of the product and mix-ups.

4.22. (c) 다른 배치/제품에 사용하는 배양기가 있는 청정실에서 제조 활동을 수행하는 것은 배양기의 배기가 분리 배출되는 경우 허용된다. 혼동을 방지하는 데 특히 주의를 기울여야 한다.

4.22. (c) It is acceptable to conduct a manufacturing activity in a clean room which hosts an incubator which is used for a different batch/product if there is separated expulsion of exhausted air from the incubator. Particular attention should be paid to prevent mix-ups.

4.23. (d) 같은 배양기 안에서 서로 다른 배치를 동시에 배양/보관하는 것은 배치들이 물리적으로 분리된 경우(예: 밀폐 용기 안의 개별 세포 배양물)에만 허용된다. 위와 같이 서로 다른 배치를 동시에 배양/보관하는 경우, 제조업자는 발생 가능한 위험을 평가하고 물질 혼동을 피하기 위한 적절한 조치를 시행하여야 한다.

4.23. (d) The simultaneous incubation/storage of different batches within the same incubator is only acceptable if they are physically separated (e.g. distinct cell cultures in closed vessels). When simultaneous incubation/storage of different batches takes place as described above, the manufacturer should evaluate the possible risks and implement appropriate measures to avoid mix-ups of materials.

4.24. 그러나 복제 가능 벡터/이를 기반으로 한 제품, 또는 감염된 물질/이를 기반으로 한 제품을 다른 물질/제품과 함께 동시에 배양/보관하는 것은 허용되지 않는다.

4.24. However, the simultaneous incubation/storage of replication competent vectors/products based on them, or infected material/products based on them with other materials/products is not acceptable.

4.25. (e) 비바이러스 벡터는 위험도가 낮으므로, 혼동을 피하기 위한 적절한 조치를 시행한다면 같은 작업실에 설치된 별개의 층류 후드에서 비바이러스 벡터를 동시에 생산하는 것이 허용될 수 있다.

4.25. (e) Given their lower risk profile, concurrent production of non-viral vectors in separate laminar flow hoods placed in the same room may be acceptable if appropriate measures are implemented to avoid mix-ups.

4.26. 제조 시설 전체 또는 독립된 제조 구역을 캠페인 방식으로 특정 제품 제조에 전용하고, 이후 효과가 밸리데이션된 세척 공정을 수행할 수 있다(10.2항 참조).

4.26. The whole manufacturing facility or a self-contained production area may be dedicated to the manufacturing of a specific product on a campaign basis followed by a cleaning process of validated effectiveness (see Section 10.2).

4.27. 시설은 작업 순서와 요구되는 청정도 수준에 맞는 논리적 순서로 연결된 구역에서 제조가 이루어질 수 있도록 설계하는 것이 권장된다. 마찬가지로 작업 환경과 설비 및 물품의 배치는 서로 다른 제품이나 그 구성요소 간 혼동 위험을 최소화하고, 교차오염을 피하며, 제조 또는 관리 단계의 누락이나 잘못된 적용 위험을 최소화하기에 적절하여야 한다.

4.27. It is recommended that the design of the premises permits the production to take place in areas connected in a logical order corresponding to the sequence of the operations and required level of cleanliness. Likewise, the arrangement of the working environment and of the equipment and materials should be adequate to minimise the risk of confusion between different products or their components, to avoid cross-contamination, and to minimise the risk of omission or wrong application of any of the manufacturing or control steps.

4.28. 시설 배치는 비멸균 및 사용한 물품과 설비의 흐름을 멸균된 것의 흐름과 분리할 수 있어야 한다. 이것이 불가능한 경우에는 비멸균 및 사용한 물품/설비의 취급을 시간적으로 분리하고 적절한 세척 조치를 적용하여야 한다.

4.28. The lay out of the premises should permit the separation of flows of non-sterile and used materials and equipment from those sterilised. Where this is not possible, the handling of non-sterile and used materials/equipment should be separated in time and appropriate cleaning measures should be applied.

4.29. 제조 구역은 취급하는 제품, 그 안에서 수행하는 작업 및 외부 환경 모두에 적합한 공기 관리 시스템(온도와, 필요한 경우 습도 및 공기 여과 포함)으로 효과적으로 환기하여야 한다.

4.29. Production areas should be effectively ventilated, with air control systems (including temperature and, where necessary, humidity and filtration of air) appropriate both to the products handled, to the operations undertaken within them, and to the external environment.

4.30. 공조기는 제조소 내 서로 다른 구역 간 교차오염 위험을 방지하도록 설계, 시공 및 유지관리하여야 하며, 구역별 전용으로 할 필요가 있을 수 있다. 제품의 특정 위험에 따라 단일 통과 공기 시스템의 사용을 고려하여야 한다.

4.30. Air handling units should be designed, constructed, and maintained to prevent the risk of cross-contamination between different areas in the manufacturing site and may need to be specific for an area. Depending on specific risks of the product, the use of single pass air systems should be considered.

4.31. 청정구역에서 노출된 모든 표면은 입자나 미생물의 발생 또는 축적을 최소화하고 세척제와 소독제(사용하는 경우)를 반복 적용할 수 있도록 매끄럽고, 불침투성이며, 갈라진 곳이 없어야 한다.

4.31. In clean areas, all exposed surfaces should be smooth, impervious and unbroken in order to minimize the shedding or accumulation of particles or micro-organisms and to permit the repeated application of cleaning agents and disinfectants where used.

4.32. 먼지 축적을 줄이고 세척을 쉽게 하기 위하여 세척할 수 없는 오목한 곳이 없어야 하며, 돌출된 턱, 선반, 수납장 및 설비는 최소한으로 하여야 한다. 문은 그러한 세척할 수 없는 오목한 곳이 생기지 않도록 설계하여야 하며, 이러한 이유로 미닫이문은 바람직하지 않을 수 있다.

4.32. To reduce the accumulation of dust and to facilitate the cleaning there should be no uncleanable recesses and a minimum of projecting ledges, shelves, cupboards and equipment. Doors should be designed to avoid those uncleanable recesses; sliding doors may be undesirable for this reason.

4.33. 천장 위 공간으로부터의 오염을 방지하기 위하여 이중 천장은 밀봉하여야 한다.

4.33. False ceilings should be sealed to prevent contamination from the space above them.

4.34. 배관, 덕트 및 그 밖의 유틸리티는 오목한 곳, 밀봉되지 않은 개구부 및 세척하기 어려운 표면이 생기지 않도록 설치하여야 한다.

4.34. Pipes and ducts and other utilities should be installed so that they do not create recesses, unsealed openings and surfaces which are difficult to clean.

4.35. 청정/봉쇄 구역에는 양쪽 문이 동시에 열리지 않도록 인터록된 문이 있는 에어록을 통하거나 적절한 절차적 관리를 통하여 출입하여야 한다. 에어록의 마지막 단계는 비작업 상태에서 그 에어록이 연결되는 구역과 같은 등급이어야 한다.

4.35. Clean/contained areas should be accessed through an air lock with interlocked doors or by appropriate procedural controls to ensure that both doors are not opened simultaneously. The final stage of the air lock should, in the at-rest state, be the same grade as the area into which it leads.

4.36. 갱의실은 에어록으로 설계하여 갱의의 각 단계를 물리적으로 분리하고 보호복의 미생물 및 입자 오염을 최소화하는 데 사용하여야 한다. 갱의실은 여과된 공기로 효과적으로 환기하여야 한다. 청정구역에 들어갈 때와 나올 때 별도의 갱의실을 사용하는 것이 바람직한 경우도 있다. 일반적으로 손 세척 설비는 갱의실의 첫 번째 단계에만 두어야 한다.

4.36. Changing rooms should be designed as airlocks and used to provide physical separation of the different stages of changing and to minimize microbial and particulate contamination of protective clothing. They should be flushed effectively with filtered air. The use of separate changing rooms for entering and leaving clean areas is sometimes desirable. In general hand washing facilities should be provided only in the first stage of the changing rooms.

4.37. 시설은 의도한 작업에 적합하여야 하며, 무균 환경을 보장하도록 적절히 관리하여야 한다. 무균 환경을 보장하기 위하여 시행하는 조치는 제품과 제조공정의 모든 특정 위험을 고려하여 적절하여야 한다. 완제품의 최종 멸균이 없는 경우에는 특별히 주의를 기울여야 한다.

4.37. Premises should be suitable for the intended operations and they should be adequately controlled to ensure an aseptic environment. The measures implemented to ensure an aseptic environment should be adequate having regard to all the specific risks of the product and the manufacturing process. Special attention should be paid when there is no terminal sterilisation of the finished product.

4.38. 중요 청정구역은 제품이 환경 조건에 노출되는 구역이므로 무균 조건을 보장하도록 설계하여야 한다. 중요 청정구역 바로 주변의 공기도 적절히 관리하여야 한다(배경 청정구역). 청정구역에는 적절한 효율의 필터를 통과한 공기를 공급하여야 한다. 적절한 공기 등급 수준은 제품의 특성과 제조공정, 특히 공정이 개방계에서 수행되는지 밀폐계에서 수행되는지를 고려하여 특정 위험에 따라 정하여야 한다(9.5.1항 참조).

4.38. A critical clean area is an area where the product is exposed to environmental conditions and the design thereof should therefore be designed to ensure aseptic conditions. The air in the immediate vicinity of the critical clean area should be adequately controlled also (background clean area). Clean areas should be supplied with air which has passed through filters of an appropriate efficiency. The appropriate level of air classification should be determined having regard to the specific risks taking into account the nature of the product and the manufacturing process, in particular whether processing takes place in an open or closed system (see Section 9.5.1).

4.39. 청정실/청정공기 장치의 등급 분류는 ISO 14644-1에 따라 수행하여야 한다. 적격성 평가를 위해서는 0.5 µm 이상의 부유 입자를 측정하여야 한다. 이 측정은 비작업 시와 작업 시에 수행하여야 한다. 등급별 최대 허용 부유 입자 농도는 다음과 같다.

4.39. The classification of clean rooms/clean air devices should be done according to ISO 14644-1. For qualification, the airborne particles equal to or greater than 0.5 µm should be measured. This measurement should be performed at rest and in operation. The maximum permitted airborne particle concentration for each grade is as follows:

4.40. 청정실 적격성 평가의 일부로 작업 시 청정실의 미생물 부하를 측정하여야 한다. 등급별 미생물 오염 한도는 다음과 같다(권장값).

4.40. As part of the qualification of clean rooms, the microbial load of the clean room in operation should be measured. The limits for microbial contamination for each grade are as follows (recommended values):

4.41. 청정구역에서는 입자를 발생시킬 수 있는 용기 및/또는 물품의 존재를 최소화하여야 한다.

4.41. The presence of containers and/or materials liable to generate particles should be minimised in the clean areas.

4.42. 잔류 세척제/소독제의 제거를 포함하여 청정구역을 적절히 세척/소독하는 것이 필수적이다. 훈증은 접근하기 어려운 장소의 미생물 오염을 줄이는 데 유용할 수 있다. 소독제를 사용하는 경우에는 그 효력을 확인하여야 한다. 또한 내성 균주의 발생을 피하고 더 넓은 범위의 생물학적 오염 제거 활성을 얻기 위하여 두 가지 이상의 소독제를 사용하는 것이 바람직하다. A 등급 및 B 등급 청정구역에서 사용하는 소독제, 세제 및 세척용 물품은 무균이어야 한다.

4.42. Appropriate cleaning/sanitation of clean areas is essential, including the removal of residual cleaning agents/disinfectants. Fumigation may be useful to reduce microbiological contamination in inaccessible places. Where disinfectants are used, the efficacy thereof should be checked. It is also advisable that more than one type is used to avoid the development of resistant strains and to achieve a broader range of bio-decontamination activity. Disinfectants, detergents and cleaning materials used in clean areas of grades A and B should be sterile.

4.43. 환경 모니터링 프로그램은 오염 관리 조치의 효과를 평가하고 제품의 순도에 대한 특정 위협을 파악할 수 있는 중요한 수단이다. 환경 모니터링 프로그램에는 비생균/생균 오염, 차압 및 (공정상 관리가 필요한 경우) 온도와 상대 습도 항목을 포함하여야 하며, 그 결과는 추세 분석을 하여야 한다.

4.43. Environmental monitoring programs are an important tool by which the effectiveness of contamination control measures can be assessed and specific threats to the purity of the products be identified. The environmental monitoring program should include the following parameters: non-viable/viable contamination, air pressure differentials, and - where appropriate control is required for the process - temperature and relative humidity, and the results should be trended.

4.44. 모니터링 위치는 위험(예: 오염 위험이 가장 높은 위치)과 시설의 적격성 평가 중에 얻은 결과를 고려하여 정하여야 한다.

4.44. The monitoring locations should be determined having regard to the risks (e.g. at locations posing the highest risk of contamination) and the results obtained during the qualification of the premises.

4.45. 검체 수, 채취량, 모니터링 빈도, 경고 기준 및 조치 기준은 위험과 해당 제조소의 전체 관리전략을 고려하여 적절하게 정하여야 한다. 검체 채취 방법이 제조 작업에 오염 위험을 일으켜서는 안 된다.

4.45. The number of samples, volume, frequency of monitoring, alert and action limits should be appropriate taking into account the risks and the overall control strategy for the site. Sampling methods should not pose a risk of contamination to the manufacturing operations.

4.46. 잠재적 오염 위험을 평가하기 위한 데이터를 얻고 청정실의 무균 환경을 보장하기 위하여 부유 입자 모니터링 시스템을 구축하여야 한다. 아이솔레이터와 생물안전작업대에 대해서도 환경 모니터링을 실시하는 것이 요구된다.

4.46. Airborne particle monitoring systems should be established to obtain data for assessing potential contamination risks and to ensure an aseptic environment in the clean room. Environmental monitoring is also expected for isolators and biosafety cabinets.

4.47. 비생균 입자에 대한 환경 관리 수준과 모니터링 시스템의 선택은 제품과 제조 공정의 특정 위험(예: 살아 있는 생물체)에 맞추어야 한다. 빈도, 채취량 또는 채취 시간, 경고 기준 및 시정 조치는 위험을 고려하여 사례별로 정하여야 한다. 채취량이 청정실 적격성 평가에 사용한 채취량과 같을 필요는 없다.

4.47. The degree of environmental control of non-viable particulate and the selection of the monitoring system should be adapted to the specific risks of the product and of the manufacturing process (e.g. live organisms). The frequency, sampling volume or duration, alert limits and corrective actions should be established case by case having regard to the risks. It is not necessary for the sample volume to be the same as that used for qualification of the clean room.

4.48. 적절한 경고 기준 및 조치 기준을 정하여야 한다. 공정에 해로울 수 있는 잠재적 변화를 파악하기 위하여, B 등급부터 D 등급까지의 경고 기준은 조치 기준으로 정한 값보다 낮아야 하며 해당 구역의 성능에 근거하여야 한다.

4.48. Appropriate alert and actions limits should be defined. With a view to identify potential changes that may be detrimental to the process, the alert limits for grades B to D should be lower than those specified as action limits and should be based on the area performance.

4.49. 모니터링 시스템은 경고 기준을 초과한 경우 그 사건이 신속히 파악되도록 보장하여야 한다(예: 알람 설정). 조치 기준을 초과한 경우에는 적절한 시정 조치를 취하여야 한다. 이러한 조치는 문서화하여야 한다.

4.49. The monitoring system should ensure that when alert limits are exceeded, the event is rapidly identified (e.g. alarm settings). If action limits are exceeded, appropriate corrective actions should be taken. These should be documented.

4.50. 권장 조치 기준은 다음과 같다.

4.50. The recommended action limits are as follows:

4.51. A 등급 구역에서는, 타당한 근거가 있는 경우(예: 입자 계수기를 손상시킬 수 있는 공정 중 오염물질이 있거나, 살아 있는 병원성 생물체처럼 모니터링이 위해를 초래하는 경우)를 제외하고, 설비 조립을 포함한 핵심 공정 전 기간 동안 입자 모니터링을 실시하여야 한다. 이러한 경우에는 설비 준비 작업 중(즉, 제품이 위해 요인에 노출되기 전)에 모니터링을 실시하여야 한다. 모의 작업 중에도 모니터링을 실시하여야 한다.

4.51. For grade A areas, particle monitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment assembly, except where duly justified (e.g. contaminants in the process that would damage the particle counter or when this would present a hazard, e.g. live pathogenic organisms). In such cases, monitoring during equipment set-up operations should take place (i.e. prior to exposure of the product to the hazard). Monitoring should also be performed during simulated operations.

4.52. B 등급 구역에서는 핵심 작업 중에 입자 모니터링을 실시하여야 하나, 모니터링이 핵심 공정의 전 기간을 포함할 필요는 없다. B 등급 구역은 오염 수준의 변화를 파악할 수 있도록 적절한 빈도와 적합한 채취량으로 모니터링하여야 한다.

4.52. For grade B areas, there should be particle monitoring during critical operations, albeit the monitoring does not need to cover the entire duration of the critical processing. The grade B area should be monitored at an appropriate frequency and with suitable sample size to permit that changes in levels of contamination are identified.

4.53. C 등급 및 D 등급에 대한 모니터링 전략은 위험, 특히 수행하는 작업의 특성을 고려하여 정하여야 한다.

4.53. The monitoring strategy regarding grades C and D should be set having regard to the risks and in particular the nature of the operations conducted.

4.54. 진행 중인 핵심 작업이 없을 때(즉, 비작업 시)에는 적절한 간격으로 검체를 채취하여야 한다. 비작업 시에도 HVAC 시스템을 중단해서는 안 되는데, 중단하면 재적격성 평가가 필요해질 수 있기 때문이다. 중단이 발생한 경우에는 영향을 받은 구역에서 수행된 활동을 고려하여 필요한 조치(예: 추가 모니터링)를 정하기 위한 위해성 평가를 실시하여야 한다.

4.54. When there is no critical operations on-going (i.e. at rest), sampling at appropriate intervals should be conducted. While at rest, the HVAC system should not be interrupted, as this may trigger the need for re-qualification. In the event of an interruption, a risk assessment should be conducted to determine any actions that may be required taking account of the activities performed in the affected areas (e.g. additional monitoring).

4.55. ≥5.0 μm 입자 농도 모니터링은 적격성 평가 목적으로는 요구되지 않으나, 고장을 조기에 발견하기 위한 중요한 진단 수단이므로 A 등급 및 B 등급 구역의 일상 모니터링 목적으로는 요구된다. ≥5.0 μm 입자 계수가 가끔 나타나는 것은 거짓 계수일 수 있으나, 낮은 수준이라도 연속적 또는 규칙적으로 계수되면 오염 가능성의 지표이므로 조사하여야 한다. 이러한 사건은, 예를 들어 HVAC(공기조화시스템: 난방, 환기 및 공기 조절 시스템)의 초기 고장이나 충전 설비의 고장을 나타낼 수 있으며, 기계 준비 및 일상 작업 중의 부적절한 작업 관행을 진단하는 단서가 될 수도 있다.

4.55. While not required for qualification purposes, the monitoring of the ≥5.0 μm particle concentration in grade A and B areas is required for routine monitoring purposes as it is an important diagnostic tool for early detection of failures. While the occasional indication of ≥5.0 μm particle counts may be false counts, consecutive or regular counting of low levels is an indicator of a possible contamination and it should be investigated. Such events may, for example, be indicative of early failure of the HVAC (heating, ventilation and air-conditioning system), filling equipment failure or may also be diagnostic of poor practices during machine set-up and routine operation.

4.56. 청정실 내 특정 미생물(예: 효모, 곰팡이 등)의 존재를 검출하기 위한 점검을 적절히 실시하여야 한다. 아이솔레이터와 생물안전작업대에 대해서도 생균 입자 모니터링을 실시하는 것이 요구된다.

4.56. Checks to detect the presence of specific microorganisms in the clean room (e.g. yeast, moulds, etc.) should be performed as appropriate. Viable particle monitoring is also expected for isolators and biosafety cabinets.

4.57. 무균 작업을 수행하는 경우에는 낙하균 평판, 정량 공기 채취 및 표면 검체 채취(예: 면봉 및 접촉 평판) 같은 방법으로 자주 모니터링하여야 한다. 신속 미생물 모니터링 방법을 고려하여야 하며, 시설의 밸리데이션 후 도입할 수 있다.

4.57. Where aseptic operations are performed, monitoring should be frequent using methods such as settle plates, volumetric air and surface sampling (e.g. swabs and contact plates). Rapid microbial monitoring methods should be considered and may be adopted after validation of the premises.

4.58. 제품이 환경에 노출되는 핵심 작업 중에는 연속 모니터링이 요구된다. 핵심 작업 후에는 표면과 작업자를 모니터링하여야 한다. 위험에 따라 생산 작업 이외의 시간에도 추가 미생물 모니터링이 요구될 수 있다.

4.58. Continuous monitoring is required during critical operations where the product is exposed to the environment. Surfaces and personnel should be monitored after critical operations. Additional microbiological monitoring may also be required outside production operations depending on the risks.

4.59. 청정구역의 미생물 모니터링에는 다음 권장 최대 기준을 적용한다.

4.59. The following recommended maximum limits for microbiological monitoring of clean areas apply:

4.60. 적절한 경고 기준 및 조치 기준을 정하여야 한다. 공정에 해로울 수 있는 잠재적 변화를 파악하기 위하여, B 등급부터 D 등급까지의 경고 기준은 조치 기준으로 정한 값보다 낮아야 하며 해당 구역의 성능에 근거하여야 한다. 조치 기준을 초과한 경우에는 적절한 시정 조치를 취하여야 한다. 이러한 조치는 문서화하여야 한다.

4.60. Appropriate alert and actions limits should be defined. With a view to identify potential changes that may be detrimental to the process, the alert limits for grades B to D should be lower than those specified as action limits and should be based on the area performance. If action limits are exceeded, appropriate corrective actions should be taken. These should be documented.

4.61. A 등급 구역에서 미생물이 검출되면 종(species) 수준까지 동정하여야 하며, 그 미생물이 제품 품질과 해당 작업에 대한 시설의 적합성에 미치는 영향을 평가하여야 한다.

4.61. If microorganisms are detected in a grade A area, they should be identified to species level and the impact thereof on product quality and on the suitability of the premises for the intended operations should be assessed.

4.62. 오염 방지의 핵심 요소는 작업 구역을 적절히 분리하는 것이다. 공기 품질을 유지하려면 청정도가 높은 구역에서 인접한 청정도가 낮은 구역으로 적절한 기류가 형성되도록 하는 것이 중요하다. 공기 청정도가 높은 실은 인접한 공기 청정도가 낮은 실에 대하여 충분한 양압 차압을 유지하는 것이 기본이다. 이러한 압력 단계(pressure cascade)는 명확히 정의하고 적절한 방법(예: 알람 설정)으로 연속 모니터링하여야 한다. 등급이 다른 인접한 실 사이에는 10-15 Pa의 차압(지침값)이 있어야 한다.

4.62. An essential part of contamination prevention is the adequate separation of areas of operation. To maintain air quality, it is important to achieve a proper airflow from areas of higher cleanliness to adjacent less clean areas. It is fundamental for rooms of higher air cleanliness to have a substantial positive pressure differential relative to adjacent rooms of lower air cleanliness. These pressure cascades should be clearly defined and continuously monitored with appropriate methods (e.g. alarm settings). Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential of 10-15 Pa (guidance values).

4.63. 다만 봉쇄를 이유로(예: 증식 가능 벡터나 병원성 세균을 사용하는 경우) 특정 구역에 음압이 요구될 수 있다. 이러한 경우에는 음압 구역을 적절한 등급의 양압 청정구역으로 둘러싸야 한다.

4.63. However, negative pressure in specific areas may be required in for containment reasons (e.g. when replication competent vectors or pathogenic bacteria are used). In such cases, the negative pressure areas should be surrounded by a positive pressure clean area of appropriate grade.

4.64. 배수구는 적절한 크기여야 하며 트랩이 있는 배수구를 갖추어야 한다. 배수 시스템은 교차오염 위험을 최소화하기 위하여 폐수를 효과적으로 중화하거나 오염 제거할 수 있도록 설계되어야 한다. 개방형 배수로는 가능한 한 피하여야 하나, 필요한 경우에는 세척과 소독이 쉽도록 얕게 만들어야 한다. 제조업자는 생물학적 위해 폐기물과 관련된 위험에 대해서는 해당 지역 규정을 따라야 한다는 점에 유의한다.

4.64. Drains should be of adequate size, and have trapped gullies. Drainage systems must be designed so that effluents can be effectively neutralised or decontaminated to minimise the risk of cross-contamination. Open channels should be avoided where possible, but if necessary, they should be shallow to facilitate cleaning and disinfection. Manufacturers are reminded that, for risks relating to biohazard waste, local regulations should be followed.

4.65. A 등급 및 B 등급 청정구역에는 싱크대나 배수구를 설치해서는 안 된다.

4.65. Clean areas of grade A and B should not have sinks or drains installed.

4.66. 보관 구역은 출발물질 및 원료, 포장재, 중간제품, 벌크 제품 및 완제품, 격리 보관 중이거나 출하 승인, 부적합 판정, 반품 또는 회수된 제품 등 여러 범주의 물품과 제품을 질서 있게 보관할 수 있도록 충분한 용량을 갖추어야 한다.

4.66. Storage areas should be of sufficient capacity to allow orderly storage of the various categories of materials and products: starting and raw materials, packaging materials, intermediate, bulk and finished products, products in quarantine, released, rejected, returned or recalled.

4.67. 보관 구역은 청결하고 건조해야 하며 허용 가능한 온도 범위 내로 유지하여야 한다. 특별한 보관 조건(예: 온도, 습도)이 요구되는 경우에는 이를 규정하고 모니터링하여야 한다.

4.67. Storage areas should be clean and dry and maintained within acceptable temperature limits. Where special storage conditions are required (e.g. temperature, humidity) these should be specified and monitored.

4.68. 별도 구역에 보관하여 격리 상태를 보장하는 경우에는 그 구역을 명확히 표시하고 출입을 허가된 인원으로 제한하여야 한다. 물리적 격리를 대체하는 시스템은 동등한 수준의 안전성을 제공하여야 한다.

4.68. Where quarantine status is ensured by storage in separate areas, these areas should be clearly marked and their access restricted to authorised personnel. Any system replacing the physical quarantine should give equivalent security.

4.69. 회수 및 반품된 물품/제품의 관리가 전자적 수단으로 보장되지 않는 한, 이를 보관할 분리된 구역을 마련하여야 한다. 부적합 판정된 물품/제품은 출입이 제한된 구역(예: 잠금 장치가 있는 구역)에 보관하여야 한다.

4.69. Separated areas should be provided for the storage of recalled and returned materials/products, unless control of these materials/products is ensured through electronic means. Rejected materials/products should be stored in restricted areas (e.g. locked).

4.70. 반응성이 높은 물품/제품은 안전하고 보안이 확보된 구역에 보관하여야 한다.

4.70. Highly reactive materials/products should be stored in safe and secure areas.

4.71. 품질관리 시험실은 그 안에서 수행할 작업에 적합하게 설계되어야 한다. 시험 중 혼동과 교차오염을 피할 수 있도록 충분한 공간을 확보하여야 한다. 검체와 기록을 보관하기에 적절하고 충분한 보관 공간이 있어야 한다.

4.71. Quality control laboratories should be designed to suit the operations to be carried out in them. Sufficient space should be given to avoid mix-ups and cross-contamination during testing. There should be adequate suitable storage space for samples and records.

4.72. 품질관리 시험실은 일반적으로 생산 구역과 분리되어야 한다. 다만 공정 중 관리는 제품에 어떠한 위험도 주지 않는 경우 생산 구역 안에서 실시할 수 있다. 자세한 내용은 12.1항에 있다.

4.72. Quality control laboratories should normally be separated from production areas. However, in-process controls may be carried out within the production area provided that they do not carry any risk for the products. Further details are available in Section 12.1.

4.73. 휴게실과 식음료 공간은 생산, 보관 및 품질관리 구역과 분리되어야 한다. 화장실과 세면실은 생산, 보관 및 품질관리 구역과 직접 통하지 않아야 한다.

4.73. Rest and refreshment rooms should be separate from production, storage and quality control areas. Toilets and washrooms should not directly communicate with production, storage and quality control areas.

4.74. 실험동물을 사육하는 시설은 별도의 출입구와 공기 처리 설비를 갖추어 생산, 보관 및 품질관리 구역과 격리되어야 한다. 작업자와 물품의 이동에 대한 적절한 제한을 마련하여야 한다.

4.74. Premises where laboratory animals are kept should be isolated from production, storage and quality control areas with separate entrance and air handling facilities. Appropriate restrictions of movement of personnel and materials should be put in place.

5.10. 생산 또는 관리 작업에 사용하는 설비는 사용 목적에 적합하여야 하며 제품에 어떠한 위해도 주지 않아야 한다. 제품과 접촉하는 생산 설비의 부품은 제품 품질에 영향을 줄 수 있는 원치 않는 반응성, 첨가성, 흡착성 또는 흡수성을 지녀서는 안 된다. 또한 세포/조직과 접촉하는 설비 부품은 무균이어야 한다.

5.10. Equipment used in production or control operations should be suitable for its intended purpose and it should not present any hazard to the product. Parts of production equipment that come into contact with the product should not have unwanted reactive, additive, adsorptive or absorptive properties that may affect the quality of the product. In addition, parts of the equipment that come into contact with cells/tissues should be sterile.

5.11. 주요 설비(예: 반응기, 보관 용기)와 고정 설치된 공정 라인은 혼동을 방지하기 위하여 적절히 식별 표시하여야 한다.

5.11. Major equipment (e.g. reactors, storage containers) and permanently installed processing lines should be appropriately identified to prevent mix-ups.

5.12. 설비 구성품의 완전성은 제품의 특정 위험과 의도한 제조 공정을 고려하여 적절히 확인하여야 한다(예: 동결 및 해동 중 구조적 완전성 보장).

5.12. The integrity of the equipment´s components should be verified as appropriate having regard to the specific risk of the product and the intended manufacturing process (e.g. ensuring structural integrity during freeze and thawing).

5.13. 설비의 위치와 설치는 오류나 오염의 위험을 최소화하기에 적절하여야 한다. 무균 조건에서 이루어져야 하는 연결은, 이후 정치 증기 멸균(steam-in-place)을 하거나 밸리데이션된 무균 시스템(예: 무균 튜브 용접기, 무균 격막을 이용한 무균 연결)으로 연결하는 경우가 아니면, B 등급 배경 청정구역 안의 A 등급 핵심 청정구역에서 수행하여야 한다.

5.13. The location and installation of the equipment should be adequate to minimise risks of errors or contamination. Connections that are to be made in aseptic conditions should be performed in a critical clean area of grade A with a background clean area of grade B, unless there is subsequent sterilisation by steam-in-place or the connection is made by means of a validated sterile system (e.g. sterile tube welders, aseptic connection with a sterile septum).

5.14. 저울과 측정 설비는 칭량 작업의 정확성을 보장할 수 있도록 적절한 범위와 정밀도를 갖추어야 한다.

5.14. Balances and measurement equipment should be of appropriate range and precision to ensure the accuracy of weighing operations.

5.15. 관련 설비의 적격성 평가는 10.1항의 원칙에 따라 실시하여야 한다.

5.15. Qualification of relevant equipment should be done in accordance with the principles in Section 10.1.

5.16. 결함이 있는 설비는 가능하면 생산 및 품질관리 구역에서 치우거나, 적어도 결함이 있음을 명확히 표시하여야 한다.

5.16. Defective equipment should, if possible, be removed from production and quality control areas, or at least be clearly labelled as defective.

