이 숙고문서는 품목허가권자(MAH) 회사에 적용되는 GMP 관련 책임에 초점을 맞춘다. 많은 품목허가권자 회사가 의약품 제조에 직접 관여하지 않는다는 점은 인정되지만, 현행 유럽연합 집행위원회(EC) GMP 가이드(이하 'GMP 가이드')는 여러 곳에서 품목허가권자와 GMP 관련 품목허가권자의 책임을 언급하고 있다.

This Reflection Paper is focussed on the GMP-related responsibilities that apply to Marketing Authorisation Holder (MAH) companies. While it is recognised that many MAH companies are not directly engaged in the manufacture of medicinal products themselves, the current European Commission (EC) Guide to GMP (hereafter referred to as the ‘GMP Guide’) refers, in several places, to MAHs and their responsibilities in relation to GMP.

일반적으로 이러한 책임은 위탁 및 기술 협약과 관련된 책임에서부터 품목허가권자가 특정 업무(예: 제품품질평가 결과 평가, 제조업자와의 방사선 조사 사이클 합의 등)를 수행하도록 요구하는 책임에 이르기까지 다양하다. 이러한 책임은 GMP 가이드의 여러 장과 부록에 흩어져 있으며 그 수가 상당히 많다.

In general, these responsibilities range from responsibilities that relate to outsourcing and technical agreements, to ones that require the MAH to perform certain specific tasks (e.g. evaluating the results of product quality reviews, agreeing irradiation cycles with manufacturers, etc.). These responsibilities are spread over the various chapters and annexes of the GMP Guide, and are quite numerous.

이 숙고문서는 여러 책임이 무엇이며 실무 수준에서 품목허가권자에게 어떤 의미인지를 명확히 하고자 한다. 이 문서는 GMP 가이드에 있는 품목허가권자의 책임 외에도, GMP와 관련되고 품목허가권자에 관계되는 여러 법령 조항(즉, 유럽 지침(Directive), 규정(Regulation) 및 그 밖의 가이드라인에 있는 조항)도 다룬다. 법령(예: 지침 2001/83/EC 및 규정 (EU) 2019/6)과 적용 가이드라인에 명시된 책임 중 일부는 품목허가 신청자에게 적용되는 방식으로 쓰여 있으나, 이러한 조항은 허가 후 단계에서 품목허가권자에게도 책임을 부여하므로 이 숙고문서에 포함하였다.

This Reflection Paper seeks to provide clarity as to what the various responsibilities are and what they mean for MAHs at a practical level. In addition to the MAH responsibilities in the GMP Guide, this paper also addresses the various legislative provisions (i.e. in European Directives, Regulations and in other guidelines) which relate to GMP and which concern MAHs. Some of the responsibilities stated in the legislation (e.g. in Directive 2001/83/EC and Regulation (EU) 2019/6) and in applicable guidelines are written in a way that they apply to marketing authorisation applicants, and they are included in this Reflection Paper because those provisions also convey responsibilities upon marketing authorisation holders in the post-authorisation phase.

GMP 가이드 부록 16에 명시된 바와 같이, 의약품의 전 주기에 걸친 성능과 그 안전성, 품질 및 유효성에 대한 최종 책임은 품목허가권자에게 있다는 점에 유의하여야 한다. (이는 역시 부록 16에 따라 QP(Qualified Person)가 각 배치가 인증이 이루어지는 회원국의 현행 법령에 따라, 품목허가(MA)의 요건 및 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준)에 맞게 제조되고 시험되었음을 보증할 책임을 진다는 사실을 바꾸지 않는다.) 또한 품목허가권자의 특정 업무를 제조업자나 다른 당사자에게 위임할 수 있더라도, 이 문서에 기술된 책임은 품목허가권자에게 남는다는 점에 유의하는 것이 중요하다.

It should be noted that, as indicated in Annex 16 of the GMP Guide, the ultimate responsibility for the performance of a medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the MAH. (This does not alter the fact that, also as per Annex 16, the Qualified Person (QP) is responsible for ensuring that each individual batch has been manufactured and checked in compliance with laws in force in the Member State where certification takes place, in accordance with the requirements of the marketing authorisation (MA) and with Good Manufacturing Practice (GMP).) It is also important to note that, while certain activities of an MAH may be delegated to a manufacturer or other party, the MAH retains the responsibilities which are outlined in this paper.

GMP 가이드는 품목허가권자와 제조업자가 같은 기업집단에 속하지만 두 회사가 서로 다른 법인인 경우에도 품목허가권자의 책임을 줄이는 것(또는 책임을 위임하는 것)을 규정하고 있지 않다. 이 경우 품목허가권자에게 적용되는 책임은 품목허가권자와 제조업자가 서로 관련 없는 별개의 회사인 경우와 다르지 않다.

The GMP guide also does not provide for reduced MAH responsibilities (or for the delegation of responsibilities) in situations where the MAH and the manufacturer belong to the same overall group of companies but where the two companies are different legal entities. There is no difference in the responsibilities that apply to the MAH in this situation relative to when the MAH and the manufacturer are from separate and unrelated companies.

많은 품목허가권자가 의약품 품질시스템(PQS)을 공유하여 운영하는 크고 복잡한 글로벌 조직의 일부라는 점은 인정된다. 이 문서에 기술된 품목허가권자의 책임에 관한 업무는 글로벌 조직 안의 다른 그룹이나 법인에 위임할 수 있으나, 품목허가권자의 실제 책임은 위임할 수 없다.

It is acknowledged that many MAHs are part of large and complex global organisations which operate shared Pharmaceutical Quality Systems. While tasks pertaining to the MAH responsibilities outlined in this paper may be delegated to other groups or entities within the global organisation, the actual responsibilities of the MAH may not be delegated.

품목허가권자가 지닌 GMP 관련 책임에 관한 업무는 품목허가권자가 회원국 내 대리인(있는 경우)에게 위임할 수 있으나, 어떠한 책임도 그 사람에게 위임할 수 없다. (참고: 흔히 현지 대리인이라 부르는 품목허가권자의 대리인은 해당 회원국에서 품목허가권자를 대리하도록 품목허가권자가 지정한 사람이다. (지침 2001/83/EC 제1조 제18a호 및 규정 (EU) 2019/6 제58조(1) 참조).

While relevant activities pertaining to the GMP-related responsibilities held by MAHs may be delegated by the MAH to its representative (if there is one) in a member state, none of the responsibilities may be delegated to that person. (Note: The representative of the MAH, commonly known as the local representative, is the person designated by the MAH to represent him in the Member State concerned. (Ref. Part 18a of Article 1 in Directive 2001/83/EC and Article 58 (1) in Regulation (EU) 2019/6).

품목허가권자가 GMP 및 품목허가 준수를 촉진하는 데 중요한 역할을 하지만, 경우에 따라 GMP 가이드나 적용 법령을 읽어서는 이 분야에서의 품목허가권자의 책임을 이해하기 어려울 수 있다는 점은 인정된다. 그럼에도 불구하고 그러한 책임은 존재하며 유추할 수 있다. 이 숙고문서는 이러한 책임을 명확히 하고자 한다.

It is recognised that, while MAHs have a significant role in facilitating GMP and MA compliance, their responsibilities in this area can, in some cases, be difficult to comprehend when reading the GMP Guide or the applicable legislation. Notwithstanding this, such responsibilities are there and may be inferred. This Reflection Paper seeks to provide clarity on these.

의약품 공급 유지와 관련하여, EU 의약품 법령과 GMP 가이드는 품목허가권자에게 자사 의약품의 공급 및 그 공급의 유지에 관한 의무를 부과한다. 이는 환자와 동물을 위한 의약품 품절의 방지와 관련된다. 품목허가권자는 제품 공급 유지와 관련하여 EEA 안에 있을 수 있는 각국의 요건도 준수하여야 한다고 본다.

In relation to maintaining the supply of medicinal products, the EU medicines legislation, as well as the GMP Guide, place obligations upon the MAH that relate to the supply of its medicinal products and to the maintenance of such supply. This relates to the avoidance of medicines shortages for patients and animals. It is considered that MAHs should also comply with any national requirements that may exist within the EEA in relation to maintaining product supply.

현재 GMP 가이드(2019년 4월 기준)에 있는 품목허가권자의 책임에 관한 모든 언급을 이 숙고문서에서 논의한다. 그러나 이 문서가 앞으로도 계속 그러한 언급의 완전한 목록을 제공하는 것으로 받아들여서는 안 된다. 이 문서는 오히려 품목허가권자의 일반적인 GMP 관련 책임과 활동을 제시하며, 이를 여러 주제로 나누어 제시한다. 이러한 주제는 아래 5항에 개괄되어 있다. 품목허가권자 회사는 현행 GMP 요건과 이후의 개정 사항을 계속 최신으로 파악하도록 보장하는 시스템을 갖추어야 한다.

All of the references currently in the GMP Guide (as of April 2019) that relate to MAH responsibilities are discussed in this Reflection Paper. This paper, however, should not be taken to provide an exhaustive list of those references on an ongoing basis. Rather, it sets out the general GMP-related responsibilities and activities of the MAH, and it presents them under a number of different themes. These themes are outlined below in Section 5. MAH companies should have a system in place to ensure that they remain up-to-date with current GMP requirements and updates thereafter.

가능한 경우 각 주제의 본문은 여러 책임이 실무 수준에서 품목허가권자에게 어떤 의미일 수 있는지 설명하며, 그 책임을 이행할 때 품목허가권자에게 기대되는 사항에 관한 지침도 제시한다. 그러나 이 숙고문서는 여러 책임을 '어떻게' 이행할 수 있는지에 관한 지침은 제공하지 않는다는 점에 유의하여야 한다.

Where possible, the text within each theme provides an explanation of what the various responsibilities may mean at a practical level for MAHs; guidance is also given on what is expected of an MAH when fulfilling that responsibility. It should be noted, however, that this Reflection Paper does not provide guidance on ‘how’ the various responsibilities might be fulfilled.

지침 2001/83/EC 제111조 및 규정 (EU) 2019/6 제123조(1c)는 회원국 당국에 품목허가권자 회사의 시설을 실태조사할 권한을 부여한다. 여기에는 GMP의 원칙과 가이드라인을 포함하여 지침과 규정에 정한 법적 요건을 준수하지 않는다고 의심할 만한 근거가 있는 경우가 포함된다. 그러한 실태조사를 수행할 때 이 숙고문서는 실태조사를 하는 규제당국에 유용한 지침이 될 수 있다.

Article 111 of Directive 2001/83/EC and Article 123 (1c) Regulation (EU) 2019/6 give powers to member state authorities to inspect the premises of MAH companies; this includes situations in which there are grounds for suspecting non-compliance with the legal requirements laid down in the Directives and Regulations, including with the principles and guidelines of GMP. When such inspections are carried out, this Reflection Paper may serve as useful guidance for the competent authorities performing the inspections.

이 숙고문서는 인체용 및 동물용 의약품에 대한 유럽연합 집행위원회 GMP 가이드(Part I, Part II 및 관련 부록)에 관한 품목허가권자의 책임과 활동을 다룬다. 또한 임상시험용 의약품(IMP)의 품질 결함 처리에 관한 품목허가권자와 의뢰자(의뢰자가 품목허가권자와 다른 경우)의 책임도 다룬다.

The Reflection Paper concerns the responsibilities and activities of MAHs with respect to the European Commission’s Guide to GMP (Parts I, II, and its relevant Annexes) for medicines for human and veterinary use. It also covers the responsibilities of MAHs and Sponsors (where the Sponsor is different from the MAH) with regard to the handling of quality defects with investigational medicinal products.

적용 범위는 GMP 지침 2003/94/EC 및 91/412/EC(개정 포함)에 명시된 조항, 그리고 지침 2001/83/EC 및 규정 (EU) 2019/6의 관련 조항처럼 GMP와 관련 있는 특정 법령 조항에도 미친다. 이 숙고문서에서 제조업자와 제조소라 할 때는 EU GMP 요건이 적용되는 제조 및 관련 활동(예: 위탁 시험분석)에 종사하는 모든 장소를 말한다. 여기에는 제조 및 수입 허가 보유자와, 예를 들어 배치 출하 시험이나 지속적 안정성 시험을 수행하는 위탁 시험기관이 포함된다. 후자는 연간 안정성 시험을 말한다.

The scope also extends to certain legislative provisions that have relevance to GMP, such as those stated in the GMP Directives 2003/94/EC and 91/412/EC (as amended), as well as relevant articles in Directive 2001/83/EC and Regulation (EU) 2019/6. When referring to manufacturers and manufacturing sites, the Reflection Paper is referring to any site engaged in manufacturing and related activities (e.g. contract analysis) that are subject to EU GMP requirements. This includes holders of manufacturing and importation authorisations, as well as contract testing facilities e.g. performing batch release testing or ongoing stability testing; this latter refers to annual stability testing.

이 숙고문서는 사용한 허가 또는 등록 절차와 관계없이 모든 품목허가권자 회사에 적용되는 GMP 관련 책임에 초점을 맞춘다. 이는 생약/동종요법 의약품의 등록 및 전통적 사용 등록 보유자에게도 적용된다는 뜻이다.

This Reflection Paper is focussed on the GMP-related responsibilities that apply to all MAH companies, regardless of the authorisation or registration procedure used. This means that it also applies to holders of Registration and Traditional-use Registrations for herbal/homeopathic medicinal products.

FMD: 위조의약품 지침(Falsified Medicines Directive) 2011/62/EU 및 관련 위임 규정(안전성 표시 규정 2016/161 포함)의 해당 조항도 이 숙고문서의 적용 범위에 포함된다. 이 요건은 인체용 의약품에만 적용된다는 점에 유의한다.

FMD: The relevant provisions of the Falsified Medicines Directive 2011/62/EU and the related Delegated Regulations (including the Safety Features Regulation 2016/161) are also within scope of this Reflection Paper. Note that these requirements only apply to medicinal products for human use.

첨단의약품(ATMP): 이 문서에 제시된 원칙은 일반적으로 첨단의약품(ATMP)의 품목허가권자에게도 적용된다. 그러나 GMP 가이드 Part IV의 구체적인 조항은 여기에서 별도로 논의하지 않으며, Part IV에 명시된 바와 같이 첨단의약품에 적용되는 특정 요건(예: 30년 데이터 보관 요건) 중에는 이 숙고문서에 제시된 내용과 다른 것이 있다. 이 요건은 인체용 의약품에만 적용된다는 점에 유의한다.

ATMPs: The principles set out in this paper also generally apply to MAHs of ATMPs. However, the specific provisions of Part IV of the GMP Guide are not specifically discussed here, and there are certain specific requirements that apply to ATMPs, as stated in Part IV (such as a 30 year data retention requirement) that differ from what is set out in this Reflection Paper. Note that these requirements only apply to medicinal products for human use.

GDP 책임: 이 숙고문서는 품목허가권자에게 적용될 수 있는 GDP 관련 책임을 다루려는 것은 아니지만, 품목허가권자가 자신이 고용하거나 계약한 도매업자와 갖추어야 할 수 있는 연계의 유형을 이해할 필요가 있다는 점을 여기에서 강조하는 것이 중요하다고 본다. 예를 들어 인체용 의약품에 관한 현행 EU GDP 가이드라인은 의약품 도매업자가 특정 정보, 예를 들어 위조 제품과 품질 결함에 관한 정보를 품목허가권자에게 통보하도록 요구한다(EU GDP 가이드라인, 2013, 6.2항 및 6.4항 참조). 따라서 품목허가권자는 도매 유통망으로부터 그러한 정보를 받았을 때 이를 접수하고 조치하는 시스템을 갖추어야 한다고 본다.

GDP Responsibilities: While this Reflection Paper is not intended to address the GDP-related responsibilities that may apply to MAHs, it is considered important to highlight here that MAHs do need to understand the type of interfaces that may need to be in place with the wholesalers they employ or engage. For example, current EU GDP guidelines in relation to medicinal products for human use require that medicines wholesalers notify the MAH of certain information, e.g. information concerning falsified products and quality defects (Ref. EU GDP Guidelines, 2013, Sections 6.2 and 6.4). As a result, it is considered that MAHs should have systems in place to accept and act upon such information from the wholesale distribution chain when received.

(동물용 의약품과 관련하여 새로운 GDP 요건이 2022년 1월까지 공표될 예정이며, 여기에 동물용 의약품 품목허가권자의 책임이 명시될 수 있다는 점에 유의한다.)

(Note that in relation to veterinary medicinal products, new GDP requirements are expected to be published by January 2022 and these may specify responsibilities for MAHs of veterinary medicinal products.)

이 숙고문서는 다른 GxP 분야, 약물감시 등에 관한 것처럼 다른 공식 지침 문서와 법령에 규정될 수 있는 품목허가권자의 그 밖의 책임과 활동에는 미치지 않는다.

