생약 의약품 제조
Annex 7 – Manufacture of Herbal Medicinal Products
제약바이오의 정석이 제공하는 EU GMP 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다.
이수혁 선생님의 Summary
EU GMP 부속서 7(Annex 7)은 약용식물, 생약 원료, 생약 가공물 등 모든 생약 출발물질과 생약 의약품 제조에 적용되는 문서예요. 따로 말하지 않는 한 전통 생약 의약품도 포함돼요.
생약은 복잡하고 가변적이어서 출발물질, 보관, 가공 관리가 특히 중요해요. 재배·채집부터 완제품까지 활동별로 GACP, GMP Part II, Part I 중 무엇이 적용되는지 표로 정리돼 있어요.
이 개정판은 출발물질로 쓰는 원료의약품에 Part II 적용을 명시하고, 전통 생약 의약품에 관한 Directive 2004/24/EC를 반영해 2009년 9월 1일부터 시행됐어요.
실무에서는 문서화 부분의 '출발물질의 기준'(학명, 기원, 사용 부위, 농약·진균독소 시험 등)과 품질관리의 검체 채취 부분을 가장 자주 찾게 될 거예요.
재배·채집 단계는 HMPC의 '생약 기원 출발물질의 우수 농업 및 채집 관리기준(GACP) 가이드라인'을 함께 보면 좋아요.
문서 이력Document History
| 생약 의약품 제조에 출발물질로 사용되는 원료의약품에 대한 GMP 규정(Part II)의 적용을 명시하기 위한 개정. 그 밖의 변경 사항은 특히 전통 생약 의약품에 관한 새 Directive 2004/24/EC와 관련된 것이다. GMDP 실태조사관 작업반(이전 명칭: 임시 GMP 실태조사 기관 작업반)과 생약 의약품 위원회(HMPC)의 협업.Revision to specify application of GMP provisions for active substances used as starting materials (Part II) for the manufacture of herbal medicinal products. Additional changes are in particular related to the new Directive 2004/24/EC on traditional herbal medicinal products. Collaboration between GMDP Inspectors Working Group (formerly Ad Hoc GMP Inspection Services Working Group) and Committee of Herbal Medicinal Products (HMPC). | 2005년 5월 ~ 3월May 2005 – March |
| 공개 의견수렴Public consultation | 2006년 5월 ~ 7월May - July 2006 |
| 개정판 시행일Date of revised version coming into operation | 2009년 9월 1일01 September 2009 |
원칙Principle
생약 의약품은 흔히 복잡하고 가변적인 특성을 지니므로, 그 제조에서는 출발물질, 보관 및 가공의 관리가 특히 중요하다.
Because of their often complex and variable nature, control of starting materials, storage and processing assume particular importance in the manufacture of herbal medicinal products.
생약 의약품1 제조에서 "출발물질"은 약용식물, 생약 원료(herbal substance)2 또는 생약 가공물(herbal preparation)1일 수 있다. 생약 원료는 적합한 품질이어야 하며, 생약 가공물/생약 의약품의 제조업자에게 뒷받침 자료를 제공하여야 한다. 생약 원료의 일관된 품질을 보장하려면 그 농업 생산에 관한 더 상세한 정보가 필요할 수 있다. 종자의 선택, 재배 및 수확 조건은 생약 원료 품질의 중요한 측면이며 완제품의 일관성에 영향을 줄 수 있다.
The “starting material” in the manufacture of a herbal medicinal product1 can be a medicinal plant, a herbal substance2 or a herbal preparation1. The herbal substance shall be of suitable quality and supporting data should be provided to the manufacturer of the herbal preparation/herbal medicinal product. Ensuring consistent quality of the herbal substance may require more detailed information on its agricultural production. The selection of seeds, cultivation and harvesting conditions represent important aspects of the quality of the herbal substance and can influence the consistency of the finished product.
우수 농업 및 채집 관리기준에 맞는 적절한 품질보증 시스템에 관한 권고 사항은 HMPC 지침 문서 "생약 기원 출발물질의 우수 농업 및 채집 관리기준에 관한 가이드라인(Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin)"에 제시되어 있다.
Recommendations on an appropriate quality assurance system for good agricultural and collection practice are provided in the HMPC guidance document: “Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin”.
이 부속서는 약용식물, 생약 원료 또는 생약 가공물 등 모든 생약 출발물질에 적용된다.
This Annex applies to all herbal starting materials: medicinal plants, herbal substances or herbal preparations.