5.17. 설비는 적절히 유지관리하여야 한다.

5.17. Equipment should be adequately maintained:

5.18. 제품의 오염 위험을 피하려면 설비를 적절히 세척하고 보관하는 것이 필수적이다. 가능한 경우에는 일회용 세척 용품을 사용하여야 한다. 제품과 접촉하는 다회용 설비에 적용하는 세척/오염 제거 절차는 10.2항에 설명한 대로 밸리데이션하여야 한다.

5.18. Adequate cleaning and storage of the equipment is essential in order to avoid the risk of contamination for the products. Whenever possible, single-use cleaning materials should be used. The cleaning/decontamination procedures applied to multi-use equipment coming into contact with the product should be validated as explained in Section 10.2.

5.19. 수리 및 유지관리 작업은 제품 품질에 어떠한 위해도 주지 않아야 한다. 유지관리 및 수리 작업은 가능한 한 청정구역 밖에서 하여야 한다. 청정구역 안에서 수리 또는 세척 작업이 이루어진 경우에는 해당 구역이 적절히 세척되고 요구되는 환경 상태가 회복되었음을 확인할 때까지 생산을 재개해서는 안 된다.

5.19. Repair and maintenance operations should not present any hazard to the quality of the products. As far as possible, maintenance and repair operations should be done outside the clean area. When repair or cleaning operations occur in a clean area, production should not be restarted until it has been verified that the area has been adequately cleaned and that the required environmental status has been re-established.

5.20. 교차오염 위험을 최소화하기 위하여 필요한 경우에는 설비의 이동을 제한하여야 한다. 일반적으로 설비는 고위험 구역에서 다른 구역으로, 또는 고위험 구역 사이에서 옮겨서는 안 된다(예: 감염된 공여자의 세포 취급이나 종양용해 바이러스 취급에 사용한 설비). 이동하는 경우에는 교차오염 위험을 피하기 위한 적절한 조치를 적용하여야 한다. 이동한 설비의 적격성 평가 상태도 다시 검토하여야 한다.

5.20. Where required to minimise the risk of cross-contamination, restrictions on the movement of equipment should be applied. In general, equipment should not be moved from high risk areas to other areas, or between high risk areas (e.g. equipment used for the handling of cells from infected donors or the handling of oncolytic viruses). When this happens, appropriate measures need to be applied to avoid the risk of cross-contamination. The qualification status of the equipment moved should also be reconsidered.

6.10. 우수한 문서화는 품질시스템의 필수적인 부분이며 GMP의 핵심 요소이다. 활용하는 문서화 시스템의 주된 목적은 의약품의 품질에 직접 또는 간접적으로 영향을 줄 수 있는 모든 활동을 확립하고, 관리하고, 모니터링하고, 기록하는 것이어야 한다. 추적성을 보장하는 데 필요한 기록도 보관하여야 한다.

6.10. Good documentation is an essential part of the quality system and is a key element of GMP. The main objective of the system of documentation utilized must be to establish, control, monitor and record all activities which directly or indirectly may affect the quality of the medicinal products. Records required to ensure traceability should also be kept.

6.11. 품질보증 시스템과 관련된 문서에는 기준/지시(적절한 경우 기술적 요구사항, 표준작업절차("SOP") 및 계약 포함)와 기록/보고서의 두 가지 주요 유형이 있다.

6.11. There are two primary types of documentation relevant for the quality assurance system: specifications/instructions (including - as appropriate - technical requirements, standard operating procedures ("SOPs"), and contracts) and records/reports.

6.12. 문서는 종이, 전자, 사진 매체 또는 영상 기록 등 다양한 형태로 존재할 수 있다.

6.12. Documentation may exist in a variety of forms, including paper-based, electronic, photographic media or video recording.

6.13. 데이터를 보관하는 형태와 관계없이 데이터 완전성을 보장하기 위한 적절한 관리 수단을 시행하여야 하며, 여기에는 다음이 포함된다.

6.13. Irrespective of the form in which data is kept, suitable controls should be implemented to ensure data integrity, including:

6.14. 문서의 내용은 모호하지 않아야 한다.

6.14. The content of documents should be unambiguous.

6.15. 서로 다른 제조 단계를 서로 다른 QP의 책임 아래 서로 다른 장소에서 수행하는 경우, 각 장소의 활동과 관련된 정보로 한정한 별도의 문서철을 유지하는 것도 허용된다.

6.15. Where different manufacturing steps are carried out at different locations under the responsibility of different QPs, it is acceptable to maintain separate files limited to information of relevance to the activities at the respective locations.

6.16. 물품과 완제품의 기준 및 제조 지시는 품목허가/임상시험 승인 조건의 준수, (해당 개발 단계에 맞는) 제품 일관성 및 요구되는 품질 수준을 보장하기 위한 것이다. 따라서 기준과 지시를 적절히 문서화하고, 명확하고 충분히 상세하게 작성하는 것이 중요하다.

6.16. The specifications for the materials and the finished product and the manufacturing instructions are intended to ensure compliance with the terms of the marketing authorisation/clinical trial authorisation, product consistency (appropriate to the relevant stage of development), and the required level of quality. Therefore, it is important that specifications and instructions are documented appropriately and that they are clear and detailed enough.

6.17. 기준과 지시를 담은 문서(그 변경 포함)는 허가된 사람이 승인, 서명하고 날짜를 기재하여야 하며, 시행일을 정하여야 한다. 현행 버전의 문서만 사용되도록 보장하는 조치를 취하여야 한다.

6.17. Documents containing specifications and instructions (including changes thereto) should be approved, signed and dated by authorised persons and the date of entry into operation should be defined. Steps should be taken to ensure that only the current version of a document is used.

6.18. 기준과 지시는 개발 중 및 허가 후에 주기적으로 재평가하고 필요에 따라 갱신하여야 한다. 각 새 버전은 최신 데이터, 현재 사용하는 기술 및 품목허가/임상시험 승인 조건을 반영하여야 한다. 또한 이전 문서로의 추적성이 확보되어야 한다.

6.18. Specifications and instructions should be periodically re-assessed during development and post-authorisation and be updated as necessary. Each new version should take into account the latest data, current technology used, as well as the terms of the marketing authorisation/clinical trial authorisation. It should also allow traceability to the previous document.

6.19. 변경 사유를 기록하여야 하며, 변경이 제품의 품질, 안전성 또는 유효성에 미치는 영향과, 해당되는 경우 진행 중인 비임상시험 또는 임상시험에 미치는 영향을 조사하고 문서화하여야 한다. 품목허가의 일부로 승인된 제조 요구사항의 변경은 규제당국에 제출하여야 하며(변경 절차)⁸, 임상시험용 ATMP의 제조 공정에 대한 실질적 변경도 규제당국의 승인이 필요하다는 점에 유의한다.⁹

6.19. Rationales for changes should be recorded and the consequences of a change on product quality, safety or efficacy and, where applicable, on any on-going non-clinical study or clinical trials should be investigated and documented. It is noted that changes to the manufacturing requirements approved as part of the marketing authorisation must be submitted to the competent authorities (variation procedure),⁸ and that substantial modifications in the manufacturing process of an investigational ATMP also require approval by the competent authorities.⁹

6.20. 최소한 다음 사항을 문서화하여야 한다.

6.20. As a minimum, the following should be documented:

6.21. 임상시험용 ATMP의 경우, 기준과 지시의 상세 수준은 제품 유형과 개발 단계에 맞추어야 한다. 임상시험용 제품에서는 제조 공정과 품질관리가 발전/개선되는 것이 일반적이므로, 각 배치의 고유한 특성을 파악할 수 있을 만큼 문서화 수준을 충분히 갖추는 것이 중요하다. 또한 제품의 특성분석이 미흡하면 품목허가를 받기 위한 임상시험 결과의 수용성이 저해될 수 있다는 점에 유의한다.

6.21. In the case of investigational ATMPs, the level of detail of the specifications and instructions should be adapted to the type of product and to the stage of development. Given the evolution/refinement of the manufacturing process and quality controls that is typical of investigational products, it is important that the level of documentation is sufficient to enable the identification of the specific characteristics of each batch. It is also noted that a deficient characterisation of the product may hinder the acceptability of the results of the clinical trial for the purposes of obtaining a marketing authorisation.

6.22. 제품이 눈가림된 경우, 제품 규격 문서에는 기준과 지시에 더하여 눈가림을 보장하는 데 사용한 시스템에 관한 적절한 문서가 포함되어야 한다. 이러한 시스템은 필요한 경우 제품을 식별할 수 있게 하면서도 눈가림이 이루어지고 유지되도록 보장하여야 한다. 눈가림 절차의 효과를 확인하여야 한다.

6.22. In addition to the specifications and instructions, where products are blinded, the Product Specification File should contain appropriate documentation of the system used to ensure the blinding. Such system should ensure that the blinding is achieved and maintained, while allowing for identification of the product when necessary. The effectiveness of the blinding procedures should be verified.

6.23. 제조 지시서 사본과 승인된 표시 사본도 제품 규격 문서의 일부로 보관하여야 한다. 제품 규격 문서는 일반적으로 변경되기 쉬우므로, 제조 지시서에는 제조업자가 따라야 할 버전의 식별에 특히 주의를 기울여야 한다.

6.23. A copy of the manufacturing order and a copy of the approved label should also be kept as part of the Product Specification File. As the Product Specification File is typically subject to changes, particular attention should be paid in the manufacturing order to the identification of the version that the manufacturer should adhere to.

6.24. 제품 규격 문서에 포함된 정보는 QP가 특정 배치의 인증 및 출하 적합성을 평가하는 근거가 되어야 하며, 따라서 QP가 그 정보에 접근할 수 있어야 한다.

6.24. The information contained in the Product Specification File should form the basis for assessment of the suitability for certification and release of a particular batch by the QP and should therefore be accessible to him/her.

6.25. 기록은 관련 기준/지시가 준수되었다는 증거를 제공한다. 기록은 각 작업을 수행하는 시점에 작성하거나 완료하여야 한다. 기록의 모든 변경은 허가된 사람이 승인, 서명하고 날짜를 기재하여야 한다.

6.25. Records provide evidence that the relevant specifications/instructions have been complied with. Records should be made or completed at the time each action is taken. Any change to a record should be approved, signed and dated by authorised persons.

6.26. 문서화 수준은 제품과 개발 단계에 따라 달라진다. 기록을 통해 배치의 전체 이력을 추적할 수 있어야 한다. 또한 기록/보고서는 특정 배치의 인증 및 출하 적합성을 평가하는 근거가 되어야 한다. 최소한 다음 사항을 문서화하여야 한다.

6.26. The level of documentation will vary depending on the product and stage of development. The records should enable the entire history of a batch to be traced. Additionally, the records/reports should form the basis for assessment of the suitability for certification and release of a particular batch. As a minimum, the following should be documented:

6.27. 모든 일탈은 기록하고 조사하여야 하며, 적절한 시정 조치를 취하여야 한다.

6.27. Any deviations should be recorded and investigated, and appropriate corrective measures should be taken.

6.28. 제품의 품질을 보장하기 위하여 제조업자가 적용할 방침과 절차를 적절히 문서화하여야 하며, 여기에는 다음이 포함된다.

6.28. There should be appropriate documentation of policies and procedures to be applied by the manufacturer with a view to safeguard the quality of the product, including:

• (i) 시설 및 설비의 적격성 평가.
• (ii) 제조공정의 밸리데이션(임상시험용 ATMP에 대한 기대사항은 10.3항에 기술되어 있다).
• (iii) 관련 분석방법의 밸리데이션.
• (iv) 설비의 유지관리 및 교정.
• (v) 세척 절차.
• (vi) 환경 모니터링.
• (vii) 일탈 및 부적합에 대한 조사.
• (viii) 품질 불만 처리 및 제품 회수 절차.

• (i) Qualification of premises and equipment.
• (ii) Validation of manufacturing process (the expectations for investigational ATMPs are described in Section 10.3).
• (iii) Validation of relevant analytical methods.
• (iv) Maintenance and calibration of equipment.
• (v) Cleaning procedures.
• (vi) Environmental monitoring.
• (vii) Investigations into deviations and non-conformances.
• (viii) Procedures for handling of quality complaints and recall of products.

6.29. 핵심 제조 및 시험 작업에 사용하는 설비에 대하여 설비 사용 기록(logbook)을 유지하여야 한다.

6.29. Logbooks should be kept for equipment used for critical manufacturing and testing operations.

6.30. 위의 방침과 절차에 관한 문서는 개발 단계에 맞게 조정하여야 한다. 제I상 및 제I/II상 임상시험의 문서는 보다 제한적일 수 있으나, 개발 후기 단계에서는 더 포괄적으로 될 것으로 기대된다.

6.30. The documentation of the above policies and procedures should be adjusted to the stage of development. The documentation for phase I and I/II clinical trials can be more limited but it is expected that it becomes more comprehensive in later phases of development.

6.31. 허가된 ATMP의 제조에 관여하는 모든 제조소에 대하여 제조소 기본 문서(SMF)를 작성하여야 한다. 제조소 기본 문서에는 시설, 해당 제조소에서 수행하는 활동 및 구축된 품질시스템을 개괄적으로 기술하여야 한다.¹⁰

6.31. A site master file should be prepared for every site involved in manufacturing of authorised ATMPs. The site master file should provide a high level description of the premises, activities conducted at the site and of the quality system implemented.¹⁰

6.32. 6.6항에 영향을 주지 않는 범위에서, 배치 문서(즉, 배치 제조 기록에 포함된 문서, 출하 시험 결과 및 해당되는 경우 제품 관련 일탈에 관한 모든 자료)는 해당 배치의 유효기간 만료 후 1년 또는 QP의 배치 인증 후 최소 5년 중 더 긴 기간 동안 보존하여야 한다. 임상시험용 의약품의 경우, 배치 문서는 해당 배치가 사용된 마지막 임상시험의 완료 또는 공식 중단 후 최소 5년간 보존하여야 한다.

6.32. Without prejudice to Section 6.6, batch documentation (i.e. documents in the batch processing record, results of release testing, as well as -where applicable- any data on product related deviations) should be kept for one year after expiry of the batch to which it relates or at least five years after certification of the batch by the QP, whichever is the longest. For investigational medicinal products, the batch documentation must be kept for at least five years after the completion or formal discontinuation of the last clinical trial in which the batch was used.

6.33. 배치 문서에 속하는 자료 일부를 별도 파일로 보관하는 것은, 그 자료를 즉시 이용할 수 있고 관련 배치와 명확하게 연결되어 있다면 허용된다.

6.33. It is acceptable that some of the data pertaining to the batch documentation is kept in a separate file, provided that they are readily available and are unequivocally linked to the relevant batch.

6.34. 품목허가 내용을 뒷받침하는 원자료(예: 밸리데이션 또는 안정성 관련)를 포함한 핵심 문서는 허가가 유효한 동안 보존하여야 한다. 다만, 자료가 완전한 새 자료 일체로 대체된 경우에는 특정 문서(예: 밸리데이션 보고서 또는 안정성 보고서를 뒷받침하는 원자료)를 폐기하는 것이 허용된다. 이에 대한 타당성은 문서화하여야 하며, 배치 문서 보존 요건을 고려하여야 한다.

6.34. Critical documentation, including raw data (for example relating to validation or stability) that supports information in the marketing authorisation, should be retained whilst the authorization remains in force. However, it is acceptable to retire certain documentation (e.g. raw data supporting validation reports or stability reports) where the data has been superseded by a full set of new data. Justification for this should be documented and should take into account the requirements for retention of batch documentation.

6.35. ATMP에 포함된 세포/조직을 기증 시점부터 제조를 거쳐 완제품이 수혜자에게 전달되기까지 양방향으로 추적할 수 있는 시스템을 구축하여야 한다. 이러한 시스템은 수기 또는 전자 방식일 수 있으며, 임상용 배치의 제조를 시작할 때부터 구축되어 있어야 한다.

6.35. A system that enables the bidirectional tracking of cells/tissues contained in ATMPs from the point of donation, through manufacturing, to the delivery of the finished product to the recipient should be created. Such system, which can be manual or electronic, should be established since the beginning of the manufacture of batches for clinical use.

6.36. 규정(Regulation) 1394/2007 제15조에 따라, 추적성 정보는 원자재와 세포 또는 조직에 접촉하는 모든 물질도 포함하여야 한다. 이 항은 ATMP 제조업자가 생성하고 보존하여야 하는 자료의 종류와 양을 기술한다.

6.36. In accordance with Article 15 of Regulation 1394/2007, traceability information should also cover raw materials and all substances coming into contact with the cells or tissues. This Section describes the type and amount of data that must be generated and kept by manufacturers of ATMPs.

6.37. 제조업자는 품목허가에서 더 긴 기간을 정하지 않는 한, 다음 자료를 제품의 유효기간 만료일 후 최소 30년간 보존하도록 보장하여야 한다.

6.37. The manufacturer should ensure that the following data is retained for a minimum of 30 years after the expiry date of the product, unless a longer period is provided for in the marketing authorisation:

• (i) 조직은행/혈액원에서 받은 기증 식별 코드. 지침(Directive) 2004/23/EC¹¹ 또는 지침 2002/98/EC¹²의 적용을 받지 않는 세포와 조직(예: EU 밖에서 확립된 세포주 또는 세포은행)의 경우, 기증자를 식별할 수 있는 정보를 보존하여야 한다.
• (ii) 출발물질로 사용한 조직/세포를 배치 출하 시점까지 전체 제조공정에 걸쳐 명확하게 식별하기 위하여 제조업자가 생성한 내부 코드(또는 그 밖의 식별 체계). 제조업자는 내부 코드와 기증 식별 코드 사이의 연결을 언제나 확인할 수 있도록 보장하여야 한다. 지침 2004/23/EC 또는 지침 2002/98/EC의 적용을 받지 않는 출발물질의 경우, 내부 코드와 기증자 식별 정보 사이의 연결을 언제나 확인할 수 있도록 보장하여야 한다.
• (iii) 출발물질로 사용한 세포 또는 조직에 접촉하며 완제 ATMP의 안전성에 중대한 영향을 미칠 수 있는 핵심 원자재 및 그 밖의 물질(예: 생물 유래 시약, 지지체(scaffold), 매트릭스)의 식별 정보(배치 번호 포함). 생물 유래 물질의 경우, 공급업체, 종 및 물질이 유래한 해부학적 환경도 기술하여야 한다.
• (iv) 해당되는 경우, ATMP에 포함된 그 밖의 모든 활성 물질의 식별 정보(배치 번호 포함).

• (i) Donation identification code received from the tissue establishment/blood establishment. For cells and tissues that are not covered by Directive 2004/23/EC¹¹ or Directive 2002/98/EC¹², such as e.g. cell-lines or cell-banks established outside the EU, information permitting the identification of the donor should be kept.
• (ii) Internal code (or other identification system) that is generated by the manufacturer to unequivocally identify the tissues/cells used as starting materials throughout the entire manufacturing process up to the point of batch release. The manufacturer must ensure that the link between the internal code and the donation identification code can always be established. For starting materials not covered by Directive 2004/23/EC or Directive 2002/98/EC, it should be ensured that a link between the internal code and the donor identification can always be established.
• (iii) Identification (including batch number) of critical raw materials and other substances that come into contact with the cells or tissues used as starting materials that may have a significant impact on the safety of the finished ATMP (e.g. reagents of biological origin, scaffolds, matrixes). For biological materials, the identification of the supplier, species and anatomical environment from which materials originate should also be described.
• (iv) Where applicable, identification (including batch number) of all other active substances that are contained in the ATMPs.

6.38. 이종 세포를 ATMP의 출발물질로 사용하는 경우, 공여 동물을 식별할 수 있는 정보를 30년간 보존하여야 한다.

6.38. When xenogeneic cells are used as starting materials for ATMPs, information permitting the identification of the donor animal should be kept for 30 years.

6.39. 추적성 자료는 점검 가능한 문서로 보존하여야 한다. 추적성 자료를 배치 제조 기록과 별도로 보관하는 것은, 그 자료를 즉시 이용할 수 있고 관련 의약품과 명확하게 연결되어 있다면 허용된다. 보관 시스템은 환자에게 이상반응이 발생한 경우 추적성 자료에 신속하게 접근할 수 있도록 보장하여야 한다.

6.39. Traceability data should be kept as auditable documents. It is acceptable that it is kept outside the batch processing record, provided that they are readily available and are unequivocally linked to the relevant medicinal product. The storage system should ensure that traceability data may be accessed rapidly in case of an adverse reaction from the patient.

6.40. 서면 계약을 통하여 추적성 자료 보존 책임을 품목허가권자/의뢰자에게 이전할 수 있다.

6.40. By means of a written agreement, the responsibility for the retention of the traceability data may be transferred to the marketing authorisation holder/sponsor.

7.10. 출발물질 및 원자재(raw materials)의 품질은 ATMP 생산에서 고려하여야 할 핵심 요소이다. 오염을 방지하고 출발물질 및 원자재의 변동성을 가능한 한 최소화하는 데 특히 주의를 기울여야 한다. 제품 관련 기준(예: 약전 각조, 품목허가/임상시험 승인에 정한 기준)에 따라 물질과 원료가 일정 수준의 바이오버든을 가져도 되는지 또는 무균이어야 하는지, 그리고 어느 단계까지 그러한지가 정해진다. 제조공정에 투입하기 전에 관련 요건에 대한 적합성을 확인하여야 한다.

7.10. The quality of starting and raw materials is a key factor to consider in the production of ATMPs. Particular attention should be paid to avoiding contamination and to minimising as much as possible the variability of the starting and raw materials. Specifications related to the product (such as those in Pharmacopoeia monographs, marketing/clinical trial authorisation), will dictate whether and to what stage substances and materials can have a defined level of bioburden or need to be sterile. Prior to introduction in the manufacturing process, the conformity to the relevant requirements should be checked.

7.11. 살아 있는 조직과 세포의 채취에 따른 바이오버든을 줄이기 위하여 항균제 사용이 필요할 수 있다. 그러나 항균제 사용이 무균 제조 요건을 대체하지 않는다는 점을 강조한다. 항균제를 사용하는 경우, 완제품에 항균제가 존재하는 것이 품목허가/임상시험 승인에 특별히 예정되어 있지 않는 한(예: 완제품 매트릭스의 일부인 항생제) 가능한 한 빨리 제거하여야 한다. 또한 항생제 또는 항균제가 무균시험을 방해하지 않고, (품목허가/임상시험 승인에 특별히 예정되어 있지 않는 한) 완제품에 존재하지 않도록 보장하는 것이 중요하다.¹³

7.11. The use of antimicrobials may be necessary to reduce bioburden associated with the procurement of living tissues and cells. However, it is stressed that the use of antimicrobials does not replace the requirement for aseptic manufacturing. When antimicrobials are used, they should be removed as soon as possible, unless the presence thereof in the finished product is specifically foreseen in the marketing authorisation/clinical trials authorisation (e.g. antibiotics that are part of the matrix of the finished product). Additionally, it is important to ensure that antibiotics or antimicrobials do not interfere with the sterility testing, and that they are not present in the finished product (unless specifically foreseen in the marketing authorisation/clinical trial authorisation).¹³

7.12. 원자재는 사용 목적을 고려하여 적합한 품질이어야 한다. 특히 배지의 증식 촉진 특성이 사용 목적에 적합함을 입증하여야 한다.

7.12. Raw materials should be of suitable quality having regard to the intended use. In particular, the growth promoting properties of culture media should be demonstrated to be suitable for its intended use.

7.13. ATMP 제조에 사용하는 원자재는 가능한 한 세포 기반 및 유전자치료 의약품 생산용 생물 유래 원자재에 관한 Ph. Eur 5.2.12 일반 장(general chapter)을 고려하여야 한다. 원자재는 의약품 등급이어야 하지만, 경우에 따라 연구용 등급의 물질만 구할 수 있다는 점은 인정된다. 연구용 등급 물질 사용의 위험(더 많은 양의 제품을 제조할 때 공급 연속성에 대한 위험 포함)을 이해하여야 한다. 또한 해당되는 경우 시험(예: 기능 시험, 안전성 시험)을 통한 방법을 포함하여, 그러한 원자재가 사용 목적에 적합함을 보장하여야 한다.

7.13. As far as possible, raw materials used in the manufacturing of ATMPs should take into consideration the Ph. Eur 5.2.12 general chapter on raw materials of biological origin for the production of cell based and gene therapy medicinal products. While raw materials should be of pharmaceutical grade, it is acknowledged that, in some cases, only materials of research grade are available. The risks of using research grade materials should be understood (including the risks to the continuity of supply when larger amounts of product are manufactured). Additionally, the suitability of such raw materials for the intended use should be ensured, including –where appropriate – by means of testing (e.g. functional test, safety test).

7.14. 원자재의 기준은 6.2항에서 설명한 바와 같이 설정하여야 한다. 핵심 원자재의 경우, 기준에는 사용 목적에 대한 적합성을 보장하기 위한 품질 요건과 허용기준이 포함되어야 한다. 허가된 ATMP의 경우, 이러한 품질 요건은 공급업체와 합의하여야 한다("합의된 기준"). 임상시험용 ATMP의 경우, 핵심 원자재의 기술 규격은 가능한 경우 언제나 공급업체와 합의하여야 한다. 특정 원자재가 핵심 원자재인지에 대한 평가는 제조업자(또는 적절한 경우 의뢰자 또는 품목허가권자)가 구체적인 위험을 고려하여 수행하여야 한다. 내려진 결정은 문서화하여야 한다. 합의된 기준은 생산, 시험 및 관리의 측면과, 적절한 경우 취급 및 유통의 그 밖의 측면을 다루어야 한다. 설정된 기준은 품목허가 또는 임상시험 승인 조건에 부합하여야 한다.

7.14. Specifications for raw materials should be set as explained in Section 6.2. In the case of critical raw materials, the specifications should include quality requirements to ensure suitability for the intended use, as well as the acceptance criteria. For authorised ATMPs, these quality requirements should be agreed with the supplier(s) (“agreed specifications”). For investigational ATMPs, the technical specifications for the critical raw materials should be agreed with the suppliers whenever possible. The assessment whether a specific raw materials is critical should be done by the manufacturer (or, as appropriate, the sponsor or marketing authorisation holder) having regard to the specific risks. The decisions taken should be documented. The agreed specifications should cover aspects of the production, testing and control, and other aspects of handling and distribution as appropriate. The specifications set should be in compliance with the terms of the marketing authorisation or clinical trial authorisation.

7.15. ATMP 제조업자는 공급업체의 물질이 합의된 기준에 적합한지 확인하여야 한다. ATMP 제조업자에 의한 감독 및 추가 시험의 수준은 개별 물질이 초래하는 위험에 비례하여야 한다. 모든 위험을 충분히 이해하고 그 위험을 제거하거나 허용 가능한 수준으로 완화하는 조치(예: 공급업체 적격성 평가)를 마련한 경우, 공급업체의 시험성적서에 의존하는 것은 허용된다. EU에서 의약품으로 허가된 원자재(예: 사이토카인, 인혈청알부민, 재조합 단백질)의 경우 공급업체의 시험성적서가 요구되지 않는다. 구할 수 있는 경우, 허가된 의약품의 사용이 권장된다.

7.15. The ATMP manufacturer should verify compliance of the supplier’s materials with the agreed specifications. The level of supervision and further testing by the ATMP manufacturer should be proportionate to the risks posed by the individual materials. Reliance on the certificate of analysis of the supplier is acceptable if all the risks are duly understood and measures are put in place to eliminate the risks or mitigate them to an acceptable level (e.g. qualification of suppliers). For raw materials that are authorised as medicinal products in the EU (e.g. cytokines, human serum albumin, recombinant proteins) the certificate of analysis of the supplier is not required. Where available, the use of authorised medicinal products is encouraged.

7.16. 생물 유래 원자재가 공급망을 거치는 동안의 오염 위험을 평가하여야 하며, 특히 바이러스 및 미생물 안전성과 전염성 해면상뇌증("TSE")에 중점을 두어야 한다. 사람용 및 동물용 의약품을 통한 동물 해면상뇌증(TSE) 인자 전파 위험 최소화에 관한 지침 해설(Note for Guidance) 최신판을 준수하여야 한다.¹⁴ 원자재와 관련하여 마이코플라스마 오염 위험 가능성이 있는 경우, 원자재 공급업체가 해당 원자재를 시험하여 마이코플라스마가 없음을 인증하지 않는 한, ATMP 제조업자는 사용 전에 해당 물질을 여과(0.1 μm 필터)하여야 한다.

7.16. The risk of contamination of raw materials of biological origin during their passage along the supply chain must be assessed, with particular emphasis on viral and microbial safety and Transmissible Spongiform Encephalopathy (“TSE”). Compliance with the latest version of the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy (TSE) Agents via Human and Veterinary Medicinal Products is required.¹⁴ Where there is a potential mycoplasma contamination risk associated with a raw material, the ATMP manufacturer should filter the material prior to use (0.1 μm filter), unless the supplier of the raw material has certified that the raw material has been tested and is mycoplasma free.

7.17. 제조 설비 또는 제품에 직접 접촉하는 그 밖의 물질(예: 공정모의시험에 사용하는 배지, 제품에 접촉할 수 있는 윤활제)로 인한 오염 위험도 고려하여야 한다.

7.17. The risk of contamination from other materials that come into direct contact with manufacturing equipment or the product (such as media used for process simulation tests and lubricants that may contact the product) should also be taken into account.

7.18. 보관 구역의 원자재에는 적절히 표시하여야 한다. 핵심 원자재의 표시에는 최소한 다음 정보가 기재되어야 한다.

7.18. Raw materials in the storage area should be appropriately labelled. Labels for critical raw materials should bear at least the following information:

• (i) 제품의 지정 명칭 및 내부 코드 참조(해당되는 경우);
• (ii) 입고 시 부여한 배치 번호;
• (iii) 보관 조건;
• (iv) 내용물의 상태(예: 격리 보관, 시험 중, 출고 승인, 불합격);
• (v) 유효기간 또는 재시험이 필요한 일자.

• (i) the designated name of the product and the internal code reference (if applicable);
• (ii) a batch number given at receipt;
• (iii) storage conditions;
• (iv) the status of the contents (e.g. in quarantine, on test, released, rejected);
• (v) an expiry date or a date beyond which retesting is necessary.

7.19. 완전히 컴퓨터화된 보관 시스템을 사용하는 경우, 위의 모든 정보가 반드시 표시에 판독 가능한 형태로 있어야 하는 것은 아니다. 자동화 시스템(예: 바코드 사용)의 사용은 허용된다.

7.19. When fully computerised storage systems are used, all the above information need not necessarily be in a legible form on the label. The use of automated systems (e.g. use of barcodes) is permissible.

7.20. 품질관리 책임자가 출고 승인한 원자재만 사용하여야 한다.

7.20. Only raw materials that have been released by the person responsible for quality control should be used.

7.21. ATMP 제조업자는 필요한 경우 제품 회수를 용이하게 하기 위하여 핵심 원자재를 추적할 수 있도록 하는 적절한 조치를 마련하여야 한다.

7.21. The ATMP manufacturer should put in place appropriate measures to ensure that critical raw materials can be traced in order to facilitate recall of products if necessary.

7.22. 출발물질로 사용하는 인체 조직 및 세포의 기증, 채취 및 검사는 지침 2004/23/EC에 따라야 한다. 혈액 유래 세포의 경우, 기증, 채취 및 검사에 관하여 지침 2002/98/EC를 준수하는 것도 마찬가지로 허용된다. 위에서 언급한 법령에 규정된 출발물질 공급업체의 인정(accreditation), 지정, 허가 또는 면허를 확인하여야 한다.