The Reflection Paper does not extend to other MAH responsibilities and activities that may be set-out in other official guidance documents and legislation, such as those relating to other GxP areas, pharmacovigilance, etc.

이 문서의 5항에서는 품목허가권자에게 적용되는 각 GMP 요건을 개괄하고, 그 핵심 메시지를 명시하거나 요약한다.

In Section 5 of this paper, each GMP requirement that applies to the MAH is outlined, with its key message stated or summarised.

GMP 준수는 제조업자의 책임이지만, 품목허가권자는 GMP 준수를 촉진하는 데 분명한 역할을 한다. 이는 GMP 가이드에 있는 품목허가권자의 책임에 관한 여러 언급에 반영되어 있다. 이러한 책임은 일반적으로 다음과 관련된다.

While GMP compliance is the responsibility of the manufacturer, the MAH has a clear role in facilitating GMP compliance. This is reflected in the multiple references to MAH responsibilities that are in the GMP Guide. These responsibilities generally relate to:

GMP 준수의 증거: 신청자는 새 품목허가 신청서에 제시한 제조업자가, EEA 안에 있는 제조소의 경우 유효한 제조 및 수입 허가(MIA)를 보유하고 있는지 확인할 책임이 있다. EEA 밖에 있는 제조업자의 경우, 요구되는 곳에서는 유효한 허가 증명(MIA에 상당하는 것)과 유효한 EU GMP 증명서(또는 MRA나 그에 상당하는 것이 적용되는 경우, 해당 제품 범주/제조 활동에 관한 GMP 실태조사를 성공적으로 받았다는 증거)가 있어야 한다. EEA 안에 있는 제조소의 경우 MIA와 GMP 증명서는 EudraGMDP 데이터베이스에서 공개적으로 열람할 수 있다. 확인 시점보다 3년 넘게 앞서 실태조사를 받은 제조소의 GMP 증명서 유효성은 관할 규제당국에 확인할 수 있다는 점에 유의한다.

Evidence of GMP Compliance: The applicant has the responsibility to make sure that the manufacturers proposed in a new application for an MA hold a valid Manufacturer’s and Import Authorisation (MIA) in the case of sites located in the EEA. In the case of manufacturers located outside the EEA, there should be a valid proof of authorisation (equivalent to MIA) where one is required, and a valid EU GMP Certificate (or, where an MRA or equivalent applies, evidence of successful GMP inspection in relation to the product category / manufacturing activity of interest). For sites located in EEA, the MIAs and GMP Certificates are publicly accessible on the EudraGMDP database. Note that the validity of GMP certificates for sites which had been inspected more than 3 years prior to when performing the check may be verified with the relevant competent authority.

CTD 모듈 3/동물용 의약품 품목허가 자료 Part 2의 요약본: GMP 가이드의 서문에는 "이 가이드 전체에 걸쳐, 제품의 안전성, 품질 및 유효성에 관한 품목허가의 요건이 제조(업) 허가 보유자의 모든 제조, 관리 및 판매용 출하 체계에 체계적으로 반영되어 있다고 가정한다."라고 명시되어 있다. 이는 품목허가권자가 품목허가에 등록된 내용을 제조소에 전달할 책임이 있음을 뜻한다. 이를 위해 품목허가권자는 제조소와 QP가 사용하도록 품목허가의 CTD 모듈 3/동물용 의약품 자료 Part 2의 요약본을 작성하기도 하며, 이러한 요약본이 충분히 포괄적이고 공식적인 변경관리 및 감독 활동의 대상이 되는 한 이는 허용되는 것으로 본다.

Abbreviated Version of CTD Module 3/Part 2 of Veterinary Marketing Authorisation dossier: In the introductory chapter to the GMP Guide, it is stated that “Throughout the Guide, it is assumed that the requirements of the Marketing Authorisation relating to the safety, quality and efficacy of the products, are systematically incorporated into all the manufacturing, control and release for sale arrangements of the holder of the Manufacturing Authorisation.” This implies that the MAH has a responsibility to communicate what is registered in the MA to the manufacturing sites. In doing this, MAHs sometimes prepare abbreviated versions of CTD module 3 / Part 2 of the veterinary dossier of the MA for use by the manufacturing sites and QPs; this is considered acceptable; as long as those abbreviated versions are sufficiently comprehensive and are subject to formal change control and oversight activities.

이러한 모듈 3/Part 2 요약본의 제공과 사용은 당사자 간 기술 협약에서 다루어야 한다고 본다.

It is considered that the provision and use of such abbreviated versions of Module 3/Part 2 should be addressed in a technical agreement between the parties.

표시기재 및 제품 정보: 또한 승인된 제품 표시기재(첨부문서 포함)와 관련하여 CTD 모듈 1/동물용 의약품 자료 Part 1에 등록된 내용과 그 변경 사항이, 제조업자가 생산하는 모든 배치가 올바른 표시기재와 제품 정보를 갖추도록 보장할 수 있는 기한 안에 제조업자에게 전달되도록 주의하여야 한다.

Labelling and Product Information: Care should also be taken to ensure that, what is registered in CTD module 1 / Part 1 of the veterinary dossier in relation to the approved product labelling (including the package leaflet) and changes to same are communicated to the manufacturer in a timeframe which will enable the manufacturer to ensure that all batches it produces have the correct labelling and product information.

제7장과 품목허가권자: 제7장은 주로 "품목허가 및 제조(업) 허가 부여와 관련하여 회원국 규제당국에 대한 제조업자의 책임"(제7장, 원칙 참조)을 다루기 위한 것이지만, 7.3항이 나타내듯이 품목허가권자와도 직접 관련이 있다. 7.3항은 "품목허가권자와 제조업자가 같지 않은 경우, 이 장에 기술된 원칙을 고려하여 적절한 체계를 갖추어야 한다."라고 명시한다(제7장, 7.3항 참조).

Chapter 7 and MAHs: While Chapter 7 is primarily intended to deal with “the responsibilities of manufacturers towards the Competent Authorities of the Member States with respect to the granting of marketing and manufacturing authorisations” (Ref. Chapter 7, Principle), it is also directly relevant to MAHs, as indicated by paragraph 7.3. This states: “Where the marketing authorization holder and the manufacturer are not the same, appropriate arrangements should be in place, taking into account the principles described in this chapter.” (Ref. Chapter 7, Paragraph 7.3).

품목허가 변경: 관련 제조소에 품목허가 변경 승인과 목표 시행일에 관한 필요한 정보를 제공해야 할 필요성은 품목허가권자의 또 다른 중요한 책임으로 본다. 이는 특정 날짜 이후 QP 인증을 받을 수 있는 해당 제품의 향후 배치가 변경된 품목허가에 부합하도록 제조소가 보장할 수 있게 하는 핵심 활동이다. 또한 EU GMP 가이드 제1장에 따른 제품품질평가(PQR) 작성을 용이하게 한다. 이 책임은 위탁 업무에 관한 GMP 가이드 제7장에서 유추할 수 있으며, 제7장은 다음과 같이 명시한다.

MA Variations: The need to provide the relevant manufacturing sites with the necessary information about MA variation approval and target implementation dates is considered another important responsibility for the MAH. It is a key activity which enables those sites to ensure that future batches of the product, which may be QP-certified after a certain date, comply with the varied MA. It also facilitates the generation of Product Quality Reviews in line with Chapter 1 of the EU GMP Guide. This responsibility may be inferred from Chapter 7 of the GMP Guide, in relation to Outsourced Activities, which states:

규제 약속: 규제 약속(흔히 품목허가권자가 규제당국에 하는 약속)의 관리는, 품목허가권자가 적절한 수준으로 관리하지 않으면 품목허가 준수 전반에 상당한 영향을 미칠 수 있는 또 다른 분야이다. 이는 특히 품목허가권자가 그러한 약속을 제조소에 전달하는 것과 관련하여 그러하며, 따라서 이 숙고문서는 견고한 의사소통 절차의 중요성을 강조한다. 실제로 인체용 의약품과 관련하여 ICH Q12를 통해 허가 후 변경관리 분야에서 규제 환경이 더 큰 유연성으로 나아갈 수 있으므로, 앞으로 몇 년 동안 규제 약속의 관리는 더욱 중요해질 수 있다. 그러한 유연성은 갖추어진 의약품 품질시스템의 효과성에 의존할 가능성이 큰데, 이는 의약품 품질시스템이 그러한 허가 후 변경을 시행할 때 규제 준수를 보증하는 데 도움이 되기 때문이다.

Regulatory Commitments: The management of regulatory commitments (which are often made by MAHs to competent authorities) is another area that can have a significant impact upon MA compliance generally, if it is not under an appropriate level of control by the MAH. This is especially the case in relation to the communication of such commitments to the manufacturing sites by the MAH; thus, the importance of robust communication processes is highlighted in this Reflection Paper. Indeed, the management of regulatory commitments may assume increased importance in the coming years, given that the regulatory environment may move towards greater flexibility in the area of post-approval change management, via ICH Q12, with respect to medicinal products for human use. Such flexibility is likely to rely on the effectiveness of the pharmaceutical quality system that is in place, as this will help assure regulatory compliance in the implementation of such post-approval changes.

품목허가권자는 이 분야에서 중요한 역할을 할 수 있다.

MAHs may have an important role in this area.

양방향 의사소통 시스템: 품목허가권자는 각국 규제당국, 제조소, QP, 그리고 시판 후 품질 모니터링에 관련된 모든 조직(예: 불만 처리 및 지속적 안정성 모니터링)과 견고한 양방향 의사소통 시스템을 구축함으로써 준수를 촉진할 수 있다. 이렇게 하면 다음을 보장하는 데 도움이 될 수 있다.

Two-way Communication Systems: MAHs can facilitate compliance by establishing robust two-way communication systems with national competent authorities, manufacturing sites, Qualified Persons (QPs), and any organisations relevant to the monitoring of post-marketing quality (e.g. complaints processing and on-going stability monitoring). Doing so can help ensure that:

데이터 완전성: 이는 품목허가권자와 관련 있는 또 다른 분야로, 제조업자가 사용하거나 요구할 수 있는 품목허가 관련 데이터의 완전성을 보증하는 견고한 관리 시스템이 없으면 GMP 미준수로 이어질 수 있다. 따라서 품목허가권자는 자신의 책임을 이행하는 데 사용하는 데이터의 완전성과 신뢰성을 보장하는 시스템을 갖추어야 한다고 본다. 관련 품목허가 변경을 포함하여 GMP 활동에 관한 제품 전 주기 데이터가 신뢰할 수 있고 완전하며 정확하다는 보증이 있어야 한다. 품목허가권자는 또한 품목허가의 근거가 되는 데이터의 장기적 보안과 보관을 보장하여야 한다.

Data integrity: This is another area of relevance to MAHs; it can result in GMP non-compliances if there are not robust control systems to assure the integrity of data pertaining to the MA, which may be used or required by the manufacturers. Thus, it is considered that MAHs should have systems in place to ensure the integrity and reliability of the data that are used to discharge their responsibilities. There should be assurance that product lifecycle data relating to GMP activities, including relevant MA variations, are reliable, complete and accurate. The MAH should also ensure the long term security and archiving of the data upon which the MA relies.

준수 관리 절차: 품목허가권자는 EEA 안에 마련된 '준수 관리(Compliance Management)' 절차를 알고 있어야 한다. 이 절차는 제조소가 최소 수준의 GMP 준수 달성과 중대한 GMP 미준수 사이의 경계에 있는 것으로 확인된 경우에 사용된다. 품목허가권자는 준수를 촉진할 수 있는 자신의 능력을 알고 있어야 하며, 품목허가권자가 책임을 지는 제품과 관련하여 그러한 문제의 개선에 자신이 관여해야 할 필요가 있음을 알게 될 수 있다. 이에 관한 자세한 정보는 (링크 – 이용 가능해지면 삽입 예정)에서 볼 수 있다.

Compliance Management Process: MAHs should be aware of the ‘Compliance Management’ process that has been put in place within the EEA; this is used in situations where a manufacturing site has been found to be on the border between achieving a minimum level of GMP compliance and serious GMP non-compliance. MAHs should be aware of their ability to facilitate compliance, and may find that their involvement in the remediation of such issues is necessary, in relation to the products for which the MAH has responsibility. More information in this regard is available at (link – to be inserted when available).

품목허가권자 의무의 미준수: 지침 2001/83/EC 제116조와 규정 (EU) 2019/6 제130조(3)에 근거하여, 품목허가권자가 여러 의무를 이행하지 않는 품목허가는 규제당국이 정지, 취소 또는 변경할 수 있다. 지침 2001/83/EC 제116조는 허가가 "제8조 또는 제10조, 제10a조, 제10b조, 제10c조 및 제11조에 규정된 신청 근거 자료가 부정확하거나 제23조에 따라 수정되지 않은 경우, 또는 제112조에 언급된 관리가 수행되지 않은 경우 정지, 취소, 철회 또는 변경된다"라고 명시한다.

Non-compliance with MAH Obligations: Based on Article 116 of Directive 2001/83/EC and Article 130 (3) of Regulation (EU) 2019/6, a MA for which the MAH does not fulfil its various obligations may be suspended, revoked or varied by the competent authority. Article 116 of Directive 2001/83/EC states that an authorisation shall be “suspended, revoked, withdrawn or varied where the particulars supporting the application as provided for in Article 8 or Articles 10, 10a, 10b, 10c and 11 are incorrect or have not been amended in accordance with Article 23, or where the controls referred to in Article 112 have not been carried out.”

서론에서 언급한 바와 같이, GMP 가이드 안에는 품목허가권자 관련 책임에 관한 여러 언급이 있다. 이러한 언급은 여러 장과 부록에 걸쳐 있으며, 이 숙고문서에서는 이를 여러 주제로 묶었다. 이 주제들은 아래에 제시되어 있다. 주제 간에 일부 중복이 있지만, 책임과 활동을 이런 방식으로 살펴보는 것이 도움이 된다고 본다.

As noted in the Introduction, there are various references within the GMP guide to MAH-related responsibilities. These span a number of different chapters and annexes, and in this Reflection Paper, they are grouped together under a number of different themes. These are set out below. While there is some duplication across the different themes, it is considered helpful to consider the responsibilities and activities in this way.

EU 의약품 법령 안에 있는 품목허가권자의 GMP 관련 책임에 관한 여러 법령 조항도 해당하는 경우 각 주제에 포함하였다. 주제는 다음과 같다.

A number of the legislative provisions that exist within EU medicines legislation which concern the GMP-related responsibilities of MAHs are also included within the various themes, where relevant. The themes are:

(FMD 관련 책임은 제6장에서 논의한다는 점에 유의한다.)

(Note that FMD-related responsibilities are discussed in Chapter 6.)

이 항은 위탁 업무와 기술 협약에 적용되는 품목허가권자의 여러 책임을 논의한다. ('기술 협약'이라는 용어는 여러 당사자가 합의한 대로 그 당사자들의 책임과 업무/의무를 규정한 문서를 뜻하는 것으로 본다는 점에 유의한다.) 감사 및 적격성 평가에 관한 아래 5.2항도 여기에 관련되므로 그 내용에 유의하여야 한다.

This section discusses the various MAH responsibilities which apply to outsourced activities and technical agreements. (Note that the term ‘technical agreement’ is considered to mean a document that sets out the responsibilities and tasks/duties of the various parties, as agreed by those parties.) Section 5.2 below, relating to Audits and Qualification, is also relevant here and its contents should be noted.

품목허가권자와 제조업자가 서로 다른 법인인 경우 둘 사이에 기술 협약을 갖추는 것의 중요성에 관해서는 아래 5.3항도 참조한다. 그 항은 또한 품목허가에 원료의약품 마스터 파일(ASMF)이나 CEP가 등록된 경우의 의사소통도 다룬다.

See also section 5.3 below in relation to the importance of a technical agreement being in place between the MAH and manufacturer when they are different legal entities. That section also addresses communications in relation to situations in which there is an Active Substance Master File (ASMF) or a CEP registered for a MA.

이 숙고문서 앞부분에서 언급한 바와 같이, GMP 가이드나 적용 법령에는 품목허가권자가 다른 당사자에게 책임을 위임하는 것에 관한 규정이 없다. 그러나 그러한 책임에 관한 업무와 활동은 위임할 수 있으며, 이는 위탁이라는 주제와 관련이 있다. 그러한 위임은 서면으로 기술하고 관련 당사자가 합의하여야 한다고 본다.

As noted earlier in this Reflection Paper, there is no provision within the GMP guide or in applicable legislation for the delegation of responsibilities by an MAH to other parties. However, there may be delegation of the tasks and activities which relate to those responsibilities, and this is relevant to the topic of outsourcing. It is considered that any such delegation should be described in writing and agreed by the relevant parties.

