이 가이드라인은 사람용 의약품의 임상시험에 관한 규정 (EU) No 536/2014 제63조(1) 첫째 단락을 법적 근거로 하는, 임상시험용 의약품(IMP)의 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준)와 실태조사 절차에 관한 2017년 5월 23일자 위임규정 (EU) No 2017/1569, 그리고 규정 (EU) No 536/2014 제63조(1) 둘째 단락에 따른 사람용 임상시험용 의약품 GMP에 관한 상세 위원회 가이드라인 No C(2017) 8179를 보완한다. 이 가이드라인은 의뢰자가 임상시험에 사용할 임상시험용 의약품을 GCP(의약품 임상시험 관리기준)에 따라 관리하는 원칙 가운데 GMP와 맞닿아 있고 이를 보완하는 원칙을 규정한다. 이 가이드라인은 임상시험용 의약품을 환자에게 직접 배송하는 업무에는 적용하지 않는다.

This guideline complements the Delegated Regulation (EU) No 2017/1569 of 23 May 2017, on good manufacturing practice (GMP) for investigational medicinal products (IMP) and arrangements for inspections, that has as legal basis the first subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and the detailed Commission guidelines No C(2017) 8179 on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014. The guideline lays down the principles for management of the investigational medicinal products by the sponsor for use in a clinical trial and in accordance with Good Clinical Practice (GCP) which are at the interface with, and complementary to, Good Manufacturing Practice. This guideline is not applicable to operations related to direct-to-patient delivery of IMP.

임상시험용 의약품의 환자 직접 배송이 국가 법령에 규정되어 있는 경우에는 이 가이드라인의 해당 규정을 따라야 한다.

When direct-to-patient delivery of IMP is defined in national legislation the applicable provisions of this Guideline should be followed.

EU에서 임상시험은 규정 (EU) No 536/2014 제II장(임상시험 승인 절차)의 요건을 충족한 뒤 관련 EU 회원국으로부터 임상시험 승인을 받은 후에만 시작할 수 있다. 여기에는 임상시험용 의약품의 특성과 용도에 맞춘 시험기관 적합성 평가가 포함된다. 최초 신청 또는 새 시험기관 승인을 위한 중대한 변경 신청과 함께 제출하여야 하는 문서는 규정 (EU) No 536/2014 부속서 I.N.67에 기술되어 있다. 시험기관 적합성 및 시험기관 적합성 선언에 관한 EU 조화 양식은 Eudralex-10¹에 공표되어 있다. 규정 (EU) No 536/2014 제15조에 따라 새 시험기관의 추가는 언제나 임상시험의 중대한 변경이므로 평가와 규제 승인이 필요하다.

A clinical trial in the EU can only start after a clinical trial authorisation has been granted by the EU member states concerned, following fulfilment of the requirements of Chapter II (Authorisation procedure for a clinical trial) of Regulation (EU) No 536/2014. This involves the assessment of the site suitability adapted to the nature and use of the investigational medicinal product. The necessary documentation that needs to be submitted with the initial application or an application for a substantial modification to approve a new site is described in Annex I.N.67 of Regulation (EU) No 536/2014. An EU harmonised template for site suitability and the declaration of site suitability is published on Eudralex-10¹. According to Article 15 of Regulation (EU) No 536/2014, the addition of a new site is always a substantial modification to the trial and therefore requires assessment and regulatory approval.

출하 과정은 QP(Qualified Person)의 배치 인증과, 이어서 의뢰자가 임상시험용 의약품을 임상시험에 사용하도록 시험기관에 내보내는 규제 출하로 이루어진다. 이 단계들은 기록하여 임상시험 기본 파일(clinical trial master file)에 보관하여야 한다. 임상시험용 의약품은 출하 과정이 완료될 때까지 의뢰자의 관리 아래 있어야 한다.

The release process consists of the batch certification by the Qualified Person (QP) followed by the regulatory release of the IMP by the sponsor to the sites for use in a clinical trial. These steps should be recorded and retained in the clinical trial master file. Investigational medicinal products should remain under the control of the sponsor until the release process is complete.

QP의 배치별 인증은 규정 (EU) No 536/2014 제62조(1)에 따라, 규정 (EU) No 536/2014 63(1) 및 63(3)의 규정과 위원회 위임규정 (EU) No 2017/1569 제12조에 규정된 사항이 준수되고 문서화되었음을 보장한다.

The certification of each batch by the QP ensures, in line with Article 62(1) of Regulation (EU) No 536/2014, that the provisions of 63(1) and 63(3) of Regulation (EU) No 536/2014 and those set out in Article 12 of the Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569, have been complied with and documented.