7.22. The donation, procurement and testing of human tissues and cells used as starting materials should be in accordance with Directive 2004/23/EC. For blood-derived cells, compliance with Directive 2002/98/EC regarding donation, procurement and testing is likewise acceptable. The accreditation, designation, authorisation or licensing of the supplier of starting materials as provided for under the legislation above-referred should be verified.

7.23. 사용하는 세포/조직이 지침 2004/23/EC 또는 적절한 경우 지침 2002/98/EC의 적용 범위 밖에 있는 경우(예: EU 밖에서 확립된 세포주/세포은행, 또는 해당 지침 발효 전에 채취된 세포), ATMP 제조업자(또는 적절한 경우 의뢰자 또는 품목허가권자)는 품목허가/임상시험 승인 조건에 따라 그 품질, 안전성 및 추적성을 보장하기 위한 적절한 조치를 취하여야 한다.

7.23. When the cells/tissues used are outside the scope of the Directive 2004/23/EC or - as appropriate- Directive 2002/98/EC (e.g. cell-lines/cell banks established outside the EU, or cells procured before the entry into force thereof), the ATMP manufacturer (or, as appropriate, the sponsor or marketing authorisation holder) should take appropriate steps to ensure the quality, safety and traceability thereof, in accordance with the terms of the marketing authorization/clinical trial authorisation.

7.24. ATMP 제조업자(또는 적절한 경우 의뢰자 또는 품목허가권자)는 출발물질에 대한 품질 요건(기준)을 설정하고 이를 공급업체와 합의하여야 한다. 이 합의된 기준은 생산, 시험 및 관리, 보관의 측면과, 적절한 경우 취급 및 유통의 그 밖의 측면을 다루어야 한다. 제품의 특성에 따라 지침 2004/23/EC(또는 적절한 경우 지침 2002/98/EC)에 규정된 시험 외에 추가 시험이 요구될 수 있다. 합의된 기준은 품목허가 또는 임상시험 승인 조건에 부합하여야 한다.

7.24. The ATMP manufacturer (or, as appropriate, the sponsor or marketing authorisation holder) should establish quality requirements for the starting materials (specifications) which should be agreed with the supplier(s). These agreed specifications should cover aspects of the production, testing and control, storage, and other aspects of handling and distribution as appropriate. Depending on the product’s characteristics, testing in addition to that foreseen in the Directive 2004/23/EC (or - as appropriate - Directive 2002/98/EC) may be required. The agreed specifications should be in compliance with the terms of the marketing authorisation or clinical trial authorisation.

7.25. ATMP 제조업자는 공급업체의 물질이 합의된 기준에 적합한지 확인하여야 한다. ATMP 제조업자에 의한 감독 및 추가 시험의 수준은 개별 물질이 초래하는 위험에 비례하여야 한다.

7.25. The ATMP manufacturer should verify compliance of the supplier’s materials with the agreed specifications. The level of supervision and further testing by the ATMP manufacturer should be proportionate to the risks posed by the individual materials.

7.26. 지침 2002/98/EC 또는 지침 2004/23/EC에 따라 허가 및 감독을 받는 혈액원과 조직은행에 대해서는, 해당 혈액원/조직은행이 소재한 회원국의 국내법에 규정된 기증, 채취 및 검사 요건의 준수와 관련하여 ATMP 제조업자가 추가로 실사할 필요가 없다. 다만, ATMP 제조업자와 혈액원/조직은행 간의 계약에 ATMP 제조업자가 혈액원/조직은행을 실사할 수 있는 가능성을 규정하는 것이 권장된다. 또한 합의된 기준에 혈액원/조직은행이 지침 2002/98/EC 또는 지침 2004/23/EC에 따라 규제당국이 허가 및 감독하는 활동 외의 활동(예: 추가 시험)을 수행하여야 함을 의미하는 요건이 규정된 경우, 그 추가 요건에 대하여 적절한 감독을 실시하여야 한다.

7.26. Blood establishments and tissue establishments authorised and supervised in accordance with Directive 2002/98/EC or Directive 2004/23/EC do not require additional audits by the ATMP manufacturer regarding compliance with the requirements on donation, procurement and testing provided for under the national law of the Member State where the blood/tissue establishment is located. It is, however, recommended that the agreement between the ATMP manufacturer and the blood/tissue establishment foresees the possibility for the ATMP manufacturer to audit the blood/tissue establishment. Moreover, if the agreed specifications foresee requirements which imply that the blood/tissue establishment should carry out activities in addition to those authorised and supervised by the competent authority in accordance with Directive 2002/98/EC or Directive 2004/23/EC (e.g. additional testing), adequate supervision in respect of the additional requirements should be carried out.

7.27. 출발물질의 기준 외에도, ATMP 제조업자(또는 적절한 경우 의뢰자 또는 품목허가권자)와 공급업체(혈액원 및 조직은행 포함) 간의 계약에는 출발물질에 관한 정보 전달, 특히 공급업체가 수행한 시험 결과, 추적성 자료, 그리고 출발물질 공급 후에 입수될 수 있으며 그로부터 제조된 ATMP의 품질 또는 안전성에 영향을 미칠 수 있는 기증자 건강 정보의 전달에 관한 명확한 조항이 포함되어야 한다.

7.27. In addition to the specifications for the starting materials, the agreement between the ATMP manufacturer (or, as appropriate, the sponsor or marketing authorisation holder) and the supplier (including blood and tissue establishments) should contain clear provisions about the transfer of information regarding the starting materials, in particular, on tests results performed by the supplier, traceability data, and transmission of health donor information that may become available after the supply of the starting material and which may have an impact on the quality or safety of the ATMPs manufactured therefrom.

7.28. 출발물질이 공급망을 거치는 동안의 오염 위험을 평가하여야 하며, 특히 바이러스 및 미생물 안전성과 전염성 해면상뇌증("TSE")에 중점을 두어야 한다. 사람용 및 동물용 의약품을 통한 동물 해면상뇌증(TSE) 인자 전파 위험 최소화에 관한 지침 해설 최신판을 준수하여야 한다.

7.28. The risk of contamination of the starting materials during their passage along the supply chain must be assessed, with particular emphasis on viral and microbial safety and Transmissible Spongiform Encephalopathy (“TSE”). Compliance with the latest version of the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy (TSE) Agents via Human and Veterinary Medicinal Products is required.

7.29. 품질관리 책임자가 출고 승인한 출발물질만 사용하여야 한다.

7.29. Only starting materials that have been released by the person responsible for quality control should be used.

7.30. 출발물질의 출고 승인에 필요한 시험의 결과를 얻는 데 오랜 시간이 걸리는 경우(예: 무균시험), 시험 결과가 나오기 전에 출발물질을 가공하는 것이 허용될 수 있다. 부적합일 가능성이 있는 물질을 사용하는 위험과 그것이 다른 배치에 미칠 수 있는 영향을 명확하게 평가하고 이해하여야 한다. 이러한 경우, 적절한 위험 완화 조치를 시행하지 않는 한 완제품은 이 시험의 결과가 적합한 경우에만 출하하여야 한다(11.3.2항도 참조).

7.30. Where the results from the test(s) required to release the starting materials take a long time (e.g. sterility test), it may be permissible to process the starting materials before the results of the test(s) are available. The risk of using a potentially failed material and its potential impact on other batches should be clearly assessed and understood. In such cases, the finished product should only be released if the results of these tests are satisfactory, unless appropriate risk mitigation measures are implemented (see also Section 11.3.2).

7.31. 보관 구역의 출발물질에는 적절히 표시하여야 한다. 표시에는 최소한 다음 정보가 기재되어야 한다.

7.31. Starting materials in the storage area should be appropriately labelled. Labels should bear at least the following information:

• (i) 제품의 지정 명칭 및 내부 코드 참조(해당되는 경우);
• (ii) 입고 시 부여한 배치 번호;
• (iii) 보관 조건;
• (iv) 내용물의 상태(예: 격리 보관, 시험 중, 출고 승인, 불합격);
• (v) 유효기간 또는 재시험이 필요한 일자.

• (i) the designated name of the product and the internal code reference (if applicable);
• (ii) a batch number given at receipt;
• (iii) storage conditions;
• (iv) the status of the contents (e.g. in quarantine, on test, released, rejected);
• (v) an expiry date or a date beyond which retesting is necessary.

7.32. 완전히 컴퓨터화된 보관 시스템을 사용하는 경우, 위의 모든 정보가 반드시 표시에 판독 가능한 형태로 있어야 하는 것은 아니다. 자동화 시스템(예: 바코드 사용)의 사용은 허용된다.

7.32. When fully computerised storage systems are used, all the above information need not necessarily be in a legible form on the label. The use of automated systems (e.g. use of barcodes) is permissible.

7.33. ATMP의 품질은 출발물질의 품질에 좌우된다. 인체 유래 세포와 조직은 지침 2004/23/EC 또는 적절한 경우 지침 2002/98/EC에 규정된 기증, 채취 및 검사 요건을 준수하여야 한다. 이후의 가공/제조는 GMP 환경에서 수행하여야 한다.

7.33. The quality of ATMPs is dependent on the quality of the starting materials. Cells and tissues of human origin must comply with the donation, procurement and testing requirements provided for under Directive 2004/23/EC or –as appropriate - Directive 2002/98/EC. The further processing/manufacturing thereof should take place in a GMP environment.

7.34. 다만, 세포/조직을 이용 가능한 상태로 만들기 위하여 세척이나 보존과 같은 단계가 필요한 경우, 이 단계는 지침 2004/23/EC 또는 적절한 경우 지침 2002/98/EC의 요건에 따라 조직은행/혈액원에서 수행할 수도 있다.

7.34. However, where steps like washing or preservation are needed to make the cells/tissues available, this can also take place at the tissue/blood establishment under the requirements of Directive 2004/23/EC or –as appropriate- Directive 2002/98/EC.

7.35. 예외적인 경우, 일부 초기 가공/제조 단계가 GMP 환경 밖에서 수행된 기존 세포 또는 조직으로부터 ATMP 제조를 시작하는 것이 허용될 수 있으나, 이는 해당 물질을 GMP에 적합한 물질로 대체하는 것이 불가능한 경우에 한한다. GMP 환경 밖에서 분리/단리되고 보존된 세포를 ATMP 제조에 사용하는 것은 예외로 남아야 하며, 출발물질의 품질을 보장하는 데 필요한 시험 요건을 파악하기 위한 위험 분석을 수행한 경우에만 가능하다. 해당 활동이 위탁되었더라도, 품질과 그것이 제품의 안전성 및 유효성 프로파일에 미치는 영향에 대한 전반적인 책임은 ATMP 제조업자(및/또는 적절한 경우 의뢰자 또는 품목허가권자)에게 있다. 그러한 세포/조직을 제조공정에 사용하기 위한 출고 승인은 품질관리 책임자가 그 품질과 안전성을 확인한 후에 하여야 한다.

7.35. In exceptional cases, it may be acceptable that the manufacture of an ATMP starts from already available cells or tissues where some initial processing/manufacturing steps have been performed outside of the GMP environment, provided it is impossible to replace such material with GMP-compliant material. The use of cells that have been separated/isolated and preserved outside a GMP environment for the manufacture of an ATMP should remain exceptional and it is only possible if a risk analysis is performed to identify the testing requirements necessary to ensure the quality of the starting material. The overall responsibility for the quality – as well as the impact thereof on the safety and efficacy profile of the product- lies with the ATMP manufacturer (and/or, as appropriate, the sponsor or marketing authorisation holder), even if the activities have been outsourced. The release of such cells/tissues for use in the manufacturing process should be done by the person responsible for quality control after verifying the quality and safety thereof.

또한 규제당국은 품목허가 신청/임상시험 승인 신청의 심사 과정에서 해당 관리전략에 동의하여야 한다.

Additionally, the competent authorities should agree to the control strategy in the context of the assessment of the marketing authorisation application/clinical trial authorisation application.

7.36. 유전자치료 의약품 제조의 출발물질로 사용하는 벡터와 네이키드 플라스미드(naked plasmid)의 경우, 유전자 전달에 사용하는 벡터 또는 플라스미드를 제조하는 데 쓰이는 은행 시스템부터 GMP 원칙이 적용된다.

7.36. In the case of vectors and naked plasmids used as starting materials for the manufacturing of gene therapy medicinal products, the principles of GMP apply from the bank system used to manufacture the vector or plasmid used for gene transfer.

7.37. ATMP 제조에 이종 세포/조직을 사용하면 새로운 감염성 질환을 유입시킬 잠재적 위험을 포함하여, 알려진 병원체와 알려지지 않은 병원체가 사람에게 전파될 추가 위험이 따른다. 따라서 공여 동물의 선정은 엄격하게 관리하여야 한다. 원천/공여 동물은 건강하여야 하고, 특정병원체부재(SPF) 상태여야 하며, 건강 모니터링을 포함한 SPF 조건에서 사육되어야 한다. 공여/원천 동물은 이 목적을 위하여 특별히 설계된 사육 시설(차단 시설)에서 번식된 것이어야 한다. ATMP 제조에 야생 동물 또는 도축장에서 얻은 이종 세포와 조직을 사용하는 것은 허용되지 않는다. 시조 동물(founder animal)의 세포와 조직도 마찬가지로 사용하여서는 안 된다.

7.37. The use of xenogeneic cells/tissues in the manufacture of ATMPs poses additional risks of transmitting known and unknown pathogens to humans, including the potential risk of introducing new infectious diseases. The selection of donor animals must therefore be strictly controlled. Source/donor animals should be healthy and should be specific pathogen free (SPF) and be raised in SPF conditions, including health monitoring. The donor/source animal should have been bred in captivity (barrier facility) specifically designed for this purpose. In the manufacture of ATMPs, it is not acceptable to use xenogeneic cells and tissues from wild animals or from abattoirs. Cells and tissues of founder animals similarly should not be used.

7.38. 원천/공여 동물의 건강에 부정적 영향을 미치거나 차단 시설 또는 원천/공여 동물의 SPF 상태에 부정적 영향을 줄 수 있는 사건을 파악하고 예방하기 위한 적절한 조치를 시행하여야 한다. TSE 규정 준수에 더하여, 우려되는 그 밖의 외래성 인자(인수공통감염병, 원천 동물의 질병)를 모니터링하고 기록하여야 한다. 모니터링 프로그램을 수립할 때에는 전문가의 조언을 받아야 한다.

7.38. Appropriate measures should be implemented to identify and prevent incidents that negatively affect the health of the source/donor animals or that could negatively impact on the barrier facility or the SPF status of the source/donor animals. In addition to compliance with TSE regulations, other adventitious agents that are of concern (zoonotic diseases, diseases of source animals) should be monitored and recorded. Specialist advice should be obtained in establishing the monitoring program.

7.39. 동물군에서 발생한 건강 이상 사례는 접촉 동물을 계속 사용(제조, 출발물질 및 원자재의 원천, 품질관리 및 안전성 시험에 사용)하는 것이 적합한지에 관하여 조사하여야 한다. 내려진 결정은 문서화하여야 한다. 동물 유래 세포/조직이 사용되거나 포함된 생물학적 활성 물질 또는 의약품의 계속적인 적합성에 관한 의사결정 과정에 정보를 제공하는 소급 조사(look-back) 절차를 마련하여야 한다. 이 의사결정 과정에는 마지막 음성 기증분을 확정하기 위하여 같은 공여 동물로부터 이전에 채취한 보존 검체를 재시험하는 것(해당되는 경우)이 포함될 수 있다.

7.39. Instances of ill-health occurring in the herd should be investigated with respect to the suitability of in-contact animals for continued use (in manufacture, as sources of starting and raw materials, in quality control and safety testing). The decisions taken must be documented. A look-back procedure should be in place which informs the decision-making process on the continued suitability of the biological active substance or medicinal product in which the animal sourced cells/tissues have been used or incorporated. This decision-making process may include the re-testing of retained samples from previous collections from the same donor animal (where applicable) to establish the last negative donation.

7.40. 원천/공여 동물의 치료에 사용한 치료제의 휴약기간을 문서화하고, 이를 근거로 해당 동물을 정해진 기간 동안 프로그램에서 제외할지를 결정하여야 한다.

7.40. The withdrawal period of therapeutic agents used to treat source/donor animals must be documented and used to determine the removal of those animals from the programme for defined periods.

8.10. 기증자와 환자 간의 일치가 필요하지 않은 동종 제품에는 마스터 및 제조용 시드로트/세포은행 시스템을 사용하는 것이 권장된다. 그러나 시드로트/세포은행의 구축이 의무는 아니다.

8.10. It is recommended that the system of master and working seed lots/cell banks is used for allogeneic products which do not require a match between the donor and the patient. However, the establishment of seed lots/cell banks is not mandatory.

8.11. 마스터 및 제조용 세대를 포함한 시드로트와 세포은행을 사용하는 경우, 이 지침에 규정된 GMP 준수를 포함하여 적절한 조건에서 구축하여야 한다. 여기에는 시드로트와 세포은행, 그리고 이를 취급하는 작업자를 보호하기 위하여 적절히 관리되는 환경이 포함되어야 한다. 시드로트와 세포은행을 구축하는 동안에는 같은 구역에서 다른 살아 있는 물질 또는 감염성 물질(예: 바이러스, 세포주 또는 세포 균주)을 동시에 취급하여서는 안 된다.

8.11. When seed lots and cell banks, including master and working generations are used, they should be established under appropriate conditions, including compliance with GMP as provided for in these Guidelines. This should include an appropriately controlled environment to protect the seed lot and the cell bank and the personnel handling it. During the establishment of the seed lot and cell bank, no other living or infectious material (e.g. virus, cell lines or cell strains) should be handled simultaneously in the same area.

8.12. 세대 수(배가 횟수, 계대 수)는 품목허가/임상시험 승인의 기준과 일치하여야 한다.

8.12. The number of generations (doublings, passages) should be consistent with specifications in the marketing authorisation/clinical trial authorisation.

8.13. 마스터 시드 또는 세포은행 생성 이전 단계에 대해서는, 최초 확보 및 해당되는 경우 유전적 개발 단계부터 제품 안전성에 잠재적 영향을 미치는 개발 중 사용 성분(예: 생물 유래 시약)과 관련된 사항을 포함하여 추적성을 뒷받침하는 문서가 있어야 한다.

8.13. For stages prior to the master seed or cell bank generation, documentation should be available to support traceability including issues related to components used during development with potential impact on product safety (e.g. reagents of biological origin) from initial sourcing and genetic development if applicable.

8.14. 그러나 과거(즉, 규정 1394/2007 발효 이전)에 구축된 시드로트와 세포은행에 대해서는 포괄적인 정보가 없을 수 있다는 점이 인정된다. 그러한 시드로트/세포은행에서 나온 출발물질의 사용은 예외적인 경우에 한하여, 그리고 누락된 정보를 보완할 수 있는 광범위한 특성분석이 있는 경우에만 허용될 수 있다. 또한 규제당국은 품목허가 신청/임상시험 승인 신청의 심사 과정에서 해당 전략에 동의하여야 한다.

8.14. However, it is acknowledged that comprehensive information may not be available for seed lots and cell banks established in the past (i.e. prior to the entry into force of Regulation 1394/2007). The use of starting materials coming from such seed lots/cell banks can only be accepted in exceptional cases and provided that there is extensive characterisation to compensate for the missing information. Additionally, the competent authorities should agree to the strategy in the context of the assessment of the marketing authorisation application/clinical trial authorisation application.

8.15. 세포은행의 안전성 시험과 특성분석은 배치 간 일관성을 확보하고 외래성 인자에 의한 오염을 방지하는 데 중요하다. 시드로트와 세포은행은 오염(예: 밀봉 용기에 넣어 액체질소 기상에 보관) 또는 변질의 위험을 최소화하는 방식으로 보관하고 사용하여야 한다. 서로 다른 시드/세포를 같은 구역 또는 설비에 보관할 때의 관리 조치는 혼동을 방지하여야 하며, 교차오염을 방지하기 위하여 물질의 감염성을 고려하여야 한다.

8.15. Cell bank safety testing and characterisation are important for batch-to-batch consistency and to prevent contamination with adventitious agents. Seed lots and cell banks should be stored and used in such a way as to minimize the risks of contamination (e.g. stored in the vapour phase of liquid nitrogen in sealed containers) or alteration. Control measures for the storage of different seeds/cells in the same area or equipment should prevent mix-up and take account the infectious nature of the materials to prevent cross-contamination.

8.16. 보관 용기는 밀봉하고 명확하게 표시하여 적절한 온도에 보관하여야 한다. 재고 목록을 유지하여야 한다. 보관 온도는 연속적으로 모니터링하고 기록을 보존하여야 한다. 중요도에 따라 경보 시스템을 고려하여야 한다. 액체질소를 사용하는 경우 액체질소 수위도 모니터링하여야 한다. 설정 한도를 벗어난 일탈과 그에 따라 취한 시정 및 예방 조치를 기록하여야 한다.

8.16. Storage containers should be sealed, clearly labelled and kept at an appropriate temperature. A stock inventory must be kept. The storage temperature should be continuously monitored and records retained. Depending on criticality, alarm systems should be considered. Where used, the liquid nitrogen level should also be monitored. Deviation from set limits and corrective and preventive action taken should be recorded.

8.17. 세포은행과 마스터 및 바이러스 시드로트를 구축한 후에는 격리 보관 및 출고 승인 절차를 따라야 한다. 시드와 은행의 안정성 및 회수율에 대한 근거를 문서화하여야 하며, 경향 평가가 가능한 방식으로 기록을 유지하여야 한다. 임상시험용 ATMP의 경우 단계적 접근이 허용된다. 따라서 제품을 임상시험에 사용하기 전에 예비 안정성 자료(예: 초기 개발 단계 또는 적합한 세포 모델에서 얻은 자료)가 있어야 하며, 임상시험이 진행됨에 따라 실제 자료로 안정성 자료를 축적하여야 한다.

8.17. Following the establishment of cell banks and master and viral seed lots, quarantine and release procedures should be followed. Evidence of the stability and recovery of seeds and banks should be documented and records should be kept in a manner permitting trend evaluation. In the case of investigational ATMPs, a gradual approach is acceptable. Thus, preliminary stability data (e.g. from earlier phases of development or from suitable cell models) should be available before the product is used in a clinical trial, and the stability data should be built-up with real-life data as the clinical trial progresses.

8.18. 극저온 보관 장치에서 꺼낸 용기는 적절한 조건이 유지되었음을 문서로 입증할 수 있는 경우에만 다시 보관할 수 있다.

8.18. Containers removed from the cryostorage unit, can only be returned to storage if it can be documented that adequate conditions have been maintained.

8.19. 세포은행에 대한 접근은 허가된 인원으로 제한하여야 한다.

8.19. Access to cell banks should be limited to authorised personnel.

8.20. 세포 기반 제품은 제한된 계대 수로 얻은 세포 스톡(cell stock)으로부터 생산되는 경우가 많다. 마스터 및 제조용 세포은행의 2단계 시스템과 달리, 세포 스톡으로부터의 생산 횟수는 증식 후 얻은 분주 수에 의해 제한되며 제품의 전체 수명주기를 다루지 못한다. 세포 스톡의 변경(새 기증자 세포의 도입 포함)은 품목허가/임상시험 승인에서 다루어야 하며, 그에 정한 조건을 준수하여야 한다.

8.20. Cell-based products are often generated from a cell stock obtained from a limited number of passages. In contrast with the two tiered system of master and working cell banks, the number of production runs from a cell stock is limited by the number of aliquots obtained after expansion and does not cover the entire life cycle of the product. Cell stock changes (including introduction of cells from new donors) should be addressed in the marketing authorisation/clinical trial authorisation and the conditions therein should be complied with.

8.21. 전량 손실의 위험을 최소화하기 위하여 스톡을 나누어 서로 다른 장소에 보관하는 것이 바람직하다. 그러한 장소의 관리는 앞 항들에서 설명한 보증을 제공하여야 한다.

8.21. It is desirable to split stocks and to store the split stocks at different locations so as to minimize the risks of total loss. The controls at such locations should provide the assurances outlined in the preceding paragraphs.

8.22. 세포 스톡을 사용하는 경우, 세포의 취급, 보관 및 출고 승인은 위에서 세포은행에 대하여 설명한 원칙에 따라 수행하여야 한다.

8.22. When cell stocks are used, the handling, storage and release of cells should be done in accordance with the principles outlined above for cell banks.

8.23. 새로운 세포 스톡/세포은행 및 바이러스 시드 스톡의 구축은 GMP에 따라 수행하여야 한다. 예외적이고 타당한 경우, 규정 1394/2007 발효 이전에 GMP를 완전히 준수하지 않고 생성된 세포 스톡/세포은행 및 바이러스 시드 스톡의 사용을 허용할 수도 있다. 이러한 경우, 출발물질의 품질을 보장하는 데 필요한 시험 요건을 파악하기 위한 위험 분석을 수행하여야 한다. 어떠한 경우에도 품질과 그것이 제품의 안전성 및 유효성 프로파일에 미치는 영향에 대한 전반적인 책임은 ATMP 제조업자 및/또는 적절한 경우 의뢰자 또는 품목허가권자에게 있다.

8.23. The establishment of new cell stocks/banks and viral seed stocks should be done in accordance with GMP. In exceptional and justified cases, it might be possible to accept the use of cell stocks/cell banks and viral seed stocks that were generated prior to the entry into force of Regulation 1394/2007 without full GMP compliance. In these cases, a risk analysis should be conducted to identify the testing requirements necessary to ensure the quality of the starting material. In all cases, the overall responsibility for the quality – as well as the impact thereof on the safety and efficacy profile of the product - lies with the ATMP manufacturer and/or -as appropriate - the sponsor or marketing authorisation holder.

8.24. Regulation 1394/2007 시행 전에 GMP 조건 밖에서 만들어진 세포 스톡/세포은행 및 바이러스 시드 스톡에서 유래한 출발물질의 사용은 품목허가 신청/임상시험 승인 신청 심사 과정에서 규제당국의 승인을 받아야 한다.

8.24. The use of starting materials from cell stocks/cell banks and viral seed stocks generated prior to the entry into force of Regulation 1394/2007 outside of GMP conditions should be approved by the competent authorities in the context of the assessment of the marketing authorisation application/clinical trial authorisation application.

9.10. 충전, 포장 및 해당되는 경우 동결보존을 포함한 제조 작업은 제품의 품질과 (해당 개발 단계에 맞는) 일관된 제조를 보장하고 관련 제조 허가 및 품목허가/임상시험 승인에서 정한 요건을 준수하도록 설계된, 명확히 규정된 절차에 따라야 한다.

9.10. Production operations, including filling, packaging and -as applicable- cryopreservation should follow clearly defined procedures designed to ensure the quality of the product, consistent production (appropriate to the relevant stage of development), and to comply with the requirements set in the relevant manufacturing and marketing/clinical trial authorization.

9.11. 임상시험용 ATMP의 경우, 특히 임상시험 초기 단계(제1상 및 제1/2상)에서는 제품에 대한 지식과 이해가 제한적일 수 있다. 따라서 공정에 대한 지식이 늘어남에 따라 (품질관리를 포함한) 제조공정을 조정할 필요가 있을 수 있음을 인정한다. 개발 초기 단계에서는 제조공정을 신중하게 관리하고 문서화하는 것이 매우 중요하다. 개발이 진행됨에 따라 제조공정과 품질관리가 더 정교해질 것으로 기대된다.

9.11. In case of investigational ATMPs, the knowledge and understanding of the product may be limited, particularly for early phases of clinical trials (phase I and I/II). It is therefore acknowledged that the manufacturing process (including quality controls) may need to be adapted as the knowledge of the process increases. In the early phases of development, it is critical to carefully control and document the manufacturing process. It is expected that the manufacturing process and quality controls become more refined as development progresses.

9.12. 제조공정과 그 관리전략은 정기적으로 검토하여야 하며, 적절하게 개선하여야 한다. 이는 임상시험 초기 단계에서 특히 중요하지만, 수명주기의 여러 단계에서 공정 변동성을 줄이고 재현성을 높이는 데 필요한 조치를 고려하는 것도 중요하다.

9.12. Manufacturing processes and their control strategies should be reviewed regularly, and they should be improved as appropriate. While this is especially relevant during the early phases of clinical trials, it is also important to consider steps necessary to reduce process variability and to enhance reproducibility at the different stages of the lifecycle.

9.13. 새로운 제조처방이나 제조공정을 채택할 때에는 그 적합성을 입증하기 위한 조치를 취하여야 한다. 제조 변경이 완제품의 품질 및 (해당 개발 단계에 맞는) 일관된 제조에 미치는 영향은 시행 전에 고려하여야 한다. 제조처방 또는 제조방법의 모든 변경은 6.2항에 제시된 원칙에 따라 관리하여야 한다.

9.13. When any new manufacturing formula or manufacturing process is adopted, steps should be taken to demonstrate its suitability. The effects of changes in the production in relation to the quality of the finished product and consistent production (appropriate to the relevant stage of development) should be considered prior to implementation. Any change to the manufacturing formula or manufacturing method should be managed in accordance with the principles set out in Section 6.2.

9.14. 지시서나 절차로부터의 일탈은 가능한 한 피하여야 한다. 일탈이 발생하면 (품질, 안전성 및 유효성에 미치는 영향을 평가한 후) 책임자가 서면으로 승인하여야 하며, 적절한 경우 QP가 관여하여야 한다. 일탈은 근본 원인을 규명하고 적절한 시정 및 예방 조치를 시행하기 위해 조사하여야 한다.

9.14. Any deviation from instructions or procedures should be avoided as far as possible. If a deviation occurs, it should be approved in writing by a responsible person (after having assessed the impact thereof on quality, safety and efficacy), with the involvement of the QP as appropriate. Deviations should be investigated with a view to identify the root cause and to implement corrective and preventive measures as appropriate.

9.15. 물품과 제품의 모든 취급(입고 및 격리보관, 검체 채취, 보관, 표시 및 포장 등)은 문서화된 절차나 지시서에 따라 수행하고 적절히 기록하여야 한다. 관리전략은 위험을 고려하여 적절하여야 한다.

9.15. All handling of materials and products (such as receipt and quarantine, sampling, storage, labelling and packaging) should be done in accordance with written procedures or instructions and recorded as appropriate. The control strategy should be adequate having regard to the risks.

9.16. 모든 입고 물품은 입고된 물품이 주문과 일치하는지 확인하여야 한다. 원료 및 출발물질에 대한 구체적인 요건은 7항에 기술되어 있다. 그 밖의 물품에 대해서는 모든 위험을 충분히 이해하고 위험을 제거하거나 허용 가능한 수준으로 완화하기 위한 적절한 조치(예: 공급업체 적격성 평가)가 마련되어 있다면 제3자(예: 공급업체)가 제공한 문서에 의존할 수 있다. 필요한 경우 확인시험 및/또는 시험을 고려하여야 한다.

9.16. All incoming materials should be checked to ensure that the consignment corresponds to the order. The specific requirements for raw and starting materials are described in Section 7. For other materials, reliance on the documentation provided by third parties (e.g. supplier) is acceptable provided that all risks are duly understood and that appropriate measures are put in place to eliminate the risks or mitigate them to an acceptable level (e.g. qualification of suppliers). Where necessary, identity verification and/or testing should be considered.

9.17. 입고 물품과 완제품은 입고 또는 공정 처리 직후부터 사용 또는 출하 승인을 받을 때까지 물리적 또는 관리적으로 격리보관하여야 한다.

9.17. Incoming materials and finished products should be physically or administratively quarantined immediately after receipt or processing, until they have been released for use or distribution.

9.18. 그 상태로 구매한 중간제품과 벌크 제품은 해당 기준 및 시험방법에 대한 적합성을 확인한 후, 제조에 사용하기 전에 품질관리 책임자가 승인하여야 한다.