일반적으로, 업무나 활동을 위임받은 사람이나 법인이 위탁 업무를 성공적으로 수행하는 데 필요한 역량, 정보 및 지식을 갖추고 있음을 보장하는 것은 품목허가권자의 책임이다(GMP 가이드 제7장, 7.5항 및 7.6항 참조). 업무가 둘 이상의 당사자에게 분할되어 위임된 경우에는 특별한 주의를 기울여야 한다. 여러 당사자를 감독하는 것은 의약품의 전 주기 관리에서 어려운 과제가 될 수 있기 때문이다.

In general terms, it is the responsibility of the MAH to ensure that the person or entity, to whom any task or activity has been delegated, possesses the required competence, information and knowledge to successfully carry out the outsourced activities (Ref: GMP Guide Chapter 7, Paragraphs 7.5 and 7.6). Special attention should be given to situations where tasks have been delegated in a fragmented way - to more than one party – as applying oversight of multiple parties can be a challenge in the life-cycle management of the medicinal product.

위탁 업무가 서면으로 기술되도록 보장할 의무가 있다. GMP 가이드 제7장은 "위탁하는 모든 업무는 품질이 불만족스러운 제품이나 작업을 초래할 수 있는 오해를 피하기 위해 적절히 규정되고 합의되며 관리되어야 한다."라고 요구한다(GMP 가이드 제7장, 원칙 참조).

There are obligations to ensure that outsourced activities are described in writing. Chapter 7 of the GMP Guide requires that “any activity that is outsourced should be appropriately defined, agreed and controlled in order to avoid misunderstandings which could result in a product or operation of unsatisfactory quality.” (Ref: GMP Guide Chapter 7, Principle).

GMP 가이드 제7장은 또한 "품목허가권자와 제조업자가 같지 않은 경우, 이 장에 기술된 원칙을 고려하여 적절한 체계를 갖추어야 한다."라고 명시한다(제7장, 7.3항 참조). 실제로는 여러 시나리오가 적용될 수 있다. 예를 들어 두 당사자가 같은 기업집단 안의 서로 다른 법인일 수도 있고, 서로 관련 없는 회사일 수도 있다. 이러한 시나리오와 관계없이, 당사자 간의 체계는 기술 협약에 문서화하여야 한다고 본다.

Chapter 7 of the GMP Guide also states that “Where the marketing authorization holder and the manufacturer are not the same, appropriate arrangements should be in place, taking into account the principles described in this chapter.” (Ref. Chapter 7, Paragraph 7.3). In practice there are various scenarios that may apply. For example, the two parties may be different legal entities within the same company group, or they may be unrelated companies. Regardless of such scenarios, it is considered that the arrangements between the parties should be documented in technical agreements.

품목허가권자가 위탁 업무에 관여하는 경우, 위 내용은 품목허가권자가 그 업무가 정확히 무엇이며 어떻게 관리될 것인지를 서면으로 합의하여야 한다는 뜻이다.

Where an MAH is engaged in an outsourcing activity, the above means that the MAH should agree in writing what exactly the activity is, and how it will be controlled.

위탁 업무가 품목허가 준수에 영향을 줄 수 있는 업무라면, 품목허가의 요건이 준수됨을 보증하는 관리가 갖추어져 있어야 한다. 이는 허가 후 변경과 그 시행에 관한 업무와도 관련이 있다.

If an outsourced activity is one that may affect compliance with the MA, there should be controls in place which provide assurance that the requirements of the MA are complied with. This also has relevance in relation to activities concerning post-approval changes and their implementation.

GMP 가이드는 "기술적 또는 그 밖의 체계에 대해 제안된 변경을 포함하여 위탁 업무에 관한 모든 체계는 현행 규정과, 해당하는 경우 해당 제품의 품목허가에 따라야 한다."라고 명시한다(제7장, 7.2항 참조).

The GMP Guide states that “All arrangements for the outsourced activities including any proposed changes in technical or other arrangements should be in accordance with regulations in force, and the Marketing Authorisation for the product concerned, where applicable.” (Ref. Chapter 7, Paragraph 7.2)

GMP 가이드 제1장은 "제조를 위탁하는 경우, 품목허가권자와 제조업자 간 기술 협약에서 제품품질평가의 작성과 평가에 관한 각자의 책임을 다루어야 한다."라고 명시한다(제1장, 1.11항 참조). 이는 제조업자가 PQR의 특정 요소를 취합하고 평가할 책임을 지고, 품목허가권자가 PQR의 다른 부분을 취합하고 평가할 책임을 질 수 있다는 뜻이다. (PQR에 관한 자세한 정보는 아래 내용과 5.4항도 참조한다.) PQR에는 변경, 허가 후 약속 등의 측면에서 품목허가에 관한 정보가 담겨 있다는 점에 주목한다.

Chapter 1 of the GMP Guide states that “Where manufacture is outsourced, the technical agreement between MAH and manufacturer should address the respective responsibilities in producing and evaluating the product quality review.” (Ref. Chapter 1, Paragraph 1.11). This means that the manufacturer may be responsible for compiling and evaluating certain elements of the PQR, while the MAH may be responsible for compiling and evaluating other parts of the PQR. (See below and also Section 5.4 for further information in relation to PQRs.) It is noted that PQRs contain information in relation to the MA, in terms of variations, post-approval commitments, etc.

GMP 가이드에 명시된 특정 문서 보관 요건은 품목허가를 뒷받침하므로 품목허가권자의 관점에서 중요하며, 문서 보관 업무는 위탁의 대상이 될 수도 있다.

There are certain document retention requirements stated in the GMP Guide which are important from the perspective of the MAH, as they support the MA, and also, documentation retention activities may be the subject of outsourcing.

의약품과 관련하여, GMP 관련 문서 보관은 제조업자의 책임이지만, 특정 문서가 품목허가의 정보를 뒷받침한다는 점을 고려하면 품목허가권자도 이 분야에 이해관계가 있다고 본다. GMP 가이드 제4장은 문서의 저장 및 보관 요건에 관한 유용한 지침을 제공한다. 제4장은 "…보관 기간은 그 문서가 뒷받침하는 업무 활동에 따라 달라진다. 품목허가의 정보를 뒷받침하는 원자료(예: 밸리데이션이나 안정성에 관한 것)를 포함한 핵심 문서는 허가가 유효한 동안 보관하여야 한다."라고 명시한다(제4장, 4.12항 참조).

With regard to medicinal products, it is considered that while GMP-related document retention is the responsibility of the manufacturer, the MAH has an interest in this area, given that certain documentation supports information in the Marketing Authorisation. Chapter 4 of the GMP Guide provides useful guidance relating to the storage and retention requirements of documentation. It states that “…the retention period will depend on the business activity which the documentation supports. Critical documentation, including raw data (for example relating to validation or stability), which supports information in the Marketing Authorisation should be retained whilst the authorization remains in force.” (Ref. Chapter 4, Paragraph 4.12)

GMP 가이드 제4장의 위 문구는 제조업자를 대상으로 하며 품목허가권자에게 직접적인 책임을 부과하지는 않지만, 특정 문서가 품목허가를 뒷받침하는 역할을 하므로 품목허가권자는 제조업자가 운영하는 문서 보존 방침과 관행에 만족하여야 한다고 본다. 이 분야의 약정은 당사자 간 기술 계약서 또는 계약서 중 해당하는 것에서 다루어야 한다고 본다.

While the above wording in Chapter 4 of the GMP Guide is aimed at the manufacturer and does not convey a direct responsibility on the MAH, it is considered that the MAH should be satisfied with the documentation retention policies and practices that are in place at the manufacturer, given the role of certain documentation in supporting the MA. It is considered that the arrangements in this area should be addressed in a technical agreement or a contract between the parties, whichever may apply.

GMP 가이드 제4장의 위 문단은 이어서 다음과 같이 규정한다.

The above paragraph from Chapter 4 of the GMP Guide goes on to state that:

“데이터가 완전한 새 데이터 세트로 대체된 경우에는 특정 문서(예: 밸리데이션 보고서 또는 안정성 보고서를 뒷받침하는 원자료)를 폐기하는 것이 허용될 수 있다. 이에 대한 타당성은 문서화하여야 하며 배치 문서의 보존 요건을 고려하여야 한다. 예를 들어 공정 밸리데이션 데이터의 경우, 그에 딸린 원자료는 그 밸리데이션을 근거로 출하가 뒷받침된 모든 배치의 기록과 적어도 같은 기간 동안 보존하여야 한다.”

“It may be considered acceptable to retire certain documentation (e.g. raw data supporting validation reports or stability reports) where the data has been superseded by a full set of new data. Justification for this should be documented and should take into account the requirements for retention of batch documentation; for example, in the case of process validation data, the accompanying raw data should be retained for a period at least as long as the records for all batches whose release has been supported on the basis of that validation exercise.”

밸리데이션 데이터와 보고서, 그리고 안정성 보고서 역시 품목허가를 뒷받침하는 데 필요한 문서의 핵심 요소이므로, 위 문구 또한 품목허가권자와 관련이 있다.

Again, the above text is relevant to the MAH, as validation data and reports, and stability reports also, are key elements of the documentation needed to support an MA.

인체용 임상시험용 의약품과 관련하여, GMP 지침 2003/94/EC는 문서 보존에 관하여 품목허가권자에게 직접적인 책임을 부과한다. 이와 관련하여 이 지침은 배치 문서가 다음과 같이 되도록 요구한다.

In relation to investigational medicinal products for human use, the GMP Directive 2003/94/EC places a direct responsibility on the MAH with respect to the retention of documentation. In this regard, it requires the batch documentation to:

“… 해당 배치가 사용된 마지막 임상시험이 완료되거나 공식적으로 중단된 후 적어도 5년 동안 보존된다. 의뢰자, 또는 의뢰자와 다른 경우 품목허가권자는, 이후의 품목허가에 필요한 경우 지침 2001/83/EC 부속서 I에 따라 품목허가에 요구되는 대로 기록이 보존되도록 할 책임이 있다”(참조: 지침 2003/94/EC, 제9조).

“… be retained for at least five years after the completion or formal discontinuation of the last clinical trial in which the batch was used. The sponsor or marketing authorisation holder, if different, shall be responsible for ensuring that records are retained as required for marketing authorisation in accordance with the Annex I to Directive 2001/83/EC, if required for a subsequent marketing authorisation” (Ref. Directive 2003/94/EC, Article 9).

이 요건은 2019년에 지침 2003/94/EC를 대체할 지침 2017/1572에는 규정되어 있지 않다는 점에 유의한다.

Please note that this requirement is not stated in Directive 2017/1572 which will replace Directive 2003/94/EC in 2019.

기록 보존 책임과 활동은 제조업자, 품목허가권자 또는 의뢰자 간에 합의하여야 한다고 본다. EMA 가이드라인 EMA/202679/2018(GCP 및 GMP에 따른 인체용 임상시험용 의약품의 취급 및 운송에 관한 의뢰자의 책임 가이드라인) 또한 이와 관련하여 유용한 정보를 제공한다.

It is considered that record retention responsibilities and activities should be agreed between the manufacturer, MAH or sponsor. The EMA Guideline EMA/202679/2018 (Guideline on the responsibilities of the sponsor with regard to handling and shipping of investigational medicinal products for human use in accordance with Good Clinical Practice and Good Manufacturing Practice) also provides useful information in this regard.

GMP 가이드 제1장은 “제조를 위탁하는 경우, 품목허가권자와 제조업자 간의 기술 계약서에서 제품품질평가의 작성 및 평가에 관한 각자의 책임을 다루어야 한다”고 규정한다(참조: 제1장, 1.11항). 이는 제조업자가 PQR의 특정 요소를 취합·평가할 책임을 지고, 품목허가권자가 PQR의 다른 부분을 취합·평가할 책임을 질 수 있다는 의미이다. (PQR에 관한 자세한 정보는 아래 5.4항을 참조한다.)

Chapter 1 of the GMP Guide states that “Where manufacture is outsourced, the technical agreement between MAH and manufacturer should address the respective responsibilities in producing and evaluating the product quality review.” (Ref. Chapter 1, Paragraph 1.11). This means that the manufacturer may be responsible for compiling and evaluating certain elements of the PQR, while the MAH may be responsible for compiling and evaluating other parts of the PQR. (See Section 5.4 below for further information in relation to PQRs.)

인체용 생물학적 원료의약품 및 의약품 제조와 관련하여, 품목허가권자는 생물의약품용 인체 유래 출발물질의 조달에 관한 자신의 책임을 기술한 기술 계약서를 다른 당사자와 체결해 둘 책임이 있다. GMP 가이드는 생물의약품의 출발물질로 사용되는 인체 조직 및 세포에 대하여 “책임 당사자(예: 제조업자, 조직 시설, 의뢰자, 품목허가권자) 간에 RP[책임자(Responsible Person)] 및 QP(Qualified Person)를 포함한 각 당사자의 업무를 규정하는 기술 계약서가 마련되어 있어야 한다”고 규정한다(참조: 부속서 2, 36(g)항).

In relation to the manufacture of biological active substances and medicinal products for human use, there is a responsibility on the MAH to have a technical agreement in place with other parties which describes its responsibilities relating to the sourcing of human derived starting materials for biological products. The GMP Guide states that for human tissues and cells used as starting materials for biological medicinal products, “a technical agreement should be in place between the responsible parties (e.g. manufacturers, tissue establishment, Sponsors, MA Holder) which defines the tasks of each party, including the RP [Responsible Person] and Qualified Person” (Ref. Annex 2, Paragraph 36(g)).

의약품 제조에서 전리방사선 사용과 관련하여, GMP 가이드 부속서 12에는 품목허가권자의 몇 가지 책임이 규정되어 있다.

In relation to the use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products, there are certain responsibilities for the MAH documented in Annex 12 of the GMP Guide.

하나는 품목허가권자가 조사 주기의 설계를 제조업자와 합의할 책임이고, 다른 하나는 조사 주기 기록을 어떻게, 어디에 보존할지 합의할 책임이다. 가이드는 다음과 같이 규정한다.

One is a responsibility for the MAH to agree the design of irradiation cycles with the manufacturer, and another is to agree how and where irradiation cycle records are retained. The Guide states that:

“요구되는 방사선량을 설계상 시설을 2회 이상 노출 또는 통과하여 조사하는 경우, 이는 품목허가권자의 합의를 거쳐야 하며 미리 정한 기간 안에 이루어져야 한다. 조사 중 계획되지 않은 중단으로 조사 공정이 사전에 합의한 기간을 넘어서게 되면 이를 품목허가권자에게 통보하여야 한다.”(참조: 부속서 12, 33항)

“When the required radiation dose is by design given during more than one exposure or passage through the plant, this should be with the agreement of the holder of the marketing authorisation and occur within a predetermined time period. Unplanned interruptions during irradiation should be notified to the holder of the marketing authorisation if this extends the irradiation process beyond a previously agreed period.” (Ref. Annex 12, Paragraph 33).

부속서 12는 또한 다음과 같이 규정한다.

Annex 12 also states that:

“각 조사 배치의 공정 및 관리 기록은 지정된 책임자가 확인하고 서명하여 보존하여야 한다. 보존 방법과 장소는 시설 운영자와 품목허가권자 간에 합의하여야 한다.”(참조: 부속서 12, 44항)

“Process and control records for each irradiation batch should be checked and signed by a nominated responsible person and retained. The method and place of retention should be agreed between the plant operator and the holder of the marketing authorisation.” (Ref. Annex 12, Paragraph 44).

부속서 12는 또한 공정에 전리방사선이 포함되는 제품의 품목허가권자에게 CPMP 지침 “의약품 제조에서의 전리방사선(Ionising radiation in the manufacture of medicinal products)”을 참조하도록 요구한다(참조: 부속서 12, 주).

Annex 12 also requires the MAH of a product which includes ionising radiation in its processing to refer to the CPMP guidance on “Ionising radiation in the manufacture of medicinal products” (Ref. Annex 12, Note).

부속서 12의 위 책임 중 일부는 상당히 기술적인 성격을 띠며, 품목허가권자가 조사 주기의 설계를 이해하고 기술적으로 평가할 수 있는 위치에 있을 것을 요구한다. 조사 주기의 설계에 관하여 품목허가권자가 제조업자와 협력하도록 하는 직접적인 요건은 품목허가권자가 의약품 제조업자에게 위임할 수 있는 업무로 보지 않는다. 그러나 기록 보존 업무는 제조업자에게 위임할 수 있는 업무로 보며, 따라서 위탁 약정의 대상이 될 수 있다.