규제 출하는 임상시험용 의약품을 임상시험 실시기관에 공급하기 전에 QP의 배치 인증이 완료되었는지, 그리고 임상시험에 필요한 승인을 갖추었는지를 확인하는 것이다. 사람용 임상시험용 의약품 GMP에 관한 상세 위원회 가이드라인 No C(2017) 8179에 따라, 의뢰자가 제조업자에게 QP 인증에 더해 임상시험용 의약품을 시험기관으로 내보내는 규제 출하까지 위임하는 경우에는 그 약정을 의뢰자와 제조업자 간 합의서에 규정하여야 한다. 의뢰자는 위임된 규제 출하가 가능하도록 필요한 모든 정보를 제조업자에게 제공하여야 한다. 제조업자는 임상시험에 사용할 의약품을 운송하기 전에 필요한 임상시험 승인을 갖추었는지 확인하여야 한다(예: 규정 (EU) No 536/2014 제80조 및 제81조에 언급된 임상시험 정보 시스템(CTIS)을 조회).

The regulatory release is the verification of completion of batch certification by the QP and that the necessary authorisations are in place for the clinical trial, before supply of IMP to the clinical trial site. In line with the detailed Commission guidelines No C(2017) 8179 on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, where the manufacturer is delegated by the sponsor to perform the regulatory release of the IMP to the trial sites in addition to certification by the QP, the arrangements should be defined in an agreement between the sponsor and the manufacturer. The sponsor should provide all the necessary information to the manufacturer to allow the delegated regulatory release. The manufacturer should verify that the necessary clinical trial authorisations are in place prior to shipping the medicinal product for use in the trial (e.g. by consulting the Clinical Trials Information System (CTIS) referred to in Articles 80 and 81 of Regulation (EU) No 536/2014).

중요한 점으로, 규정 (EU) No 536/2014 부속서 I.D.22 및 부속서 III에 따른 눈가림 해제 약정은 임상시험용 의약품이 임상시험 실시기관에 도착하기 전 또는 도착과 동시에 해당 실시기관의 적절한 책임자가 이용할 수 있어야 한다. 의뢰자는 임상시험 시작 전에 시험책임자가 개별 투여군마다 즉시 눈가림을 해제할 수 있는 시스템에 적절히 접근할 수 있도록 보장할 책임이 있다.

Importantly, un-blinding arrangements, according to Annex I.D.22 and Annex III of Regulation (EU) No 536/2014, should be available to the appropriate responsible clinical trial site personnel before, or at the same time, IMPs are received at the clinical trial site. The sponsor is responsible for ensuring that the investigator has appropriate access to systems for immediate un-blinding of each single treatment prior to the start of the trial.

임상시험용 의약품의 운송은 제품의 품질과 완전성에 영향을 줄 수 있는 조건에 노출될 위험을 최소화하도록 보장하여야 한다. 여기에는 제품의 보안(예: 변조, 훼손 또는 도난 방지)과, 사람용 의약품 GDP(의약품 유통품질관리기준) 가이드라인의 해당 원칙을 고려하는 것이 포함되며, 그 범위는 문서화, 운송(용기 및 포장의 선정, 적격성 평가 및/또는 밸리데이션 활동, 운송 조건 모니터링 포함) 및 위탁 업무를 포함하되 이에 한정하지 않는다.

It should be ensured that the shipping of the IMPs minimises any risk of exposure to conditions that could impact quality and integrity of the product. This includes security of the product (e.g. against adulteration, tampering or theft), ensuring that the applicable principles of the guidelines on Good Distribution Practice (GDP) of medicinal products for human use are taken into consideration, including but not limited to, documentation, transportation (including selection of container and packaging, qualification and/or validation activities, monitoring of transport conditions) and outsourced activities.

임상시험용 의약품을 임상시험 실시기관 또는 해당하는 경우 약국으로 운송하는 일은 의뢰자가 또는 의뢰자를 대신하여 내린 상세 지시(예: 운송 지시서)에 따라 수행하여야 한다. 이 지시에서 벗어난 사항은 의뢰자 및/또는 대리인에게 보고하여야 한다. 공급망을 뒷받침하는 기록을 유지하여야 하며, 여기에는 운송 시간을 해당 한도와 대조하여 평가한 결과가 포함된다. 임상시험용 의약품은 제품 규격 파일(product specification file)에 정한 보관 조건에 따라 운송하여야 한다. 운송 중 제품을 요구 조건으로 유지하는 데 핵심적인 설비는 적격성 평가를 하여야 한다. 운송 밸리데이션은 임상시험용 의약품의 개발 단계에 따라 고려하여야 한다. 운송 및 보관 조건의 온도 모니터링이 필요하며, 이 기록도 유지하고 인도 시 평가하여야 한다.

Shipping of IMPs to the clinical trial site or pharmacy, where applicable, should be conducted according to detailed instructions given by, or on behalf of, the sponsor (e.g.in the shipping order). Any departures from these instructions should be reported to the sponsor and/or representative. Records to support the supply chain should be maintained, including evaluation of transportation time against any applicable limits. IMPs should be transported in accordance with the storage conditions defined in the product specification file. Equipment which is critical to maintaining the product under the required conditions during transportation should be qualified. Transport validation should be considered according to the stage of development of the IMP. Temperature monitoring of transport and storage conditions are necessary, and these records should also be maintained and evaluated at delivery.