9.18. Intermediate and bulk products purchased as such should be released by the person responsible for quality control before they can be used in production, after verification of compliance with the relevant specifications.

9.19. 모든 물품과 제품은 품질을 보장할 수 있는 적절한 조건에서, 배치 구분과 선입선출이 가능하도록 정돈하여 보관하여야 한다. 자가 제품 및 그 밖의 전용 제품(즉, 특정 환자를 위한 제품)의 혼동을 방지하기 위한 적절한 조치를 시행하는 데 특히 주의를 기울여야 한다.

9.19. All materials and products should be stored under appropriate conditions to ensure the quality and in an orderly fashion to permit batch segregation and stock rotation. Particular attention should be paid to implementing appropriate measures to prevent mix-ups of autologous products and other dedicated products (i.e. products intended for specific patients).

9.20. 공정 처리 중에는 항상 모든 물품, 벌크 용기, 주요 설비 및 적절한 경우 사용 중인 작업실에 처리 중인 제품이나 물품, 그 함량(해당되는 경우) 및 배치 번호를 표시하거나 달리 식별할 수 있도록 하여야 한다. 해당되는 경우 이 표시에는 제조 단계도 기재하여야 한다.

9.20. At all times during processing, all materials, bulk containers, major items of equipment and, where appropriate, rooms used should be labelled or otherwise identified with an indication of the product or material being processed, its strength (where applicable) and batch number. Where applicable, this indication should also mention the stage of production.

9.21. 용기, 설비 또는 시설에 부착하는 표시는 명확하고 모호하지 않아야 한다. 표시 문구에 더해 상태(예: 격리보관, 적합, 부적합, 청정)를 나타내는 색상을 사용하면 도움이 되는 경우가 많다. 표시가 보관 또는 공정 조건(예: 초저온 보관 온도, 수조)에 견딜 수 있는지 확인하여야 한다.

9.21. Labels applied to containers, equipment or premises should be clear and unambiguous. It is often helpful, in addition to the wording on the labels, to use colours to indicate status (for example, quarantined, accepted, rejected, clean). The compatibility of labels with storage or processing conditions (e.g. ultra-low storage temperatures, waterbath) should be verified.

9.22. 필요한 경우 용기를 세척하여야 한다. 용기의 손상 및 물품의 품질에 나쁜 영향을 줄 수 있는 그 밖의 문제는 조사하고 기록하여 품질관리 책임자에게 보고하여야 한다.

9.22. Containers should be cleaned where necessary. Damage to containers and any other problem which might adversely affect the quality of a material should be investigated, recorded and reported to the person responsible for quality control.

9.23. ATMP 제조에 사용하는 물은 적절한 품질이어야 하며, (화학적·생물학적 오염 및 적절한 경우 엔도톡신 오염이) 없음을 확인하기 위해 정기적으로 점검하여야 한다.

9.23. Water used in the manufacturing of ATMPs should be of appropriate quality and regular checks should be carried out to verify the absence of contamination (chemical and biological and, as appropriate, from endotoxins).

9.24. 미생물 증식 위험을 피하기 위해 용수 시스템 유지관리에 주의를 기울여야 한다. 제조소에서 주사용수를 생산하는 경우, 예를 들어 70˚C 이상의 온도에서 계속 순환시키는 등 미생물 증식 방지에 특별히 주의하여야 한다.

9.24. Care should be taken in the maintenance of water systems in order to avoid the risk of microbial proliferation. In the case of water for injections generated at the site, special attention should be paid to prevention of microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70˚C.

9.25. 주사용수 배관, 정제수 배관 및 적절한 경우 그 밖의 용수 배관은 미생물 오염의 조치 한도와 취할 조치를 상세히 규정한 문서화된 절차에 따라 세척·소독하여야 한다. 용수 시스템을 화학적으로 세척·소독한 후에는 소독제가 효과적으로 제거되었음을 보장하기 위해 밸리데이션된 헹굼 절차를 따라야 한다.

9.25. Water for injections pipes, purified water piping and, where appropriate, other water pipes should be sanitised according to written procedures that detail the action limits for microbiological contamination and the measures to be taken. After any chemical sanitisation of a water system, a validated rinsing procedure should be followed to ensure that the sanitising agent has been effectively removed.

9.26. 유럽약전¹⁵에 적합한 사전 포장된 주사용수를 사용하면 앞 문단들에서 규정한 주사용수 품질의 적절성을 입증할 필요가 없다.

9.26. The use of pre-packaged water for injections compliant with the European Pharmacopeia¹⁵ removes the need for demonstrating the appropriateness of the quality of the water for injections as provided for in the previous paragraphs.

9.27. ATMP 제조에 사용하는 가스는 적합한 품질이어야 한다.

9.27. Gasses used in the production of ATMPs should be of suitable quality.

9.28. 가능한 경우, 공정 중 제품과 직접 접촉하는 가스는 유럽약전에 적합하여야 한다. 공업용 등급 가스의 사용은 위험 분석으로 뒷받침하여야 하며, 그 품질을 임상시험/품목허가 자료에 기술하여야 한다.

9.28. Where possible, gasses that come into direct contact with the product during processing should be compliant with the European Pharmacopoeia. The use of gasses of technical grades should be supported by a risk-analysis and their quality described in the clinical trial/marketing authorisation dossier.

9.29. 무균 작업장으로 반입되거나 제품과 접촉하는 가스는 멸균 필터를 통과시켜야 한다. 중요 가스 필터의 완전성은 과학적으로 타당성이 입증된 적절한 주기로 확인하여야 한다. 둘 이상의 환자를 위한 배치의 경우, 일반적으로 배치 출하 전에 중요 가스 필터를 시험할 것으로 기대된다. 밀폐 용기에 담긴 세포의 보관에 사용하는 액체 질소는 여과할 필요가 없다.

9.29. Gasses taken into the aseptic work place or that come into contact with the product should be passed through sterilising filters. The integrity of critical gas filters should be confirmed at appropriate intervals that should be scientifically justified. For batches destined to more than one patient, it is generally expected that the critical gas filter filters will be tested prior to batch release. Liquid nitrogen used for storage of cells in closed containers need not be filtered.

9.30. 청정 스팀 제조에 사용하는 물은 적절한 품질이어야 한다. 멸균에 사용하는 스팀은 적합한 품질이어야 하며, 제품이나 설비를 오염시킬 수 있는 수준의 첨가제가 없어야 한다.

9.30. Water used in the manufacture of clean steam should be of appropriate quality. Steam used for sterilisation should be of suitable quality and free from additives at a level that could cause contamination of the product or equipment.

9.31. 제조 작업을 시작하기 전에 작업 구역과 설비가 청결하고, 현재 작업에 필요하지 않은 출발물질, 제품, 제품 잔류물 또는 문서가 없는지 확인하는 조치를 취하여야 한다. 물품의 혼동을 방지하여야 하며, 자가 물질 또는 그 밖의 전용 물질이 섞이지 않도록 특별한 예방 조치를 취하여야 한다.

9.31. Before any manufacturing operation starts, steps should be taken to ensure that the work area and equipment are clean and free from any starting materials, products, product residues or documents not required for the current operation. Mix-ups of materials should be prevented; special precautions should be taken to avoid the mixing of autologous materials or other dedicated materials.

9.32. 제조의 모든 단계에서 제품과 물품을 미생물 및 그 밖의 오염(예: 발열성물질/엔도톡신 및 미립자(유리 및 그 밖의 가시적·비가시적 입자))으로부터 보호하여야 한다. 용액, 완충액 및 그 밖의 첨가물의 조제를 오염 위험으로부터 보호하기 위한(또는 품목허가/임상시험 승인에서 정한 허용 바이오버든 수준 이내로 유지하기 위한) 적절한 조치도 마련하여야 한다.

9.32. At every stage of production, products and materials should be protected from microbial and other contamination (e.g. pyrogens/endotoxins as well as particulate matter (glass and other visible and sub-visible particles)). Appropriate measures should also be put in place to protect the preparation of solutions, buffers and other additions from the risk of contamination (or within the accepted bioburden level foreseen in the marketing authorisation/clinical trial authorisation).

9.33. 교차오염 위험은 제품의 특성(예: 출발물질의 생물학적 특성, 정제 기법을 견딜 수 있는지 여부)과 제조공정(예: 외래 미생물 오염원이 증식할 기회를 주는 공정의 사용)을 고려하여 평가하여야 한다. 완제품을 멸균할 수 없는 경우, 환경에 노출되는 제조 단계(예: 충전)에 특히 주의를 기울여야 한다.

9.33. The risks of cross-contamination should be assessed having regard to the characteristics of the product (e.g. biological characteristics of the starting materials, possibility to withstand purification techniques) and manufacturing process (e.g. the use of processes that provide extraneous microbial contaminants the opportunity to grow). If sterilisation of the finished product is not possible, particular attention should be paid to the manufacturing steps where there is exposure to the environment (e.g. filling).

9.34. 원치 않는 에어로졸 형성을 일으킬 수 있는 모든 제조 단계(예: 원심분리, 진공 작업, 균질화, 초음파 처리)에서는 교차오염을 피하기 위한 적절한 완화 조치를 시행하여야 한다. 감염성 물질을 다룰 때에는 특별한 예방 조치를 취하여야 한다.

9.34. In all manufacturing steps that may lead to unwanted formation of aerosols (e.g. centrifugation, working under vacuum, homogenisation, sonication) appropriate mitigation measures should be implemented to avoid cross-contamination. Special precautions should be taken when working with infectious materials.

9.35. 확인된 위험에 맞는 교차오염 방지 조치를 마련하여야 한다. 교차오염 방지를 위해 고려할 수 있는 조치에는 특히 다음이 포함된다.

9.35. Measures to prevent cross-contamination appropriate to the risks identified should be put in place. Measures that can be considered to prevent cross-contamination include, among others:

9.36. 관리전략은 다면적이며 모든 잠재적 위험을 다루어야 하므로, 시설·설비·작업자 수준의 조치, 출발물질 및 원료 관리, 효과적인 멸균 및 세척·소독 절차의 시행, 적절한 모니터링 시스템을 포함하여야 한다. 적용한 조치 전체로 제조소 안에서 제조되는 제품에 오염이 없음을 보장하여야 한다. 최종 공정이나 완제품 시험에만 의존하여서는 아니 된다.

9.36. The control strategy is multifaceted and should address all the potential risks, including therefore measures at the level of the facilities, equipment and personnel, controls on starting and raw materials, implementation of effective sterilisation and sanitisations procedures, and adequate monitoring systems. The totality of the measures applied should assure the absence of contamination of the products manufactured within the manufacturing site. Sole reliance should not be placed on any terminal process or finished product test.

9.37. 시행한 조치의 효과는 정해진 절차에 따라 주기적으로 검토하여야 한다. 이 평가 결과에 따라 필요한 경우 시정 및 예방 조치를 취하여야 한다.

9.37. The effectiveness of the measures implemented should be reviewed periodically according to set procedures. This assessment should lead to corrective and preventive actions being taken as necessary.

9.38. 우발적인 유출, 특히 살아 있는 생물체의 유출은 신속하고 안전하게 처리하여야 한다. 제조에 사용하는 생물체와 관련 생물학적 물질에 따른 위험을 고려하여 적격성 평가를 거친 오염제거 조치를 갖추어야 한다.

9.38. Accidental spillages, especially of live organisms, must be dealt with quickly and safely. Qualified decontamination measures should be available taking into consideration the organism used in production, as well as the risks attached to the relevant biological materials.

9.39. 대부분의 ATMP는 최종 멸균을 할 수 없다. 이러한 경우 제조공정은 무균적으로(즉, 미생물 오염을 방지하는 조건에서) 수행하여야 한다. 특히 이를 위해서는 제품을 오염 위험에 노출시킬 수 있는 모든 제조 활동에 대해 다음 조치를 시행하여야 한다.

9.39. The majority of ATMPs cannot be terminally sterilised. In such cases, the manufacturing process should be conducted aseptically (i.e. under conditions which prevent microbial contamination). In particular, this requires that, for any manufacturing activity that may expose the product to a risk of contamination, the following measures should be implemented:

9.40. (a) 제조는 적절한 환경 청정도 수준의 청정 구역에서 하여야 한다. 구체적으로는 다음과 같다.

9.40. (a) Manufacturing should take place in clean areas of appropriate environmental cleanliness level. Specifically:

9.41. • 밀폐 시스템, 아이솔레이터 또는 양압 아이솔레이터에서 제조하는 경우: D등급의 배경 청정 구역이 허용된다.

9.41. • Production in a closed system, in an isolator, or positive pressure isolators: a background clean area of grade D is acceptable.

9.42. 아이솔레이터는 적절한 밸리데이션을 거친 후에만 도입하여야 한다. 밸리데이션에서는 아이솔레이터 기술의 모든 중요 요소, 예를 들어 아이솔레이터 내부와 외부(배경)의 공기 품질, 아이솔레이터의 소독 방식, 반입·반출 공정, 아이솔레이터의 완전성을 고려하여야 한다.

9.42. Isolators should be introduced only after appropriate validation. Validation should take into account all critical factors of isolator technology, for example the quality of the air inside and outside (background) the isolator, disinfection regime of the isolator, the transfer process, and the isolator’s integrity.

9.43. 모니터링은 일상적으로 실시하여야 하며, 아이솔레이터와 글러브/슬리브 시스템의 누출 시험을 자주 실시하는 것을 포함하여야 한다. 아이솔레이터 안팎으로의 물품 이송은 가장 큰 잠재적 오염원 중 하나이므로 적절한 관리 조치를 마련하여야 한다.

9.43. Monitoring should be carried out routinely and should include frequent leak testing of the isolator and glove/sleeve system. The transfer of materials into and out of the isolator is one of the greatest potential sources of contamination and appropriate control measures should be put in place.

9.44. 무균 연결(예: 멸균 커넥터 사용, 필터 사용) 없이 밀폐 시스템에 물품을 추가하거나 꺼내면 그 시스템은 더 이상 밀폐된 것으로 볼 수 없다.

9.44. When materials are added/withdrawn from the closed system without an aseptic connection (e.g. use of sterile connectors, use of filters), the system can no longer be considered closed.

9.45. 예외적인 상황에서 타당성이 충분히 입증된 경우(예: ATMP 제조가 수술실에서 이루어지며, 공여와 제품 투여 사이의 시간이 매우 짧고 환자도 수술실에서 ATMP 투여를 기다리고 있어 외부 청정실로 제조를 옮길 수 없는 경우), 밀폐 시스템을 관리되지만 등급이 지정되지 않은 환경에 둘 수 있다. 제조 활동이 이루어지는 수술실의 조건은 제품의 품질과 안전성을 보장하기에 적절하고 충분하여야 한다. 이는 예외적인 경우에만 허용되며, 제품이 어느 순간에도 환경에 노출되어서는 아니 된다는 점(예: 설비의 누출 시험 및 압력 점검에서 얻은 뒷받침 자료)을 강조한다. 또한 환자에게 기대되는 임상적 유익성이 등급 지정 배경 환경이 없는 데 따른 위험보다 크다는 것을 입증하여야 한다.

9.45. In exceptional circumstances and provided that it is duly justified (e.g. manufacturing of the ATMP takes place in the operating theatre and it is not possible to move the production to an outside clean room because the time between the donation and administration of the product is very short and the patient is also in the operating theatre waiting for administration of the ATMP), closed systems may be placed in a controlled but non-classified environment. The conditions of the operating theatre where the manufacturing activity takes place should be adequate and sufficient to ensure the quality and safety of the product. It is stressed that this is only acceptable in exceptional cases and that the product should not be exposed at any moment to the environment (e.g. supporting data from leak testing and pressure check of the equipment). Additionally, it should be demonstrated that the expected clinical benefit for the patient outweighs the risks linked to the absence of a classified background.

9.46 • 개방 시스템에서 제조하는 경우: 일반적으로 제품이 환경에 노출될 때(예: 층류 공기 흐름 하에서 작업)에는 무균 조제 및 충전을 위해 B등급 배경 청정 구역 안의 A등급 중요 청정 구역이 필요하다.

9.46 • Production in an open system: In general, when the product is exposed to the environment (e.g. working under laminar air flow), a critical clean area of grade A with a background clean area of grade B is required for aseptic preparation and filling.

9.47. 다음 원칙도 적용된다.

9.47. The following principles also apply:

9.48. 매우 초기 단계/개념 증명 시험에 사용하는 임상시험용 ATMP의 경우, 2.3.4항에 설명된 조건에 따라 대체 접근법이 가능할 수 있다.

9.48. In the case of investigational ATMPs used in very early phase/proof of concept trials, alternative approaches may be possible under the conditions explained in Section 2.3.4.

9.49. • 교차오염 위험을 피하기 위한 적절한 관리 조치(예: 물품·작업자 동선 및 청결도의 적절한 관리)를 시행한다면, C등급 환경에서 멸균 일회용 키트 내부 처리, 밀폐형 플라스크·백 또는 발효조¹⁶ 내 배양 등의 기술을 사용하는 것이 허용될 수 있다. 이후 물품을 더 높은 등급의 청정 구역으로 옮기는 경우 특히 주의를 기울여야 한다.

9.49. • The use of technologies such as e.g. processing inside sterile disposable kits, incubation in closed flasks, bags or fermenters¹⁶ in a grade C environment may be acceptable if adequate control measures are implemented to avoid the risk of cross-contamination (e.g. appropriate control of materials, personnel flows and cleanness). Particular attention should be paid if the materials are subsequently moved to a clean area of higher grade.

9.50. (b) 청정 구역에 반입하는 물품, 설비 및 그 밖의 물건이 오염을 유입해서는 아니 된다. 이를 위해 벽에 밀봉 설치된 양문형 멸균기 또는 그 밖의 효과적인 절차(예: H2O2 록)를 사용하여야 한다.

9.50. (b) Materials, equipment and other articles that are introduced in a clean area should not introduce contamination. To this end, the use of double-ended sterilisers sealed into a wall or other effective procedures (e.g. H2O2 locks) should be used.

9.51. 멸균 공정이 밸리데이션되어 있고, 여러 겹으로 포장되어 있으며(가능하면 청정 구역 반입 단계 수 이상의 겹 수), 적절한 표면 소독 예방 조치를 거쳐 에어록을 통해 반입된다면, 물건과 물품을 다른 곳에서 멸균하는 것이 허용된다. 배양 배지가 바로 사용할 수 있는 상태(즉, 공급업체가 이미 멸균한 상태)로 공급되지 않는 한, 배지는 현장에서 멸균하는 것이 권장된다.

9.51. Sterilisation of articles and materials elsewhere is acceptable provided that the sterilisation process is validated and there are multiple wrappings (if possible, in numbers equal -or above - the number of stages of entry to the clean area), and enter through an airlock with the appropriate surface sanitization precautions. Unless culture media is delivered ready-to-use (i.e. already sterilised by the supplier), it is recommended that media is sterilised in situ.

9.52. 물건, 물품 또는 설비를 멸균할 수 없는 경우, 위험을 최소화하기 위해 엄격히 관리되는 공정(예: 생검 조직의 항생제 처리, 원료의 멸균 여과, 물품의 적절한 소독)을 시행하여야 한다. 그 공정의 효과는 적절한 주기로 확인하여야 한다.

9.52. When sterilisation of articles, materials or equipment is not possible, a strictly controlled process should be implemented to minimise the risks (e.g. treatment of biopsy with antibiotics, sterile filtration of raw materials, appropriate disinfection of materials). The effectiveness of the process should be checked at appropriate intervals.

9.53. (c) 발효조 및 그 밖의 용기에 물질이나 배양물을 첨가하는 작업과 검체 채취는 오염을 방지하기 위해 신중하게 관리된 조건에서 수행하여야 한다. 첨가나 검체 채취를 할 때 용기가 올바르게 연결되어 있는지 주의하여야 한다. 생물반응기에 가스, 배지, 산 또는 알칼리, 소포제 등을 일상적으로 첨가할 때에는 가능한 경우 인라인 멸균 필터를 사용하여야 한다.

9.53. (c) Addition of materials or cultures to fermenters and other vessels and sampling should be carried out under carefully controlled conditions to prevent contamination. Care should be taken to ensure that vessels are correctly connected when addition or sampling takes place. In-line sterilising filters for routine addition of gases, media, acids or alkalis, anti-foaming agents, etc. to bioreactors should be used where possible.

9.54. 증식 가능 벡터 또는 감염된 공여자 유래 물질이 관련된 검체 채취, 첨가 및 이송 조건은 바이러스/감염 물질의 방출을 방지하여야 한다.

9.54. The conditions for sample collection, additions and transfers involving replication competent vectors or materials from infected donors should prevent the release of viral/infected material.

9.55. 무균공정 밸리데이션에는 공정 모의시험이 포함되어야 한다. 무균공정모의시험은 제조 절차가 제조 중 오염을 방지하기에 적절한지 시험하기 위해 무균 미생물 증식 배지 및/또는 위약(예: 세균 증식을 지지함이 입증된 세포 배양 배지)을 사용하여 제조공정을 수행하는 것이다. 결과와 결론을 기록하여야 한다. 공정 모의시험은 일상 제조공정을 가능한 한 가깝게 따라야 하며, 제조가 이루어지는 동일한 장소에서 실시하여야 한다. 공정 모의시험은 작업자가 수행하는 개방 공정 단계가 관련된 모든 작업에 초점을 맞추어야 한다. 공정에 대한 모든 잠재적 개입과 도전 조건(예: 야간 작업)을 고려하여야 한다.

9.55. The validation of aseptic processing should include a process simulation test. The aseptic process simulation test is the performance of the manufacturing process using a sterile microbiological growth medium and/or placebo (e.g. culture media of cells which is demonstrated to support the growth of bacteria) to test whether the manufacturing procedures are adequate to prevent contamination during production. Results and conclusions should be recorded. The process simulation test should follow as closely as possible the routine manufacturing process and it should be conducted in the same locations where the production occurs. The process simulation should focus on all operations carried out by operators involving open process steps. All potential interventions and challenges to the process (e.g. work overnight) should be considered.

9.56. 타당성이 충분히 입증된다면 적절한 모의 모델(예: 제조 키트 대신 대체 도구("모의 물질") 사용)이 허용될 수 있다.

9.56. An appropriate simulated model (e.g. use of alternative tools to the manufacturing kit ("mock materials") may be acceptable provided that this is duly justified.

9.57. 시간이 오래 걸리는 단계에 대해서도 대체 접근법을 개발할 수 있다. 특정 작업(예: 원심분리, 배양)의 시간을 줄여 모의하는 경우에는 위험을 고려하여 그 타당성을 입증하여야 한다. 경우에 따라 각 단계 사이의 전환도 평가한다면 공정을 주요 단계로 나누어 따로 모의하는 것도 허용될 수 있다. ATMP 제조에 밀폐 시스템을 사용하는 경우, 공정 모의시험은 밀폐 시스템과의 연결에 관련된 단계에 초점을 맞추어야 한다.

9.57. Alternative approaches may also be developed for steps that take a long time. The simulation of reduced times for certain activities (e.g. centrifugation, incubation) should be justified having regard to the risks. In some cases, it may also be acceptable to split the process into key stages which are simulated separately provided that the transitions between each stage are also evaluated. When a closed system is used for the manufacturing of an ATMP, the process simulation should focus on the steps related to the connections to the closed system.

9.58. 여러 유형의 ATMP를 제조하는 경우, 매트릭스 및/또는 브라케팅 접근법을 고려할 수 있다. 브라케팅 접근법에서는 특정 설계 요소의 양극단에 해당하는 검체만 전체 공정 모의시험을 거친다. 이 접근법은 서로 다른 제품의 취급이 유사한 경우(동일한 설비 및 공정 단계) 허용될 수 있다. 매트릭스 접근법에서는 최악 조건이 매트릭스 접근법으로 포괄된다면 유사한 공정 단계를 공유하는 서로 다른 ATMP의 배지충전을 결합할 수 있다. 브라케팅과 매트릭스를 함께 사용하는 경우에는 그 타당성을 충분히 입증하여야 한다.

9.58. In case of manufacturing of various types of ATMPs, consideration can be given to the matrix and/or bracketing approach. Under a bracketing approach, only samples on the extremes of certain design factors would undergo a full process simulation. This approach can be accepted if the handling of different products is similar (same equipment and processing steps). Under a matrix approach, it may be possible to combine media fills for different ATMPs sharing similar processing steps, provided that the worst case is covered by the matrix approach. The use of bracketing and matrixing together should be duly justified.

9.59. 충전된 용기는 배지/위약이 용기/마개의 모든 부분에 닿도록 뒤집은 후 배양하여야 한다. 배양 기간과 온도의 선정은 타당성이 입증되어야 하며, 모의하는 공정과 선택한 배지/위약에 적합하여야 한다.

9.59. Filled containers should be inverted to ensure the media/placebo touches all parts of the container/closure and should be incubated. The selection of the incubation duration and temperature should be justified and appropriate for the process being simulated and the selected media/placebo.

9.60. 충전된 용기에서 나온 모든 오염균은 동정하여야 한다. 결과는 특히 제품의 전반적 품질과 제조공정의 적합성과 관련하여 평가하여야 한다. 목표는 증식 0이어야 한다. 검출된 모든 증식은 조사하여야 한다. 검출된 증식이 잠재적인 시스템적 실패를 시사하는 경우, 마지막으로 성공한 배지충전 모의시험 이후 제조된 배치에 미치는 잠재적 영향을 평가하고 적절한 시정 및 예방 조치를 취하여야 한다.

9.60. All contaminants from the filled containers should be identified. The results should be assessed, in particular in relation to the overall quality of the product and the suitability of the production process. The target should be zero growth. Any growth detected should be investigated. If the growth detected is indicative of potential systemic failure, the potential impact on batches manufactured since the last successful media fill simulation test should be assessed and adequate corrective and preventive actions should be taken.

9.61. 초기 밸리데이션을 뒷받침하는 공정 모의시험은 제조공정별로 연속 3회의 만족스러운 모의시험으로 수행하여야 한다.

9.61. Process simulation test to support initial validation should be performed with three consecutive satisfactory simulation tests per production process.

9.62. 공정과 작업자가 무균 제조를 보장할 수 있는 능력을 지속적으로 보증하기 위해 공정 모의시험(1회)을 주기적으로 반복하여야 한다. 빈도는 위해성 평가에 근거하여 정하되, 일반적으로 (제조공정별로) 6개월에 1회 미만이어서는 아니 된다.

9.62. Process simulation (one run) should be repeated periodically to provide ongoing assurance of the ability of the process and the staff to ensuring aseptic manufacturing. The frequency should be determined based on a risk assessment but should generally not be lower than once every six months (for each production process).

9.63. 다만, 제조가 드문 경우(즉, 두 배치 제조 사이의 간격이 6개월을 넘는 경우)에는 제조 시작 전에 공정 모의시험 결과를 확보할 수 있다면 다음 배치 제조 직전에 공정 모의시험을 실시하는 것이 허용된다. 그럼에도 장기간 가동하지 않은 경우(즉, 1년 초과)에는 제조 재개 전 밸리데이션을 3회 실시하여야 한다.

9.63. However, in the case of infrequent production (i.e. if the interval between the production of two batches is more than six months), it is acceptable that the process simulation test is done just before the manufacturing of the next batch, provided that the results of the process simulation test are available prior to the starting of production. Nevertheless, in cases of long periods of inactivity (i.e. over one year), the validation prior to restart of production should be done with three runs.

9.64. 모의시험 빈도를 검토할 때 제조업자는 작업자 교육 및 무균 환경에서의 작업 능력과 관련한 배지충전 시험의 의의도 고려하여야 한다(3.2항 참조).

9.64. When considering the frequency of the simulation test, the manufacturer is required to consider also the relevance of the media fill test for the training of operators and their ability to operate in an aseptic environment (see Section 3.2).

9.65. 공정에 중대한 변경(예: HVAC 시스템, 설비 등의 변경)이 있는 경우에도 공정 모의시험을 실시하여야 한다. 이 경우 3회 실시가 요구된다.

9.65. A process simulation should also be conducted in cases when there is any significant change to the process (e.g. modification of HVAC system, equipment, etc). In this case, three runs are required.

9.66. 적용하는 멸균 공정은 제품의 구체적 특성을 고려하여 적합하여야 한다. 특히 출발물질(예: 화학적 매트릭스), 원료 및 첨가제의 멸균이 필요한 경우, 적용하는 멸균 공정(예: 열, 방사선 조사, 여과 또는 화학적 불활화)이 출발물질/원료 및 첨가제의 활성을 유지하면서 오염물질을 제거하는 데 효과적인지 보장하여야 한다.

9.66. The sterilisation processes applied should be suitable having regard to the specific characteristics of the product. In particular, where the sterilisation of the starting materials (e.g. chemical matrixes) and raw materials and excipients is required, it should be ensured that the sterilisation process applied (e.g. heat, irradiation, filtration, or chemical inactivation) is effective in terms of removing the contaminants while preserving the activity of starting/raw materials and excipients.

9.67. 적용하는 멸균 공정은 밸리데이션하여야 한다. 채택한 멸균 방법이 유럽약전에 따르지 않는 경우에는 특히 주의를 기울여야 한다. 멸균 방법에 관한 추가 지침은 EudraLex Volume 4에 수록된 GMP 지침 Part I의 Annex 1에서 볼 수 있다.

9.67. The sterilisation process(es) applied should be validated. Particular attention should be paid when the adopted sterilisation method is not in accordance with the European Pharmacopoeia. Additional guidance on sterilisation methods can be found in Annex 1 of the Part I of the Good Manufacturing Practice Guidelines published in Volume 4 of Eudralex.

9.68. 최종 용기에서 멸균할 수 없는 용액이나 액체는 공칭 기공 크기 0.22 micron(또는 그 이하)의 멸균 필터 또는 적어도 동등한 미생물 포집 성능을 가진 필터로 여과하여 미리 멸균한 용기에 담아야 한다.

9.68. Solutions or liquids that cannot be sterilised in the final container should be filtered through a sterile filter of nominal pore size of 0.22 micron (or less), or with at least equivalent micro-organism retaining properties, into a previously sterilised container.

9.69. 필터는 제품에 부정적인 영향(예: 성분을 제거하거나 제품에 물질을 용출시키는 것)을 주어서는 아니 된다. 멸균 필터의 완전성은 사용 전에 확인하고(공정 처리로 필터가 손상되었을 수 있다고 의심되는 경우), 사용 직후에도 적절한 방법(예: 기포점, 확산 유량, 물 침투 또는 압력 유지 시험)으로 온라인 시험을 하여 확인하여야 한다. 필터 완전성을 시험할 수 없는 경우(예: 소규모 배치), 위해성 평가에 근거한 대체 접근법을 적용할 수 있다. 같은 필터를 서로 다른 배치에 사용하여서는 아니 된다. 또한 그러한 사용이 밸리데이션되지 않았다면 같은 필터를 1 작업일을 넘겨 사용하여서는 아니 된다.

9.69. The filter should not have a negative impact on the product (e.g. by removing components or by releasing substances into it). The integrity of the sterilising filter should be verified before use, in case it is suspected that the filter may have been damaged by processing, and should also be confirmed by on-line testing immediately after use by an appropriate method (e.g. bubble point, diffusive flow, water intrusion or pressure hold test). If filter integrity cannot be tested (e.g. small size batches), an alternative approach may be applied, which should be based on a risk-assessment. The same filter should not be used for different batches. Additionally, the same filter should not be used for more than one working day, unless such use has been validated.

9.70. (품목허가/임상시험 승인에서 정한) 중요 품질 변수는 적절한 주기로 모니터링하여야 한다. 기술적으로 가능한 경우 주요 공정 변수의 연속 모니터링이 기대된다(예: 생물반응기). 모든 일탈은 기록하고 조사하여야 하며, 취한 조치도 문서화하여야 한다.