Some of the above responsibilities in Annex 12 are quite technical in nature, and they require the MAH to be in a position to understand and to technically assess the design of irradiation cycles. The direct requirement for the MAH to work with the manufacturer with regard to the design of irradiation cycles is not considered a task that may be delegated by the MAH to the manufacturer of the medicinal product. However, the records retention tasks are considered ones that may be delegated to the manufacturer, and thus may be the subject of outsourcing arrangements.

GMP 가이드에는 참고 검체 및 보존 검체에 관한 지침을 제공하는 부속서가 있다. 이는 부속서 19로, 이 분야에서 품목허가권자의 몇 가지 책임을 규정하는데, 주로 참고 검체 및 보존 검체의 채취와 보관에 관한 약정을 관련 제조업자와 합의하는 것에 관한 것이다. (GMP 가이드 부속서 6은 의료용 가스 제조업자에 대하여, 달리 요구되지 않는 한 해당 제품의 참고 검체 및 보존 검체를 채취·보관할 필요를 면제한다는 점에 유의한다.)

There is an Annex in the GMP Guide that provides guidance in relation to reference and retention samples. This is Annex 19, and it states certain responsibilities for the MAH in this area, mainly in relation to agreeing with the relevant manufacturers the arrangements for the taking and storage of reference and retention samples. (Note that Annex 6 of the GMP Guide provides an exemption to manufacturers of medicinal gases for the need to take and store reference and retention samples of such products, unless such samples are otherwise required.)

부속서 19의 ‘서면 계약’ 항에는 다음과 같이 규정되어 있다.

In the section titled ‘Written Agreements’ in Annex 19, the following is stated:

“품목허가권자가 유럽경제지역(EEA) 안에서 배치 출하를 책임지는 제조소와 같은 법인이 아닌 경우, 참고/보존 검체의 채취 및 보관 책임은 EC GMP 가이드 제7장에 따라 두 당사자 간의 서면 계약서에 규정하여야 한다. 이는 제조 또는 배치 출하 활동이 EEA 시장의 해당 배치에 대해 전체 책임을 지는 제조소가 아닌 다른 제조소에서 수행되는 경우에도 적용되며, 참고 검체 및 보존 검체의 채취와 보관에 관한 각 제조소 간의 약정을 서면 계약서에 규정하여야 한다.”(참조: 부속서 19, 6.1항)

“Where the marketing authorisation holder is not the same legal entity as the site(s) responsible for batch release within the EEA, the responsibility for taking and storage of reference/retention samples should be defined in a written agreement between the two parties in accordance with Chapter 7 of the EC Guide to Good Manufacturing Practice. This applies also where any manufacturing or batch release activity is carried out at a site other than that with overall responsibility for the batch on the EEA market and the arrangements between each different site for the taking and keeping of reference and retention samples should be defined in a written agreement.” (Ref. Annex 19, Paragraph 6.1)

부속서 19는 또한 제조업자가 폐업하는 상황과 이때 참고 검체 및 보존 검체를 어떻게 관리할지를 다룬다. 부속서 19는 다음과 같이 규정한다.

Annex 19 also addresses situations involving the closedown of a manufacturer and how reference and retention samples are to be managed. It states that

“제조업자가 필요한 약정을 할 수 있는 위치에 있지 않으면, 이를 다른 제조업자에게 위임할 수 있다. 품목허가권자(MAH)는 그러한 위임과 규제당국에 필요한 모든 정보를 제공하는 것에 책임이 있다. 또한 품목허가권자는 참고 검체 및 보존 검체 보관을 위해 제안한 약정의 적합성에 관하여, 유효기간이 지나지 않은 배치가 시장에 출하된 각 회원국의 규제당국과 협의하여야 한다.”(참조: 부속서 19, 10.2항)

“If the manufacturer is not in a position to make the necessary arrangements this may be delegated to another manufacturer. The Marketing Authorisation holder (MAH) is responsible for such delegation and for the provision of all necessary information to the Competent Authority. In addition, the MAH should, in relation to the suitability of the proposed arrangements for storage of reference and retention samples, consult with the competent authority of each Member State in which any unexpired batch has been placed on the market.” (Ref. Annex 19, Paragraph 10.2)

참고 검체 및 보존 검체의 채취와 보관은 흔히 순전히 제조 활동으로 여겨져 왔으나, 위 내용으로 보아 품목허가권자도 이 분야에서 책임이 있음이 분명하다.

While the taking and storage of reference and retention samples has often been regarded as purely a manufacturing activity, it is clear from the above that the MAH has responsibilities in this area also.

유럽 의약품 법령에는 품목허가 신청자와 해당 품목허가권자 모두에게 영향을 미치는 GMP 감사에 관한 규정이 있다. 또한 법령에서 요구하는 대로, 완제의약품 제조업자는 신청자와 품목허가권자를 위하여 원료의약품 제조업자의 GMP 준수 상태를 확인할 수 있도록 적절한 자격을 갖추어야 한다.

There are references to GMP audits within the European medicines legislation which have implications for applicants for MAs as well as for the corresponding MAHs. There is also a need for finished product manufacturers to be suitably qualified in order to be able to verify, for the applicant and the MAH, the GMP compliance status of the active substance manufacturer(s), as required in legislation.

예를 들어 지침 2001/83/EC 제8조(3)(ha)는 신청자에게 품목허가 신청서에 원료의약품 제조업자의 GMP 준수 상태에 관한 정보를 제공할 법적 의무를 부과하며, 이와 관련하여 해당 제조업자에 대한 감사를 언급한다. 이 조항은 신청자에게 “의약품 제조업자가 제46조 (f)호에 따라 감사를 실시하여 원료의약품 제조업자의 GMP 원칙 및 지침 준수를 확인하였다는 서면 확인서[QP 선언서]”를 제출하도록 요구한다.

Article 8(3)(ha) of Directive 2001/83/EC, for example, places a legal obligation on the applicant to provide information in the MA application concerning the GMP compliance status of the manufacturer of the active substance, and in this regard, reference is made to audits of that manufacturer. This article requires the applicant to provide “A written confirmation [QP Declaration] that the manufacturer of the medicinal product has verified compliance of the manufacturer of the active substance, with [the] principles and guidelines of good manufacturing practice by conducting audits, in accordance with point (f) of Article 46.”

제46조는 제조업 허가 보유자에게 부과되는 의무에 관한 조항이며, 그 (f)호는 완제의약품 제조업자에게 “원료의약품 GMP에 따라 제조되고 원료의약품 GDP에 따라 유통된 원료의약품만 사용할 것”을 요구한다.

Article 46 relates to the obligations that are placed upon the holder of the manufacturing authorisation, and sub-point (f) requires the finished product manufacturer “to use only active substances, which have been manufactured in accordance with good manufacturing practice for active substances and distributed in accordance with good distribution practices for active substances.”

제8조(3)(ha)는 이어서 신청자가 제출하는 서면 확인서에 “감사 일자와, 감사 결과 제조가 GMP 원칙 및 지침을 준수함이 확인되었다는 선언을 포함하여야 한다”고 규정한다.

Article 8(3)(ha) goes on to state that the written confirmation submitted by the applicant “shall contain a reference to the date of the audit and a declaration that the outcome of the audit confirms that the manufacturing complies with the principles and guidelines of good manufacturing practice.”

위 내용은 품목허가 신청자가 품목허가 신청서 제출 전에 그러한 감사가 실시되었음을 확인하고, 의약품 제조업 허가 보유자가 판단한 원료의약품 제조업자의 GMP 준수 상태에 만족할 책임이 있다는 의미이다. 위 확인은 QP 선언서의 형식으로 하여야 한다. (주: 제8조(3)(ha)에서 사용하는 “서면 확인서(Written Confirmation)”라는 용어는 실질적으로 ‘QP 선언서’를 가리키며, 이는 유럽 집행위원회의 「각 변경 범주의 세부 사항에 관한 가이드라인(Guidelines on the details of the various categories of variations)」에서 QP 선언서를 가리키는 데 쓰는 용어이다.)

The above means that the MA applicant has a responsibility to confirm that such audits have been carried out prior to the submission of the MA application, and to be satisfied with the GMP compliance status of the manufacturer of the active substance, as determined by the holder of the medicinal product manufacturing authorisation. The above confirmation should be made in the form of a QP Declaration. (Note: The term “Written Confirmation” as used in Article 8(3)(ha) is essentially a reference to the ‘QP Declaration’; it is the term used in the European Commission “Guidelines on the details of the various categories of variations” for the QP Declaration.)

동물용 의약품과 관련하여 EC 규정 2019/6은 다음과 같이 규정한다. “원료의약품과 완제의약품의 제조 공정은 GMP(Good Manufacturing Practice)를 준수하여야 한다.”(참조: 제8조 (a) 및 (b), 부속서 I 4.1, 부속서 II 섹션 I I.1.4) 아울러 규정 2019/06 제93조 (j)는 제조업 허가 보유자가 “원료의약품 GMP에 따라 제조되고 원료의약품 GDP에 따라 유통된 원료의약품만을 출발물질로 사용하여야 한다”고 요구한다. 제93조 (l)은 품목허가 보유자가 “제조업 허가 보유자가 원료의약품을 공급받는 제조업자, 유통업자 및 수입자에 대하여 위해성 평가에 근거한 감사를 실시하여야 한다”고 요구한다.

In relation to medicinal products for veterinary use, EC Regulation 2019/6 states the following: “The manufacturing processes for the active substance(s) and finished product shall comply with Good Manufacturing Practice (GMP).” (Ref. Article 8 (a) and (b), Annex I item 4.1, and Annex II section I item I.1.4). In parallel, Article 93 (j) of Regulation 2019/06 requires that the holder of a manufacturing authorisation “shall use as starting materials only active substances which have been manufactured in accordance with good manufacturing practice for active substances and distributed in accordance with good distribution practice for active substances”. Article 93 (l) requires that the holder of a MA “shall perform audits based on a risk assessment of the manufacturers, distributors and importers from whom the holder of a manufacturing authorisation obtains active substances”.

또한 EudraLex 제6B권 신청자 안내서(Notice to Applicants)는 제조업 허가 보유자의 QP 선언서가 필요하다고 규정한다.

In addition, Eudralex Volume 6 B, Notice to Applicants, states that a declaration(s) from the Qualified Person of the manufacturing authorisation holder is required.

위 내용은 동물용 의약품에도 감사에 근거한 QP 선언서가 요구된다는 의미이다.

The above means that a QP Declaration based on an audit is also expected for medicinal products for veterinary use.

원료의약품 제조업자의 GMP 상태를 규제당국에 확인할 위 책임은 의약품의 허가 후 단계에도 이어지며, 이 책임을 지는 것은 품목허가권자이다. 이와 관련하여 다음과 같다.

The above responsibilities to confirm to the competent authority the GMP status of the active substance manufacturer continues into the post-authorisation phase of the medicinal product, and it is the MAH that bears this responsibility. In this regard:

‘원료의약품 제조의 GMP 준수에 관한 QP 선언서 양식 지침(Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture)’이라는 문서도 원료의약품 제조업자의 GMP 준수에 관한 서면 확인서가 규제당국에 제출되도록 할 품목허가권자의 책임을 다룬다. 이 문서는 또한 그러한 준수 확인서가 감사에 근거하여야 함을 밝히며, “각 제조소의 GMP 준수에 대한 감사는 정기적으로, 통상 3년 이내에 실시하여야 한다. 마지막 감사 이후 기간이 이를 넘으면 그 타당성을 제시하여야 한다.”고 규정한다.

The document titled ‘Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture’ also addresses the responsibility of the MAH to ensure that a written confirmation of compliance of the manufacturer of the active substance with GMP is provided to the competent authority. This document also indicates that such confirmations of compliance should be based on audits; it states that “Audits of each site for GMP compliance should be undertaken at regular intervals, normally within three years. Justification should be provided if the date since the last audit exceeds this period.”

위 책임은 품목허가 신청자에게 적용되고, 품목허가가 부여된 후에는 품목허가권자에게 적용된다.

The above responsibilities apply to the MA Applicant and then to the MAH after the MA has been granted.

이 문서 앞부분에서 언급한 바와 같이, GMP 가이드의 서론 장은 “제품의 안전성, 품질 및 유효성에 관한 품목허가 요건”이 “제조업 허가 보유자의 모든 제조, 관리 및 판매용 출하 체계에 체계적으로 반영”되어야 할 필요성을 언급한다. 이는 품목허가권자와 제조업자 간 협력의 필요성과, 특히 품목허가에 등록된 내용과 관련하여 양자 간에 양방향 의사소통 체계를 갖출 필요성을 시사한다.

As noted earlier in this paper, the introductory chapter to the GMP Guide refers to the need for “the requirements of the Marketing Authorisation, relating to the safety, quality and efficacy of the product”, to be “systematically incorporated into all the manufacturing, control and release for sale arrangements of the holder of the Manufacturing Authorisation”. This implies the need for cooperation between the MAH and manufacturer, and the need for two-way communication systems to be in place between them, particularly in relation to what is registered in the MA.

마찬가지로 이른바 ‘GMP 지침’인 2003/94/EC와 91/412는 제조업자에게 “품목허가 대상 의약품의 모든 제조 작업이 규제당국이 수락한 품목허가 신청서에 제공된 정보에 따라 수행되도록” 할 것을 요구한다(참조: 지침 2003/94/EC 및 91/412 제5조).

Likewise, the so called ‘GMP Directives’ 2003/94/EC and 91/412 require the manufacturer to ensure that “all manufacturing operations for medicinal products subject to a marketing authorisation are carried out in accordance with the information provided in the application for marketing authorisation as accepted by the competent authorities”. (Ref. Article 5 of Directives 2003/94/EC and 91/412).

품목허가권자가 허가 자료에 등록된 내용을 제조업자에게 전달하지 않으면 제조업자는 배치가 해당 품목허가에 부합하여야 한다는 GMP 요건을 준수할 수 없다고 보는 것이 합리적이다. 곧 시행될 새 GMP 지침 2017/1572의 전문에도 비슷한 내용이 있다. 이 지침은 임상시험에 관한 EU 규정 536/2014가 발효되는 2019년에 지침 2003/94/EC를 대체할 것이며, 다음과 같이 규정한다.

It is reasonable to take the view that manufacturers cannot comply with the GMP requirement for batches to be in line with the relevant MA unless the MAH communicates to them what is registered in the dossier. A similar point is made in the preamble to the forthcoming new GMP Directive 2017/1572. This will replace Directive 2003/94/EC in 2019, when EU regulation 536/2014 on Clinical Trials enters into force, and it states the following:

“수출용 의약품을 포함하여 연합 안에서 제조되거나 연합으로 수입되는 모든 인체용 의약품은 GMP 원칙 및 지침에 따라 제조되어야 한다. 그러나 제조업자가 그 원칙과 지침을 준수할 수 있으려면, 제조업자와 품목허가권자가 서로 다른 법인인 경우 양자 간 협력이 필요하다. 제조업자와 품목허가권자의 상호 간 의무는 양자 간 기술 계약서에 규정하여야 한다.”(참조: 지침 2017/1572, 전문 4항)

“All medicinal products for human use manufactured or imported into the Union, including medicinal products intended for export, should be manufactured in accordance with the principles and guidelines of good manufacturing practice. However, for the manufacturer to be able to comply with those principles and guidelines, cooperation between the manufacturer and the marketing authorisation holder, when they are different legal entities, is necessary. The obligations of the manufacturer and marketing authorisation holder vis-à-vis each other should be defined in a technical agreement between them.” (Ref. Directive 2017/1572, Preamble Point 4)

따라서 품목허가권자와 제조업자가 서로 다른 법인인 경우 양자 간에 협력과 의사소통이 이루어지고, 그러한 약정이 당사자 간 기술 계약서에 기술되는 것이 중요하다고 본다.

Thus, it is considered important that there is cooperation and communication between the MAH and manufacturer, when they are different legal entities, and that such arrangements be described in a technical agreement between the parties.

그러한 의사소통의 필요성을 보여 주는 예는 GMP 가이드 부속서 12에서 찾을 수 있다. 이 부속서는 의약품 제조에서 전리방사선 사용에 관한 것이다.

An example which illustrates the need for such communication can be found in Annex 12 to the GMP Guide. This Annex concerns the use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products.

의사소통 절차 및 책임과 관련하여 중요한 또 다른 분야는, 공개 부분과 비공개 부분을 모두 가진 원료의약품 마스터 파일(Active Substance Master File, ASMF)이 품목허가에 등록된 경우, 또는 유럽약전 각조 적합성 인증서(Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia, CEP)가 품목허가에 등록(또는 신청)된 경우이다. (주: CEP의 정보는 통상 원료의약품의 제조 및 제조 중 관리를 기술하는 품목허가 자료 부분을 대체한다(CEP에 재시험일이 포함된 경우에는 안정성 데이터도 대체한다).