1 이 부속서 전체에서 달리 명시하지 않는 한 "생약 의약품/가공물"이라는 용어는 "전통 생약 의약품/가공물"을 포함한다.
1 Throughout the annex and unless otherwise specified, the term “herbal medicinal product/ preparation” includes “traditional herbal medicinal product/ preparation”.
2 Directive 2004/24/EC에 정의된 생약 원료(herbal substance)와 생약 가공물(herbal preparation)이라는 용어는 각각 유럽약전(Ph. Eur.)의 용어 생약(herbal drug) 및 생약 제제(herbal drug preparation)와 같은 것으로 본다.
2 The terms herbal substance and herbal preparation as defined in Directive 2004/24/EC are considered to be equivalent to the Ph. Eur. terms herbal drug and herbal drug preparation respectively.
생약 의약품 제조에 대한 우수 관리기준의 적용을 보여 주는 표3.Table illustrating the application of Good Practices to the manufacture of herbal medicinal products3.
| 활동Activity | 우수 농업 및 채집 관리기준(GACP)4Good Agricultural and Collection Practice (GACP)4 | GMP 가이드 Part II†Part II of the GMP Guide† | GMP 가이드 Part I†Part I of the GMP Guide† |
|---|---|---|---|
| 식물, 조류, 균류 및 지의류의 재배, 채집 및 수확, 그리고 삼출물의 채집Cultivation, collection and harvesting of plants, algae, fungi and lichens, and collection of exudates | |||
| 식물, 조류, 균류, 지의류 및 삼출물의 절단 및 건조 *Cutting, and drying of plants, algae, fungi, lichens and exudates * | |||
| 식물로부터의 압착 및 증류 **Expression from plants and distillation ** | |||
| 생약 원료의 분쇄, 삼출물의 가공, 식물로부터의 추출, 분획, 정제, 농축 또는 발효Comminution, processing of exudates, extraction from plants, fractionation, purification, concentration or fermentation of herbal substances | |||
| 의약품으로서의 포장을 포함한 제형으로의 추가 가공Further processing into a dosage form including packaging as a medicinal product |
색칠한 칸은 원문에서 회색으로 표시한 단계, 즉 그 지침을 적용하는 단계입니다(원문과 같게 표시).
†설명 주. 생약 재료의 GMP 분류는 제조업 허가 보유자가 그것을 어떻게 사용하는지에 따라 달라진다. 해당 재료는 원료의약품, 중간체 또는 완제품으로 분류될 수 있다. 적절한 GMP 분류가 적용되도록 보장하는 것은 의약품 제조업자의 책임이다.
†Explanatory Note. The GMP classification of the herbal material is dependent upon the use made of it by the manufacturing authorisation holder. The material may be classified as an active substance, an intermediate or a finished product. It is the responsibility of the manufacturer of the medicinal product to ensure that the appropriate GMP classification is applied.
* 제조업자는 이 단계들이 품목허가/등록에 따라 수행되도록 보장하여야 한다. 품목허가/등록에서 타당성이 입증된 대로 현지(재배지)에서 이루어지는 초기 단계에는 생약 기원 출발물질의 우수 농업 및 채집 관리기준(GACP)의 표준이 적용된다. 그 이후의 절단 및 건조 단계에는 GMP가 적용된다.
* Manufacturers should ensure that these steps are carried out in accordance with the marketing authorisation/registration. For those initial steps that take place in the field, as justified in the marketing authorisation/registration, the standards of Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin (GACP) is applicable. GMP is applicable to further cutting and drying steps.
** 식물로부터의 압착 및 증류와 관련하여, 승인된 기준 내에서 제품 품질을 유지하기 위해 이러한 활동이 수확의 불가분한 일부여야 한다면, 재배가 GACP를 준수하는 경우에 한하여 현지(재배지)에서 수행하는 것이 허용된다. 이러한 상황은 예외적인 것으로 보아야 하며 관련 품목허가/등록 문서에서 타당성이 입증되어야 한다. 현지(재배지)에서 수행하는 활동에 대해서는 GMP 원칙에 따른 적절한 문서화, 관리 및 밸리데이션을 보장하여야 한다. 규제당국은 준수 여부를 평가하기 위하여 이러한 활동에 대해 GMP 실태조사를 실시할 수 있다.