9.70. Critical quality parameters (as identified in the marketing authorisation/clinical trial authorisation) should be monitored at appropriate intervals. When technically possible, continuous monitoring of key process parameters is expected (e.g. in bioreactors). Any deviations should be recorded and investigated, and the measures taken should also be documented.

9.71. 필요한 환경 관리(4.3.3항 참조)를 실시하고 기록하여야 한다.

9.71. Any necessary environmental controls (see Section 4.3.3) should be carried out and recorded.

9.72. 크로마토그래피 설비를 캠페인 제조 및 다품목 환경에서 사용하는 경우, 매트릭스, 하우징 및 관련 설비에 대해 (위험에 맞게 조정된) 적합한 관리전략을 시행하여야 한다. 동일한 매트릭스를 서로 다른 공정 단계에서 재사용하는 것은 권장되지 않는다. 그러한 재사용은 적절한 밸리데이션 자료로 뒷받침하여야 한다. 크로마토그래피 컬럼의 허용기준, 운전 조건, 재생 방법, 수명, 세척·소독 또는 멸균 방법을 규정하여야 한다.

9.72. Where chromatography equipment is used, a suitable control strategy for matrices, the housings and associated equipment (adapted to the risks) should be implemented when used in campaign manufacture and in multi-product environments. The re-use of the same matrix at different stages of processing is discouraged. Any such re-usage should be supported by appropriate validation data. Acceptance criteria, operating conditions, regeneration methods, life span, and sanitization or sterilization methods of chromatography columns should be defined.

9.73. ATMP 제조에 전리 방사선을 사용하는 경우, 추가 지침은 EudraLex Volume 4에 수록된 GMP 지침 Part I의 Annex 12를 참고하여야 한다.

9.73. Where ionizing radiation is used in the manufacturing of ATMPs, Annex 12 of the Part I of the Good Manufacturing Practice Guidelines published in Volume 4 of Eudralex should be consulted for further guidance.

9.74. 1차 포장재의 적합성은 제품의 특성과 보관 조건(예: 초저온에서 보관하여야 하는 제품)을 고려하여 보장하여야 한다. 품목허가 또는 임상시험 승인에서 정한 기준 및 시험방법을 준수하여야 한다.

9.74. The suitability of primary packaging materials should be ensured having regard to the characteristics of the product and the storage conditions (e.g. products that should be stored at ultra-low temperature). The specifications provided for in the marketing authorisation or the clinical trial authorisation should be complied with.

9.75. 1차 포장재의 적합성 입증에 관한 문서화 수준은 개발 단계에 맞게 조정하여야 한다. 허가된 ATMP 제조의 경우, 1차 포장재 공급업체의 선정, 적격성 평가, 승인 및 유지관리를 문서화하여야 한다.

9.75. The level of documentation regarding the demonstration of suitability of the primary packaging material should be adapted to the phase of development. For production of authorised ATMPs, selection, qualification, approval and maintenance of suppliers of primary packaging materials should be documented.

9.76. ATMP는 보관, 취급 및 운송 중 제품 품질을 유지할 수 있도록 적절히 포장하여야 한다. 제품의 완전성과 품질을 보장하기 위해 용기 마개에 특히 주의를 기울여야 한다. 허가된 ATMP의 경우 마개 절차를 밸리데이션하고 그 효과를 적절한 주기로 확인하여야 한다. 물질이 부족한 경우 대체 물질을 사용한 밸리데이션이 허용된다.

9.76. ATMPs should be suitably packaged to maintain the quality of the product during storage, handling, and shipping. Particular attention should be paid to the closure of containers so as to ensure the integrity and quality of the product. For authorised ATMPs, the closure procedures should be validated and the effectiveness should be verified at appropriate intervals. Validation with surrogate materials is acceptable when materials are scarce.

9.77. 전자 코드 판독기, 라벨 계수기 또는 이와 유사한 장치가 올바르게 작동하는지 점검하여야 한다. 라벨은 운송 및 보관 조건(예: 초저온)에 견딜 수 있어야 한다.

9.77. Checks should be made to ensure that any electronic code readers, label counters or similar devices are operating correctly. Labels should be compatible with transport and storage conditions (e.g. ultra-low temperatures).

9.78. 제품 표시 작업 전에 작업 구역과 사용하는 설비가 청결하고, 현재 작업에 필요하지 않은 제품, 물품 또는 문서가 없어야 한다. 제품의 혼동을 피하고 제품을 오염 위험으로부터 보호하기 위한 예방 조치를 취하여야 한다.

9.78. Prior to product labelling operations, the work area and any equipment used should be clean and free from any product, material or document that is not required for the current operation. Precautions should be taken to avoid mix-ups of products and to protect the product from the risk of contamination.

9.79. 임상시험용 ATMP의 포장과 표시는 허가된 의약품보다 더 복잡하고 오류가 발생하기 쉬우며 그 오류를 발견하기도 더 어려울 수 있고, 외관이 비슷한 "눈가림" 제품을 사용하는 경우에 특히 그러하다. 따라서 특별한 예방 조치를 취하여야 한다.

9.79. Packaging and labelling of investigational ATMPs are likely to be more complex and more liable to errors which are also harder to detect than for authorised medicinal products, particularly when "blinded" products with similar appearance are used. Therefore, special precautions should be taken.

9.80. 임상시험용 ATMP를 포장하는 동안 같은 포장 라인에서 서로 다른 제품을 동시에 취급해야 할 수 있다. 적절한 절차 및/또는 필요에 따라 전용 설비를 사용하고 관련 직원을 교육하여 제품 혼동 위험을 최소화하여야 한다.

9.80. During packaging of investigational ATMPs, it may be necessary to handle different products on the same packaging line at the same time. The risk of product mix-up must be minimised by using appropriate procedures and/or specialised equipment as appropriate and relevant staff training.

9.81. 임상시험용 ATMP의 표시기재는 Regulation (EU) No 536/2014의 요건에 적합하여야 한다. 사용기한을 변경할 필요가 생기면 임상시험용 ATMP에 추가 표시를 부착하여야 한다. 이 추가 표시에는 새 사용기한을 기재하고 배치 번호를 다시 기재하여야 한다. 추가 표시는 기존 사용기한 위에 겹쳐 붙일 수 있으나, 품질관리상의 이유로 원래의 배치 번호 위에는 붙여서는 안 된다.

9.81. Labelling of investigational ATMPs should comply with the requirements of Regulation (EU) No 536/2014. If it becomes necessary to change the expiry date, an additional label should be affixed to the investigational ATMP. This additional label should state the new expiry date and repeat the batch number. It may be superimposed on the old expiry date, but for quality control reasons, not on the original batch number.

9.82. 재포장 및 재표시 작업은 적절히 교육훈련을 받은 직원이 특정 표준작업절차에 따라 수행하여야 하며, 제2의 작업자가 확인하여야 한다.

9.82. Re-packaging and re-labelling operation should be performed by appropriately trained staff in accordance specific standard operating procedures and should be checked by a second person.

9.83. 제품이 눈가림된 경우, 눈가림 체계를 제품 규격 파일(Product Specification File)에 기술하여야 한다(6.2항 참조). 제조업자가 무작위배정 코드 생성 책임을 위임받은 경우, 제조업자는 임상시험용 의약품이 공급되기 전에 적절한 담당 시험기관 인력이 눈가림 해제 정보를 이용할 수 있도록 하여야 한다. 포장재 배치 간 외관 차이로 인한 의도하지 않은 눈가림 해제를 방지하기 위하여 특별한 예방조치를 취하여야 한다.

9.83. Where products are blinded, the blinding system should be described in the Product Specification File (see Section 6.2). Where the manufacturer has been delegated the responsibility for generation of randomisation codes, the manufacturer should enable that unblinding information is available to the appropriate responsible investigator site personnel before investigational medicinal products are supplied. Special precautions should be taken to avoid unintentional unblinding due to changes in appearance between different batches of packaging materials.

9.84. 일반 원칙으로서, 완제품은 품목허가 또는 임상시험 승인 조건에 따라 제조업자가 정한 조건 하에서 출하될 때까지 격리 보관하여야 한다. 그러나 짧은 유효기간 때문에 ATMP의 물리적 또는 관리적 격리가 항상 가능하지는 않다는 점을 인정한다. 모든 품질관리 시험이 완료되기 전의 제품 출하는 11.3.2항에서 다룬다.

9.84. As a general principle, finished products should be held in quarantine until their release under conditions established by the manufacturer in accordance with the terms of the marketing authorization or the clinical trial authorisation. It is acknowledged, however, that due to the short shelf-life, physical or administrative quarantine of ATMPs may not always be possible. The release of products before completion of all quality control tests is addressed under Section 11.3.2.

9.85. 주사제의 충전된 용기는 외부 오염이나 그 밖의 결함이 있는지 개별적으로 검사하여야 한다. 육안으로 검사하는 경우, 적절한 조명과 배경 조건에서 실시하여야 한다.

9.85. Filled containers of parenteral products should be inspected individually for extraneous contamination or other defects. When the inspection is done visually, it should be done under suitable conditions of illumination and background.

9.86. 발견된 결함은 모두 기록하고 조사하여야 한다. 이 단계에서 결함이 발견된 경우에도 14.1항에 규정된 요건이 적용된다.

9.86. Any defect detected should be recorded and investigated. The requirements laid down in Section 14.1 are also applicable in case of defects detected at this stage.

9.87. 완제품은 제품의 품질을 유지하고 혼동을 방지할 수 있도록 적절한 조건에서 보관하여야 한다. 자가 유래 제품과 그 밖의 전용 제품(즉, 특정 환자용으로 정해진 제품)의 혼동을 방지하기 위한 적절한 조치를 시행하는 데 특히 주의를 기울여야 한다.

9.87. Finished products should be stored under adequate conditions to preserve the quality of the product and to prevent mix-ups. Particular attention should be paid to implementing appropriate measures to prevent mix-ups of autologous products and other dedicated products (i.e. products intended for specific patients).

9.88. 부적합 물품은 부적합임을 명확히 표시하고 출입이 제한된 구역(예: 잠금 장치가 있는 구역)에 따로 보관하여야 한다. 출발물질과 원료는 공급업체에 반품하거나 제조 환경에서 제거하여야 한다. 어떤 조치를 취하든 권한을 부여받은 인원이 승인하고 기록하여야 한다.

9.88. Rejected materials should be clearly marked as such and stored separately in restricted areas (e.g. locked). Starting and raw materials should either be returned to the suppliers or, removed from the production environment. Whatever action is taken, it should be approved and recorded by authorised personnel.

9.89. 부적합 제품의 재가공은 예외적이어야 한다. 허가된 ATMP의 경우, 재가공은 품목허가에 그 가능성이 예정되어 있는 경우에만 허용된다. 임상시험용 ATMP의 경우, 예외적으로 재가공을 하는 때에는 규제당국에 알려야 한다.

9.89. The reprocessing of rejected products should be exceptional. For authorised ATMPs, reprocessing is only permissible if this possibility is foreseen in the marketing authorisation. In the case of investigational ATMPs, the competent authorities should be informed when, exceptionally, there is reprocessing.

9.90. 또한 재가공된 물품은 최종 제품의 품질에 영향이 없고 기준에 적합한 경우에만 사용할 수 있다. 재가공되었거나 재가공된 제품이 혼입된 완제품에 대한 추가 시험의 필요성은 품질관리 책임자가 평가하여야 한다. 재가공 기록을 보관하여야 한다. 제품을 출하하기 전에 QP의 인증이 필요하다.

9.90. Additionally, the use of reprocessed materials is only possible if the quality of the final product is not affected and the specifications are met. The need for additional testing of any finished product which has been reprocessed, or into which a reprocessed product has been incorporated, should be evaluated by the person responsible for quality control. Records should be kept of the reprocessing. Certification by the QP is required before the product is released.

9.91. 제조업자의 관리를 벗어났던 반품 제품은 반품임을 표시하고 구분하여 더 이상 임상에 사용할 수 없도록 하여야 한다. 다만, 품질관리 책임자가 엄격하게 평가한 후 그 품질이 의심의 여지 없이 만족스러운 경우는 예외로 한다.

9.91. Returned products, which have left the control of the manufacturer, should be marked as such and be segregated so that they are not available for further clinical use, unless without doubt their quality is satisfactory after they have been critically assessed by the person responsible for quality control.

10.10. ATMP 제조에 사용하는 시설 및 설비는 적격성 평가를 하여야 한다. 시설 및 설비의 적격성 평가를 통하여 시설 및 설비가 의도한 작업에 적합함을 확립한다.

10.10. Premises and equipment used in the manufacture of ATMPs should be qualified. Through the qualification of premises and equipment, it is established that the premises and equipment are adequate for the intended operations.

10.11. 적격성 평가의 범위와 정도에 관한 결정은 위해성 평가에 근거하여야 하며, 그 위해성 평가는 문서화하여야 한다. 시설 및 설비의 적격성 평가 전략을 정할 때에는 다음을 고려하여야 한다.

10.11. Decisions on the scope and extent of the qualification should be based on a risk-assessment, which should be documented. The following should be considered when defining the strategy to the qualification of premises and equipment:

10.12. (a) 청정구역은 ISO 14644-1에 따라 적격성 평가를 하고, ISO 14644-2에 따라 적절한 주기로 재적격성 평가를 하여야 한다. 특히 주기적 등급 판정 시험(ISO 14664-1에 따른)은 매년 실시하는 것이 원칙이나, 위해성 평가, 모니터링 시스템의 범위, 그리고 모니터링 계획에서 정한 허용 한도 또는 수준에 지속적으로 적합한 데이터에 근거하여 주기를 연장할 수 있다.

10.12. (a) Clean areas should be qualified in accordance with ISO 14644-1 and re-qualified at appropriate intervals in accordance with ISO 14644-2. In particular, periodic classification testing (in accordance with ISO 14664-1) is expected annually but the frequency can be extended based on risk assessment, the extent of the monitoring system and data that are consistently in compliance with acceptance limits or levels defined in the monitoring plan.

10.13. (b) 컴퓨터화 시스템을 사용하는 경우, 그 밸리데이션은 시스템이 제품 품질에 미치는 영향에 비례하여야 한다.¹⁷ 핵심 공정을 지원하는 컴퓨터화 시스템의 경우, 시스템 고장 시 연속성을 보장하기 위한 대책(예: 수작업 또는 대체 시스템)을 마련하여야 한다.

10.13. (b) If computerized systems are used, their validation should be proportionate to the impact thereof on the quality of the product.¹⁷ For computerised systems supporting critical processes, provisions should be made to ensure continuity in the event of a system breakdown (e.g. a manual or alternative system).

10.14. (c) 임상시험용 ATMP의 경우, 최소한 공기 품질 시스템의 적합성(ISO 14644-1 및 ISO 14664-2에 따른)과 미생물 및 비생균 입자 오염 위험을 적절히 관리할 수 있는 시설의 적합성을 확인하여야 한다. 의도한 제조 공정의 특정 위험을 고려할 때 핵심적인 시설의 그 밖의 측면도 적격성 평가를 하여야 한다(예: 복제 가능 바이러스 벡터를 사용하는 경우의 밀폐 조치). 핵심 설비도 적격성 평가를 하여야 한다.

10.14. (c) For investigational ATMPs, it is expected that at least the suitability of the air quality system (in accordance with ISO 14644-1 and ISO 14664-2) and the suitability of the premises to adequately control the risk of microbial and non-viable particle contamination is verified. Any other aspect of the premises that is critical having regard to the specific risks of the intended manufacturing process should be qualified (e.g. containment measures when viral replicating vectors are used). Critical equipment should be qualified also.

10.15. 이미 적격성 평가를 마친 시설에서 새로운 유형의 ATMP 제조를 시작하기 전에, 제조업자는 새 제조 공정/새 제품의 특정 위험과 특성을 고려하여 재적격성 평가가 필요한지 평가하여야 한다. 예를 들어, 시설이 개방 공정에 대하여 적격성 평가를 받았고 밀폐 시스템을 도입하는 경우, 시설의 (기존) 적격성 평가가 최악 조건을 포괄한다고 볼 수 있으므로 재적격성 평가가 필요하지 않다. 반면, 시설이 단순한 제조 공정에 대하여 적격성 평가를 받았는데 예를 들어 추가 수준의 밀폐가 필요할 수 있는 더 복잡한 공정을 도입하는 경우에는 재적격성 평가가 필요하다. 마찬가지로, 시설 배치에 중대한 변경이 있으면 재적격성 평가가 필요한지 평가하여야 한다.

10.15. Before starting the manufacturing of a new type of ATMP in premises that have already been qualified, the manufacturer should assess if there is a need for re-qualification having regard to the specific risks and characteristics of the new manufacturing process/new product. For example, if the premises have been qualified for open processing and a closed system is introduced, it can be assumed that the (existing) qualification of the premises covers a worst case scenario and therefore no re-qualification is needed. In contrast, when the premises have been qualified for a simple manufacturing process and a more complex process is introduced that e.g. may require an additional level of containment, requalification is required. Likewise, if there is a significant change in the lay out of the premises, there should be an assessment whether requalification is required.

10.16. 시설 및 설비는 적절한 주기로 재평가하여 의도한 작업에 계속 적합한지 확인하여야 한다.

10.16. Facilities and equipment should be re-evaluated at appropriate intervals to confirm that they remain suitable for the intended operations.

10.17. 제조업자 또는 경우에 따라 의뢰자나 품목허가권자는 시설 및 설비의 규격을 정하여야 한다. 사용자 요구사항 규격은 제품의 핵심품질특성과 제조 공정과 관련하여 확인된 위험(예: 다품목 시설에서 교차오염을 방지하기 위한 조치)이 적절히 다루어지도록 하여야 한다. 제품과 접촉하는 설비 부품 재질의 적합성도 사용자 요구사항 규격의 일부로 다루어야 한다.

10.17. The manufacturer, or - as appropriate - the sponsor or marketing authorisation holder should define the specifications for the premises and equipment. The user requirement specifications should ensure that the critical quality attributes of the product and the identified risks linked to the manufacturing processes are adequately addressed (e.g. measures to avoid cross-contamination in a multi-product facility). The suitability of the materials of the parts of the equipment that come into contact with the product should be also addressed as part of the user requirement specifications.

10.18. 사용자 요구사항 규격이 GMP에 적합함을 입증하고 문서화하여야 한다.

10.18. The compliance of the user requirement specifications with GMP should be demonstrated and documented.

10.19. 제조업자 또는 경우에 따라 의뢰자나 품목허가권자는 시설/설비가 사용자 규격에 적합하고 GMP 요건에 부합하는지 확인하여야 한다. 일반적으로 이는 다음 단계를 포함한다.

10.19. The manufacturer or - as appropriate - the sponsor or marketing authorisation holder should verify that the premises/equipment comply with the user specifications and are in line with GMP requirements. Typically, this involves the following steps:

10.20. (a) 설치 적격성 평가(IQ): 최소한 다음을 확인하여야 한다.

10.20. (a) Installation Qualification (IQ): As a minimum, it should be verified that:

• (i) 구성품, 설비, 배관 및 그 밖의 설치물이 사용자 규격에 맞게 설치되었을 것,
• (ii) 운전 및 유지관리 지침이 (적절한 경우) 제공되었을 것,
• (iii) 계기가 적절히 교정되어 있고, 해당되는 경우 관련 경보가 작동할 것.

• (i) components, equipment, pipe work and other installations have been installed in conformity with the user specifications,
• (ii) operating and maintenance instructions are provided (as appropriate), and
• (iii) instruments are appropriately calibrated and –where applicable- associated alarms are functional.

10.21. (b) 운전 적격성 평가(OQ): 시설 및 설비가 설계대로(“최악” 조건을 포함하여) 운전되는 적합성을 시험하여야 한다.

10.21. (b) Operational Qualification (OQ): The suitability of the premises and equipment to operate as designed (including under “worst case” conditions) should be tested.

10.22. (c) 성능 적격성 평가(PQ): 시설 및 설비가 의도한 제조 공정의 요건에 따라(최악 조건을 가정하여) 일관되게 운전되는 적합성을 시험하여야 한다. 대용 물질이나 모의 제품을 사용한 시험도 허용된다.

10.22. (c) Performance Qualification (PQ): The suitability of the premises and equipment to operate consistently in accordance with the requirements of the intended manufacturing process (assuming worst case conditions) should be tested. A test with surrogate materials or simulated product is acceptable.

10.23. 확인된 일탈은 다음 적격성 평가 단계로 넘어가기 전에 해결하여야 한다. 그러나 경우에 따라 IQ, OQ 및 PQ를 동시에 수행하는 것이 적절할 수 있음을 인정한다. 공정 밸리데이션을 PQ와 동시에 수행하는 것도 허용될 수 있다.

10.23. Any deviations identified should be addressed before moving to the next qualification step. However, it is acknowledged that, in some cases, it may be appropriate to concurrently perform IQ, OQ and PQ. It may also be acceptable to perform the process validation concurrently with the PQ.

10.24. 설비의 기능이 운송 및 설치의 영향을 받지 않는 경우, 문서 검토와 일부 시험을 공급업체 현장에서 수행할 수 있으며(예: 공장 인수 시험을 통하여), 제조업자 현장에서 IQ/OQ의 해당 요소를 반복할 필요는 없다.

10.24. Where functionality of the equipment is not affected by transport and installation, the documentation review and some tests could be performed at the vendor’s site (e.g. through factory acceptance testing), without the need to repeat the relevant elements of IQ/OQ at the manufacturer’s site.

10.25. 마찬가지로, 동일한 설비 여러 대를 밸리데이션하는 경우, 제조업자는 위험 평가에 근거하여 적절한 시험 전략을 수립할 수 있다.

10.25. Likewise, when validating several identical pieces of equipment, it is acceptable for the manufacturer to establish a suitable testing strategy based on an evaluation of the risks.

10.26. 결과와 도출된 결론을 요약한 보고서를 작성하여야 한다. 적격성 평가 문서를 제3자(예: 공급업체, 설치업체)가 제공하는 경우, ATMP 제조업자 또는 경우에 따라 의뢰자나 품목허가권자는 제공된 문서가 충분한지, 또는 설비의 적합성을 확인하기 위하여 현장에서 추가 시험을 수행하여야 하는지(예: 의도한 제조 공정을 고려할 때 정보 공백이 있는 경우, 설비를 설비 제조업체가 의도한 것과 다르게 사용하려는 경우 등) 평가하여야 한다.

10.26. A report should be written summarizing the results and conclusions reached. When qualification documentation is supplied by a third party (e.g. vendor, installers), the ATMP manufacturer or -as appropriate - the sponsor or marketing authorisation holder should assess whether the documentation provided is sufficient, or if additional tests should be performed at the site to confirm suitability of the equipment (e.g. when information gaps exist having regard to the intended manufacturing process, if the equipment is to be used differently than as intended by the manufacturer of the equipment, etc.)

10.27. 시설/설비의 적격성 평가를 제3자에게 위탁하는 경우, 13항에 규정된 원칙도 적용된다.

10.27. Where the qualification of the premises/equipment is outsourced to a third party, the principles laid down in Section 13 also apply.

10.28. 제품과 접촉하는 재사용 기구 및 설비 부품에 적용하는 세척 절차는 밸리데이션하여야 한다.

10.28. The cleaning procedures applied to re-usable tools and parts of equipment that enter into contact with the product should be validated.

10.29. 세척 밸리데이션은 특정 세척 절차가 오염물질, 이전 제품의 잔류물 및 세척제를 미리 정한 기준치 미만으로 효과적이고 재현성 있게 제거한다는 문서화된 증거이다. 세척 밸리데이션을 수행하는 방법은 하나 이상일 수 있다. 목적은 세척 공정이 미리 정한 허용기준을 일관되게 충족함을 입증하는 것이다. 미생물 및 엔도톡신 오염 위험을 적절히 평가하여야 한다.

10.29. Cleaning validation is the documented evidence that a given cleaning procedure effectively and reproducibly removes contaminants, residues from previous product, and cleaning agents below a pre-defined threshold. There may be more than one way to perform cleaning validation. The objective is to demonstrate that the cleaning process consistently meets the predefined acceptance criteria. The risk of microbial and endotoxin contamination should be duly assessed.

10.30. 세척 밸리데이션 전략을 설계할 때에는 다음 사항을 고려한다.

10.30. The following considerations apply when designing the cleaning validation strategy:

• 세척 공정의 효과에 영향을 미치는 요인(예: 작업자, 헹굼 시간, 세척 설비 및 사용하는 세척제의 양)을 파악하여야 한다. 변동 요인이 파악된 경우, 최악 상황을 세척 밸리데이션 시험의 기준으로 삼아야 한다.
• 세척 공정의 사용 후 세척 전 보관 시간(dirty hold time)과 세척 후 사용 전 보관 시간(clean hold time)을 정하기 위하여 제조와 세척 사이, 세척과 사용 사이 시간의 영향을 고려하여야 한다.
• 출발물질이 부족하여 타당한 경우, 모사 물질을 사용할 수 있다.

• Factors that influence the effectiveness of the cleaning process (e.g. operators, rinsing times, cleaning equipment and amounts of cleaning agents used) should be identified. If variable factors have been identified, the worst case situations should be used as the basis for cleaning validation studies.
• The influence of the time between manufacture and cleaning, and between cleaning and use should be taken into account to define dirty and clean hold times for the cleaning process.
• When justified due to the scarcity of the starting materials, simulating agents may be used.

10.31. 밀접하게 관련된 ATMP의 세척 절차는 개별적으로 밸리데이션할 필요가 없다. 최악 조건을 고려한 단일 밸리데이션 시험이 허용된다.

10.31. Cleaning procedures for closely related ATMPs do not need to be individually validated. A single validation study which considers the worst case scenario is acceptable.

10.32. 세척 밸리데이션은 문서에 기술하여야 하며, 그 문서에는 다음을 포함하여야 한다.

10.32. Cleaning validation should be described in a document, which should cover:

• (i) 설비별 상세 세척 절차: 적절히 타당성이 입증되면 그룹화 방식¹⁸이 허용된다(예: 설계는 같으나 용량이 다른 공정 용기의 세척). 유사한 유형의 설비를 함께 그룹화하는 경우, 세척 밸리데이션 대상으로 선정한 특정 설비의 타당성을 제시하여야 한다. 설비 선정은 최악 조건(예: 용량이 더 큰 용기)을 대표하여야 한다.
• (ii) 검체 채취 절차: 검체 채취는 제조 설비에 따라 면봉 채취 및/또는 헹굼 또는 그 밖의 방법으로 수행할 수 있다. 검체 채취 재료와 방법은 결과에 영향을 미쳐서는 안 된다. 면봉 채취의 경우, “최악”으로 확인된 위치에서 검체를 채취하여야 한다. 사용하는 모든 검체 채취 방법으로, 설비 안에서 검체를 채취한 모든 제품 접촉 재질에서 회수가 가능함을 입증하여야 한다.
• (iii) 사용할 밸리데이션된 분석 방법.
• (iv) 특정 한도 설정의 과학적 근거를 포함한 허용기준.

• (i) Detailed cleaning procedure for each piece of equipment: Grouping approaches¹⁸ are acceptable if appropriately justified (e.g. cleaning of processing vessels of the same design but with different capacity). Where similar types of equipment are grouped together, a justification of the specific equipment selected for cleaning validation is expected. The selection of the equipment should be representative of the worst case scenario (for example, the higher capacity vessel).
• (ii) Sampling procedures: Sampling may be carried out by swabbing and/or rinsing or by other means depending on the production equipment. The sampling materials and method should not influence the result. For swabs, sampling should be from locations identified as “worst case”. Recovery should be shown to be possible from all product contact materials sampled in the equipment with all the sampling methods used.
• (iii) Validated analytical methods to be used.
• (iv) Acceptance criteria, including the scientific rationale for setting the specific limits.

10.33. 세척 방법이 밸리데이션되었음을 입증하기 위하여, 세척 절차는 위해성 평가에 근거한 적절한 횟수만큼 수행하여 허용기준을 충족하여야 한다(보통 최소 연속 3배치). 제조 공정에 일회용품만 사용하는 경우, 세척 밸리데이션을 축소하거나 생략할 수 있다.

10.33. The cleaning procedure should be performed an appropriate number of times based on a risk assessment and meet the acceptance criteria in order to prove that the cleaning method is validated (usually three consecutive batches as a minimum). Cleaning validation may be reduced or not required if only disposables are used in the manufacturing process.

10.34. 청결도의 육안 확인은 세척 밸리데이션 허용기준의 중요한 부분이다. 그러나 일반적으로 이 기준만 단독으로 사용하는 것은 허용되지 않는다. 허용 가능한 잔류물 결과가 나올 때까지 세척과 재시험을 반복하는 것도 허용 가능한 방식으로 보지 않는다.

10.34. A visual check for cleanliness is an important part of the acceptance criteria for cleaning validation. However, it is not generally acceptable for this criterion alone to be used. Repeated cleaning and retesting until acceptable residue results are obtained is not considered an acceptable approach either.

10.35. 임상시험용 ATMP의 경우, 세척 확인(cleaning verification)이 허용된다. 이 경우, 설비가 청결하고 이후 사용할 수 있다는 결론을 뒷받침할 수 있는 충분한 확인 데이터가 있어야 한다.

10.35. For investigational ATMPs, cleaning verification is acceptable. In such cases, there should be sufficient data from the verification to support a conclusion that the equipment is clean and available for further use.

10.36. 공정 밸리데이션은 제조 공정이 특정 변수 범위 안의 결과를 일관되게 산출할 수 있다는 문서화된 증거이다. 출발물질의 특성에 따른 완제품의 어느 정도 변동성은 ATMP에 본질적이라는 점을 인정하지만, ATMP 공정 밸리데이션의 목적은 완제품 특성이 정해진 범위 안에 있음(품목허가 조건에 따라)을 입증하는 것이다.

10.36. Process validation is the documented evidence that the manufacturing process can consistently produce a result within specific parameters. While it is acknowledged that some degree of variability of the finished product due to the characteristics of the starting materials is intrinsic to ATMPs, the aim of the process validation for ATMPs is to demonstrate that the finished product characteristics are within a given range (in compliance with the terms of the marketing authorisation).

10.37. 공정 밸리데이션 전략은 문서(“밸리데이션 계획서”)로 정하여야 한다. 계획서에는 개발 데이터 또는 문서화된 공정 지식에 근거하여 핵심공정변수, 핵심품질특성 및 관련 허용기준을 정하고(적절한 경우 그 타당성을 제시하고) 있어야 한다. 채택한 접근 방식의 타당성을 제시하여야 한다. 적절한 경우, 계획서에는 밸리데이션 활동 중 조사하거나 모니터링하여야 할 그 밖의 (비핵심) 특성과 변수, 그리고 이를 포함한 이유를 명시하여야 한다.

10.37. The strategy to process validation should be laid down in a document (“validation protocol”). The protocol should define (and justify as appropriate) the critical process parameters, critical quality attributes and the associated acceptance criteria based on development data or documented process knowledge. The approach retained should be justified. As appropriate, the protocol should identify other (non-critical) attributes and parameters which should be investigated or monitored during the validation activity, and the reasons for their inclusion.

10.38. 계획서에는 다음 사항도 명시하여야 한다.

10.38. The following should also be specified in the protocol:

• (i) 사용할 설비/시설 목록(측정·모니터링·기록 설비 포함)과 그 교정 상태.
• (ii) 분석 방법 목록과 적절한 경우 그 밸리데이션 방법.
• (iii) 제안하는 공정 중 관리와 그 허용기준, 그리고 각 공정 중 관리를 선정한 이유.
• (iv) 필요한 경우, 수행할 추가 시험과 그 허용기준.
• (v) 검체 채취 계획과 그 근거.
• (vi) 결과의 기록 및 평가 방법.
• (vii) 배치의 출하 및 인증 절차(해당되는 경우).
• (viii) 완제품 기준(품목허가에 규정된 대로).