Another area of importance in relation to communication processes and responsibilities is where there is an Active Substance Master File (ASMF) registered for a marketing authorisation which has both closed and open parts, or where a Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia (CEP) is registered (or applied for) in the MA. (Note: the information in the CEP replaces those MA dossier sections that normally describe the manufacture and control during manufacture of the active substance (as well as stability data, in cases where the CEP includes a re-test date).

그러한 CEP 정보는 유럽 의약품품질위원회(European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM)가 평가한 것이다.)

Such CEP information will have been evaluated by the European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM).)

이러한 방식은 지침 2001/83/EC와 규정 2019/6에서 다음과 같이 다룬다.

These approaches are covered by Directive 2001/83/EC and Regulation 2019/6, as follows:

인체용 의약품에 관하여:

With regard to medicinal products for human use:

동물용 의약품에 관하여:

With regard to medicinal products for veterinary use:

ASMF나 CEP가 있는지와 관계없이, 원료의약품의 품질을 보장할 책임은 여전히 품목허가권자에게 있다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 이와 관련하여 다음 사항에 유의하여야 한다.

It is important to note that, irrespective of whether an ASMF or a CEP is in place, the MAH retains his responsibility for ensuring the quality of the active substance. In this regard, the following points should be noted:

품목허가권자(또는 신청자)가 위 책임을 이행할 수 있으려면, 위 요건이 명확히 다루어지도록 하고, 필요하면 품목허가권자와 원료의약품 제조업자 간 기술 계약서를 통해 다루어지도록 하여야 한다고 본다.

In order for the MAH (or applicant) to be able to fulfil the responsibilities referred to above, it is considered that he should ensure that the above requirements are clearly addressed, and if necessary via a technical agreement between the MAH and the active substance manufacturer.

세 번째 예는 GMP 가이드 제4장의 문서에 관한 부분에서 찾을 수 있다. 제4장은 “문서는 주의하여 설계, 작성, 검토 및 배포하여야 한다. 문서는 해당되는 경우 제품규격서(Product Specification File), 제조업 허가 및 품목허가 자료의 관련 부분에 부합하여야 한다. 원본 문서로부터 작업 문서를 복제할 때 복제 과정에서 오류가 생기지 않도록 하여야 한다”고 규정한다(참조: GMP 가이드 제4장, 4.2항).

A third example is found in Chapter 4 of the GMP Guide, in relation to Documentation. It states that “Documents should be designed, prepared, reviewed, and distributed with care. They should comply with the relevant parts of Product Specification Files, Manufacturing and Marketing Authorisation dossiers, as appropriate. The reproduction of working documents from master documents should not allow any error to be introduced through the reproduction process” (Ref. GMP Guide Chapter 4, Paragraph 4.2).

이는 품목허가권자가 품목허가에 등록된 내용과 관련하여 제조소에 제공하는 모든 문서가 품목허가의 관련 부분을 정확하게 반영하도록 할 책임이 있음을 시사한다.

This implies a responsibility for the MAH to ensure that any documents that it provides to the manufacturing sites relating to what is registered in the MA accurately reflect the relevant parts of the MA.

품목허가권자와 관련 제조소 간에는 효과적이고 빈번한 의사소통이 이루어져야 한다고 본다. 이는 품목허가에 등록된 내용뿐만 아니라, 제품품질평가(PQR) 결과, 규제 약속에 관한 정보, 품목허가의 모듈 1, 2, 3 / 파트 1, 2에 영향을 줄 수 있는 변경 제안 등에 관한 것일 수도 있다.

It is considered that there should be effective and frequent communications between the MAH and the relevant manufacturing sites. This is not just in relation to what is registered in the MA, but also, it might concern the results of Product Quality Reviews (PQRs), information about regulatory commitments, proposed changes which may affect Modules 1, 2 and 3 / Parts 1 and 2 of the MA, among other things.

이러한 의사소통 절차와 책임을 어떻게 문서화할 수 있는지는 각 주체 사이의 관계와, 마련되어 있을 수 있는 약정의 복잡성에 따라 달라진다. 어떤 의사소통 절차를 마련하여야 하는지 결정할 때에는 공급망과 관련된 복잡성을 고려하는 것이 특히 중요하다 – 이는 공급망 안의 서로 다른 제조업자의 수와 유형, 위탁의 정도, 공급망 내 여러 행위자의 지리적 분포 등과 관련될 수 있다.

How such communication processes and responsibilities may be documented depends on the relationship between the various entities, and on the complexity of the arrangements that may be in place. Complexity in relation to the supply chain is particularly important to consider when determining what communication processes need to be in place – this can relate to the number and type of different manufacturers in the supply chain, the degree of outsourcing that is in place, the geographic spread of the various actors in the supply chain, etc.

품목허가권자와 제조업자가 같은 기업 그룹에 속하는 경우에는 실제 의사소통 절차가 어떻게 운영될 것으로 예상되는지를 SOP로 문서화하는 것으로 충분할 수 있다. 이는 해당 SOP가 양 당사자의 승인을 받고, 당사자 간 기술 계약서에서 그 SOP를 언급하는 경우에 한한다. 품목허가권자와 제조업자가 같은 기업 그룹에 속하지 않는 그 밖의 상황에서는 의사소통 절차가 더 복잡하고 실패할 위험이 더 높을 수 있으므로, 의사소통 절차와 책임을 기술 계약서 또는 계약서에 문서화하여야 한다.

In cases where the MAH and the manufacturer are part of the same overall group of companies, it may be sufficient to document, using SOPs, how the actual communication processes are expected to work. This is as long as those SOPs are approved by both parties and as long as they are referred to within the technical agreement between the parties. In other situations, where the MAH and the manufacturer are not part of the same overall group of companies, the communication processes and responsibilities should be documented in technical agreements or in contracts, as they may be more complex and at a higher risk of failing.

당사자 간 양방향 정보 흐름은 중요하며, 특히 품목허가권자가 규제당국에 변경 신청 또는 규제 통보를 하여야 할 수 있는 변경 제안과 관련하여 그러하다. 한쪽 당사자에게만 보고되고 양쪽 모두에게 보고되지는 않았을 수 있으며 규제당국에 다시 보고하여야 할 수 있는 품질 결함 의심 사례와 잠재적 회수 문제에 대해서도 마찬가지이다. 임상시험용 의약품의 품질 결함과 관련해서는 5.5.4항도 참조한다.

The two-way flow of information between the parties is important, especially in the context of proposed changes which may require variation applications or regulatory notifications to the competent authority by the MAH. This is also the case with regard to suspected quality defects and potential recall issues which may have been reported to one or other party, but not to both, and which may need to be reported onwards to the competent authority. See also section 5.5.4 in relation to Quality defects with investigational medicinal products.

의사소통 절차와 시스템은 제품 수명주기 전반(예: 허가 절차, 상업적 제조, 규제 약속 이행, 허가 후 변경의 제출 및 시행 등)에 걸쳐, 또는 적어도 관련 당사자 간 관계가 끝날 때까지 주의 깊게 유지하여야 한다. 품목허가권자는 해당 제품과 관련된 모든 진전, 변경 및 약속 사항을 계속 파악할 수 있게 하는 의사소통 시스템을 갖추도록 보장하여야 한다.

Communication processes and systems should be maintained with care, extending over the product life-cycle (e.g. during the licensing procedure, commercial manufacture, the fulfilment of regulatory commitments, the submission and implementation of post-approval variations, etc.) or at least up until the end of the relationship between the concerned parties. The MAH should ensure that communication systems are in place which will enable it to keep abreast of all developments, changes and commitments relating to the specific product of concern.

제조 관련 품목허가 변경과 관련하여, 품목허가권자는 Directive 2001/83/EC와 Regulation 2019/6에 따라 허가 자료에 제출된 정보에 대한 변경 사항을 규제당국에 제공할 책임이 있다. 이 Directive는 "품목허가권자는 제8조(3), 제10조, 제10a조, 제10b조 및 제11조, 또는 제32조(5), 또는 Annex I에 언급된 사항이나 문서의 변경을 수반할 수 있는 모든 새로운 정보를 지체 없이 국가 규제당국에 제공하여야 한다"고 규정한다(참조: Directive 2001/83/EC, 제23조(2)). 동물용 의약품 규정인 Regulation 2019/6에서도 제8조(b), 제18조(1), 제18조(2), 제58조(3), (10), 제35조, 제42조 및 제43조를 통해 유사한 규정을 두고 있다.

In relation to manufacturing-related MA variations, the MAH has a responsibility via Directive 2001/83/EC and Regulation 2019/6 to provide the competent authority with information on amendments relative to the information submitted in the dossier. The Directive states that “The marketing authorisation holder shall forthwith provide the national competent authority with any new information which might entail the amendment of the particulars or documents referred to in Article 8(3), Articles 10, 10a, 10b and 11, or Article 32(5), or Annex I” (Ref. Directive 2001/83/EC, Article 23 (2)). Similar provisions are referred to in the Veterinary regulation, Regulation 2019/6, via Article 8(b), 18(1); 18(2) 58 (3), (10), 35, 42 and 43

이들 조항 중 일부는 Directive 2001/83/EC 제8조(3)과 Regulation 2019/6 제5조처럼 GMP 관련 정보에 직접 관계되며, 이 조항들은 무엇보다도 제조업자가 사용하는 제조 방법과 관리 방법의 기술(description)과 관련된다.

Some of these articles directly concern GMP-related information, such as Article 8(3) in Directive 2001/83/EC and Article 5 of Regulation 2019/6, which relates to, among other things, a description of the manufacturing method and the control methods employed by the manufacturer.

견고하고 시의적절한 의사소통은 시장에 있는 제품의 규제 준수 상태를 보장하는 데에만 중요한 것이 아니라 다른 분야에서도 중요하다. 예를 들어, 환자와 동물을 위한 의약품의 지속적인 공급을 보장하는 것과 관련하여 품목허가권자, 제조업자 및 국가 규제당국 간 의사소통 절차가 중추적인 역할을 할 수 있다. 이에 관한 자세한 내용은 아래 5.6항을 참조한다.

Robust and timely communications are important in other areas too, not only in ensuring the regulatory compliance status of the product in the marketplace. In relation to ensuring the continued supply of medicinal products for patients and animals, for example, communication processes between MAHs, manufacturers and national competent authorities can play a pivotal role. See Section 5.6 below for further information on this point.

효과적인 의사소통 절차가 매우 중요할 수 있는 또 다른 분야는 과학적 진보에 맞추어 품목허가를 유지하는 것이다. Directive 2001/83/EC 제23조는 "허가가 발급된 후, 허가권자는 신청서에 기재된 제조 및 관리 방법에 관하여 과학적·기술적 진보를 고려하고, 의약품이 일반적으로 인정된 과학적 방법으로 제조되고 검사될 수 있도록 필요한 변경을 도입하여야 한다"고 규정한다. 동물용 의약품 규정인 Regulation 2019/6도 제58조를 통해 유사한 문구를 두고 있다.

Another area in which effective communication processes can be of significant importance is in the maintenance of MAs in line with scientific advances. Article 23 of Directive 2001/83/EC states that, “after an authorisation has been issued, the authorisation holder must, in respect of the methods of manufacture and control provided for in the application, take account of scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods.” The Veterinary Regulation 2019/6, has similar wording, via Article 58.

위 조항들은 품목허가권자가 제조소 및 그 밖의 당사자와 의사소통 시스템을 갖추어 과학적·기술적 진보와 발전을 계속 파악하고 이 분야의 계획을 논의할 책임이 있음을 의미한다. 이는 필요한 품목허가 변경을 제출할 수 있도록 하기 위함이다. 이에 대해서는 아래 5.7항에서 더 논의한다.

The above articles imply a responsibility of the MAH to have communication systems in place with manufacturing sites and other parties which will enable it to keep abreast of scientific and technical progress and advances and to discuss initiatives in this area. This is so that any necessary MA variations can be submitted. This is further discussed in section 5.7 below.

품목허가의 CTD 모듈 1, 2, 3 / Part 1, 2는 변경 승인과 지속적 개선의 도입 등에 따라 시간이 지나면서 바뀌므로, 어느 시점에 무엇이 등록되어 있는지에 대한 지식을 품목허가권자와 제조업자 양쪽에서 유지하는 것이 어려울 수 있다.

As CTD Modules 1, 2 and 3 / Parts 1 and 2 of the MA change over time with the approval of variations and with the introduction of continual improvements, etc., it can be a challenge to retain knowledge at both the MAH and at the manufacturer of what is registered at any one time.

제품품질평가 분야는 품목허가권자와 직접 관련된 주제이다. 이 분야는 품목허가권자에게 기대되는 바에 관하여 GMP 가이드가 상당히 구체적으로 규정하는 분야이다. 가이드 Chapter 1이 이 주제를 다루며, 다음과 같이 규정한다.

The area of product quality reviews is a topic that is of a direct relevance to MAHs. This is an area in which the GMP Guide is quite prescriptive, in relation to what is expected of the MAH. Chapter 1 of the Guide addresses this topic; and it states the following:

GMP 가이드는 이어서 "품목허가권자가 제조업자가 아닌 경우, 제품품질평가 작성에 관한 각 당사자의 책임을 규정하는 기술 계약서가 당사자 간에 마련되어 있어야 한다"고 규정한다(참조: Chapter 1, 1.11항).

The GMP Guide goes on to state that “Where the marketing authorisation holder is not the manufacturer, there should be a technical agreement in place between the various parties that defines their respective responsibilities in producing the product quality review.” (Ref. Chapter 1, Paragraph 1.11).

위 문구에는 고려할 만한 몇 가지 중요한 사항이 있다.

There are several important points in the above text which are useful to consider.

GMP 가이드가 이러한 작업에 양 당사자가 참여하는 것을 중요하게 여기므로, 품목허가권자가 자신의 검토 및 판단 작업을 제조업자에게 위임하는 것은 적절하지 않은 것으로 본다. 여기에는 타당하고 위험에 근거한 몇 가지 이유가 있다.

Given the importance that the GMP Guide attributes to the involvement of both parties in such work, it is not considered appropriate for the MAH to delegate its evaluation and assessment work to the manufacturer. There are several good and risk-based reasons for this.

양 당사자(품목허가권자와 제조업자)가 이러한 PQR 정보를 검토하고 판단하는 것은 또 다른 측면에서도 중요하다 - 두 가지 주요 위험을 완화하는 데 도움이 될 수 있기 때문이다.

The evaluation and assessment of such PQR information by both parties (the MAH and the manufacturer) is important in another way too - it can help mitigate two key risks:

예를 들어, 제품에 관한 특정 새로운 안전성 정보로 첨부문서를 갱신하기 위해 제출한 첨부문서 관련 품목허가 변경의 시행 요구 일자에 관한 정보를 품목허가권자는 가지고 있지만 제조업자는 반드시 가지고 있지 않을 수 있다.

For example, the MAH may have information which the manufacturer may not necessarily have about the required implementation date of a MA variation concerning the package leaflet, submitted to update the leaflet with certain new safety information about the product.

PQR에 대한 품목허가권자의 검토 및 판단 작업은 PQR의 변경 항목 검토뿐만 아니라 변경관리 항목 검토를 통해서도 변경 시행 요건의 준수를 확인할 수 있으므로 유익하다. 제조업자의 검토는 품목허가권자가 PQR에 기재한, 승인된 제품 표시 도안 관련 품목허가 변경의 상태를 검토할 수 있는 관련 기회를 제공한다.

The MAH’s evaluation and assessment work on the PQR is beneficial because it has the potential to verify compliance with the variation implementation requirements, not only via a review of the variations section of the PQR, but also via a review of the change control section. The manufacturer’s review gives a related opportunity, to review the status of approved product artwork-related MA variations which were listed in the PQR by the MAH.

품목허가권자가 PQR 활동에서 가치를 더하려면 PQR에 관한 그 역할이 제조업자의 역할과 달라야 하는 것으로 본다. PQR은 주로 품목허가권자가 아니라 제품 제조업자가 작성하는 문서임을 인정한다. PQR에 포함하여 검토하여야 할 정보와 데이터의 대부분은 명백히 GMP의 영역에 속하며, 보통 품목허가권자가 아니라 제조소에 있다. (여기에는 변경관리, 공정 일탈, 부적합 배치, 중요 공정 관리 등에 관한 정보가 포함된다.)

In order for an MAH to add value in relation to its PQR activities, it is considered that its role in relation to PQRs should be different from that of the manufacturer. It is recognised that PQRs are documents that are primarily generated by the product manufacturer, not the MAH. Most of the information and data that needs to be included and reviewed in a PQR is firmly in the realm of GMP, and usually resides at manufacturing sites, not at the MAHs. (This includes information relating to change controls, process deviations, rejected batches, critical in-process controls, etc.)