** Regarding the expression from plants and distillation, if it is necessary for these activities to be an integral part of harvesting to maintain the quality of the product within the approved specifications, it is acceptable that they are performed in the field, provided that the cultivation is in compliance with GACP. These circumstances should be regarded as exceptional and justified in the relevant marketing authorisation/ registration documentation. For activities carried out in the field, appropriate documentation, control, and validation according to the GMP principles should be assured. Regulatory authorities may carry out GMP inspections of these activities in order to assess compliance.
3 이 표는 GMP 가이드 Part II 표 1의 생약 부분을 상세히 확장한 것이다.
3 This table expands in detail the herbal section of Table 1 in part II of the GMP Guide.
4 유럽의약품청(EMEA)이 발행한 것.
4 as published by the European Medicines Agency EMEA
시설 및 설비Premises & Equipment
보관 구역Storage areas
1. 생약 원료는 별도의 구역에 보관하여야 한다. 보관 구역은 곤충이나 그 밖의 동물, 특히 설치류의 침입을 막을 수 있도록 갖추어야 한다. 생약 원료와 함께 들어온 그러한 동물과 미생물의 확산을 막고, 발효나 곰팡이 증식을 막고, 교차오염을 막기 위한 효과적인 조치를 취하여야 한다. 입고된 생약 원료의 격리보관과 승인된 생약 원료의 보관에는 서로 다른 밀폐 구역을 사용하여야 한다.
1. Herbal substances should be stored in separate areas. The storage area should be equipped in such a way as to give protection against the entry of insects or other animals, especially rodents. Effective measures should be taken to prevent the spread of any such animals and micro-organisms brought in with the herbal substance, to prevent fermentation or mould growth and to prevent cross-contamination. Different enclosed areas should be used to quarantine incoming herbal substances and for the approved herbal substances.
2. 보관 구역은 환기가 잘 되어야 하며, 용기는 공기가 자유롭게 순환할 수 있도록 배치하여야 한다.
2. The storage area should be well aerated and the containers should be located in such a way so as to allow free circulation of air.
3. 특히 분진이 발생하는 경우 보관 구역의 청결과 유지관리에 특별한 주의를 기울여야 한다.
3. Special attention should be paid to the cleanliness and maintenance of the storage areas particularly when dust is generated.
4. 생약 원료와 생약 가공물의 보관에는 습도, 온도 또는 차광에 관한 특별한 조건이 필요할 수 있으며, 이러한 조건을 갖추고 모니터링하여야 한다.
4. Storage of herbal substances and herbal preparations may require special conditions of humidity, temperature or light protection; these conditions should be provided and monitored.
생산 구역Production area
5. 생약 원료와 생약 가공물의 검체 채취, 칭량, 혼합 및 가공 작업 중 분진이 발생할 때에는 언제나 세척을 쉽게 하고 교차오염을 피하기 위한 특별한 대책(예: 분진 배출 장치, 전용 시설 등)을 마련하여야 한다.
5. Specific provisions should be made during sampling, weighing, mixing and processing operations of herbal substances and herbal preparations whenever dust is generated, to facilitate cleaning and to avoid cross-contamination, as for example, dust extraction, dedicated premises, etc.
설비Equipment
6. 제조 공정에 사용하는 설비, 여과 재료 등은 제품에 영향을 줄 수 있는 물질의 방출이나 바람직하지 않은 흡수를 막기 위하여 추출 용매와 적합성이 있어야 한다.
6. The equipment, filtering materials etc. used in the manufacturing process must be compatible with the extraction solvent, in order to prevent any release or undesirable absorption of substance that could affect the product.
문서화Documentation
출발물질의 기준Specifications for starting materials
7. 생약 의약품 제조업자는 GMP와 품목허가 자료에 따라 제조된 생약 출발물질만 사용하도록 보장하여야 한다. 생약 의약품 제조업자가 직접 또는 그를 대신하여 수행한 생약 출발물질 공급업체 감사에 관한 포괄적인 문서를 제공할 수 있어야 한다. 원료의약품에 대한 감사 추적은 출발물질의 품질에 근본적으로 중요하다. 제조업자는 생약 원료/가공물의 공급업체가 우수 농업 및 채집 관리기준을 준수하도록 보장하여야 한다.
7. Herbal medicinal product manufacturers must ensure that they use only herbal starting materials manufactured in accordance with GMP and the Marketing Authorisation dossier. Comprehensive documentation on audits of the herbal starting material suppliers carried out by, or on behalf of the herbal medicinal product manufacturer should be made available. Audit trails for the active substance are fundamental to the quality of the starting material. The manufacturer should ensure that the suppliers of the herbal substance/preparation are in compliance with Good Agricultural and Collection Practice.