• (i) List of the equipment/facilities to be used (including measuring/monitoring/recording equipment) together with the calibration status.
• (ii) List of analytical methods and how they are to be validated, as appropriate.
• (iii) Proposed in-process controls with acceptance criteria and the reason(s) why each in-process control is selected.
• (iv) Where required, additional testing to be carried out with acceptance criteria.
• (v) Sampling plan and the rationale behind it.
• (vi) Methods for recording and evaluating results.
• (vii) Process for release and certification of batches (if applicable).
• (viii) Specifications for the finished product (as provided for in the marketing authorisation).

10.39. 일반적으로 일상 조건에서 제조한 최소 연속 3배치가 공정의 밸리데이션을 구성하는 것으로 인정된다. 표준 제조 방법을 사용하는지, 유사한 제품이나 공정을 이미 해당 제조소에서 사용하고 있는지, 출발물질의 변동성(자가 대 동종), 임상 적응증(희귀질환: 소수의 배치만 생산됨)을 고려하여 다른 배치 수의 타당성을 제시할 수 있다.

10.39. It is generally accepted that, as a minimum, three consecutive batches manufactured under routine conditions constitute a validation of the process. An alternative number of batches may be justified taking into account whether standard methods of manufacture are used, whether similar products or processes are already used at the site, the variability of starting material (autologous v. allogenic), clinical indication (rare disease: only few batches will be produced).

10.40. 대부분의 ATMP에서 전형적인 세포/조직의 제한된 가용성 때문에 실용적인 접근 방식의 개발이 필요하다. 공정 밸리데이션 접근 방식은 이용 가능한 조직/세포의 양을 고려하여야 하며, 처리하는 각 배치로부터 공정에 관한 경험을 최대한 얻는 데 초점을 맞추어야 한다. 축소된 공정 밸리데이션은 가능한 경우 생산의 일관성을 입증하기 위한 추가 공정 중 시험으로 보완하여야 한다.

10.40. The limited availability of the cells/tissues which is typical for most ATMPs requires the development of pragmatic approaches. The approach to process validation should take into account the quantities of tissue/cells available and should focus on gaining maximum experience of the process from each batch processed. Reduced process validation should, where possible, be offset by additional in-process testing to demonstrate consistency of production:

10.41. 출발물질이 부족한 경우(예: 자가 ATMP, 공여자 매칭 상황의 동종 ATMP, MCB로 세포를 증식하지 않는 동종 ATMP), 대용 물질의 사용이 허용될 수 있다. 대용 출발물질의 대표성을 평가하여야 하며, 예를 들어 공여자 연령, 건강한 공여자 유래 물질의 사용, 해부학적 유래 부위(예: 대퇴골 대 장골능) 또는 그 밖의 다른 특성(예: 대표적인 세포 유형의 사용 또는 제품 기준에서 예정한 것보다 높은 계대수의 세포 사용)을 포함한다.

10.41. The use of surrogate material may be acceptable when there is shortage of the starting materials (e.g. autologous ATMPs, allogeneic in a matched-donor scenario, allogeneic where there is no expansion of cells to MCB). The representativeness of surrogate starting material should be evaluated, including -for example- donor age, use of materials from healthy donors, anatomical source (e.g. femur vs. iliac crest) or other different characteristics (e.g. use of representative cell-types or use of cells at a higher passage number than that foreseen in the product specifications).

10.42. 가능한 경우, 제조 공정의 주요 측면에 대하여 대용 물질 사용을 실제 출발물질 검체로 보완하는 것을 고려하여야 한다. 예를 들어, 유전 질환을 치료하기 위하여 자가 세포를 변형하는 ATMP의 경우, (해당 질환에 이환된) 자가 세포를 사용한 공정 밸리데이션은 유전자 변형 자체에 초점을 둔 공정 부분으로 한정할 수 있다. 그 밖의 측면은 대표적인 대용 세포 유형을 사용하여 밸리데이션할 수 있다.

10.42. Where possible, consideration should be given to complementing the use of surrogate materials with samples from the actual starting materials for key aspects of the manufacturing process. For instance, in the case of an ATMP based on modification of autologous cells to treat a genetic disorder, process validation using the autologous cells (affected by the condition) may be limited to those parts of the process that focus on the genetic modification itself. Other aspects could be validated using a representative surrogate cell type.

10.43. 출발물질의 가용성이 제한되거나 환자에 대한 유익성-위해성 비가 큰 경우, 동시적 밸리데이션이 허용될 수 있다. 동시적 밸리데이션을 수행하기로 한 결정은 타당성을 제시하여야 하며, 계획서를 정하여야 한다. 이후 배치 제조 데이터를 정기적으로 검토하여 제조 공정이 품목허가의 기준에 적합함을 보장할 수 있는지 확인하여야 한다.

10.43. Due to the limited availability of the starting materials and/or where there is a strong benefit-risk ratio for the patient, a concurrent validation may be acceptable. The decision to carry out concurrent validation should be justified and a protocol should be defined. Regular reviews of data from the manufacture of batches should be subsequently used to confirm that the manufacturing process is able to ensure that the specifications in the marketing authorization are complied with.

10.44. 동시적 밸리데이션 접근 방식을 채택한 경우, 해당 배치가 정해진 기준을 충족한다는 결론을 뒷받침할 충분한 데이터가 있어야 한다. 결과와 결론은 공식적으로 문서화하고 배치 인증 전에 QP가 이용할 수 있어야 한다.

10.44. Where a concurrent validation approach has been adopted, there should be sufficient data to support the conclusion that the batch meets the defined criteria. The results and conclusion should be formally documented and available to the QP prior to the certification of the batch.

10.45. 동일한 제조 플랫폼을 밀접하게 관련된 여러 제품(예: 바이러스 벡터를 같은 제조 공정에 따라 제조하는 유전자 변형 세포)에 사용하는 경우, 새 제품마다 밸리데이션 작업의 범위는 공정에 대한 타당하고 문서화된 위해성 평가에 근거하여야 한다. 이때 공정의 각 주요 단계에 대하여 기존의 관련 공정 밸리데이션 작업을 포함한 공정 지식의 정도를 고려하여야 한다. 따라서 그 밖의 제조 단계가 동일하게 유지되는 한, 밸리데이션을 공정에 새로 추가된 단계로만 한정할 수 있다.

10.45. Where the same manufacturing platform is used for a number of closely related products (e.g. genetically modified cells where viral vectors are manufactured according to the same manufacturing process), the extent of validation work for each new product should be based on a justified and documented risk assessment of the process. This should take into account the extent of process knowledge, including existing relevant process validation work, for each significant step in the process. Thus, in so far as the other manufacturing steps remain the same, it may be possible to limit the validation to only the steps that are new to the process.

10.46. 임상시험용 ATMP의 제조 공정은 밸리데이션할 것이 요구되지 않으나, 임상시험 승인 요건에 대한 적합성을 보장하기 위하여 적절한 모니터링 및 관리 조치를 시행하여야 한다. 또한 무균 공정(그리고 해당되는 경우 멸균 공정)은 밸리데이션되어 있어야 한다.

10.46. The manufacturing process for investigational ATMPs is not expected to be validated but appropriate monitoring and control measures should be implemented to ensure compliance with the requirements in the clinical trial authorisation. Additionally, it is expected that the aseptic processes (and, where applicable, sterilising processes) have been validated.

10.47. 공정 밸리데이션/평가 데이터는 개발 전반에 걸쳐 수집하여야 한다. 임상시험을 품목허가 신청의 근거로 사용하려면 임상시험용 ATMP의 제조 공정이 일관된 생산을 보장함을 입증하는 것이 중요하다.

10.47. Process validation/evaluation data should be collected throughout the development. It is noted that for the clinical trial to be used in support of a marketing authorisation application it is important to demonstrate that the manufacturing process of the investigational ATMP ensures consistent production.

10.48. 분석 방법의 밸리데이션은 분석 방법이 의도한 목적에 적합함을 보장하기 위한 것이다. 유럽약전 또는 회원국 약전에 수재되어 있거나 제품별 모노그래프에 연계된 분석절차로서 모노그래프에 따라 수행하는 것은 통상 밸리데이션된 것으로 간주한다. 이 경우, 밸리데이션된 시험이 의도한 목적에 적합한지 확인하여야 한다.

10.48. The validation of analytical methods is intended to ensure the suitability of the analytical methods for the intended purpose. Analytical procedures, which are either described in the European Pharmacopoeia, the pharmacopoeia of a Member State, or are linked to a product specific monograph, and are performed according to the monograph, are normally considered as validated. In such cases, the suitability of the validated test for the intended purpose should be verified.

10.49. 모든 분석 방법은 품목허가 신청 단계에서 밸리데이션되어 있어야 한다.

10.49. All analytical methods should be validated at the stage of marketing authorisation application.

10.50. 임상 개발 중에는 단계적 접근 방식을 적용할 수 있다.

10.50. During clinical development a gradual approach can be applied:

• 최초 인체 적용 및 탐색적 임상시험: 무균 시험 및 미생물 시험은 밸리데이션하여야 한다. 또한 환자 안전을 보장하기 위한 그 밖의 시험도 밸리데이션하여야 한다(예: 레트로바이러스 벡터를 사용하는 경우, 복제 가능 레트로바이러스 시험용 분석 방법을 밸리데이션하여야 한다).
• 임상 개발 전반에 걸쳐 핵심품질특성(예: 바이러스 및/또는 그 밖의 생물 유래 불순물의 불활화/제거)을 측정하는 데 사용하는 분석 방법의 적합성을 확립하여야 하나, 완전한 밸리데이션은 요구되지 않는다. 역가 시험은 확증적 임상시험 전에 밸리데이션되어 있어야 한다.
• 확증적 임상시험: 배치 출하 시험 및 안정성 시험용 분석 방법의 밸리데이션이 요구된다.

• First-in-man and exploratory clinical trials: Sterility and microbial assays should be validated. In addition, other assays that are intended to ensure patient's safety should also be validated (e.g. when retroviral vectors are used, the analytical methods for testing for replication competent retrovirus should be validated).
• Throughout the clinical development, the suitability of analytical methods used to measure critical quality attributes (e.g. inactivation/removal of virus and/or other impurities of biological origin) should be established but full validation is not required. Potency assays are expected to be validated prior to pivotal clinical trials.
• Pivotal clinical trials: Validation of analytical methods for batch release and stability testing is expected.

10.51. 운송 조건은 ATMP의 품질에 결정적인 영향을 미칠 수 있다. 운송 조건은 문서로 정하여야 한다.

10.51. Transport conditions may have a crucial impact on the quality of ATMPs. The transport conditions should be defined in writing.

10.52. 정해진 운송 조건(예: 온도, 용기 유형 등)의 적절성을 입증하여야 한다.

10.52. The adequacy of the defined transport conditions (e.g. temperature, type of container, etc.) should be demonstrated.

10.53. 정해진 운송 조건의 준수는 제조업자의 책임 범위에 속하지 않는다(계약으로 그 책임을 맡은 경우는 제외). 이러한 준수는 GMP의 적용 범위 밖이다.

10.53. Compliance with the defined transport conditions falls outside the responsibility of the manufacturer (unless such responsibility is assumed by means of contract). Such compliance is outside the scope of GMP.

11.10. EEA 내 ATMP의 각 제조소에는 최소 1명의 QP(Qualified Person)를 두어야 한다.¹⁹ QP가 각 제조소에 연속적으로 업무를 제공하는 능력이 저해되지 않는다면, 2개 이상의 제조소가 같은 QP를 두는 것이 배제되지 않는다.

11.10. Each manufacturing site of ATMPs in the EEA must have at least one Qualified Person (“QP”).¹⁹ It is not excluded that two or more sites may have the same QP, provided that this does not impair the ability of the QP to provide his services to each of the sites in a continuous fashion.

11.11. 11.5항을 저해하지 않는 범위에서, ATMP 배치는 QP의 인증을 받은 후에만 판매, 시장 공급 또는 임상시험용으로 출하하여야 한다. 배치는 출하될 때까지 제조소에 머물러 있거나 격리 상태로 다른 허가된 제조소로 운송되어야 한다. 인증되지 않은 배치가 출하되지 않도록 보장하는 안전장치를 마련하여야 한다. 이러한 안전장치는 물리적(구분 보관 및 표시를 통한) 또는 전자적(컴퓨터화 시스템을 통한)일 수 있다. 인증되지 않은 배치를 한 허가된 제조소에서 다른 제조소로 옮길 때에도 조기 출하를 방지하는 안전장치가 유지되어야 한다.

11.11. Without prejudice to Section 11.5, batches of ATMPs should only be released for sale, supply to the market, or for use in clinical trial after certification by a QP. Until a batch is released, it should remain at the site of manufacture or be shipped under quarantine to another authorised site. Safeguards to ensure that uncertified batches are not released should be in place. These safeguards may be physical (via the use of segregation and labelling) or electronic (via the use of computerized systems). When uncertified batches are moved from one authorised site to another, the safeguards to prevent premature release should remain.

11.12. ATMP를 담당하는 QP는 Directive 2001/83 제49조에 규정된 자격 요건을 갖추는 것에 더하여, 세포 및 조직 생물학, 생명공학 기술, 세포 처리, 특성분석 및 역가 시험을 포함하여 이 제품의 고유한 특성과 관련된 교육훈련과 경험을 갖추어야 한다. QP는 자신이 책임지는 ATMP의 유형과 제조 단계에 관하여 상세한 지식을 갖추어야 한다.

11.12. In addition to having the qualification requirements provided for under Article 49 of Directive 2001/83, QPs responsible for ATMPs should have training and experience relevant to the specific characteristics of these products, including cell and tissue biology, biotechnological techniques, cell processing, characterization and potency testing. QPs should have detailed knowledge of the type of ATMP and manufacturing steps for which they are taking responsibility.

11.13. QP의 주된 책임은 EU에서 생산된 각 배치가 다음에 따라 제조되고 시험되었음을 확인하고 인증하는 것이다.

11.13. The QP’s main responsibility is to verify and certify that each batch produced in the EU has been manufactured and checked in accordance with:

• (i) 품목허가/임상시험 승인 요건,
• (ii) GMP를 포함하여 의약품 제조를 규율하는 관련 규정,
• (iii) 수출의 경우, 수입국의 관련 제품 기준.

• (i) the requirements of the marketing authorisation/clinical trial authorisation,
• (ii) relevant regulations governing the manufacture of medicinal products, including GMP, and
• (iii) relevant product specifications in the destination country (in the case of exports).

11.14. QP는 다음에 접근할 수 있어야 한다.

11.14. QPs should have access to:

• (i) 관련 요건이 준수되었는지 평가하는 데 필요한 품목허가/임상시험 승인의 세부 사항,
• (ii) 수입 활동이 있는 경우 이를 포함하여, ATMP의 전체 제조 공정에 관한 관련 데이터.

• (i) the necessary details of the marketing authorisation/clinical trial authorisation to assess if the relevant requirements have been complied with, and
• (ii) relevant data about the entire manufacturing process of the ATMP, including importation activities if any.

11.15. 제3국에서 임상시험용 ATMP를 수입하는 경우, QP는 배치의 품질이 임상시험 승인 조건(제품 규격 파일 조건의 준수 포함)에 부합하고, EU에서 적용하는 GMP 요건과 최소한 동등한 품질 기준에 따라 제조되었음을 보장하여야 한다.²⁰

11.15. In case of imports of investigational ATMPs from third countries, the QP should ensure that the quality of the batch is in accordance with the terms of the clinical trial authorisation (including compliance with the terms of the Product Specification File) and that it has been manufactured in accordance with quality standards at least equivalent to the GMP requirements applied in the EU.²⁰

11.16. 제3국에서 허가된 ATMP를 수입하는 경우, QP는 유효성분에 대한 완전한 정성·정량 분석과 그 밖의 필요한 확인 등을 통하여 배치의 품질이 품목허가 조건에 부합함을 보장하여야 한다.²¹ 그러나 ATMP의 경우 유효성분을 완제품과 분리하는 것이 항상 가능하지는 않다는 점을 인정한다. 재시험 전략은 품목허가 조건에 따라야 한다.

11.16. In case of imports of authorised ATMPs from third countries, the QP should ensure that the quality of the batch is in accordance with the terms of the marketing authorisation, including by means of a full qualitative and quantitative analysis of the active substance(s) as well as any other necessary checks.²¹ However, it is acknowledged that for ATMPs it is not always possible to separate the active substance from the finished product. The re-testing strategy should be in accordance with the terms of the marketing authorisation.

11.17. 또한 이용 가능한 물질의 양이 제한되거나(예: 자가 유래 제품) 유효기간이 짧아 이중 출하 시험이 어려운 경우, 제3국에서 수행한 시험에 의존하는 것이 타당할 수 있다. 이 경우, 제3국에서의 시험은 GMP 인증 시설에서(허가된 ATMP의 경우) 또는 EU에서 적용되는 것과 동등한 GMP 조건에서(임상시험용 ATMP의 경우) 수행하여야 한다.

11.17. Additionally, it may be justified to rely on testing performed in the third country in cases where the limited amount of material available (e.g. autologous products) or the short shelf-life impedes double release testing. In such cases, the testing in the third country should be conducted in GMP-certified facilities (in the case of authorised ATMPs) or under GMP conditions equivalent to those applicable in the EU (in the case of investigational ATMPs).

11.18. QP가 제3국에서 채취한 검체의 시험에 의존하고자 하는 경우, 제3국에서 채취한 검체가 여전히 해당 배치를 대표하도록 운송 및 보관 조건이 적절하여야 한다.

11.18. When the QP wishes to rely on testing of samples taken in a third country, transport and storage conditions should be adequate, so as to ensure the samples taken in the third country are still representative of the batch.

11.19. 어떠한 경우에도 배치를 인증하기 전에 보관 및 운송 조건을 확인하여야 하며, 이 조건은 품목허가/임상시험 승인 조건에 부합하여야 한다.

11.19. In all cases, the conditions of storage and transport should be checked before certifying any batch; these conditions must be in accordance with the terms of the marketing authorisation/clinical trials authorisation.

11.20. 경우에 따라 QP는 제품 제조에 관여하는 제조소의 전반적인 GMP 준수를 증명하는 제3자 실사에 의존할 수 있다. 이 경우, 책임이 명확하게 구분되어야 하며 13항의 일반 요건도 적용된다.

11.20. In some cases the QP may rely on audits conducted by third parties attesting the general compliance with GMP in sites involved in the manufacture of the product. In these cases, there should be a clear delimitation of responsibilities and the general requirements in Section 13 also apply.

11.21. QP는 실사 결과의 검토와 위탁 업무에 대한 지속적 의존을 가능하게 하는 모든 문서에 접근할 수 있어야 한다.

11.21. The QP should have access to all documentation which facilitates review of the audit outcome and continued reliance on the outsourced activity.

11.22. 완제품 배치를 인증하는 QP는 해당 배치의 모든 제조 단계에 대하여 전적인 책임을 질 수도 있고, 배치의 제조 및 관리 중 특정 단계의 적합성을 확인한 다른 QP와 이 책임을 나눌 수도 있다.

11.22. The QP who performs certification of the finished product batch may assume full responsibility for all stages of manufacture of the batch, or this responsibility may be shared with other QPs who have confirmed compliance of specific steps in the manufacture and control of a batch.

11.23. 제조소가 일부 제조 작업만 수행하는 경우, 해당 제조소의 QP는 (최소한) 그 제조소가 수행한 작업이 GMP와, 그 제조소가 책임지는 작업을 상세히 규정한 서면 계약의 조건에 따라 수행되었음을 확인하여야 한다.

11.23. If a site only undertakes partial manufacturing operations, the QP at that site must (as a minimum) confirm that the operations undertaken by the site have been performed in accordance with GMP and the terms of the written agreement detailing the operations for which the site is responsible.

11.24. 한 배치의 평가에 둘 이상의 QP가 관여하는 경우, 완제품 배치의 적합성에 관한 QP 간 책임 분담(일탈 평가 책임에 관한 세부 사항 포함)을 문서로 명확히 정하여야 한다.

11.24. Where more than one QP is involved in the assessment of one batch, the division of responsibilities amongst QPs in relation to compliance of the finished batch (including details on the responsibility for assessment of any deviations) should be clearly laid down in writing.

11.25. QP는 자신이 책임을 지는 업무와 관련된 모든 문서에 접근할 수 있어야 한다.

11.25. The QP should have access to any documentation relevant to the task for which they are talking responsibility.

11.26. 배치 출하 절차는 다음 단계를 포함한다.

11.26. The process of batch release includes the following steps:

11.27. (a) 배치의 제조 및 시험이 적용 요건에 따라 이루어졌는지 확인한다. 여기에는 다음 사항이 포함된다.

11.27. (a) Checking that the manufacture and testing of the batch has been done in accordance with applicable requirements, including that:

• (i) 모든 제조 단계(관리 및 시험 포함)가 품목허가/임상시험 승인에 따라 이루어졌을 것,

  (i) all manufacturing steps (including controls and testing) have been done in accordance with the marketing authorisation/clinical trial authorisation,

• (ii) 원료, 출발물질(ATMP의 구성 요소인 매트릭스 또는 기기 포함) 및 포장재의 기준이 품목허가/임상시험 승인 조건에 적합할 것,

  (ii) the specifications for the raw materials, starting materials (including matrixes or devices that are a component of the ATMP) and packaging materials comply with the terms of the marketing authorisation/clinical trial authorisation,

• (iii) 자가유래 제품(또는 공여자 일치 시나리오)의 경우, 출발물질의 유래와 수여자 간 일치가 확인되었을 것(세포/조직의 유래에 관한 정보를 확인하여야 한다),

  (iii) in case of autologous products (or donor-matched scenario), the match between the origin of the starting material and the recipient has been verified (information on the origin of the cells/tissues should be checked),

• (iv) 완제품 제조에 사용한 첨가제가 적절한 품질이고 적절한 조건에서 제조되었을 것,

  (iv) the excipients used in the manufacturing of the finished product are of suitable quality and that they have been manufactured under adequate conditions,

• (v) 복합 ATMP의 경우, 사용한 의료기기가 의료기기에 관한 EU 법령에 규정된 관련 일반 안전성 및 성능 요건에 적합하고 복합 ATMP에 사용하기에 적절할 것,

  (v) for combined ATMPs, the medical device(s) used comply with the relevant general safety and performance requirements provided for under the EU legislation on medical devices, and are adequate for the use in the combined ATMP,

• (vi) 해당되는 경우, 배치 제조에 사용한 모든 물질의 바이러스·미생물 안전성 및 TSE 상태가 품목허가/임상시험 승인 조건에 적합할 것,

  (vi) where applicable, the viral and microbial safety and TSE status of all materials used in batch manufacture is compliant with the terms of the marketing authorisation/clinical trial authorisation,

• (vii) 요구되는 모든 공정 관리 및 점검(환경 모니터링 포함)이 이루어졌고 적절한 기록이 있을 것,

  (vii) all required in-process controls and checks (including environmental monitoring) have been made and appropriate records exists,

• (viii) 완제품 품질관리 시험 데이터가 관련 기준에 적합할 것,

  (viii) finished product quality control test data complies with the relevant specifications,

• (ix) 지속적 안정성 데이터가 계속해서 인증을 뒷받침할 것,

  (ix) on-going stability data continues to support certification,

• (x) 제품 제조 또는 시험에서 발생한 모든 일탈의 영향이 평가되었고 추가 점검 및 시험이 완료되었을 것,

  (x) the impact of any deviation to product manufacturing or testing has been evaluated and any additional checks and tests are complete,

• (xi) 인증 대상 배치와 관련된 모든 조사가 완료되었고 그 결과가 배치 인증을 뒷받침할 것,

  (xi) all investigations related to the batch being certified has been completed and supports the certification of the batch,

• (xii) 자율점검 프로그램이 운영되고 있을 것,

  (xii) the self-inspection programme is active,

• (xiii) 보관 및 운송에 관한 적절한 체계가 마련되어 있을 것,

  (xiii) appropriate arrangements for storage and transport exist, and

• (xiv) 해당되는 경우, Directive 2001/83/EC 제54조에 규정된 안전 특성(safety features)이 있는지 확인되었을 것.²²

  (xiv) the presence of the safety features referred to in Article 54 of Directive 2001/83/EC have been verified, where applicable.²²

11.28. 위 확인이 이루어지도록 보장할 책임은 QP에게 있으나, 이 업무는 적절히 교육훈련을 받은 직원 또는 제3자에게 위임할 수 있다.

11.28. While the QP has responsibility for ensuring that the above verifications are done, these tasks may be delegated to appropriately trained personnel or third parties.

11.29. 임상시험용 ATMP의 경우, 활용할 수 있는 관련 정보의 양은 개발 단계에 따라 달라진다(예: 임상시험용 복합 ATMP에 사용하는 의료기기 역시 임상시험 단계에 있을 수 있으며, 이 경우 QP의 역할은 제조업자가 정한 품질 기준이 지켜지도록 보장하는 것이다). 임상시험용 ATMP의 경우, QP의 평가는 임상시험용 ATMP의 품질과 관련하여 활용할 수 있는 모든 데이터와 정보에 근거하여야 한다.

11.29. In the case of investigational ATMPs, the amount of relevant information available will depend on the stage of development (e.g. medical devices used in an investigational combined ATMP may be in an investigational phase as well and, in such cases, the role of the QP is to ensure that the quality specifications set by the manufacturer are respected). For investigational ATMPs, the assessment of the QP should be based on all available data and information relevant to the quality of the investigational ATMP.

11.30. (b) QP에 의한 완제품 배치 인증. QP는 각 생산 배치가 품목허가/임상시험 승인 요건 및 GMP를 포함한 그 밖의 모든 관련 규제 요건에 따라 제조되고 확인되었음을 인증하여야 한다.

11.30. (b) Certification of the finished product batch by the QP. The QP must certify that each production batch has been manufactured and checked in accordance with the requirements of the marketing authorisation/clinical trial authorisation, and all other relevant regulatory requirements, including GMP.

11.31. QP는 인증 사항을 이를 위해 마련한 대장 또는 이에 준하는 문서에 기록하여야 하며, 이 문서는 항상 최신 상태로 유지하여야 한다. 대장 또는 이에 준하는 문서는 해당 배치의 유효기간 만료 후 1년 또는 QP의 배치 인증 후 최소 5년 중 더 긴 기간 동안 규제당국이 이용할 수 있도록 보관하여야 한다.

11.31. The certification should be recorded by the QP in a register or equivalent document provided for that purpose, which must be kept up to date. The register or equivalent document must remain at the disposal of the competent authority for one year after expiry of the batch to which it relates or at least five years after certification of the batch by the QP, whichever is the longest.

11.32. 임상시험용 ATMP의 경우, 인증 기록은 해당 배치를 사용한 마지막 임상시험의 종료 또는 공식 중단 후 최소 5년간 보관하여야 한다.

11.32. For investigational ATMPs, the certification must be kept for at least five years after the completion or formal discontinuation of the last clinical trial in which the batch was used.

11.33. (c) 배치에 출하 상태 부여. 이는 배치를 판매, 수출 또는 (임상시험용 ATMP의 경우) 임상시험에 사용하도록 실제로 출하하는 단계이다.

11.33. (c) Assigning the release status to the batch. This is the step that effectively releases the batch for sale, export, or (in case of an investigational ATMP) use in a clinical study.

11.34. QP가 출하 제조소에 인증이 이루어졌음을 알리는 통지는 공식적이고 명확하여야 한다.

11.34. The notification by a QP to the releasing site that certification has taken place should be formal and unambiguous.

11.35. 임상시험용 ATMP는 QP의 인증과 의뢰자의 임상시험 사용 출하라는 2단계 절차가 완료될 때까지 의뢰자의 관리하에 있어야 한다. 임상시험 실시기관에서 사용하도록 제품을 출하하는 절차는 제품의 유효기간을 고려하여 의뢰자와 제조업자가 합의하여야 한다. 두 단계 모두 적절히 문서화하여야 한다.

11.35. Investigational ATMPs should remain under the control of the sponsor until after completion of a two-step procedure: certification by the QP and release by the sponsor for use in a clinical trial. The process of release of the product for use in the clinical site should be agreed between the sponsor and the manufacturer taking into account the shelf-life of the product. Both steps should be documented as appropriate.

11.36. 임상시험용 ATMP를 한 임상시험 실시기관에서 다른 실시기관으로 이송하는 것은 예외로 남아야 한다. 이송이 이루어지는 경우, QP는 의뢰자와 합의하여 이송이 이루어져야 하는 구체적인 조건을 정하여야 한다.

11.36. Transfers of the investigational ATMPs from one trial site to another should remain the exception. When they occur, the QP – in agreement with the sponsor – should establish the specific conditions under which the transfers should take place.

11.37. 유효기간이 짧아 일부 ATMP는 모든 품질관리 시험이 완료되기 전에 출하하여야 할 수 있다. 이 경우 배치 인증 및 출하 절차를 여러 단계로 구성할 수 있다. 예를 들면 다음과 같다.

11.37. Due to short shelf-life, some ATMPs may have to be released before completion of all quality control tests. In this case, it is possible to organise the procedure for batch certification and release in various stages, for example:

• 11.38. - 지정된 자가 배치 제조 기록, 환경 모니터링 결과(있는 경우) 및 이용 가능한 분석 결과를 평가하여, 투여를 위한 출하를 허용하는 QP의 최초 인증에 앞서 검토할 수 있도록 준비한다.
• 11.39. - QP의 최종 인증을 위하여 최종 분석 시험 결과와 이용 가능한 그 밖의 정보를 평가한다.

• 11.38. - Assessment by a designated person(s) of the batch processing records, results from environmental monitoring (where available) and the available analytical results for review in preparation for the initial certification by the QP, which allows release for administration.
• 11.39. - Assessment of the final analytical tests and other information available for final certification by the QP.

11.40. 지정된 자에 대한 업무 위임과 배치 인증 및 출하 절차에 관한 설명은 문서로 정하여야 한다.

11.40. The delegation of tasks to the designated person(s) and the description of the batch certification and release procedure should be laid down in writing.

11.41. 제품 출하 후 기준일탈 시험 결과가 얻어진 경우에 취할 조치(임상 의료진과의 연락 포함)를 기술한 절차를 마련하여야 한다.

11.41. A procedure should be in place to describe the measures to be taken (including liaison with clinical staff) where out of specification test results are obtained after the release of the product.

11.42. ATMP의 경우, 기준일탈 제품이 항상 제조 공정의 결함에 기인하는 것은 아니라는 점(예: 환자의 특발성 요인)을 인정한다. 모든 기준일탈 제품 사례를 조사하여야 하며, 제조 공정의 결함이 확인된 경우에는 재발 방지를 위하여 취한 관련 시정 조치 및/또는 예방 조치를 문서화하여야 한다. 일탈이 반복되는 경우, 제조 공정 변경의 필요성을 평가하여야 한다.

11.42. It is acknowledged that, in the case of ATMPs, out of specification products are not always attributable to failures in the manufacturing process (e.g. idiopathic factors of the patient). All instances of out of specification products should be investigated and, where a failure in the manufacturing process is identified, the relevant corrective and/or preventive actions taken to prevent recurrence documented. In case of recurrent deviations, the need for changes to the manufacturing process should be assessed.