품목허가권자가 PQR과 관련하여 가치를 더할 수 있는 방법은 여러 가지가 있다.

There are several ways in which MAHs may add value in relation to PQRs:

전반적으로 품목허가권자의 PQR 활동 참여는 실질적인 이점을 제공하며, 이에 관한 추가 정보는 지속적 개선 활동과 관련하여 아래 5.7항에 제시되어 있다.

Overall, an MAH’s involvement in PQR activities provides tangible benefits, and further information in this regard is presented in Section 5.7 below, in relation to Continual Improvement Activities.

경험상 품목허가권자가 PQR 데이터와 보고서의 검토 및 판단에 참여하지 않으면, 해당 PQR이 GMP 가이드 Chapter 1의 요건을 충족하지 못할 위험이 더 큰 것으로 보이며, 더 중요하게는 시장에 있는 배치가 품목허가 부적합 사항을 가질 위험이 더 클 수 있다.

Experience has shown that, when MAHs are not involved in the evaluation and assessment of PQR data and reports, those PQRs appear to be at greater risk of not complying with the requirements of Chapter 1 of the GMP Guide, and, more importantly, batches in the marketplace may be at greater risk of having MA non-compliances associated with them.

GMP 가이드 Chapter 8이 위 주제를 다룬다. 많은 회사에서 불만, 품질 결함 및 회수의 관리를 조직 내에서 중앙 집중식으로 수행하며, Chapter 8은 이를 허용하는 규정을 두고 있다. Chapter 8은 "관련 당사자의 상대적 역할과 책임을 문서화하여야 한다"고 하고, 그러한 중앙 관리가 "문제의 조사와 관리를 지연시켜서는 안 된다"고 규정한다(참조: Chapter 8, 8.4항).

Chapter 8 of the GMP Guide deals with the above topics. In many companies, the management of complaints, quality defects and recalls is performed centrally within the organisation, and Chapter 8 makes provision for this. It states that “the relative roles and responsibilities of the concerned parties should be documented” and that such central management “should not result in delays in the investigation and management of the issue.” (Ref. Chapter 8, Paragraph 8.4).

품목허가권자는 기업 품질 조직이나 제조소 등에 마련된 품질 결함 처리를 위한 중앙 집중식 체계가 만족스러운지 확인하여야 하는 것으로 본다. 여기에는 품질 결함 문제를 규제당국(중앙허가절차로 허가된 제품의 경우 EMA 포함)에 전달할 수 있는 연락 담당자에 관한 체계가 포함된다. 품목허가권자가 QP를 연락 담당자로 지정할 수 있음에 유의한다.

It is considered that the MAH should be satisfied with the centralised arrangements that are in place for handling quality defects, such as within corporate quality groups or at manufacturing site(s). This includes arrangements regarding the contact persons who may communicate quality defect issues to the competent authorities (and the EMA in the case of products authorised via the Centralised Procedure.) Note that a Qualified Person may be designated by the MAH as the contact person.

또한 신청자/품목허가권자는 허가 후 단계에서 제품 결함과 회수에 대한 연락 담당자 역할을 할 전담 책임자를 두어야 하며 – 이와 관련하여 신청자/품목허가권자는 품목허가 신청서에 연락 담당자에 관한 정보를 제공하여야 한다는 점에도 유의하는 것이 중요하다(참조: Notice to Applicants Volume 2B의 MA Application Form, Regulation 726/2004 제6조, Directive 2001/83/EC Annex I, Notice to Applicants Volume 6B, Regulation 6/2019 Annex II).

It is important to also note that the applicant/MAH is expected to have a dedicated responsible person to serve as a contact person for product defects and recalls in the post-authorisation phase – in this regard, the applicant/MAH is expected to provide information on its contact person in the MA-application form (Ref. MA Application Form in Notice to Applicants Volume 2B, Article 6 of Regulation 726/2004, Annex I to Directive 2001/83/EC, Volume 6B of the Notice to Applicants, and Annex II of Regulation 6/2019.)

Chapter 8은 품목허가권자, 제조업자 및 그 밖의 당사자에게 품질 결함 의약품과 관련된 각자의 역할과 책임을 규정하고 합의할 의무를 부과한다. 이러한 맥락에서 제조 및 그 밖의 업무의 위탁이 관련되는데, 위탁은 품목허가권자가 직접 관여하는 활동인 경우가 많기 때문이다.

Chapter 8 places obligations on the MAH, the manufacturer and other parties to define and agree their respective roles and responsibilities with regard to quality defective medicinal products. In this context, the outsourcing of manufacturing and other activities is of relevance here, as outsourcing is often an activity in which the MAH is directly involved.

Chapter 8도 이를 인식하여 "위탁 업무의 경우, 결함 제품에 관한 평가, 의사결정, 정보 전파 및 위험 감소 조치 시행과 관련하여 제조업자, 품목허가권자 및/또는 임상시험 의뢰자, 그리고 그 밖의 관련 제3자의 역할과 책임을 계약서에 기술하여야 한다"고 규정한다. 또한 그러한 계약서는 "품질 결함 및 회수 문제의 관리를 담당하는 각 당사자의 책임자에게 연락하는 방법도 다루어야 한다"고 명확히 한다(참조: Chapter 8, 원칙).

Chapter 8 also recognises this, stating that “in case of outsourced activities, a contract should describe the role and responsibilities of the manufacturer, the marketing authorisation holder and/or sponsor and any other relevant third parties in relation to assessment, decision-making, and dissemination of information and implementation of risk-reducing actions relating to a defective product.” It clarifies that such contracts “should also address how to contact those responsible at each party for the management of quality defect and recall issues. (Ref. Chapter 8, Principle).

Chapter 8에는 품질 결함을 관련 규제당국에 통보하는 것과 관련된 의무가 명시되어 있으며, 이는 품질 결함 문제의 결과로 발생할 수 있는 공급 제한 및/또는 제품 회수를 규제당국에 통보하여야 하는 요건과 연계되어 있다. 품목허가권자는 이러한 통보 절차에 직접적인 이해관계가 있는 경우가 많으며, Chapter 8에서 그러한 통보의 당사자로 명시되어 있다. Chapter 8은 "품질 결함으로 인해 제품 회수 또는 제품 공급의 비정상적 제한이 발생할 수 있는 경우, 제조업자는 품질 결함을 품목허가권자/임상시험 의뢰자 및 관련된 모든 규제당국에 시의적절하게 보고하여야 한다"고 규정한다(참조: Chapter 8, 8.15항).

There are obligations stated in Chapter 8 which relate to the notification of quality defects to the relevant competent authority, and these are linked with the requirement to notify competent authorities of potential supply restrictions and/or product recall as a consequence of quality defect issues. The MAH often has a direct interest in such notification processes, and it is named in Chapter 8 as a party to such notifications. Chapter 8 states that “Quality defects should be reported in a timely manner by the manufacturer to the marketing authorisation holder/sponsor and all concerned Competent Authorities in cases where the quality defect may result in the recall of the product or in an abnormal restriction in the supply of the product.” (Ref. Chapter 8, Paragraph 8.15).

Chapter 8은 임상시험용 의약품에서 품질 결함이 발생할 수 있는 상황도 다루며, 이 역시 품목허가권자와 관련될 수 있다. 해당 문구는 "품목허가가 발급된 임상시험용 의약품의 경우, 임상시험용 의약품 제조업자는 임상시험 의뢰자와 협력하여 허가된 의약품과 관련될 수 있는 모든 품질 결함을 품목허가권자에게 알려야 한다"고 규정한다(참조: Chapter 8, 8.24항). 이 요건은 사람용 의약품 및 임상시험용 의약품에 관한 GMP Directive 2003/94/EC 제13조에서 직접 가져온 것으로, 해당 조항은 거의 동일한 문구를 담고 있다. (동물용 의약품에 관한 GMP Directive에는 이에 상응하는 조항이 없음에 유의한다.)

Chapter 8 also addresses situations in which quality defects may occur in investigational medicinal products, and these can also be of relevance to MAHs. The text here states that “In the case of an investigational medicinal product for which a marketing authorisation has been issued, the manufacturer of the investigational medicinal product should, in cooperation with the sponsor, inform the marketing authorisation holder of any quality defect that could be related to the authorised medicinal product.” (Ref. Chapter 8, Paragraph 8.24). This requirement is taken directly from Article 13 of GMP Directive 2003/94/EC for medicinal products and investigational medicinal products for human use, which carries almost identical wording. (Note that there is no equivalent article in the GMP Directive for veterinary medicines.)

사람용 의약품과 관련하여, 6항에서 자세히 논의하는 위조의약품 지침(FMD) 2011/62/EU는 위조가 의심되는 제품과 관련하여 제조업자에게 구체적인 보고 의무를 부과하였다. 위조 의약품은 결함 의약품으로 간주되고 회수 조치로 이어질 수 있으므로, 이는 품질 결함, 불만 및 회수라는 주제와 관련된다.

With regard to medicinal products for human use, the Falsified Medicines Directive (FMD), 2011/62/EU, discussed in detail in Section 6, placed specific reporting obligations on manufacturers in relation to products suspected of being falsified. This is relevant to the topic of quality defects, complaints and recalls, as falsified medicines are considered defective medicines and they can lead to recall actions.

FMD Directive는 Directive 2001/83/EC에 제46조(g)를 추가하여 개정하면서, 제조업자가 자신의 제조 허가 범위에 속하는 의약품이 위조되었거나 위조가 의심됨을 나타내는 정보를 규제당국과 품목허가권자에게 즉시 알릴 책임을 도입하였다. (이는 해당 의약품이 합법적 공급망 안에서 유통되었는지, 정보사회 서비스를 통한 불법 판매를 포함한 불법적 수단으로 유통되었는지와 관계없이 요구된다.)

In amending Directive 2001/83/EC with the addition of Article 46 (g), the FMD Directive introduced a responsibility for the manufacturer to inform the competent authority and the MAH immediately of information which indicates that a medicinal product within the scope of its manufacturing authorisation is, or is suspected of being, falsified. (This is required irrespective of whether the medicinal product was distributed within the legal supply chain or by illegal means, including illegal sale via information society services.)

위 책임은 품목허가권자가 제조업자로부터 이러한 품질 결함 및 제품 위조 보고를 접수하는 시스템을 갖추고, 이에 적절한 방식으로 대응할 수 있어야 함을 의미한다. 이는 품목허가권자가 이상사례 보고를 처리하는 시스템을 갖추도록 의무화한 EU 약물감시 법령의 요건과도 연계되어 있다.

The above responsibilities imply that the MAH should have a system in place to receive such quality defect and product falsification reports from manufacturers and it should be able to respond to them in a manner that is appropriate. This is also linked with the requirements of the EU pharmacovigilance legislation, by which the MAH is obliged to have systems in place to deal with adverse reaction reports.

제품 회수 관리는 품목허가권자가 견고한 절차를 갖추는 것이 특히 중요한 분야이다. 이는 회수가 필요한 경우 품목허가권자가 보통 국가 규제당국과의 회수 의사결정과 회수 조정에 깊이 관여하기 때문이다. Chapter 8은 "회수를 위해 마련된 체계의 효과성을 주기적으로 평가하여 그 체계가 여전히 견고하고 사용에 적합한지 확인하여야 한다"고 규정한다. 또한 그러한 평가가 "근무 시간 내 상황과 근무 시간 외 상황 모두에 걸쳐" 이루어지도록 요구하고, 평가를 수행할 때 "모의 회수 조치를 수행하여야 하는지에 대해" 고려하도록 요구한다. 또한 그러한 평가를 "문서화하고 타당성을 입증"하도록 요구한다(참조: Chapter 8, 8.30항).

The management of product recalls is a specific area of importance for the MAH to have robust procedures in. This is because the MAH is usually heavily involved in recall decision making with the national competent authorities and in the coordination of recalls, when they are required. Chapter 8 states that the “effectiveness of the arrangements in place for recalls should be periodically evaluated to confirm that they remain robust and fit for use.” It requires such evaluations to “extend to both within office-hour situations as well as out-of-office hour situations” and, when performing such evaluations, it requires consideration to be given “as to whether mock-recall actions should be performed.” It also requires such evaluations to be “documented and justified.” (Ref. Chapter 8, Paragraph 8.30).

회수 의사결정, 조정 및 관리에서 품목허가권자가 맡는 역할을 고려할 때 이러한 요건 각각은 품목허가권자에게 적용되며, 품목허가권자가 이러한 활동을 처리할 시스템을 갖추는 것이 중요하다.

Each of these requirements is applicable to the MAH, given the MAH’s role in recall decision making, coordination and management, and it is important that the MAH has systems in place to deal with these activities.

Directive 2001/83/EC에도 이 분야에서 품목허가권자와 관련된 규정이 있다. 예를 들어 이 Directive 제123조는 품목허가권자에게 "의약품의 판매 중단, 의약품의 시장 철수, 품목허가 취하 요청 또는 품목허가 갱신 미신청을 위해 품목허가권자가 취한 모든 조치를 그 사유와 함께 관련 회원국에 지체 없이 통보"할 의무를 부과한다(참조: Directive 2001/83/EC, 제123조).

Directive 2001/83/EC also contains provisions in this area that concern the MAH. Article 123 of the Directive, for example, places an obligation upon the MAH to “notify the Member States concerned forthwith of any action taken by the MAH to suspend the marketing of a medicinal product, to withdraw a medicinal product from the market, to request the withdrawal of a marketing authorisation or not to apply for the renewal of a marketing authorisation, together with the reasons for such action.” (Ref. Directive 2001/83/EC, Article 123).

동물용 의약품과 관련해서는 Regulation 2019/6에 유사한(그러나 동일하지는 않은) 규정이 있음에 유의한다. 이 규정은 다음과 같이 명시한다. "품목허가권자는 허가된 동물용 의약품이 시장에 출하된 날짜, 관련 각 회원국에서의 각 동물용 의약품의 공급 가능성에 관한 정보, 그리고 해당되는 경우 관련 품목허가의 정지 또는 취소 날짜를 제품 데이터베이스에 기록하여야 한다. […] 품목허가권자는 규제당국 또는 제3국 당국이 부과한 모든 금지나 제한, 그리고 제81조에 따라 수행된 신호 관리 절차의 결과를 포함하여 해당 동물용 의약품의 유익성과 위험성 평가에 영향을 줄 수 있는 그 밖의 새로운 정보를, 품목허가를 내준 규제당국 또는 해당되는 경우 집행위원회에 지체 없이 알려야 한다.

Note that, in relation to veterinary medicinal products, Regulation 2019/6 contains a similar (but not identical) provision. It states: “The marketing authorisation holder shall record in the product database the dates when its authorised veterinary medicinal products are placed on the market, information on the availability for each veterinary medicinal product in each relevant Member State and, as applicable, the dates of any suspension or revocation of the marketing authorisations concerned. […] The marketing authorisation holder shall without delay inform the competent authority which has granted the marketing authorisation or the Commission, as applicable, of any prohibition or restriction imposed by a competent authority or by an authority of a third country and of any other new information which might influence the assessment of the benefits and risks of the veterinary medicinal product concerned, including from the outcome of the signal management process carried out in accordance with Article 81.

[…] 품목허가권자는 동물용 의약품의 판매를 중단하기 위해 취하려는 모든 조치를, 그 조치를 취하기 전에 그 사유와 함께, 품목허가를 내준 규제당국 또는 해당되는 경우 집행위원회에 지체 없이 알려야 한다."(참조: Regulation 2019/6, 제58조(6), (10) 및 (13))

[…] The marketing authorisation holder shall without delay inform the competent authority which has granted the marketing authorisation, or the Commission, as applicable, of any action which the holder intends to take in order to cease the marketing of a veterinary medicinal product prior to taking such action, together with the reasons for such action..” (Ref. Regulation 2019/6, Articles 58 (6), (10) and (13)).

Directive 2001/83/EC 제123조는 또한 품목허가권자에게 그러한 조치가 제116조 또는 제117조(1)에 규정된 사유 중 어느 하나에 근거한 것인지 신고하도록 요구한다. 이 조항들은 회원국이 "해당 의약품이 유해하거나, 치료 효능이 없거나, 위험-유익성 균형이 유리하지 않거나, 정성적·정량적 조성이 신고된 것과 다르다"는 견해를 취하는 상황과 관련된다. 또한 "의약품 및/또는 성분에 대한 관리와 제조 공정 중간 단계의 관리가 수행되지 않았거나, 제조 허가 부여와 관련된 그 밖의 요건이나 의무가 이행되지 않은" 상황과도 관련된다.