8. 가이드 기본 요건(제4장)에 기술된 기준 요건을 충족하기 위하여, 생약 원료/가공물에 관한 문서에는 다음을 포함하여야 한다.
8. To fulfil the specification requirements described in the basic requirements of the Guide (chapter 4), documentation for herbal substances/preparations should include:
식물의 이명법 학명(속, 종, 아종/변종 및 명명자(예: Linnaeus)). 적절한 경우 재배품종명, 화학형 등 그 밖의 관련 정보도 제공하여야 한다.
the binomial scientific name of plant (genus, species, subspecies/variety and author (e.g. Linnaeus); other relevant information such as the cultivar name and the chemotype should also be provided, as appropriate;
식물의 기원에 관한 상세 정보(원산 국가 또는 지역, 그리고 해당되는 경우 재배, 수확 시기, 채집 절차, 사용되었을 수 있는 농약, 있을 수 있는 방사성 오염 등).
details of the source of the plant (country or region of origin, and where applicable, cultivation, time of harvesting, collection procedures, possible pesticides used, possible radioactive contamination etc.);
식물의 어느 부위를 사용하는지.
which part(s) of the plant is/are used;
건조된 식물을 사용하는 경우 건조 방식을 명시하여야 한다.
when a dried plant is used, the drying system should be specified;
생약 원료의 성상 및 육안·현미경 검사.
a description of the herbal substance and its macro and microscopic examination;
적절한 확인시험(적절한 경우, 치료 활성이 알려진 성분 또는 지표 성분에 대한 확인시험 포함). 생약 원료가 위조/대체될 우려가 있는 경우에는 특이적인 감별 시험이 필요하다. 확인 목적으로 정품 참조 표본을 갖추고 있어야 한다.
suitable identification tests including, where appropriate, identification tests for constituents with known therapeutic activity, or markers. Specific distinctive tests are required where an herbal substance is liable to be adulterated/ substituted. A reference authentic specimen should be available for identification purposes;
유럽약전에 따라 측정한 생약 원료의 수분 함량.
the water content for herbal substances, determined in accordance with the European Pharmacopoeia;
치료 활성이 알려진 성분 또는 적절한 경우 지표 성분의 함량시험. 달리 타당성이 입증되지 않는 한, 유럽약전 방법 또는 그것이 없는 경우 적절히 밸리데이션된 방법에 따라 농약 오염 가능성을 측정하기에 적합한 방법과 허용 한도.
assay of constituents of known therapeutic activity or, where appropriate, of markers; the methods suitable to determine possible pesticide contamination and limits accepted, in accordance with European Pharmacopoeia methods or, in absence thereof, with an appropriate validated method, unless otherwise justified;
적절한 경우, 아플라톡신, 그 밖의 진균독소, 해충 침입을 포함한 진균 및/또는 미생물 오염을 측정하는 시험과 허용 한도.
tests to determine fungal and/or microbial contamination, including aflatoxins, other mycotoxins, pest-infestations and limits accepted, as appropriate;
적절한 경우, 유독 금속 및 발생 가능성이 있는 오염물질과 혼입물에 대한 시험.
tests for toxic metals and for likely contaminants and adulterants, as appropriate;
적절한 경우, 이물에 대한 시험.
tests for foreign materials, as appropriate;
적절한 경우, 유럽약전 생약 원료 일반 모노그래프 또는 해당 생약 원료의 개별 모노그래프에 따른 그 밖의 모든 추가 시험.
any other additional test according to the European Pharmacopoeia general monograph on herbal substances or to the specific monograph of the herbal substance, as appropriate.
진균/미생물 오염이나 그 밖의 침입을 줄이기 위해 사용한 모든 처리는 문서화하여야 한다. 기준과 절차를 갖추어야 하며, 여기에는 공정, 시험 및 잔류물 한도에 관한 상세 사항이 포함되어야 한다.
Any treatment used to reduce fungal/microbial contamination or other infestation should be documented. Specifications and procedures should be available and should include details of process, tests and limits for residues.
가공 지시서Processing instructions
9. 가공 지시서에는 세척, 건조, 분쇄 및 체질 등 생약 원료에 수행하는 여러 작업을 기술하여야 하며, 건조 시간과 온도, 절단 크기나 입자 크기를 관리하는 데 사용하는 방법을 포함하여야 한다.