11.43. 제조 공정은 ATMP의 품질뿐 아니라 안전성 및 유효성 특성에도 핵심적이므로, 적용하는 제조 공정과 관리 방법이 품목허가/임상시험 승인에 부합하고 GMP가 준수되도록 보장하는 것이 특히 중요하다. 배치 인증 및 배치 출하 절차와 QP의 역할은 이와 관련한 필수 단계이다.

11.43. The manufacturing process is key for the quality, as well as the safety and efficacy attributes of ATMPs and it is therefore particularly important to ensure that the manufacturing process and control methods applied are in accordance with the marketing/clinical trial authorisation and that GMP is respected. The process of batch certification and batch release, as well as the role of the QP is an essential step in this regard.

11.44. ATMP 제조가 환자와 가까운 제조소에서 이루어져야 하는 경우가 있을 수 있다(예: 유효기간이 짧은 ATMP, 출발물질/완제품을 동결하는 대신 신선한 세포를 사용하는 것이 임상적으로 유리한 경우 등). 이러한 경우, EU 전역의 환자에게 제품이 전달될 수 있도록 ATMP 제조를 여러 제조소로 분산하여야 할 수 있다("분산 제조"). 이러한 상황은 허가된 ATMP와 임상시험용 ATMP 모두에서 발생할 수 있다.

11.44. There may be cases where manufacturing of the ATMP needs to take place in sites close to the patient (e.g. ATMPs with short shelf-life, clinical advantage of using fresh cells as opposed to freezing the starting materials/finished product, etc.). In such cases, manufacturing of the ATMPs may need to be decentralised to multiple sites so as to reach to patients across the EU ("decentralised manufacturing"). This scenario may occur both in the context of authorised ATMPs as well as in the context of investigational ATMPs.

11.45. 여러 제조소에서 제조하면 제품의 변동 위험이 커지므로, 분산 체계로 제조되는 ATMP의 경우 배치 인증 및 출하 절차가 특히 중요해진다. 특히 배치 인증 및 출하 절차를 통하여, 어느 제조소에서 출하된 배치든 각 배치가 품목허가/임상시험 승인 요건 및 GMP 준수를 포함한 그 밖의 관련 규제 요건에 따라 제조되고 확인되었음을 보장하여야 한다. 이를 위하여 다음 사항을 고려하여야 한다.

11.45. The batch certification and release process becomes particularly important in the case of ATMPs manufactured under a decentralised system as manufacturing in multiple sites increases the risk of variability for the product. In particular, through the batch certification and release process it must be ensured that each batch released at any of the sites has been manufactured and checked in accordance with the requirements of the marketing authorisation/clinical trial authorisation and other relevant regulatory requirements including compliance with GMP. To this effect, the following aspects should be considered:

11.46. (a) EU 안에 설립되어야 하는 "중앙 제조소"를 지정하여야 한다. 중앙 제조소는 분산 제조소에 대한 감독 책임을 진다. 이를 위하여 중앙 제조소는 최소한 다음 업무를 맡는다.

11.46. (a) A "central site", which should be established in the EU, should be identified. The central site is responsible for the oversight of the decentralised sites. To this end, the central site assumes, as a minimum, the following tasks:

• (i) 배치 인증 및 출하 절차에 관여하는 사람이 자신의 업무에 적절한 자격을 갖추고 교육훈련을 받도록 보장하는 것,
• (ii) 배치 인증 및 출하 절차(SOP에 기술된 대로)가 준수되는지 확인하기 위하여 감사를 실시하는 것.

• (i) ensuring that those involved in the batch certification and release process are adequately qualified and trained for their tasks, and
• (ii) performing audits to confirm that the batch certification and release process (as descripted in SOP) is complied with.

11.47. 품목허가권자/의뢰자가 제조업자의 역할도 맡는 경우, 품목허가권자/의뢰자가 중앙 제조소가 될 수 있다.

11.47. The marketing authorisation holder/sponsor may be the central site in cases when the marketing authorisation holder/sponsor also assumes the role of manufacturer.

11.48. (b) 중앙 제조소와 분산 제조소 사이에 QP의 책임을 포함하여 각 당사자의 책임을 정한 서면 계약/기술 협약이 있어야 한다.

11.48. (b) There should be a written contract/technical agreement between the central site and the decentralised sites establishing the responsibilities of each party, including the responsibility of the QP.

11.49. (c) 배치 인증 및 출하 절차의 단계를 문서(SOP)로 정하여야 한다. 관여하는 각 제조소/주체의 책임을 명확히 설명하여야 한다. 관련 직원의 책임에 공백이나 설명되지 않은 중복이 없어야 한다. 이 절차는 품목허가 신청/임상시험 승인과 관련하여서도 적절히 설명하여야 한다.

11.49. (c) The steps of the batch certification and release process should be laid down in writing (SOP). The responsibilities of each of the sites/actors involved should be clearly explained. There should be no gaps or unexplained overlaps in the responsibilities of the personnel concerned. The process should also be explained, as appropriate, in the context of the marketing authorisation application/clinical trial authorisation.

11.50. (d) EU 안에 있는 QP가 배치 인증에 대한 최종 책임을 져야 한다. 다만 중앙 제조소의 QP는 분산 제조소의 자격을 갖추고 교육훈련을 받은 직원이 전달하는 데이터/정보에 의존할 수 있어야 한다.

11.50. (d) A QP established in the EU should have ultimately responsibility for the batch certification. However, it should be possible for the QP of the central site to rely on data/information that is transmitted to him by qualified and trained personnel at the decentralised sites.

11.51. (e) 분산 제조소에서 일탈이 발생한 경우, 책임자가 (품질, 안전성 및 유효성에 미치는 영향을 평가한 후) 서면으로 승인하여야 하며, 적절한 경우 QP가 관여하여야 한다. 일탈은 근본 원인을 파악하고 적절한 시정 및 예방 조치를 시행하기 위하여 조사하여야 한다. 품질 결함, 일탈 또는 부적합 사례는 즉시 중앙 제조소에 보고하여야 한다.

11.51. (e) If a deviation occurs at the decentralised sites, it should be approved in writing by a responsible person (after having assessed the impact thereof on quality, safety and efficacy), with the involvement of the QP as appropriate. Deviations should be investigated with a view to identify the root cause and to implement corrective and preventive measures as appropriate. Any instances of quality defects, deviations or non-conformity should be immediately reported to the central site.

11.52. 완제품 기준에 적합한 한, 제조 공정 및/또는 분석 관리 방법과 관련된 예기치 않은 일탈이 발생한 경우에도 다음 조건을 충족하면 QP는 배치의 적합성을 확인하거나 배치를 인증할 수 있다.

11.52. As long as the specifications for the finished product are met, a QP may confirm compliance/certify a batch where an unexpected deviation related to the manufacturing process and/or the analytical control methods has occurred provided that:

• (i) 일탈의 영향에 대한 심층 평가가 있고, 그 평가가 해당 사건이 제품의 품질, 안전성 또는 유효성에 부정적인 영향을 미치지 않는다는 결론을 뒷받침할 것,
• (ii) 적절한 경우, 영향을 받은 배치를 지속적 안정성 프로그램에 포함할 필요성이 평가되었을 것.

• (i) there is an in-depth assessment of the impact of the deviation which supports a conclusion that the occurrence does not have a negative effect on quality, safety or efficacy of the product, and
• (ii) the need for inclusion of the affected batch/batches in the on-going stability programme has been evaluated, where appropriate.

11.53. 예외적으로, 기준에 적합하지 않은 세포/조직 기반 ATMP에 들어 있는 세포/조직을 환자에게 투여하는 것이 필요할 수 있다. 환자에게 닥친 즉각적이고 중대한 위해를 피하기 위하여 제품 투여가 필요한 경우, 환자의 대체 선택지와 제품에 들어 있는 세포/조직을 받지 못할 때의 결과를 고려하면 치료 의사에게 제품을 공급하는 것은 정당하다.

11.53. Exceptionally, the administration of the cells/tissues that are contained in a cell/tissue based ATMP that is out of specification may be necessary for the patient. Where the administration of the product is necessary to avoid an immediate significant hazard to the patient and taking into account the alternative options for the patient and the consequences of not receiving the cells/tissues contained in the product, the supply of the product to the treating physician is justified.

11.54. 치료 의사의 요청을 받으면, 제조업자는 치료 의사에게 위험에 대한 자체 평가를 제공하고, 기준일탈 제품이 의사의 요청에 따라 공급된다는 사실을 의사에게 통지하여야 한다. 제조업자는 치료 의사가 제품을 수령하겠다고 확인한 사실을 기록하여야 한다. 임상시험 상황에서는 제조업자가 이러한 사건을 즉시 의뢰자에게 통지하여야 한다. 의뢰자는 다시 관련 규제당국에 알려야 한다. 시판 제품의 경우, 품목허가권자와 배치 출하 제조소 관할 감독 당국에 알려야 한다.

11.54. When the request of the treating physician is received, the manufacturer should provide the treating physician with its evaluation of the risks and notify the physician that the out of specification product is being supplied to the physician at his/her request. The confirmation of the treating physician to accept the product should be recorded by the manufacturer. In a clinical trial setting, the manufacturer should immediately notify the sponsor of such events. In turn, the sponsor should inform the relevant competent authority. For marketed products, the marketing authorisation holder and the supervisory authority for the site of the batch release should be informed.

12.10. 품질관리("QC")는 필요하고 관련 있는 시험이 수행되도록 하고, 품질이 만족스럽다고 판정될 때까지 물질을 사용하도록 출고하거나 제품을 판매 또는 공급하도록 출하하지 않도록 하기 위한 것이다. 품질관리는 시험실 업무에 국한되지 않으며, 제품 품질에 영향을 미칠 수 있는 모든 결정에 관여하여야 한다.

12.10. Quality control ("QC") is intended to ensure that the necessary and relevant tests are carried out, and that materials are not released for use, nor products released for sale or supply, until their quality has been judged satisfactory. Quality control is not confined to laboratory operations, but must be involved in all decisions which may affect the quality of the product.

12.11. 품질관리 책임자는 품질관리 업무를 수행하는 시설과 설비가 적절하고 알맞은 조건으로 유지되며, 자신의 책임하에 일하는 직원이 적절히 교육훈련을 받도록 보장하여야 한다. 공정 관리는 제품에 어떠한 위험도 초래하지 않는다면 생산 구역 안에서 수행할 수 있다.

12.11. The person responsible for quality control should ensure that the premises and equipment where quality control operations are carried out are appropriate and maintained under suitable conditions and that the personnel working under his/her responsibility is adequately trained. In-process controls may be carried out within the production area provided they do not carry any risk for the product.

12.12. 품질관리 책임자는 모든 품질관리 절차를 감독한다. 특히 다음 업무에 대한 책임을 진다.

12.12. The person responsible for quality control supervises all quality control procedures. In particular, it assumes responsibility for the following tasks:

• (i) 기준, 검체 채취 지침, 시험방법 및 그 밖의 품질관리 절차의 승인.
• (ii) 위탁 시험 조건의 승인.
• (iii) 원료, 출발물질, 복합 ATMP에 사용하는 의료기기, 포장재, 중간제품, 벌크제품 및 완제품의 관리(그 승인 또는 부적합 판정 포함). 자가유래 제품 또는 공여자 일치 시나리오의 동종유래 제품의 경우, 출발물질의 유래와 수여자 간 일치를 확인하여야 한다(세포/조직의 유래에 관한 정보를 확인하여야 한다). 예외적으로 유효기간이 지난 물질을 제조 공정에 사용하도록 출고하는 경우, 품질관리 책임자는 적절한 재시험을 통하여 그 품질을 보장하여야 한다.
• (iv) 적절한 경우, 물질 및 제품의 참고 검체 및/또는 보존 검체 관리에 대한 감독.
• (v) 필요한 모든 시험이 수행되고 관련 기록이 평가되도록 보장.
• (vi) 제품 안정성 모니터링의 보장.
• (vii) 제품 품질과 관련된 조사에 참여.

• (i) Approval of specifications, sampling instructions, test methods and other quality control procedures.
• (ii) Approval of conditions for outsourced testing.
• (iii) Control of raw materials, starting materials, medical devices that are used in combined ATMPs, packaging materials, intermediate, bulk and finished products (including approval or rejection thereof). In case of autologous products or allogeneic products in a donor-match scenario, the match between the origin of the starting material and the recipient should be verified (information on the origin of the cells/tissues should be checked). Where, exceptionally, there is release of expired materials for use in the manufacturing process, the person responsible for quality control should ensure the quality thereof through appropriate retesting.
• (iv) Supervision of the control of the reference and/or retention samples of materials and products, as appropriate.
• (v) Ensuring that all necessary testing is carried out and the associated records are evaluated.
• (vi) Ensuring the monitoring of the stability of the products.
• (vii) Participation in investigations related to the quality of the product.

12.13. 위 활동과 관련하여 적절한 기록을 보관하여야 한다. (iii)부터 (vi)까지에 열거한 활동에 관하여 문서화된 절차를 마련하여야 한다.

12.13. Appropriate records in connection with the above-referred activities should be kept. Written procedures should be put in place in connection with the activities listed in (iii) to (vi).

12.14. 품질관리 직원은 검체 채취 및 조사를 위하여 필요에 따라 생산 구역에 출입할 수 있어야 한다. 품질관리 평가에 필요한 모든 문서(예: 절차 설명서 또는 제조 공정 및 시험 기록)에도 접근할 수 있어야 한다.

12.14. Quality control personnel should have access to production areas for sampling and investigation as appropriate. All documents that are needed for the assessment of quality control (e.g. description of procedures or records from the manufacturing process and testing) should also be accessible.

12.15. 검체는 채취 대상 물질 또는 제품의 배치를 대표하여야 한다. 검체를 채취한 벌크 용기는 식별 표시를 하여야 한다. 무균 물질의 검체 또는 공정 작업 중 채취한 검체의 경우, 다른 적절한 방법으로 검체를 식별하여야 한다.

12.15. Samples should be representative of the batch of materials or products from which they are taken. Bulk containers from which samples have been drawn should be identified. In case of samples of sterile materials or samples that are taken during processing activities, identification of the sample should be done by other appropriate means.

12.16. 검체 채취는 채취할 검체의 양, 지켜야 할 주의사항, 보관 조건 등 검체 채취 방법을 기술한 문서화된 절차에 따라 수행하고 기록하여야 한다. 용기에는 최소한 내용물, 배치 번호 및 검체 채취 일자를 표시한 라벨을 부착하여야 한다. 용기가 너무 작은 경우, 바코드 또는 이 정보에 접근할 수 있게 하는 그 밖의 수단의 사용을 고려하여야 한다.

12.16. The sample taking should be done and recorded in accordance with written procedures that describe the method of sampling, including the amount of sample to be taken, precautions to be observed, storage conditions, etc. Containers should bear a label indicating, as a minimum, the content, batch number and date of sampling. When containers are too small, the use of bar-codes or other means that permit access to this information should be considered.

12.17. 검체는 일반적으로 해당 배치의 유효기간 중 필요가 생길 경우의 분석 목적(참고 검체)과 식별 목적(완제품 배치에서 완전히 포장된 단위의 보존 검체)으로 보관한다. 경우에 따라 참고 검체와 보존 검체가 동일할 수 있다(즉, 완전히 포장된 단위).

12.17. Samples are generally retained for analytical purposes should the need arise during the shelf life of the batch concerned (reference samples) and for identification purposes (retention sample of a fully packaged unit from a batch of finished product). The reference sample and the retention sample may be identical in some cases (i.e. a fully packaged unit).

12.18. 일반 원칙으로서, 참고 검체는 품목허가/임상시험 승인에 규정된 배치 전체 분석 관리를 최소 두 차례 수행할 수 있을 만큼 충분한 양이어야 한다. 그러나 물질의 희소성이나 배치 규모의 한계로 이것이 항상 가능하지는 않다는 점을 인정한다(예: 자가유래 제품, 공여자 일치 시나리오의 동종유래 제품, 초희귀질환 제품, 매우 소규모로 생산하는 최초 인체 적용 임상시험용 제품).

12.18. As a general principle, a reference sample should be of sufficient size to permit the carrying out on at least two occasions of the full analytical controls on the batch foreseen in the marketing authorisation/clinical trial authorisation. However, it is acknowledged that this may not always be feasible due to scarcity of the materials or limited size of the batches (e.g. autologous products, allogeneic products in a matched donor scenario, products for ultra-rare diseases, products for use in first-in-man clinical trial with a very small scale production).

12.19. 보존 검체는 최종 1차 포장 상태로, 또는 제품이 판매되는 1차 용기와 같은 재질의 포장에 담아 보관하여야 한다.

12.19. The retention sample should be contained in its finished primary packaging or in packaging composed of the same material as the primary container in which the product is marketed.

12.20. 검체는 통상 제품 정보에 규정된 조건에서 보관하여야 한다. 그러나 유효기간이 짧은 제품/물질의 경우, 안정성을 최대화하는 다른 보관 조건을 사용할 수 있는지 신중히 검토하여야 한다(아래 참조).

12.20. Samples should normally be stored under the conditions foreseen in the product information. However, for products/materials with a short shelf-life, it should be carefully considered if other storage conditions that maximise stability can be used (see below).

12.21. 검체 채취 계획을 문서화하여야 한다. 검체 채취 계획은 제품의 고유 특성에 맞추어야 한다. 검체 채취 전략을 수립할 때 제조업자는 위험, 존재할 수 있는 현실적 제약 및 가능한 완화 조치(예: 공정 중 시험에 대한 의존도 확대)를 고려하여야 한다. 제조업자의 검체 채취 전략은 타당하게 입증되어야 한다.

12.21. The sampling plan should be documented. The sampling plan should be adapted to the specific characteristics of the product. In designing the sampling strategy, the manufacturer should take into account the risks, the practical limitations that may exist, and possible mitigation measures (e.g. increased reliance on in-process testing). The sampling strategy of the manufacturer should be duly justified.

12.22. 특히 다음 고려사항이 적용된다.

12.22. In particular, the following considerations apply:

• 12.23. • 원료 검체: 핵심 원료(예: 사이토카인, 성장인자, 효소, 혈청)의 참고 검체는 제품의 품질 문제 가능성을 조사하는 데 중요하다. 특정 원료가 핵심 원료인지에 대한 평가는 고유 위험과 가능한 완화 조치(예: 품질관리 관리 강화)를 고려하여 제조업자(또는 적절한 경우 의뢰자나 품목허가권자)가 하여야 한다. 내린 결정은 문서화하여야 한다. 핵심 원료의 검체는 해당 원료의 유효기간 동안 보관하여야 한다.

  12.23. • Samples of raw materials: Reference samples of critical raw materials (e.g. cytokines, growth factors, enzymes, sera) are important to investigate possible quality problems with the product. The assessment whether a specific raw materials is critical should be done by the manufacturer (or, as appropriate, by the sponsor or marketing authorisation holder) having regard to the specific risks and possible mitigation measures (e.g. increased QC controls). The decisions taken should be documented. Samples of critical raw materials should be retained during the shelf-life of the relevant raw materials.

• 12.24. • 출발물질 검체는 일반적으로 배치 출하 후 2년간 보관하여야 한다. 그러나 물질의 희소성 때문에 검체 보관이 어려울 수 있음을 인정한다. 이러한 본질적 한계 때문에, 자가유래 ATMP와 일부 동종유래 ATMP(공여자 일치 시나리오)의 경우 출발물질로 사용한 세포/조직의 참고 검체를 보관하지 않는 것은 정당하다. 물질의 희소성이 역시 문제가 되는 그 밖의 경우에는, 타당성이 입증되고 적절한 완화 조치가 시행된다면 검체 채취 전략을 조정할 수 있다.

  12.24. • Samples of the starting materials should generally be kept for two years after the batch release. However, it is acknowledged that the retention of samples may be challenging due to scarcity of the materials. Due to this intrinsic limitation, it is justified not to keep reference samples of the cells/tissues used as starting materials in the case of autologous ATMPs and certain allogeneic ATMPs (matched donor scenario). In other cases where the scarcity of the materials is also a concern, the sampling strategy may be adapted provided that this is justified and appropriate mitigation measures are implemented.

• 12.25. • 활성물질 및 중간제품 검체는 일반적으로 배치 출하 후 2년간 보관하여야 한다. 그러나 ATMP의 경우 출발물질, 활성물질, 중간제품 및 완제품의 검체 채취를 항상 분리할 수 있는 것은 아니라는 점을 인정한다. 출발물질의 희소성에 관한 고려사항은 활성물질 및 중간제품 검체 보관에 대한 기대 사항에도 필요에 따라 조정하여 적용된다.

  12.25. • Samples of active substances and intermediate products should generally be kept for two years after the batch release. However, it is acknowledged that for ATMPs it is not always possible to separate the sampling of the starting materials, active substance, intermediate and finished product. The considerations regarding scarcity of starting materials apply -adapted as necessary- to the expectations on the retention of samples of active substances and intermediate products.

• 12.26. • 1차 포장재 검체: 1차 포장재 검체는 일반적으로 해당 완제품의 유효기간 동안 보관하여야 한다. 물질의 위험 및/또는 그 밖의 관련 고려사항(예: 품질관리 관리 강화, 1차 포장재가 의료기기로 인증된 경우)을 감안하면 일부 경우에는 1차 포장재 검체 보관이 필요하지 않을 수 있다. 1차 포장재 검체를 보관하지 않기로 한 결정은 타당하게 입증하고 문서화하여야 한다.

  12.26. • Samples of primary packaging material: Samples of primary packaging material should generally be retained for the duration of the shelf-life of the finished product concerned. The retention of samples of primary packaging material may not be necessary in certain cases, having regard to the risks of the materials and/or other relevant consideration (e.g. increased QC controls, primary packaging material is certified as a medical device). A decision not to keep samples of primary packaging materials should be duly justified and documented.

• 12.27. • 완전히 포장된 단위의 검체(보존 검체)는 배치마다 유효기간 만료일 후 최소 1년간 보관하여야 한다. 그러나 자가유래 제품 또는 공여자 일치 시나리오의 동종유래 제품의 경우, 환자의 조직/세포로 생산한 단위는 환자에게 투여되어야 하므로 보존 검체를 기대하지 않는다. 보존 검체를 보관할 수 없는 경우, 라벨의 사진 또는 사본을 배치 기록에 포함하는 것으로 갈음할 수 있다.

  12.27. • A sample of a fully packaged unit (retention sample) should be kept per batch for at least one year after the expiry date. A retention sample is, however, not expected in the case of autologous products or allogeneic products in a matched donor scenario as the unit produced with the patient’s tissues/cells constitutes should be administered to the patient. When it is not possible to keep a retention sample, photographs or copies of the label are acceptable for inclusion in the batch records.

12.28. 출발물질, 활성물질 및 중간제품 검체의 보관 기간은 제품의 안정성과 유효기간에 맞추어 조정하여야 하며, 따라서 더 짧은 기간이 정당할 수 있다. 유효기간이 짧은 경우, 제조업자는 유효기간을 연장하는 조건(예: 동결보존)에서 보관한 검체가 의도한 목적에 대표성이 있는지 검토하여야 한다. 예를 들어 신선 세포를 동결보존하면 특성분석 목적에는 검체가 부적절해질 수 있으나, 무균 또는 바이러스 안전성 관리 목적에는 적절할 수 있다(검체의 양은 의도한 목적에 따라 줄일 수 있다). 검체의 동결 보관이 의도한 목적에 부적절하다고 판단되는 경우, 제조업자는 대체 방안(예: 분화된 세포와 같은 중간제품의 검체)을 검토하여야 한다.

12.28. The retention period of samples of starting materials, active substance and intermediate product should be adapted to the stability and shelf-life of the product and, therefore, shorter periods may be justified. In cases of short shelf-life, the manufacturer should consider if the retention of the sample under conditions that prolong the shelf-life (such as cryoprervation) is representative for the intended purpose. For instance, cryoprervation of fresh-cells may render the sample inadequate for characterisation purposes but the sample may be adequate for sterility or viral safety controls (the volume of the samples can be reduced according to the intended purpose). When the cryostorage of a sample is considered inadequate for the intended purpose, the manufacturer should consider alternative approaches (e.g. sample of intermediate product such as differentiated cells).

12.29. 시험은 각 배치가 관련 기준에 적합함을 보장하는 데 중요하다. 공정 관리 시험은 제품 품질에 중요한 조건을 관리하기 위하여 생산의 적절한 단계에서 수행하여야 한다.

12.29. Testing is important to ensure that each batch meets the relevant specifications. In-process controls testing should be performed at appropriate stages of production to control those conditions that are important for the quality of the product.

12.30. 핵심 원료, 출발물질, 활성물질/중간제품/완제품의 시험과 안정성 시험은 품목허가/임상시험 승인에 정한 조건에 따라 수행하여야 한다.

12.30. Testing of critical raw materials, starting materials, active substance/intermediates/finished products, and stability testing should be performed in accordance with the terms defined in the marketing authorisation/clinical trial authorisation.

12.31. 시험방법은 밸리데이션하여야 하며, 적격성 평가와 일상 시험을 위하여 (이용 가능한 경우) 표준물질을 확립하여야 한다. 임상시험용 ATMP의 경우, 밸리데이션 수준은 환자에 대한 위험을 고려하여 개발 단계와 시험 결과의 중요도에 상응하여야 한다(10.4항 참조).

12.31. Testing methods should be validated and reference materials should be established (where available) for qualification and routine testing. For investigational ATMPs, the level of validation should be commensurate with the development phase and the criticality of the test results considering the risks for the patient (see Section 10.4).

12.32. 수행한 시험과 관련하여 다음 기록을 보관하여야 한다.

12.32. The following records should be kept in connection with the tests performed:

• (i) 물질 또는 제품의 명칭 및 해당되는 경우 제형.
• (ii) 배치 번호 및 적절한 경우 제조업자 및/또는 공급업자.
• (iii) 관련 기준 및 시험 절차의 참조.
• (iv) 관찰 사항과 계산을 포함한 시험 결과 및 시험성적서의 참조.
• (v) 시험 일자.
• (vi) 시험을 수행한 사람의 이니셜(또는 그 밖의 적절한 식별 체계).
• (vii) 적절한 경우, 시험과 계산을 확인한 사람의 이니셜(또는 그 밖의 적절한 식별 체계).
• (viii) 적합 또는 부적합 판정(또는 그 밖의 상태 결정)에 관한 명확한 기재와 책임자의 날짜 기재 서명.
• (ix) 사용한 설비의 참조.

• (i) Name of the material or product and, where applicable, dosage form.
• (ii) Batch number and, where appropriate, the manufacturer and/or supplier.
• (iii) References to the relevant specifications and testing procedures.
• (iv) Test results, including observations and calculations, and reference to any certificates of analysis.
• (v) Dates of testing.
• (vi) Initials of the persons who performed the testing (or another suitable identification system).
• (vii) Initials of the persons who verified the testing and the calculations, where appropriate (or another suitable identification system).
• (viii) A clear statement of approval or rejection (or other status decision) and the dated signature of the responsible person.
• (ix) Reference to the equipment used.

12.33. QC 시험에 사용하는 물질, 시약, 배지 및 표준품은 적절한 품질이어야 하며 지침에 따라 사용하여야 한다. 필요한 경우, 입고 시 또는 사용 전에 확인 검증 및/또는 시험을 고려하여야 한다.

12.33. Materials, reagents, culture media and reference standards used for QC tests should be of appropriate quality and used according to instructions. Where necessary, identity verification and/or testing should be considered upon receipt or before use.

12.34. 한 시험실(이전 시험실)에서 다른 시험실(인수 시험실)로 시험방법을 이전하는 것은 상세한 계획서에 기술하여야 한다.

12.34. The transfer of testing methods from one laboratory (transferring laboratory) to another laboratory (receiving laboratory) should be described in a detailed protocol.

12.35. 이전 계획서에는 특히 다음 항목이 포함되어야 한다.

12.35. The transfer protocol should include, among others, the following parameters:

• (i) 수행할 시험과 이전 대상 관련 시험방법의 식별.
• (ii) 추가 교육훈련 요건의 식별.
• (iii) 시험할 표준품 및 검체의 식별.
• (iv) 시험 품목의 특수 운송 및 보관 조건의 식별.
• (v) 허용기준.

• (i) Identification of the testing to be performed and the relevant test method(s) undergoing transfer.
• (ii) Identification of any additional training requirements.
• (iii) Identification of standards and samples to be tested.
• (iv) Identification of any special transport and storage conditions of test items.
• (v) The acceptance criteria.

12.36. 계획서로부터의 일탈은 기술이전 절차를 종결하기 전에 조사하여야 한다. 기술이전 보고서에는 절차의 비교 결과를 문서화하고, 해당되는 경우 시험방법의 추가 재밸리데이션이 필요한 부분을 밝혀야 한다.

12.36. Deviations from the protocol should be investigated prior to closure of the technical transfer process. The technical transfer report should document the comparative outcome of the process and should identify areas requiring further test method revalidation, if applicable.

12.37. 품목허가를 받은 후에는 관련 보관 조건(품목허가에 규정된 조건)에서 제품이 유효기간 동안 기준 이내로 유지되는지 확인하는 프로그램(이른바 "지속적 안정성 프로그램")을 시행하여야 한다. 지속적 안정성 프로그램의 방법은 타당성이 입증된다면 품목허가 신청 시 제출한 안정성 데이터를 얻기 위하여 따른 방식과 다를 수 있다(예: 다른 시험 빈도).

12.37. After the marketing authorisation is granted, a program should be implemented to verify that, under the relevant storage conditions (as foreseen in the marketing authorisation), the product remains within the specifications during the shelf-life (so called - “on-going stability program”). The methodology in the on-going stability programme can differ from the approach followed to obtain the stability data submitted in the marketing authorisation application (e.g. different frequency of testing), provided that it is justified.

12.38. 지속적 안정성 시험은 일반적으로 완제품(즉, 제조업자가 출하한 상태)으로 수행하여야 한다. 중간제품을 장기간 보관할 수 있는 경우, 장기간 보관한 물질로 제조한 배치를 안정성 프로그램에 포함하는 것을 고려하여야 한다. 재구성한 제품의 안정성 시험은 제품 개발 중에 수행하며, 지속적으로 모니터링할 필요는 없다. 배치 전체를 환자에게 투여하여야 하는 자가유래 제품(또는 공여자 일치 시나리오)의 경우, 대체 물질(즉, 건강한 자원자에서 유래한 물질)의 사용이 허용된다.

12.38. The on-going stability studies should generally be performed on the finished product (i.e. as released by the manufacturer). When intermediates can be stored for extended periods of time, consideration should be given to include in the stability program those batches that have been manufactured from materials stored for longer periods of time. Stability studies on the reconstituted product are performed during product development and need not be monitored on an on-going basis. The use of surrogate materials (i.e. material derived from healthy volunteers) is acceptable in case of autologous products (or matched donor scenario) where the batch needs to be administered in its entirety to the patient.

12.39. 배치 수와 시험 빈도는 경향 분석이 가능할 만큼 충분하여야 한다. 해당 연도에 생산한 배치가 없거나 다른 빈도의 타당성이 달리 입증되지 않는 한, 일반적으로 매년 최소 1개 배치를 안정성 프로그램에 포함할 것으로 기대한다. 기준일탈 및 유의한 비정형 경향은 조사하여야 하며, 시판 중인 배치에 미칠 수 있는 영향을 평가하고 적절한 경우 규제당국에 보고하여야 한다.

12.39. The number of batches and frequency of testing should be adequate to allow for trend analysis. It is generally expected that at least one batch of the product is included per year in the stability program, unless none are produced in a given year or a different frequency is otherwise justified. Out of specifications and significant atypical trends should be investigated and their possible impact on the batches on the market should be assessed and reported to the competent authorities as appropriate.

13.10. 제3자에게 위탁하는 업무(컨설팅 업무 포함)는 각 당사자의 책임을 정한 서면 계약으로 규율하여야 한다. 적절한 경우, 품질 결함이 발견될 때의 역할과 책임, 그리고 해당되는 경우 추적성에 관한 각 당사자의 의무를 계약에 명확히 정하여야 한다.

13.10. Activities that are outsourced to a third party (including consultancy work) should be governed by a written contract that establishes the responsibilities of each party. As appropriate, the role and responsibilities in the event of detection of quality defects should be clearly established in the contract, as well as – where applicable – the obligations of each party regarding traceability.

13.11. 업무를 위탁하기 전에, 제조업자 또는 적절한 경우 의뢰자나 품목허가권자("위탁자")는 수탁 업체("수탁자")가 품목허가/임상시험 승인 조건과 GMP 준수를 포함한 그 밖의 적용 규정에 따라 위탁 업무를 수행하기에 적합한지 평가하여야 한다.

13.11. Prior to outsourcing any activity, the manufacturer, or – as appropriate – the sponsor or marketing authorisation holder (“contract giver”) should assess the suitability of the contractor (“contract acceptor”) to carry out the outsourced activities in accordance with the terms of the marketing authorisation/clinical trial authorisation and other applicable regulations, including compliance with GMP.

13.12. 예외적으로, 위탁 업무가 고도로 전문화된 시험(예: 핵형 시험)인 경우, 수탁자가 위탁 업무와 관련된 적절한 품질 표준(예: ISO)을 준수하고 이것이 충분히 타당하게 입증된다면 수탁자가 GMP 인증을 받지 않은 것도 허용된다.

13.12. Exceptionally, when the outsourced activity is a highly specialised test (e.g. karyotype test), it is acceptable that the contract acceptor is not GMP-certified, provided that it complies with suitable quality standards relevant to the outsourced activity (e.g. ISO) and that this is duly justified.

13.13. 위탁자는 수탁자에게 제품/제조공정에 관한 상세한 정보와 위탁 작업을 올바르게 수행하는 데 필요한 그 밖의 모든 자료를 제공하여야 한다.

13.13. The contract giver should provide the contract acceptor with detailed information on the product/manufacturing process, as well as any other data that is necessary to carry out the contracted operations correctly.

13.14. 위탁자는 위탁 업무와 관련된 기록과 결과를 검토하고 평가하여야 한다.

13.14. The contract giver should review and assess the records and the results related to the outsourced activities.

13.15. 수탁자는 위탁 업무를 만족스럽게 수행하기 위하여 필요한 모든 조치(예: 적절한 시설, 설비, 교육훈련을 받은 인원 등)를 취하여야 한다. 교차오염 방지와 추적성 유지에 특별히 주의를 기울여야 한다.

13.15. The contract acceptor should take all necessary measures (e.g. adequate premises, equipment, trained personnel, etc.) to carry out satisfactorily the outsourced activities. Special consideration should be given to the prevention of cross-contamination and to maintaining traceability.

13.16. 수탁자는 위탁자의 사전 승인 없이 위탁 업무와 관련된 공정, 시설, 설비, 시험방법, 기준 또는 그 밖의 어떠한 요소도 변경하여서는 안 된다.

13.16. The contract acceptor should not introduce changes in the process, premises, equipment, test methods, specifications or any other element related to the outsourced activity without the prior approval of the contract giver.

13.17. 위탁 업무와 관련된 모든 기록과 참고 검체는 위탁자에게 이관하거나, 그렇지 않으면 위탁자가 이에 접근할 수 있도록 하여야 한다.

13.17. All records related to the outsourced activities as well as reference samples should either be transferred to the contract giver or, in the alternative, the contract giver should be granted access to them.

13.18. 위탁자의 승인 없이 제3자에게 재위탁하는 것은 허용되지 않는다.

13.18. Subcontract to a third party is not permissible without the approval of the contract giver.

13.19. 수탁자는 위탁 업무와 관련하여 위탁자 및 규제당국의 감사/실태조사를 허용하여야 한다.

13.19. The contract acceptor should permit audits/inspections by the contract giver and the competent authorities in connection with the outsourced activities.

14.10. 구두로 접수되었든 서면으로 접수되었든 품질과 관련된 모든 불만이 기록되고 철저히 조사되도록 보장하는 시스템을 갖추어야 한다. 불만 및 품질 결함 조사의 관리를 책임지는 인원은 달리 타당한 근거가 없는 한 마케팅 및 영업 부서로부터 독립되어 있어야 한다. 해당 배치의 인증에 관여한 QP가 조사에 참여하지 않는 경우, 그 QP에게 적시에 알려야 한다.

14.10. A system should be put in place to ensure that all quality related complaints, whether received orally or in writing, are recorded and that they are thoroughly investigated. Personnel responsible for managing complaint and quality defect investigations should be independent from marketing and sales departments unless otherwise justified. If the QP involved in the certification of the concerned batch(es) does not participate in the investigation, it should be informed in a timely manner.

14.11. 불만 접수 시 취해야 할 조치를 기술한 운영 절차를 마련하여야 하며, 특히 품질 결함의 잠재적 근본 원인 파악, 품질 결함이 초래하는 위험의 평가, 적절한 시정 또는 예방 조치의 필요성, 회수 조치가 환자에 대한 의약품 공급 가능성에 미칠 수 있는 영향의 평가, 그리고 이루어져야 할 내부 및 외부 의사소통을 다루어야 한다. 근본 원인을 확인할 수 없는 경우에는 가장 가능성이 높은 원인을 파악하여야 한다.

14.11. Operating procedures should be developed describing the actions to be taken upon the receipt of a complaint, addressing in particular the identification of the potential root cause(s) of the quality defect, the assessment of the risk(s) posed by the quality defect, the need for appropriate corrective or preventive measures, the assessment of the impact that any recall action may have on the availability of the medicinal product to patients, and the internal and external communications that should be made. Where the root cause cannot be ascertained, the most probable reasons should be identified.

14.12. 채취 후에 제품 품질에 영향을 미치는 공여자(사람 또는 동물)의 추가 건강 정보를 입수하게 된 경우에도 위험 분석과 시정 또는 예방 조치의 필요성 분석이 요구된다.

14.12. If additional donor (human or animal) health information becomes available after procurement, which affects product quality, an analysis of the risk(s) and of the need for corrective or prevented measures is also required.

14.13. 어떤 배치에서 품질 결함이 발견되거나 의심되는 경우, 다른 배치(또는 적절한 경우 다른 제품)도 영향을 받았는지 판단하기 위하여 이를 확인할 필요성을 고려하여야 한다.

14.13. When a quality defect is discovered or suspected in a batch, consideration should be given to the need of checking other batches (or, as appropriate, other products) in order to determine if they are also affected.

14.14. 품질 결함 조사에는 특정 문제나 반복되는 문제의 징후가 있는지 확인하기 위하여 이전 품질 결함 보고서나 그 밖의 관련 정보에 대한 검토가 포함되어야 한다.

14.14. Quality defect investigations should include a review of previous quality defect reports or any other relevant information for any indication of specific or recurring problems.

14.15. 조사 중 우선순위는 환자 안전을 보장하기 위한 적절한 위험관리 조치가 취해지도록 하는 것이어야 한다. 채택된 모든 결정과 조치는 문서화하여야 한다. 이행된 시정 및/또는 예방 조치의 효과성을 모니터링하여야 한다.

14.15. The priority during an investigation should be to ensure that appropriate risk-management measures are taken to ensure patients safety. All decisions and measures adopted should be documented. The effectiveness of the corrective and/or preventive measures implemented should be monitored.

14.16. 품질 결함 기록은 보관하여야 하며 반복되는 문제의 존재 가능성을 평가하는 데 활용하여야 한다. 제품 회수 또는 비정상적인 공급 제한으로 이어질 수 있는 ATMP의 품질 결함(제조 불량, 제품 변질, 위조 탐지, 품목허가 또는 제품 기준서 파일(Product Specification File) 미준수, 그 밖의 중대한 품질 문제)이 확인된 경우에는 규제당국에 적시에 알려야 한다. 11.4항에 기술된 계획되지 않은 일탈은 통보하지 않아도 된다.

14.16. Quality defect records should be retained and used to evaluate the possible existence of recurring problems. Competent authorities should be informed in a timely manner in case of a confirmed quality defect (faulty manufacture, product deterioration, detection of falsification, non-compliance with the marketing authorisation or Product Specification File, or any other serious quality problems) with an ATMP which may result in the recall of the product or an abnormal restriction in the supply. Unplanned deviations as described in Section 11.4 should not be notified.

14.17. ATMP가 품목허가권자/의뢰자가 아닌 주체에 의해 제조되는 경우, 평가, 의사결정, 정보 전파 및 위험 감소 조치의 이행과 관련한 제조업자, 품목허가권자/의뢰자 및 그 밖의 관련 제3자의 역할과 책임을 서면으로 정하여야 한다.

14.17. Where the ATMP is manufactured by an entity that is not the marketing authorisation holder/sponsor, the role and responsibilities of the manufacturer, the marketing authorisation holder/sponsor and any other relevant third parties in relation to assessment, decision-making, dissemination of information, and implementation of risk-reducing actions should be laid down in writing.

14.18. 임상시험 계획서에 따라 임상시험용 의약품의 눈가림이 요구되는 경우, 제조업자는 신속한 회수를 위하여 필요할 때 눈가림된 제품의 눈가림을 신속히 해제하는 절차를 이행하여야 한다. 제조업자는 그 절차가 눈가림된 제품의 정체를 필요한 범위 내에서만 공개하도록 보장하여야 한다.

14.18. Where blinding of investigational medicinal products is required by the protocol of a clinical trial, the manufacturer should implement a procedure for the rapid unblinding of blinded products where this is necessary for a prompt recall. The manufacturer should ensure that the procedure discloses the identity of the blinded product only in so far as it is necessary.

14.19. 품질 결함에 대응하는 조치는 위험에 비례하여야 하며, 우선순위는 환자 보호이어야 한다. 가능한 경우에는 언제나, 취해야 할 조치를 관련 규제당국과 사전에 협의하여야 한다.

14.19. Measures to address quality defects should be proportionate to the risks and the priority should be the protection of patients. Whenever possible, the actions to be taken should be discussed with the concerned competent authorities in advance.

14.20. 회수를 개시하는 방법, 회수 시 누구에게 알려야 하는지(관련 당국 및 임상시험 실시기관 포함), 회수된 물품을 어떻게 처리하여야 하는지를 포함하여 제품 회수에 관한 문서화된 절차를 수립하여야 한다. 절차에는 출하된 수량과 회수된 수량 간의 수량 대조와 종결 시까지의 진행 상황 기록을 규정하여야 한다. 임상시험 실시기관에서 결함 제품을 폐기하고 이를 문서화하는 것은 제품 반환을 대신하는 허용 가능한 방법이다. 회수된 제품은 명확히 식별하고 구분 보관하여야 한다.

14.20. There should be established written procedures for the recall of products, including how a recall should be initiated, who should be informed in the event of a recall (including relevant authorities and clinical sites), and how the recalled material should be treated. The procedure should foresee the reconciliation between the delivered and the recovered quantities and the recording of the progress until closure. The documented destruction of a defective product at the clinical site is an acceptable alternative to the return of the product. Recalled products should be clearly identified and segregated.

14.21. 회수 작업을 언제든지 신속하게 개시할 수 있도록 보장하여야 한다. 경우에 따라서는 공중보건을 보호하기 위하여 근본 원인이나 품질 결함의 전체 범위를 확정하기 전에 제품을 회수하여야 할 수도 있다.

14.21. It should be ensured that recall operations can be initiated promptly and at any time. In certain cases and with a view to protect public health, it may be necessary to recall products prior to establishing the root cause or the full extent of the quality defect.

14.22. 회수 절차의 완건성을 시험하기 위하여, 허가된 ATMP의 경우 모의 회수 조치를 수행할 가능성을 고려하여야 한다. 다만, 특정 상황(예: 자가 ATMP, 공여자 일치 시나리오의 동종 ATMP, 제조부터 환자 투여까지의 시간이 매우 짧은 ATMP)에서는 모의 회수 조치가 적절하지 않을 수 있음을 인정한다.

14.22. In order to test the robustness of the recall procedure, in the case of authorised ATMPs, consideration should be given to the possibility of performing mock-recall actions. However, it is acknowledged that a mock-recall action may not be appropriate in certain settings (e.g. autologous ATMPs, allogeneic ATMPs in a matched donor scenario, ATMPs where the time between manufacturing and administration of the product to the patient is very short).

14.23. 공중보건을 보호하기 위하여 긴급 조치가 필요한 경우가 아니면, 회수 작업 개시 전에 관련된 모든 규제당국에 알려야 한다.

14.23. All concerned competent authorities should be informed prior to the initiation of a recall operation unless urgent action is required to protect public health.

14.24. 제품이 이미 환자에게 투여되어 회수할 수 없는 경우에 대비한 조치 계획을 수립하여야 한다.

14.24. An action plan should be established for cases where the product cannot be recalled because it has already been administered to the patient(s).

14.25. 회수 외에도, 보건의료 전문가에게 적절한 정보를 전달하는 것과 같이 품질 결함이 초래하는 위험을 관리하기 위하여 고려할 수 있는 그 밖의 위험 감소 조치가 있다.

14.25. In addition to recalls, there are other risk-reducing actions that may be considered to manage the risks presented by quality defects, such as the transmission of appropriate information to healthcare professionals.

14.26. 임상시험용 ATMP를 회수하고 이 회수를 문서화하는 절차는 의뢰자가 제조업자(의뢰자와 다른 경우)와 협력하여 합의하여야 한다. 제조업자, 시험책임자 및 의뢰자의 대리인은 회수 절차에 따른 자신의 의무를 이해하여야 한다. 회수를 용이하게 하기 위하여, 제조업자가 수행한 출하에 대한 상세한 목록을 유지하여야 한다.

14.26. Procedures for retrieving investigational ATMPs and documenting this retrieval should be agreed by the sponsor in collaboration with the manufacturer, where different. The manufacturer, investigator and the sponsor's representative need to understand their obligations under the retrieval procedure. To facilitate recall, a detailed inventory of the shipments made by the manufacturer should be maintained.

15.10. GMO를 함유하거나 GMO로 구성된 ATMP의 취급은 환경에 위험을 초래할 수 있어 추가 관리 조치의 이행이 요구된다. 첫 단계로, 단독 상태의 ATMP의 위험과 허용 숙주 세포 내에서 증식하는 경우의 위험을 고려하여 위해성 평가를 수행하여야 한다. 위해성 평가 결과에 따라 제품을 환경에 대한 위험이 무시할 수 있는 수준, 낮음, 중간 또는 높음으로 분류하여야 한다.

15.10. The handling of ATMPs containing or consisting of GMOs may pose a risk for the environment, requiring the implementation of additional control measures. As a first step, an assessment of the risks should be performed taking into account the risk of the isolated ATMP, as well as the risk in case of expansion inside a permissive cell host. The risk assessment should result in a categorization of the products as having a negligible, low, moderate or high risk for the environment.

15.11. 취급하는 제품의 위험에 따라 시설 설계에 관한 조치, 조직적·기술적 조치, 잔류물 처리에 관한 조치를 포함한 밀폐 조치를 수립하여야 한다.

15.11. Containment measures should be established according to the risk of the product that is handled, including measures regarding the design of the premises, organizational and technical measures, and measures regarding the treatment of residues.

15.12. 복제 제한 바이러스 벡터를 사용하는 경우, 복제 가능 재조합 벡터의 형성으로 이어질 수 있는 야생형 바이러스의 유입을 방지하는 조치를 갖추어야 한다. 바이러스 벡터의 취급은 분리된 구역에서 생물안전작업대 또는 아이솔레이터 안에서 이루어져야 한다.

15.12. Where replication limited viral vectors are used, measures should be in place to prevent the introduction of wild-type viruses, which may lead to the formation of replication competent recombinant vectors. The handling of viral vectors should take place in a segregated area and in a biological safety cabinet or an isolator.

15.13. 인원이나 물품이 GMO를 함유한 구역에서 GMO를 함유하지 않은 구역으로 이동하거나 서로 다른 GMO를 함유한 구역 사이를 이동할 때에는 적절한 제염 조치를 이행하여야 한다. 가능한 경우 일방향 흐름을 고려하여야 한다.

15.13. Appropriate decontamination measures should be implemented when personnel or materials move from an area containing GMOs to an area not containing GMOs or between areas containing different GMOs. Unidirectional flows should be considered where possible.

15.14. 환경으로 우발적으로 유출된 경우에 취해야 할 조치를 다루는 비상 계획(위험 수준에 맞춘 것)도 갖추어야 한다. 이 계획에는 밀폐, 인원 보호, 청소, 제염, 폐기물 관리를 위한 조치/절차와 함께 지역 규제당국 및 적절한 경우 응급 서비스에 대한 통보를 규정하여야 한다.

15.14. Emergency plans (adapted to the level of risk) should also be in place covering the actions to be taken in case of accidental release into the environment. The plan should foresee measures/procedures for containment, protection of personnel, cleaning, decontamination, waste management, as well as the notification to the local competent authorities and, where appropriate, the emergency services.

15.15. 허가된 ATMP의 경우, 위해성 평가, 밀폐 조치 및 비상 계획은 위해성 관리 계획(Risk Management Plan)의 일부가 되어야 한다.

15.15. In the case of authorised ATMPs, the risk assessment, the containment measures and the emergency plan(s) should be part of the Risk Management Plan.

15.16. 이 항은 지침 2001/18/EC²³ 및 지침 2009/41/EC²⁴에 따라 임상시험용 ATMP에 적용될 수 있는 요건에 영향을 미치지 않는다.

15.16. This Section is without prejudice to the requirements that may be applicable to investigational ATMPs under Directive 2001/18/EC²³ and Directive 2009/41/EC²⁴.

16.10. 재구성 활동은 투여 장소(예: 병원 약제부)에서 GMP 환경 밖에서 수행될 수 있다.

16.10. Reconstitution activities can be performed at the administration site (e.g. in hospital pharmacies) outside a GMP environment.

16.11. 이 지침에서 “재구성”이라는 용어는 배치 출하 후 환자에게 ATMP를 투여하기 전에 필요한 활동으로서 제조 단계로 볼 수 없는 활동을 포함한다.²⁵ 그러나 실질적 조작을 수반하는 활동(예: 배양)은 어떠한 것도 재구성으로 볼 수 없다. 실질적 조작은 GMP에 따라 수행하여야 한다.

16.11. For the purposes of these Guidelines, the term “reconstitution” covers activities required after batch release and prior to the administration of the ATMP to the patient, and which cannot be considered as a manufacturing step.²⁵ No activity that entails substantial manipulation can, however, be considered reconstitution (e.g. cultivation). Substantial manipulations should be conducted under GMP.

16.12. 다음은 ATMP와 관련된 재구성 활동의 예이다. 이 예는 ATMP 이외의 의약품에 확대 적용할 수 없음을 강조한다.

16.12. The following are examples of reconstitution activities relevant for ATMPs. It is stressed that these examples cannot be extrapolated to medicinal products other than ATMPs:

16.13. 위 단계는 제품에 부정적 영향 없이 배치 출하 전 제조공정의 일부로 수행할 수 없음이 적절히 입증된 경우에만 재구성 공정의 일부가 될 수 있다. 또한 위 활동은 투여 장소에서 수행되는 경우에만 “재구성”으로 볼 수 있다(즉, 이러한 단계를 GMP를 준수하지 않는 제3자에게 위탁하는 것은 허용되지 않는다).

16.13. The above steps can only be part of the reconstitution process if it is appropriately justified that these steps cannot be performed as part of the manufacturing process before batch release without negative impact on the product. Additionally, the above activities can only be considered “reconstitution” when they are carried out at administration site (i.e.it is not acceptable to have these steps outsourced to a third party that is not GMP-compliant).

16.14. 제조업자 또는 경우에 따라 의뢰자나 품목허가권자는 사용할 설비와 투여 장소의 요건을 포함하여 재구성 공정을 기술하여야 한다. 지침은 제품 품질에 대한 부정적 영향을 피할 수 있을 만큼 상세하고 명확하여야 한다(예: 재구성에 해동이 포함되는 경우, 실온 대기 시간, 해동 중 온도 변화 속도, 수조 사용 등을 기술하여야 한다).

16.14. The manufacturer, or –as appropriate - the sponsor or marketing authorisation holder - should describe the reconstitution process, including equipment to be used and requirements at the site of administration. The instructions should be detailed and clear enough so as to avoid negative impacts on the quality of the product (e.g. when the reconstitution involves thawing, the waiting period at room temperature, the rate of temperature change during thawing, use of water bath, etc. should be described).

16.15. 마찬가지로, 재구성에 용매 및/또는 그 밖의 물품의 사용이 필요한 경우 이를 규정하거나, 경우에 따라 제공하여야 한다.

16.15. Likewise, when the reconstitution requires the use of solvents and/or other materials these should be specified or, as appropriate, provided.

16.16. 허가된 ATMP의 경우, 제조업자는 배치 출하 시점부터 환자 투여 순간까지 따라야 할 재구성 공정을 밸리데이션하여야 한다. 즉, 적절한 연구를 통해 규정된 재구성 공정이 ATMP의 품질/안전성/유효성 프로파일에 부정적 영향 없이 제품을 투여할 수 있을 만큼 충분히 완건하고 일관됨을 입증하여야 한다.

16.16. In the case of authorised ATMPs, the manufacturer should validate the reconstitution processes to be followed from the point of batch release to the moment of administration to the patient; i.e. through appropriate studies it should be demonstrated that the specified reconstitution process is sufficiently robust and consistent so that the product can be administrated without negative impact on quality/safety/efficacy profile of the ATMP.

16.17. 투여 장소가 정해진 재구성 공정을 준수하는지는 제조업자의 책임 범위 밖이며 GMP의 적용 범위에도 속하지 않는다.

16.17. The compliance of the administration site with the defined reconstitution process falls outside the responsibility of the manufacturer and is also outside the scope of GMP.

17.10. 자동화 생산 시스템(이하 “자동화 설비”)의 산출물이 ATMP의 정의에 해당하면 규정(EU) No 1394/2007의 요건이 적용된다. 따라서 허가된 ATMP 또는 임상시험 환경에서 사용되는 ATMP의 경우, (이 지침에 규정된) GMP 요건이 적용된다.

17.10. If the output of an automated production system (hereafter referred to as “automated equipment”) meets the definition of ATMP, the requirements of the Regulation (EU) No 1394/2007 apply. Accordingly, in the case of authorised ATMPs or ATMPs used in a clinical trial setting, GMP requirements (as laid down in these Guidelines) apply.

17.11. 자동화 설비의 사용은 일부 GMP 요건의 준수를 용이하게 할 수 있으며 제품 품질 측면에서도 일정한 이점을 가져올 수 있다. 이 항은 ATMP 제조에 이 기술을 사용하는 것과 관련된 몇 가지 특정 측면을 설명하지만, 달리 명시되지 않는 한 이 지침의 나머지 항도 적용된다.

17.11. The use of automated equipment may ease compliance with certain GMP requirements and may also bring certain advantages in respect to product’s quality. This Section outlines some specific aspects relevant to the use of this technology for the manufacture of ATMPs but, unless stated otherwise, the remaining Sections of these Guidelines are also applicable.

17.12. ATMP 제조업자는 ATMP의 품질에 대한 책임이 있으므로, 특정 사용 목적에 대한 자동화 설비의 적합성을 보장하여야 한다.

17.12. The ATMP manufacturer is responsible for the quality of the ATMP and, therefore, has to ensure the suitability of the automated equipment for the specific intended purpose.

17.13. 자동화 설비가 EU 의료기기 법령에 따라 사용 목적에 대해 인증(CE 마크)을 받은 경우 적합성 입증에 드는 노력의 수준을 줄일 수 있지만, CE 마크가 해당되지 않을 수 있으며(즉, 의료기기에 해당하지 않는 자동화 설비) 어떠한 경우에도 CE 마크만으로는 이 지침에서 요구하는 적합성을 입증하기에 충분하지 않음을 강조한다.

17.13. While the level of effort to demonstrate suitability may be reduced when the automated equipment is certified for the intended used according to the EU medical device legislation (CE mark), it is stressed that the CE mark may not be relevant (i.e. automated equipment that does not qualify as medical device) and that, in any case, the CE mark does not suffice to demonstrate suitability as required for under these Guidelines.

17.14. 특히 ATMP 제조업자의 다음 의무가 중요하다.

17.14. Of particular relevance are the following obligations of the ATMP manufacturer:

17.15. - 설비의 적격성 평가: 10.1항에 기술된 적격성 평가 절차가 적용된다. 사용자 요구사항 규격은 의도된 작업에 대한 자동화 설비의 적합성을 보장할 수 있도록 명확하고 모호하지 않으며 충분히 상세하여야 한다.

17.15. - Qualification of the equipment: The qualification process as described in Section 10.1 applies. The user requirement specifications should be clear, unambiguous and detailed enough to ensure the suitability of the automated equipment for the intended operations.

17.16. 한편, 자동화 설비 제조업자로부터 받는 정보의 양은 ATMP 제조업자가 자동화 설비의 작동을 충분히 이해하고 제품의 품질, 안전성 및 유효성에 핵심적인 단계를 파악하기에 충분하여야 한다. 적절한 경우(예: 자동화 설비 제조업자가 제공한 정보에 공백이 있는 경우, 또는 제공된 운전 지침에서 벗어나는 경우) ATMP 제조업자는 추가 시험과 운영 절차를 마련하여야 한다.

17.16. In turn, the amount of information received from the manufacturer of the automated equipment should be sufficient for the ATMP manufacturer to fully understand the functioning of the automated equipment and to identify the steps critical for the quality, safety and efficacy of the product. Additional tests and operating procedures should be developed by the ATMP manufacturer where appropriate (e.g. in case of information gaps in the information provided by the manufacturer of the automated equipment, or deviations from the operating instructions supplied).

17.17. 새로운 운전 방식이 완전히 밸리데이션되지 않은 한, 자동화 설비는 그 제조업자/공급자의 권장 사항을 벗어나 사용하여서는 안 된다.

17.17. The automated equipment should not be used outside the recommendations of its manufacturer/supplier, unless the new operating mode has been fully validated.

17.18. - 표준작업지침서를 마련하여야 한다. SOP는 작업자가 제조공정과 그에 따른 위험을 이해할 수 있도록 명확하고 충분히 상세하여야 한다. SOP는 또한 모든 일탈이 신속하게 확인되고 적절한 조치가 취해지도록 보장하여야 한다.

17.18. - Standard operating procedures should be developed. SOPs should be clear and detailed enough to ensure that the operators understand the manufacturing process and the associated risks. SOPs should also ensure that any deviation can be rapidly identified and that appropriate measures are taken.

17.19. - 적절한 유지관리: 최적의 사용 조건을 보장하고 의도하지 않은 일탈/오작동 사례를 방지하기 위한 자동화 설비의 유지관리는 필수적이다.

17.19. - Adequate maintenance: Maintenance of the automated equipment to ensure optimal conditions of use and to avoid unintended deviations/instances of malfunctioning is essential.

17.20. 자동화 설비의 양호한 성능을 보장하는 데 필요한 정기적인 점검/교정 프로그램은 그 설비의 제조업자가 기술하여야 한다. 한편, ATMP 제조업자는 유지관리 프로그램이 수행되도록 보장하여야 한다. 적절한 경우, 자동화 설비 제조업자와 ATMP 제조업자 간의 책임 분담을 서면으로 정하여야 한다.

17.20. A program of services/calibration at regular intervals required to ensure the good performance of the automated equipment should be described by the manufacturer thereof. In turn, the ATMP manufacturer should ensure that the maintenance program is performed. As appropriate, the split of responsibilities between the manufacturer of the automated equipment and the manufacturer of ATMPs should be laid down in writing.

17.21. - 무균 공정: 자동화 설비는 무균 공정을 보장하는 조건(예: 세척 공정의 밸리데이션, 제품과 접촉하는 다회용 물품의 멸균, 압력 유지 시험이나 누출 시험 등을 통한 설비 완전성의 적절한 확인)에서만 사용하여야 한다.

17.21. - Aseptic processing: The automated equipment should only be used under conditions that ensure aseptic processing (e.g. validation of cleaning processes, sterilisation of multiple-use materials that are in contact with the product, adequate checks of the integrity of the equipment, for example, by means of pressure-hold test or leak testing, etc.).

17.22. - 배치 기록 및 추적성 기록을 보관하여야 한다.

17.22. - Batch and traceability records should be kept.

17.23. 생산에 관여하는 인원은 적절히 교육훈련을 받아야 하며, 공정과 관련된 위험(제품의 유효성에 대한 위험 포함)을 충분히 이해하여야 한다.

17.23. Personnel involved in production should be adequately trained and the associated risks of the process should be duly understood (including risks to the efficacy of the product).

17.24. 9.5.1항에서 설명한 바와 같이, 폐쇄 시스템을 사용하는 작업실은 최소한 D 등급이어야 한다. 설비 안으로/설비 밖으로 물품을 이송하는 것은 핵심 단계이며, 제품을 오염 위험으로부터 보호하기 위한 밸리데이션된 절차를 갖추어야 한다.

17.24. As explained in Section 9.5.1, the room where a closed system is used should be of at least grade D. The transfer of the material into/from the equipment is a critical step and a validated procedure should be put in place to preserve the product from the risk of contamination.

17.25. 9.5.1항은 또한 예외적으로 폐쇄 시스템을 관리되지만 등급이 지정되지 않은 환경에 둘 수 있는 조건을 설명한다.

17.25. Section 9.5.1 also explains the conditions under which, exceptionally, closed systems may be placed in a controlled but non-classified environment.

17.26. 제조공정이 시작되고 끝나는 시점을 정의하여야 하며, 각 시점에 관여하는 모든 행위자의 역할과 책임을 명확히 정하여야 한다.

17.26. The definition of the moment when the manufacturing process starts and finishes should be defined and the role and responsibilities of all actors involved at the different time-points should be clearly established.

17.27. 연속 폐쇄 공정으로 인해 공정 중 관리의 가능성이 제한될 수 있다. 이러한 경우, 기술적으로 가능하다면 핵심공정변수와 제품 품질에 영향을 미치는 그 밖의 투입 변수(품목허가/임상시험 승인에서 확인된 것)에 대한 연속 모니터링을 수행하여야 한다. 연속 모니터링이 기술적으로 불가능한 경우에는 변수의 중요도와 위험을 고려하여 적절한 간격으로 모니터링하는 것이 요구된다. 공정 변수 데이터는 배치 기록의 일부로 보관하여야 한다.

17.27. Possibilities for in-process controls may be limited by the continuous closed processing. In such cases, continuous monitoring of critical process parameters and other input parameters that affect product quality (as identified in the marketing authorisation/clinical trial authorisation) should be performed if technically possible. When continuous monitoring is not technically possible, monitoring at appropriate intervals having regard to the criticality of the parameter and the risks is required. Data on process parameters should be kept as part of the batch records.

17.28. 배지충전 모의시험에 의한 무균 공정 밸리데이션도 수행하여야 한다. 연 2회 빈도가 권장되지만 위험을 고려하여 조정할 수 있다(9.5.2항 참조).

17.28. Validation of aseptic processing by media fill simulation should also be performed. The bi-annual frequency is recommended but it could be adapted having regard to the risks (see Section 9.5.2).

17.29. 배치 인증은 자동화 설비를 사용하여 제조되는 ATMP를 포함한 모든 의약품에 대한 기본 요건이다.

17.29. Batch certification is a fundamental requirement for all medicinal products, including ATMPs that are manufactured using automated equipment.