Article 123 of Directive 2001/83/EC also requires the MAH to declare if such action is based on any of the grounds set out in Article 116 or Article 117(1). These articles relate to situations in which a view is taken by Member States that “the medicinal product is harmful or that it lacks therapeutic efficacy, or that the risk-benefit balance is not favourable, or that its qualitative and quantitative composition is not as declared.” They also relate to situations in which “the controls on the medicinal product and/or on the ingredients and the controls at an intermediate stage of the manufacturing process have not been carried out or if some other requirement or obligation relating to the grant of the manufacturing authorisation has not been fulfilled.”

EU 의약품 법령과 GMP 가이드는 품목허가권자에게 의약품의 공급과 그 공급 유지에 관한 의무를 부과한다. 예를 들어 Directive 2001/83/EC 제81조는 다음과 같이 규정한다.

The EU medicines legislation, as well as the GMP Guide, place obligations upon the MAH that relate to the supply of its medicinal products and to the maintenance of such supply. For example, Article 81 of Directive 2001/83/EC states the following:

동물용 의약품에 대해서는 Regulation 2019/6(제58조(2))이 다음과 같이 규정한다.

For veterinary medicinal products, Regulation 2019/6 (Article 58 (2)) states the following:

이는 환자와 동물을 위한 의약품 부족을 방지하는 것과 직접 관련된다.

This directly relates to the avoidance of medicines shortages for patients and animals.

품목허가권자는 제품 공급 유지와 관련하여 EEA 안에 있을 수 있는 국가별 요건도 준수하여야 하는 것으로 본다.

It is considered that MAHs should also comply with any national requirements that may exist within the EEA in relation to maintaining product supply.

또한 GMP 가이드 Chapter 5에 따라 품목허가권자는 공급 제한을 관련 규제당국에 보고할 책임이 있다. 이와 관련하여 품목허가권자는 잠재적 공급 문제를 통보받는 데 제조업자에게 의존하여야 할 수 있다. Chapter 5는 "제조업자는 공급의 비정상적 제한을 초래할 수 있는 제조 작업상의 모든 제약을 품목허가권자에게 보고하여야 한다. 이는 품목허가권자가 법적 의무에 따라 관련 규제당국에 공급 제한을 보고할 수 있도록 시의적절하게 이루어져야 한다"고 규정한다(참조: Chapter 5, 5.71항).

In addition, in accordance with Chapter 5 of the GMP Guide, the MAH has a responsibility to report restrictions in supply to the relevant competent authorities. In this regard, the MAH may have to rely upon the manufacturer to notify it of potential supply problems. Chapter 5 states that “The manufacturer should report to the marketing authorisation holder (MAH) any constraints in manufacturing operations which may result in abnormal restriction in the supply. This should be done in a timely manner to facilitate reporting of the restriction in supply by the MAH, to the relevant competent authorities, in accordance with its legal obligations.” (Ref. Chapter 5, Paragraph 5.71)

의약품의 잠재적 공급 문제로 인해 환자에게 미치는 영향을 최소화하기 위해 품목허가권자가 취할 수 있는 조치를 고려하는 것이 유용하다.

It is useful to consider what actions may be taken by the MAH in order to minimise the impact on patients as a result of potential supply issues with their medicines.

내부 공급망에서 오는 정보 외에도, 도매업자, 약국, 병원 등이 발령한 공급 문제 경보도 품목허가권자가 고려하여야 한다.

In addition to information from the internal supply chain, alerts on supply problems issued by e.g. wholesalers, pharmacies and hospitals should also be considered by the MAH.

규제당국에 대한 공급 문제 통지를 규율하는 유럽 법령이 마련되어 있다. 제품이 일시적으로든 영구적으로든 어느 회원국 시장에 더 이상 공급되지 않게 되면, 품목허가권자는 지침 2001/83/EC 제23a조에 따라 그 회원국의 규제당국에 통지하여야 한다. 이 지침은 그러한 통지를 "예외적인 상황이 아닌 한, 제품의 시장 공급이 중단되기 최소 2개월 전에 하여야 한다"고 규정한다.

There is European legislation in place which governs the notification of supply issues to the competent authorities. If the product ceases to be placed on the market of a Member State, either temporarily or permanently, the MAH is required, via Article 23a of Directive 2001/83/EC, to notify the competent authority of that Member State. The Directive requires that such notifications shall, “other than in exceptional circumstances, be made no less than two months before the interruption in the placing on the market of the product.”

품목허가권자는 또한 이 지침 제123조(2)에 따라 그러한 조치의 사유를 규제당국에 알려야 한다. 이 조항은 품목허가권자가 관련 회원국에 "의약품의 판매를 중지하거나, 의약품을 시장에서 철수하거나, 품목허가의 취하를 요청하거나, 품목허가 갱신을 신청하지 않기 위해 품목허가권자가 취한 모든 조치를 그 사유와 함께" 즉시 통지하도록 요구한다.

The MAH is also required to inform the competent authority of the reasons for such action in accordance with Article 123(2) of the Directive. This article requires the MAH to notify the Member States concerned forthwith “of any action taken by the MAH to suspend the marketing of a medicinal product, to withdraw a medicinal product from the market, to request the withdrawal of a marketing authorisation or not to apply for the renewal of a marketing authorisation, together with the reasons for such action.”

동물용 의약품과 관련하여서는 규정 2019/6(제58조(13))에 유사한(그러나 동일하지는 않은) 조항이 있다는 점에 유의한다. 이 조항은 다음과 같이 규정한다. "품목허가권자는 동물용 의약품의 판매를 중지하기 위해 취하려는 모든 조치를, 그 조치를 취하기 전에 그 사유와 함께 품목허가를 부여한 규제당국 또는 집행위원회 중 해당하는 곳에 지체 없이 알려야 한다."

Note that, in relation to veterinary medicinal products, Regulation 2019/6 (Article 58(13)) contains a similar (but not identical) provision. It states: “The marketing authorisation holder shall without delay inform the competent authority which has granted the marketing authorisation or the Commission, as applicable, of any action which the holder intends to take in order to cease the marketing of a veterinary medicinal product prior to taking such action, together with the reasons for such action.”

공급망 차질과 환자 및 동물을 위한 제품의 품절로 이어질 수 있는 요인은 다양하다. 제조 및 유통 활동의 세계화가 그러한 요인 중 하나이다. 세계화는 많은 의약품이 매우 복잡한 공급망과 연관되는 현재의 상황에 기여하였으며, 이러한 수준의 복잡성은 그 공급망에서 문제가 발생할 위험을 높인다. 여기에 제조 작업의 광범위한 위탁이 가져오는 복잡성이 더해지므로, 이러한 문제는 적시에 해결하기 어려울 수 있다. 이들이 함께 작용하면, 의약품 공급에 위기 상황이 발생했을 때 제조 리드타임이 길어질 수 있다.

There is a variety of factors that may lead to disruptions of supply chains and product shortages for patients and animals. The globalisation of manufacturing and distribution activities is one such factor; it has contributed to the current situation in which many medicinal products are associated with highly complex supply chains, and this level of complexity gives rise to increased risks of problems arising in those supply chains. These can be difficult to resolve in a timely manner, because coupled with this is the added complexity that extensive outsourcing of manufacturing operations brings. Taken together, they can result in long lead times in manufacturing when crisis situations in the supply of medicines occur.

제품 공급 문제로 이어질 수 있는 요인은 많고 매우 다양할 수 있으며, 예를 들어 원료의약품 공급망의 완건성 부족에서부터, 회사 간 품목허가 이전의 부실한 관리로 인해 이전 후 올바른 제품 표시 디자인(artwork)을 적시에 확보하지 못하는 경우까지 이른다. 두 제조소 간 제조공정 이전도 적절히 계획되고 관리되지 않으면 요인이 될 수 있으며, 특히 제조 및 공급망 활동에 연관된 물류 일정이 빠듯한 경우에 그러하다.

There are many factors which can lead to product supply issues, and these can be quite diverse, ranging from, for example, a lack of robustness in the supply chain of the active substance, to the poor management of MA transfers between companies, resulting in the correct product artwork not being available in a timely manner following such transfers. The movement of manufacturing processes between two sites can also be a factor if it is not planned and managed adequately, especially where there are tight logistics associated with the manufacturing and supply chain activities.

따라서 품목허가권자는 제품 품절을 방지하고 지침 2001/83/EC 제81조 및 규정 2019/6 제58조에 규정된 의무를 이행하기 위해 공급망 관리에 선제적으로 접근하는 것이 중요하다. 이와 관련하여, 품목허가권자는 품질위험관리 원칙에 따라 자사의 제조, 허가 및 공급망 공정에 대해 선제적이고 상세한 위해성 평가를 수행하고, 그 분야에서 확인된 취약점을 해소하도록 노력할 것이 권장된다. 의약품 품절의 예방(및 대응)에 관한 유용한 업계 지침 문서가 다수 발간되어 있으며(예: ISPE 및 PDA), 이들 문서는 이 분야에서 품목허가권자에게 유용한 지침을 제공한다. 품목허가권자는 품절을 선제적으로 예방하는 것에 더해, 공급 차질이 발생할 경우 그 영향을 완화하기 위한 위험관리 계획서도 갖추도록 권장된다는 점에 유의한다.

It is, therefore, important for MAHs to be proactive in their approach to supply chain management, in order to try and prevent product shortages and to meet the obligation as set out in Article 81 of Directive 2001/83/EC and Article 58 of Regulation 2019/6. In this regard, it is recommended that MAHs carry out, in line with quality risk management principles, proactive and detailed risk assessments of their manufacturing, regulatory and supply chain processes, and to work to address any identified weaknesses in those areas. A number of useful industry guidance documents on preventing (and reacting to) shortages of medicinal products have been published (e.g. by the ISPE and PDA) and these documents provide useful guidance for MAHs in this area. Note that in addition to proactively preventing shortages, MAHs are encouraged also to have a risk management protocol in place, should a supply disruption occur, to mitigate its impact.

품질위험관리에 관한 ICH 가이드라인(Q9)은 제품 가용성 위험을 언급하고 있으며, 그 맥락에서 그러한 위험을 환자 위해 가능성과 연결한다는 점에 주목할 만하다. 이는 의약품 품절 위험을 예방하고 완화하기 위해 노력할 때 고려해야 할 중요한 점이다.

It is worth noting that the ICH Guideline on Quality Risk Management (Q9) refers to product availability risks, and in that context, it links such risks with the potential for patient harm. This is an important point to take account of when working to prevent and mitigate the risks of medicines shortages.

지속적 개선 활동의 필요성에 관한 지침은 2013년 GMP 가이드에 도입되었으며, 이때 제1장이 의약품 품질시스템에 관한 ICH Q10 3자 가이드라인에 기술된 개념 및 용어와 일치하도록 개정되었다.

Guidance on the need for continual improvement activities was introduced into the GMP Guide in 2013, when Chapter 1 was revised to align it with the concepts and terminology described in the ICH Q10 tripartite guideline on the Pharmaceutical Quality System.

제1장은 의약품 제조에 적절한 의약품 품질시스템이 "현재 수준의 공정 및 제품 지식에 적절한 품질 개선을 실행함으로써 지속적 개선이 촉진되도록" 보장하여야 한다고 명시한다(제1장 1.4(xi)항 참조). 이는 PQR 활동을 비롯하여 여러 측면에서 품목허가권자와 관련이 있으며, PQR에 대한 품목허가권자의 참여는 실질적인 이점을 제공한다.

Chapter 1 states that a Pharmaceutical Quality System appropriate for the manufacture of medicinal products should ensure that “Continual improvement is facilitated through the implementation of quality improvements appropriate to the current level of process and product knowledge” (Ref. Chapter 1, Paragraph 1.4(xi)). This is relevant to the MAH in several ways, including PQR activities, where the MAH’s involvement in PQRs provides tangible benefits.

예를 들어, PQR 결과를 평가할 품목허가권자의 책임은 품목허가권자가 그 이전에는 갖고 있지 않았을 수 있는 공정 및 제품 지식을 제공한다. 이는 품목허가권자가 제조소 파트너와 함께 특정 지속적 개선 활동을 시작할 필요성을 확인하는 데 도움이 될 수 있다.

For example, the responsibility that the MAH has to evaluate the results of PQRs provides it with process and product knowledge which it may not have had before then. This can help the MAH identify, with its manufacturing site partners, the need for specific continual improvement activities to be initiated.

PQR 데이터는 또한 품목허가권자가 제조소와 연계하여 운영하는 자사 허가 업무 공정의 개선 필요성을 확인할 수 있게 한다. 그 예로는 품목허가 자료의 품목허가 변경(CTD 모듈 3/신청자 안내서(Notice to Applicants) Part 2 관련) 관리, 제조소 변경관리 활동과 관련하여 품목허가권자가 제조소에 제공하는 지원(특정 변경관리 제안에 대한 허가 영향 평가 제공을 통한 지원) 등이 있다.

PQR data can also enable the MAH to identify the need for improvement in its own regulatory affairs processes that operate in conjunction with the manufacturing sites. Examples here include the management of MA variations (relating to CTD Module 3 / Notice to Applicants Part 2) of the MA dossier, the support that the MAH provides manufacturing sites in relation to site change control activities (via the provision of regulatory impact assessments for specific change control proposals), amongst others.

의약품 제조에서 지속적 개선의 개념은 과학의 발전과 관련된다. 지침 2001/83/EC 제23조와 규정 2019/6 제58조(3)은 각각 품목허가권자가 과학의 발전에 맞추어 품목허가를 유지하도록 요구한다. 제23조는 허가가 부여된 후 "허가권자는 품목허가 신청서에 규정된 제조 및 관리 방법에 관하여" "과학적·기술적 진보를 고려하고, 일반적으로 인정되는 과학적 방법으로 의약품을 제조하고 검사할 수 있도록 하는 데 필요한 모든 변경을 도입하여야 한다"고 명시한다. 동물용 의약품 규정 제58조(3)에도 유사한 문구가 있다.

The concept of continual improvement in medicines manufacturing is related to advances in science. Articles 23 and 58 (3) of Directive 2001/83/EC and Regulation 2019/6, respectively, require MAHs to maintain MAs in line with scientific advances. Article 23 states that, after an authorisation has been issued, “the authorisation holder must, in respect of the methods of manufacture and control” provided for in the marketing authorisation application, take account of “scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods”. Article 58 (3) of the Veterinary Regulation has similar wording.

또한 지침 2001/83/EC 제23조 및 규정 2019/6 제58조(3)과 관련하여, 제조공정을 기술하는 회사 내부 제조 문서는 과학적·기술적 진보에 비추어 최신 상태로 유지되어야 하며, 제조소 이전이 일어날 때 핵심 제조 세부사항이 유실되지 않도록 충분히 상세한 정보를 담고 있어야 한다고 본다.

It is considered also that, with regard to Article 23 of Directive 2001/83/EC and Article 58 (3) of Regulation 2019/6, a company’s internal manufacturing documents which describe the manufacturing process should be kept updated in light of scientific and technical progress and that they contain sufficiently detailed information so as to ensure that key manufacturing details are not lost when site transfers occur.

관리 방법의 갱신과 관련하여, 품목허가권자는 품목허가에 등록된 원료 및 제품 기준에 현행 약전 및 품질 가이드라인에 따른 시험이 포함되도록 보장하여야 하며, 분석 방법은 관련 불순물을 ICH 및 VICH 역치 수준까지 검출/정량할 수 있어야 한다.

Regarding updates to the methods of control, the MAH is required to ensure that material and product specifications registered in the MA include tests according to the current pharmacopoeia and quality guidelines, and analytical methods should be able to detect/quantify relevant impurities to ICH and VICH thresholds.

원료의약품을 관리하기 위한 유럽약전(Ph. Eur.) 각조가 과학의 발전에 맞추어 개정되는 경우, 품목허가권자가 제조소와 협력하여 개정 각조 초안에 따라 해당 물질을 조기에 시험할 필요성을 검토하고, 필요하면 각조 초안에 대한 의견을 EDQM에 제출하는 것이 유용할 수 있다. 품목허가권자와 제조업자가 관여하는 이러한 활동은 기술 협약에 기술할 수 있다.

In cases where a Ph. Eur. monograph is revised in line with scientific advances to control an active substance, it can be useful for an MAH to work with the manufacturing sites and consider the need for early testing of the substance in question according to the draft revised monograph, and to submit comments on the draft monograph to the EDQM, if necessary. Such activities involving the MAH and manufacturer could be described in a technical agreement.

GMP 가이드에는 품목허가권자와 관련이 있는 지속적 개선에 관한 언급이 그 밖에도 있다. 예를 들어, 위탁에 관한 제7장은 "위탁자는 수탁자의 수행 실적과 필요한 개선 사항의 파악 및 실행을 모니터링하고 검토하여야 한다"고 명시한다(제7장 7.7항 참조). 이는 품목허가권자가 의약품 제조와 관련된 위탁 작업의 위탁자(contact giver)인 경우 그러한 검토 및 모니터링 활동을 수행할 책임을 부여한다. PQR 데이터는 제품 제조에서 제조업자의 수행 실적을 나타낼 수 있으므로, 이 책임의 일부는 품목허가권자가 PQR 결과를 평가하고 검토함으로써 이행할 수 있다고 본다.

There are other references to continual improvement in the GMP Guide also which have relevance for the MAH. For example, Chapter 7, on Outsourcing, states that “the Contract Giver should monitor and review the performance of the Contract Acceptor and the identification and implementation of any needed improvement” (Ref. Chapter 7, Paragraph 7.7). This places a responsibility upon the MAH to perform such review and monitoring activities in cases when it is a contact giver for an outsourced operation involving medicines manufacturing. It is considered that part of this responsibility may be fulfilled through an MAH’s evaluation and assessment of the results of PQRs, as PQR data can be indicative of the performance of a manufacturer in the manufacture of a product.

끝으로, 품목허가권자는 GMP 가이드의 개정 사항이 제조소 수준에서 반영되도록 보장하는 데 일정한 책임이 있다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 이는 지침 2001/83/EC 부속서 I에 "제조공정은 인체용 의약품의 GMP 원칙과 지침을 규정한 지침 91/356/EEC[2003년에 지침 2003/94/EC로 대체됨]의 요건과, 집행위원회가 EC 의약품 관리 규정 제4권으로 발간한 GMP 원칙과 지침을 준수하여야 한다"고 명시되어 있기 때문이다. (동물용 의약품 규정 2019/6의 부속서 I 및 부속서 II에도 유사한 문구가 있다.)

Finally, it is important to note that the MAH has some responsibility in ensuring that updates to the GMP guide are incorporated at manufacturing site level. This is because, in Directive 2001/83/EC, Annex I, it is stated that “the manufacturing process shall comply with the requirements of Directive 91/356/EEC [since replaced in 2003 by Directive 2003/94/EC] laying down the principles and guidelines of GMP for medicinal products for human use and with the principles and guidelines on GMP, published by the Commission in the rules governing medicinal products in the EC, Volume 4.” (It is noted that the Veterinary Regulation 2019/6 has similar wording in Annex I and Annex II.)

위 내용은 품목허가에 기술된 제조공정과 관련되며, 허가 자료에 제조공정을 등록하려는 주체가 품목허가권자이므로, 위 부속서 I 요건은 품목허가권자에게 등록된 제조공정이 현행 GMP 지침에 부합하도록 보장할 의무를 부과한다. GMP 가이드 자체도 주기적인 개선 활동을 거치므로, 이는 지속적 개선의 맥락에서 의미가 있다.

The above relates to the manufacturing process as described in the MA, and as it is the MAH who seeks to register the manufacturing process in the dossier, the above Annex I requirement places an obligation upon the MAH to ensure that the registered manufacturing process is in line with current GMP guidance. This is relevant in the context of continual improvement, because the GMP Guide undergoes periodic improvement activities itself.

인체용 의약품과 관련하여, 해당하는 경우 품목허가권자는 위조의약품 지침(FMD) 2011/62/EU 및 관련 위임규정(안전장치 규정 2016/161 포함)과 관련된 여러 책임을 진다. 이 숙고문서 5.2항(감사 및 적격성 평가 활동)에서 다룬 바와 같이, 그 책임 중 하나는 GMP 감사를 통해 원료의약품 제조업자의 GMP 상태를 확인할 필요성과 관련된다. 이 책임은 FMD 지침에서 비롯된 지침 2001/83/EC 제8조(ha)에 명시되어 있다.

In relation to medicinal products for human use, where applicable, the MAH has a number of responsibilities related to the Falsified Medicines Directive (FMD) 2011/62/EU and the related Delegated Regulations (including the Safety Features Regulation 2016/161). One of those responsibilities, as discussed in Section 5.2 of this Reflection Paper (Audits & Qualification Activities), relates to the need to confirm the GMP status of the active substance manufacturer by means of GMP audits. This responsibility is stated in Article 8(ha) of Directive 2001/83/EC, which originated in the FMD Directive.

FMD 관련 그 밖의 책임은 제품 포장의 안전장치에 관한 것이다.

Other FMD-related responsibilities concern safety features on product packaging:

시장 출하 전에 배치를 인증하는 QP는 안전장치 데이터를 저장소 시스템에 업로드하기 위해 품목허가권자가 마련한 체계에 만족하여야 한다고 본다. (이 일반 분야의 QP 책임과 관련하여, GMP 가이드 부속서 16이 QP에게 다음 사항이 확보되도록 보장할 책임을 부여한다는 점에 유의하는 것이 유용하다.

It is considered that the QP who certifies batches prior to their release to the market should be satisfied with the arrangements that have been put in place by the MAH for the upload of the safety features data to the repositories system. (In relation to QP responsibilities in this general area, it is useful to note that Annex 16 to the GMP Guide places a responsibility on the QP to ensure that the following point is secured, that:

부속서 16은 이 업무를 "적절히 교육훈련을 받은 인원 또는 제3자"에게 위임할 수 있다고 하며, 이와 관련하여 QP가 갖추어진 "의약품 품질시스템에 의존할 필요가 있음"을 인정하고, QP가 "이러한 의존이 타당한 근거를 갖는다는 지속적인 보증"을 확보하도록 요구한다. (부속서 16 1.7항 참조.)

Annex 16 indicates that this task may be delegated to “appropriately trained personnel or third parties”, and in this regard, the Annex recognises that the QP will “need to rely on the pharmaceutical quality system” that is in place and it requires the QP to have “on-going assurance that this reliance is well founded”. (Ref. Annex 16, Paragraph 1.7.)

고유 식별자(UI) 데이터를 생성된 장소에서부터 European Hub에 업로드될 때까지 전송하는 것은 안전한 방식으로, 그리고 데이터 완전성이 훼손되지 않는 방식으로 수행된다고 본다.

It is considered that the transfer of the unique identifier (UI) data from the location where they were generated until their upload to the European Hub is performed in a secure manner and in such as a way that the integrity of data is not compromised.

저장소 시스템은 품목허가권자가 구축하고 관리할 것으로 기대된다(위임규정(EU) 2016/161 전문 28항 참조). 위임규정 제32조는 저장소 시스템에 요구되는 구조를 규정한다. 중앙 정보·데이터 라우터(European Hub라 한다)와 하나 또는 여러 회원국의 영역을 담당하는 저장소가 있어야 한다. 그 저장소는 EU-Hub에 연결되어야 한다. 유럽 의약품 검증 기구(EMVO)는 유럽 의약품 검증 시스템(EMVS/EU-Hub)의 구성을 책임진 이해관계자를 대표하는 기구이다.

The repositories system is expected to be established and managed by the MAHs (Ref. Paragraph 28 of the preamble text of Delegated Regulation (EU) 2016/161). Article 32 of the Delegated Regulation sets out the required structure of the repositories system – there should be a central information and data router (known as the European Hub) and repositories which serve the territory of one or multiple Member States. Those repositories are required to be connected to the EU-Hub. The European Medicines Verification Organisation (EMVO) is the organisation representing stakeholders who have taken responsibility for the formation of the European Medicines Verification System (EMVS/EU-Hub).

EU 각 회원국은 국가 의약품 검증 기구(NMVO)가 구축하고 관리하는 국가 의약품 검증 시스템(NMVS)을 시행할 것으로 기대된다. 품목허가권자는 해당 제품에 대해 EMVO 및 관련 NMVO 모두와 연락·협조할 것으로 기대된다.

Each EU Member State is expected to implement a National Medicines Verification System (NMVS) which will be set up and managed by a National Medicines Verification Organisation (NMVO). The MAHs are expected to liaise with both the EMVO and the relevant NMVOs for the concerned products.

저장소 시스템에는 다음을 포함한 여러 정보 항목을 업로드하여야 한다.

Various items of information are required to be uploaded to the repositories system, including:

이 정보와 그 밖의 정보는 UI가 표시된 의약품을 공급할 예정인 회원국의 영역을 담당하는 모든 국가 또는 초국가 저장소에, 의약품 유효기간 만료 후 최소 1년 또는 제품이 판매 또는 유통을 위해 출하된 후 5년 중 더 긴 기간 동안 저장되도록 되어 있다. 병행수입 또는 병행유통 의약품을 시장에 공급하는 책임자에게도 같은 책임이 적용된다.

This and other information is intended to be stored in all of the national or supranational repositories serving the territory of the Member State, or Member States, where the medicinal product bearing the UI is intended to be placed on the market for at least one year after the expiry date of the medicinal product, or five years after the product has been released for sale or distribution, whichever is longer. The same responsibility applies to persons responsible for placing parallel imported or parallel distributed medicinal products onto the market.

품목허가권자는 제33조(2)에 규정된 정보의 업로드를 제3자에게 위임할 수 있으며, 그러한 위임은 양 당사자 간 서면 합의서에 문서화될 것으로 기대된다. 품목허가권자는 물리적으로 EEA 안에 위치한 인프라, 하드웨어 및 소프트웨어를 이용하여 데이터 업로드를 수행하는 당사자에게만 데이터 업로드를 하도급하거나 위임할 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 중요한 점은, 유럽 집행위원회 웹사이트에서 볼 수 있는 'Safety Features For Medicinal Products For Human Use; Questions And Answers' 문서에 명시된 바와 같이, 품목허가권자가 그러한 업무에 대해 계속 법적 책임을 진다는 것이다.

The MAH may delegate the uploading of the information laid down in Article 33(2) to a third party; such delegation is expected to be documented in a written agreement between both parties. It is important to note that the MAH may subcontract, or delegate, data uploading only to parties which perform the data upload by means of infrastructure, hardware and software, which is physically located within the EEA. Importantly, the MAH remains legally responsible for such tasks, as stated in the document titled ‘Safety Features For Medicinal Products For Human Use; Questions And Answers’, available on the European Commission’s website.

비활성화는 '공급됨(supplied)'이라는 포장 상태를 포함하여 저장소 안의 여러 포장 상태와 관련된 용어로서, 비활성화와 관련하여 위임규정 제40조에 따라 제품 회수 또는 철수 시 포장 코드의 비활성화를 보장하는 것은 품목허가권자의 책임이다. 제40조는 다음과 같이 명시한다. "품목허가권자는 다음의 모든 조치를 신속히 취하여야 한다.

In relation to decommissioning, which is a term that relates to various pack statuses within the repositories, including the pack status called ‘supplied’, it is an MAH responsibility according to Article 40 of the Delegated Regulation to ensure the decommissioning of pack codes in the case of a product recall or withdrawal. Article 40 states that “the marketing authorisation holder shall promptly take all the following measures:

병행수입 또는 병행유통 의약품을 시장에 공급하는 책임자에게도 같은 책임이 적용된다.

The same responsibility applies to persons responsible for placing parallel imported or parallel distributed medicinal products onto the market.

"decommissioned(비활성화됨)" 자체는 시스템상의 상태가 아니라는 점에 주목할 만하다. EMVO는 EMVS에 "RECALLED", "DESTROYED", "STOLEN" 등 "active"와 다른 여러 상태를 만들어 두었다. 이들은 모두 "decommissioned(비활성화됨)"로 간주된다.

It is worth noting that “decommissioned” as such is not a status in the system; multiple statuses that are different from “active” have been developed in the EMVS by EMVO, such as “RECALLED”, “DESTROYED” or “STOLEN”. All of these are considered as “decommissioned”.

품목허가권자가 위 책임을 이행하려면, 품목허가권자와 그러한 업무를 위임받은 제조업자(또는 그 밖의 제3자) 사이에 확고한 의사소통 체계가 갖추어져 있어야 한다고 본다. 이는 저장소 시스템에 업로드하여야 하는 여러 데이터 요소를 서로 다른 주체가 보유할 수 있기 때문이다. 제조업자는 배치별 실제 포장 일련번호 코드를 보유할 가능성이 높은 반면, 품목허가권자는 제품을 보관하고 유통하도록 자신이 지정한 도매상에 관한 정보와 함께 무료 의약품 견본의 유통 및 제품 회수 조치에 관한 정보를 보유할 수 있다.

For the above responsibilities to be met by the MAH, it is considered that there should be robust communication systems in place between the MAH and the manufacturer (or other third party) to whom such tasks have been delegated. This is because the various data elements that must be uploaded to the repositories system may be held by the different entities – the manufacturer will likely hold the actual pack serialisation codes per batch, while the MAH may hold the information about the wholesalers which have been designated by it to store and distribute the product, as well as information about the distribution of free medical samples and about product recall actions.

EU GMP 가이드는 여러 곳에서 품목허가권자 회사와 GMP에 관한 그들의 책임을 언급한다. 그러한 책임은 가이드의 여러 장과 부속서에 걸쳐 흩어져 있으며 그 수도 상당히 많다. 관련 의약품 법령에도 품목허가권자의 GMP 관련 책임이 여러 가지 규정되어 있다. 그러나 이러한 책임이 전체적으로 실제 무엇인지, 그리고 특히 실무 수준에서 품목허가권자에게 어떤 의미인지에 대한 명확성과 이해가 부족한 것으로 보인다. 따라서 이러한 책임을 한곳에 문서화하고 적절히 설명한다면 품목허가권자(그리고 제조업자, GMP 실사관 및 그 밖의 이해관계자)에게 도움이 될 것으로 판단하였다. 이 숙고문서는 이를 다루고자 한다.

The EU Guide to GMP refers in several places to MAH companies and their responsibilities in relation to GMP. Such responsibilities are spread over various chapters and annexes of the Guide, and are quite numerous. There are also various GMP-related responsibilities for MAHs stated in applicable medicines legislation. There appears, however, to be a lack of clarity and understanding as to what these responsibilities actually are in their totality, and what they mean for MAHs, especially at a practical level. Thus, it was considered that it would be of benefit to MAHs (and also to manufacturers, GMP Inspectors and other stakeholders) if these responsibilities were documented in one place and adequately explained. This Reflection Paper seeks to address this.

많은 품목허가권자 회사가 의약품 제조에 직접 관여하지 않는다는 점은 인정되지만, GMP는 그들과 직접적인 관련이 있는 분야이다. 실제로 GMP 가이드가 다음과 같이 명시한다는 점은 주목할 만하다. "…의약품의 전 주기에 걸친 성능, 안전성, 품질 및 유효성에 대한 최종 책임은 품목허가권자에게 있다". 의약품 성능의 상당 부분은 제품 제조 중 GMP 요건 준수와 관련된다.

While it is recognised that many MAH companies are not directly engaged in the manufacture of medicinal products themselves, GMP is an area that has direct relevance for them. Indeed, it is of interest that the GMP Guide states the following: “…the ultimate responsibility for the performance of a medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorisation holder”. A significant part of the performance of a medicinal product relates to compliance with the GMP requirements during product manufacturing.

이 숙고문서는 품목허가권자의 여러 책임이 무엇인지 제시하고 그 실무적 의미를 설명하고자 한다. 이 문서는 본질적으로 품목허가권자가 활동하는 GMP 관련 규제 환경을 보다 완전하게 보여주고자 한다. 이 문서는 책임을 여러 주제로 묶었는데, 이는 책임이 놓인 전반적 분야를 보여주고 책임을 총체적으로 조망하기 위한 것이다. 이 숙고문서가 이 분야에서 품목허가권자에게 더 큰 명확성을 제공하고, 품목허가권자가 내부 시스템과 제조소와의 상호작용을 설계(또는 검토)할 때 유용한 자료가 되기를 의도한다.

This Reflection Paper sets out what the various responsibilities for MAHs are and it seeks to explain their practical implications. It essentially seeks to present a more complete picture of the regulatory environment with respect to GMP in which the MAH operates. It groups the responsibilities under a number of different themes; this is in an effort to illustrate the general areas in which the responsibilities lie, and to provide a holistic view of them. It is intended that this Reflection Paper will provide increased clarity for MAHs in this area, and that it will serve as a useful resource for MAHs when designing (or reviewing) their internal systems as well as their interactions with manufacturing sites.

전반적으로 이 숙고문서는 품목허가권자가 제품 제조업자 및 그 밖의 이해관계자와 협력하여 시장에 공급되는 의약품이 GMP와 품목허가를 준수하도록 촉진하는 데 도움을 주고자 한다. 이는 고품질의 안전하고 유효한 의약품의 가용성을 보장하는 데 기여하므로, 궁극적으로 환자와 동물의 이익에 부합한다.

Overall, this Reflection Paper is intended to be of assistance to MAHs as they work with the product manufacturers and other stakeholders to facilitate compliance of the medicines placed on the market, in terms of GMP and the MA. This ultimately serves the interests of patients and animals, as it contributes to ensuring the availability of high quality, safe and effective medicines.