9. The processing instructions should describe the different operations carried out upon the herbal substance such as cleaning, drying, crushing and sifting, and include drying time and temperatures, and methods used to control cut size or particle size.
10. 특히 생약 원료의 각 용기를 주의 깊게 검사하여 위조/대체, 또는 금속이나 유리 조각, 동물의 부위나 배설물, 돌, 모래 등의 이물, 또는 부패와 변질의 징후를 검출하도록 보장하는 문서화된 지시서와 기록이 있어야 한다.
10. In particular, there should be written instructions and records, which ensure that each container of herbal substance is carefully examined to detect any adulteration/substitution or presence of foreign matter, such as metal or glass pieces, animal parts or excrement, stones, sand, etc., or rot and signs of decay.
11. 가공 지시서에는 승인된 생약 원료를 보관하기 전 또는 제조를 시작하기 전에 이물을 제거하기 위한 안전 체질이나 그 밖의 방법, 그리고 식물 재료의 세척/선별을 위한 적절한 절차도 기술하여야 한다.
11. The processing instructions should also describe security sieving or other methods of removing foreign materials and appropriate procedures for cleaning/selection of plant material before the storage of the approved herbal substance or before the start of manufacturing.
12. 생약 가공물 생산의 경우, 지시서에는 용매, 추출 시간과 온도, 모든 농축 단계와 사용 방법에 관한 상세 사항을 포함하여야 한다.
12. For the production of an herbal preparation, instructions should include details of solvent, time and temperature of extraction, details of any concentration stages and methods used.
품질관리Quality control
검체 채취Sampling
13. 약용식물/생약 원료는 본질적으로 불균질하므로, 그 검체 채취는 특별한 전문성을 갖춘 작업원이 특히 주의하여 수행하여야 한다. 각 배치는 그 자체의 문서로 식별되어야 한다.
13. Due to the fact that medicinal plant/herbal substances are heterogeneous in nature, their sampling should be carried out with special care by personnel with particular expertise. Each batch should be identified by its own documentation.
14. 식물 재료의 참고 검체가 필요하며, 특히 생약 원료가 유럽약전 또는 다른 회원국 약전에 수재되어 있지 않은 경우에 그러하다. 분말을 사용하는 경우에는 분쇄하지 않은 식물 재료의 검체가 필요하다.
14. A reference sample of the plant material is necessary, especially in those cases where the herbal substance is not described in the European Pharmacopoeia or in another Pharmacopoeia of a Member State. Samples of unmilled plant material are required if powders are used.
15. 품질관리 작업원은 확인시험을 수행하고 위조, 진균 증식, 해충 침입, 원생약 입고분 내 불균일성 등을 알아볼 수 있도록 생약 원료, 생약 가공물 및/또는 생약 의약품에 관한 특별한 전문성과 경험을 갖추어야 한다.
15. Quality Control personnel should have particular expertise and experience in herbal substances, herbal preparations and/or herbal medicinal products in order to be able to carry out identification tests and recognise adulteration, the presence of fungal growth, infestations, non-uniformity within a delivery of crude material, etc.
16. 생약 원료, 생약 가공물 및 생약 의약품의 확인과 품질은 생약 의약품 및 전통 생약 의약품의 품질과 기준에 관한 현행 유럽 지침, 그리고 해당되는 경우 유럽약전 개별 모노그래프에 따라 판정하여야 한다.
16. The identity and quality of herbal substances, herbal preparations and of herbal medicinal products should be determined in accordance with the relevant current European guidance on quality and specifications of herbal medicinal products and traditional herbal medicinal products and, where relevant, to the specific Ph. Eur. Monographs.
자주 묻는 질문
EU GMP 부속서 7은 어떤 가이드라인인가요?
EU GMP 부속서 7은 생약 의약품 제조에 관한 EU GMP 지침으로, 약용식물, 생약 원료, 생약 가공물 등 모든 생약 출발물질에 적용됩니다. 생약 의약품은 복잡하고 가변적인 특성을 지니므로 출발물질, 보관 및 가공의 관리를 특히 강조합니다.
생약 제조의 어느 단계에 GMP가 적용되나요?
부속서에 실린 표에 활동별로 GACP, GMP 가이드 Part II, Part I 중 무엇이 적용되는지 정리되어 있으며, 식물의 재배, 채집 및 수확은 GACP 영역입니다. 생약 재료의 GMP 분류는 제조업 허가 보유자가 그것을 어떻게 사용하는지에 따라 달라집니다.
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