운송 중 예상되는 변동 조건을 파악하고, 제품이 노출될 수 있는 그 밖의 핵심 환경 조건의 연속 모니터링 및 기록 여부를 결정하기 위해 위해성 평가를 수행하여야 한다. 운송 중 지정된 조건에서 벗어난 일탈은 기록하고, 임상시험용 의약품에 미치는 품질 영향을 결론짓기 위해 제조업자의 도움을 받아 공식적으로 조사하여야 한다. 또한 적절한 시정 및 예방 조치를 파악하고 실행하여야 하며, 그 효과도 모니터링하여야 한다. 운송 중 임상시험용 의약품의 관리 책임은 임상시험 실시기관 또는 해당하는 경우 약국이 이를 수령하고 인수할 때까지 의뢰자(또는 대리인)에게 있다.

A risk assessment should be performed to identify variable conditions expected during transportation and determine continuous monitoring and recording of other critical environmental conditions to which the product may be subjected. Any deviation to the specified conditions during shipment should be recorded and formally investigated with assistance from the manufacturer in order to conclude on the quality implications for the IMPs. In addition, appropriate corrective and preventive actions should be identified, implemented and their effectiveness should also be monitored. Responsibility for the control of the IMPs during shipment remains with the sponsor (or representative) until it has been received and accepted by the clinical trial site or pharmacy, as applicable.

운송 과정에서 제품의 정체성과 수량 측면의 추적성을 보장하기 위해 운송 내역의 상세 재고 목록을 유지하여야 한다. 운송 문서에는 예정 수령자와 관련 연락처 정보를 명시하여야 한다.

A detailed inventory of the shipments made should be maintained in order to assure traceability of the products during the shipment process in terms of product(s) identity and quantity. Shipping documentation should identify the intended recipient as well as any relevant contact information.

임상시험용 의약품을 한 시험기관에서 다른 시험기관으로 옮기는 일은 예외로 남아야 한다. 이러한 이송은 표준작업절차로 다루어야 한다. 제조업자의 관리를 벗어나 있던 동안의 제품 이력을 확인하여야 하며, 여기에는 임상시험 모니터링 보고서와 원래 시험기관의 보관 조건 기록의 검토가 포함된다. 이는 제품의 이송 적합성 평가의 일부가 되어야 하며, 인증 QP의 조언을 구하여야 한다. 적절하다고 판단되면 규정 (EU) No 536/2014 제61조(5)(a)의 규정 및 적용될 수 있는 국가 법령에 따라 제품의 재표시 또는 재포장을 수행할 수 있다. 그렇지 않으면 재표시 또는 재포장과 QP 인증을 위해 제품을 원래 제조업자 또는 다른 허가받은 제조업자에게 반송하여야 한다.

Transfers of IMPs from one trial site to another should remain the exception. Such transfers should be covered by standard operating procedures. The product history while outside of the control of the manufacturer should be established, including review of trial monitoring reports and records of storage conditions at the original trial site. This should be part of the assessment of the product’s suitability for transfer and the advice of the certifying QP should be sought. If deemed appropriate, re-labelling or re-packaging of the product may be performed in accordance with the provisions under Article 61(5)(a) of Regulation (EU) No 536/2014 and any national legislation which may apply. Otherwise the product should be returned to the original manufacturer, or another authorised manufacturer, for re-labelling or re-packaging and certification by a QP.

규정 (EU) No 536/2014 제51조에 기술된 대로 기록을 보관하고 완전한 추적성을 보장하여야 한다.

Records should be retained and full traceability ensured as described in Article 51 of Regulation (EU) No 536/2014.

제조업자와 의뢰자의 책임은, 사람용 임상시험용 의약품 GMP의 원칙 및 지침과 실태조사 절차를 규정한 위원회 위임규정 (EU) No 2017/1569 전문 4에 언급된 바와 같이, 서면 계약 또는 기술 협약으로 적절히 규정하고 합의하며 관리하여야 한다. 합의서는 해당하는 경우 EudraLex Volume 4 Part I 제7장의 지침을 고려하여 각 당사자의 의무를 명확히 정하여야 한다.

Responsibilities of the manufacturer and sponsor should be appropriately defined, agreed and controlled in a written contract or technical agreement, as mentioned in recital 4 to the Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569 specifying principles and guidelines for good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use and arrangements for inspections. The agreement should clearly establish the duties of each party, taking into account the guidance in EudraLex, Volume 4, Part I, Chapter 7, as applicable.

사람용 임상시험용 의약품 GMP에 관한 상세 위원회 가이드라인 No C(2017) 8179는 해당하는 경우 모든 관련 책임(예: 운송, 보관, 재표시 또는 재포장, 회수, 반품, 폐기)이 명확히 규정되고 문서화되도록 기술 협약에서 다룰 수 있는 몇 가지 사항을 추가로 언급하며, 그 예는 다음과 같다.

The detailed Commission guidelines No C(2017) 8179 on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use further mentions certain issues which could be covered by technical agreements, to ensure that all relevant responsibilities are clearly defined and documented (e.g. transport, storage, re-labelling or re-packaging, recall, return, destruction) where applicable, for example: