세부 가이드라인 공표의 법적 근거: 사람용 의약품에 관한 공동체 규약에 관한 Directive 2001/83/EC 제47조 및 동물용 의약품에 관한 공동체 규약에 관한 Directive 2001/82/EC 제51조. 이 문서는 사람용 의약품에 대해서는 Directive 2003/94/EC, 동물용 의약품에 대해서는 Directive 91/412/EEC에 규정된 의약품 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준)의 원칙과 가이드라인을 해석하기 위한 지침을 제공한다.

Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use.

문서의 상태: 개정 2판

Status of the document: revision 2

개정 사유: 첨단바이오의약품에 관한, 그리고 Directive 2001/83/EC 및 Regulation (EC) No 726/2004를 개정하는 2007년 11월 13일 유럽의회 및 이사회 Regulation (EC) 1394/2007 제5조에 따라 첨단바이오의약품 특이적 GMP 가이드라인이 채택됨에 따라 GMP 가이드 Annex 2를 개정하였다.¹

Reasons for changes: Annex 2 of the GMP Guide has been revised as a consequence of the adoption of the Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products pursuant to Article 5 of Regulation (EC) 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004.¹

시행일: 2018년 6월 26일

Deadline for coming into operation: 26 June 2018

생물학적 원료의약품 및 사람용 생물의약품(이하 “생물학적 원료의약품 및 의약품”)의 제조에 사용되는 방법은 적절한 규제 관리를 정하는 데 핵심적인 요소이다. 따라서 생물학적 원료의약품 및 의약품은 대체로 그 제조 방법을 기준으로 정의할 수 있다. 이 Annex는 Regulation (EC) No 1394/2007¹ 제1조(1)에 정의된 첨단바이오의약품(“ATMP”)을 제외하고, 생물학적인 것으로 정의되는 모든 범위의 원료의약품 및 의약품에 대한 지침을 제공한다. ATMP는 이 가이드라인의 적용 대상이 아니다. ATMP 제조업자는 위에서 인용한 Regulation 제5조에서 언급하는 첨단바이오의약품 특이적 GMP 가이드라인을 참조하여야 한다.

The methods employed in the manufacture of biological active substances and biological medicinal products for human use ('biological active substances and medicinal products') are a critical factor in shaping the appropriate regulatory control. Biological active substances and medicinal products can be defined therefore largely by reference to their method of manufacture. This annex provides guidance on the full range of active substances and medicinal products defined as biological, with the exception of Advanced Therapy Medicinal Products (“ATMPs”), as defined in Article 1(1) of Regulation (EC) No 1394/2007¹. The ATMPs are not covered by the present guideline. Manufacturers of ATMPs should refer to the Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products referred to in Article 5 of the above quoted Regulation.

이 Annex는 크게 두 부분으로 나뉜다.

This annex is divided into two main parts:

이 Annex는 EudraLex Volume 4 GMP 가이드의 다른 여러 Annex와 함께, 그 가이드의 Part I과 Part II의 지침을 보충하는 지침을 제공한다. 이 Annex의 적용 범위에는 두 가지 측면이 있다.

This annex, along with several other annexes of the Guide to GMP in EudraLex Volume 4, provides guidance which supplements that in Part I and in Part II of that Guide. There are two aspects to the scope of this annex:

이 두 가지 측면은 표 1에 나타나 있으며, 이 표는 예시일 뿐이고 정확한 적용 범위를 기술하려는 것이 아님에 유의하여야 한다. 또한 EudraLex Volume 4 Part II의 해당 표와 마찬가지로, 생물학적 원료의약품 제조의 초기 단계에서 후기 단계로 갈수록 GMP의 세부 수준이 높아지지만 GMP 원칙은 항상 준수하여야 한다는 점을 이해하여야 한다. 제조의 일부 초기 단계가 이 Annex의 적용 범위에 포함된다고 해서 그 단계가 규제당국의 정기 실태조사 대상이 된다는 의미는 아니다.

These two aspects are shown in Table 1, it should be noted that this table is illustrative only and is not meant to describe the precise scope. It should also be understood that in line with the corresponding table in Part II of EudraLex, Volume 4, the level of GMP increases in detail from early to later steps in the manufacture of biological active substances but GMP principles should always be adhered to. The inclusion of some early steps of manufacture within the scope of this Annex does not imply that those steps will be routinely subject to inspection by the authorities.

항생물질은 생물의약품으로 정의되지 않으나, 생물학적 제조 단계가 있는 경우에는 이 Annex의 지침을 사용할 수 있다.

Antibiotics are not defined as biological medicinal products, however where biological stages of manufacture occur, guidance in this Annex may be used.

사람 혈액 또는 혈장을 분획하여 얻은 의약품에 대한 지침은 EudraLex Volume 4의 Annex 14에서, 비형질전환 식물 제품에 대한 지침은 Annex 7에서 다룬다.

Guidance for medicinal products derived from fractionated human blood or plasma is covered in Annex 14 of EudraLex, Volume 4, and for non-transgenic plant products in Annex 7.

경우에 따라서는 출발물질에 다른 법령이 적용된다. 예를 들면 다음과 같다.

In certain cases, other legislation is applicable to the starting materials. For example,

또한 유전자변형생물체의 제조 및 관리는 지역 및 국가 요건을 준수하여야 한다. 유전자변형 미생물의 밀폐 사용에 관한 2009년 5월 6일 유럽의회 및 이사회 Directive 2009/41/EC⁶에 따라, 유전자변형 미생물을 취급하는 시설에는 적절한 밀폐 조치 및 그 밖의 보호 조치를 수립하고 유지하여야 한다. 적절한 생물안전등급을 수립하고 유지하기 위하여 국가 법령에 따라 자문을 받아야 한다. GMP 요건과 상충되는 점이 없어야 한다.

Additionally, the manufacture and control of genetically modified organisms needs to comply with local and national requirements. In accordance with Directive 2009/41/EC of the European Parliament and of the Council of 6 May 2009 on the contained use of genetically modified micro-organisms,⁶ appropriate containment and other protective measures shall be established and maintained in facilities where any genetically modified micro-organism are handled. Advice should be obtained according to national legislation in order to establish and maintain the appropriate Biological Safety Level. There should be no conflicts with GMP requirements.

생물학적 원료의약품 및 의약품의 제조에는 제품과 공정의 특성에서 비롯되는 특정한 고려 사항이 따른다. 생물의약품을 제조하고 관리하며 투여하는 방식 때문에 몇 가지 특별한 주의가 필요하다.

The manufacture of biological medicinal active substances and products involves certain specific considerations arising from the nature of the products and the processes. The ways in which biological medicinal products are manufactured, controlled and administered make some particular precautions necessary.

높은 수준의 일관성을 확보할 수 있는 화학적·물리적 기법으로 제조되는 일반 의약품과 달리, 생물학적 원료의약품 및 의약품의 제조에는 세포 배양이나 살아 있는 생물체로부터의 추출과 같은 생물학적 공정과 원료가 관여한다. 이러한 생물학적 공정은 고유한 변동성을 보일 수 있으며, 그에 따라 부산물의 범위와 특성도 달라질 수 있다. 그 결과 이 부류의 물질에는 품질위험관리(QRM) 원칙이 특히 중요하며, 변동성을 최소화하고 오염 및 교차오염의 가능성을 줄이도록 제조 전 단계에 걸친 관리전략을 수립하는 데 QRM 원칙을 사용하여야 한다.

Unlike conventional medicinal products, which are manufactured using chemical and physical techniques capable of a high degree of consistency, the manufacture of biological active substances and medicinal products involves biological processes and materials, such as cultivation of cells or extraction from living organisms. These biological processes may display inherent variability, so that the range and nature of by-products may be variable. As a result, quality risk management (QRM) principles are particularly important for this class of materials and should be used to develop the control strategy across all stages of manufacture so as to minimise variability and to reduce the opportunity for contamination and cross-contamination.

배양 공정에 사용되는 원료와 공정 조건은 특정 세포와 미생물이 증식할 수 있는 조건을 제공하도록 설계되므로, 이는 외부 미생물 오염원에도 증식할 기회를 제공한다. 또한 일부 제품은 다양한 정제 기법, 특히 외래성 바이러스 오염원을 불활화하거나 제거하도록 설계된 기법을 견디는 능력에 한계가 있을 수 있다. 공정, 설비, 시설, 유틸리티의 설계, 완충액과 시약의 조제 및 첨가 조건, 검체 채취 및 작업자 교육훈련은 이러한 오염 사건을 최소화하기 위한 핵심 고려 사항이다.

Since materials and processing conditions used in cultivation processes are designed to provide conditions for the growth of specific cells and microorganisms, this provides extraneous microbial contaminants the opportunity to grow. In addition, some products may be limited in their ability to withstand a wide range of purification techniques particularly those designed to inactivate or remove adventitious viral contaminants. The design of the processes, equipment, facilities, utilities, the conditions of preparation and addition of buffers and reagents, sampling and training of the operators are key considerations to minimise such contamination events.

제품 관련 기준 및 시험방법(약전 각조, 품목허가(MA), 임상시험 승인(CTA)에 규정된 것 등)에 따라, 물질과 원료가 정해진 수준의 바이오버든을 가질 수 있는지 또는 무균이어야 하는지, 그리고 어느 단계까지 그러한지가 정해진다. 마찬가지로 제조는 MA 또는 CTA 지침에 규정된 그 밖의 기준(예: 시드로트 또는 세포은행 사이의 세대 수(배가, 계대))과도 일치하여야 한다.

Specifications related to products (such as those in Pharmacopoeial monographs, Marketing Authorisation (MA), and Clinical Trial Authorisation, (CTA)) will dictate whether and to what stage substances and materials can have a defined level of bioburden or need to be sterile. Similarly, manufacturing must be consistent with other specifications set out in the MA or CTA guidance (e.g. number of generations (doublings, passages) between the seed lot or cell bank).

멸균할 수 없는(예: 여과로) 생물학적 원료의 경우, 오염원 유입을 최소화하도록 무균적으로 공정을 수행하여야 한다. 특정 제조 방법(예: 바이러스 제거 또는 불활화)의 밸리데이션에 관해서는 CHMP 지침 문서가 있는 경우 이를 참조하여야 한다. 적절한 환경 관리와 모니터링을 적용하고, 가능한 경우 언제나 현장 세척 및 멸균 시스템을 밀폐 시스템과 함께 사용하면 우발적 오염 및 교차오염의 위험을 크게 줄일 수 있다.

For biological materials that cannot be sterilized (e.g. by filtration), processing must be conducted aseptically to minimise the introduction of contaminants. Where they exist, CHMP guidance documents should be consulted on the validation of specific manufacturing methods, e.g. virus removal or inactivation. The application of appropriate environmental controls and monitoring and, wherever feasible, in-situ cleaning and sterilization systems together with the use of closed systems can significantly reduce the risk of accidental contamination and cross-contamination.

관리에는 보통 생물학적 분석 기법이 사용되며, 이 기법은 일반적으로 물리화학적 측정보다 변동성이 크다. 따라서 생물학적 원료의약품 및 의약품의 제조에서는 견고한 제조 공정이 매우 중요하며, 공정 관리가 특히 중요한 의미를 갖는다.

Control usually involves biological analytical techniques, which typically have a greater variability than physico-chemical determinations. A robust manufacturing process is therefore crucial and in-process controls take on a particular importance in the manufacture of biological active substances and medicinal products.

사람 조직 또는 세포를 포함하는 생물의약품은 Directive 2004/23/EC 및 위원회 Directive 2006/17/EC의 요건을 고려하여야 한다. 추적성 요건, 중대한 이상반응 및 사건의 보고, 사람 조직 및 세포의 코드화, 가공, 보존, 보관 및 유통에 관한 일부 기술적 요건과 관련하여 유럽의회 및 이사회 Directive 2004/23/EC를 시행하는 2006년 10월 24일 위원회 Directive 2006/86/EC¹²에 따라, 채취 및 시험은 그 Annex에 기준과 규격이 정해진 적절한 품질시스템에 따라 수행하여야 한다..

Biological medicinal products which incorporate human tissues or cells must take into account the requirements of Directive 2004/23/EC and Commission Directive 2006/17/EC. In line with Commission Directive 2006/86/EC of 24 October 2006 implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards traceability requirements, notification of serious adverse reactions and events and certain technical requirements for the coding, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells,¹² collection and testing must be done in accordance with an appropriate quality system for which standards and specifications are defined in its Annex..

생물학적 원료의약품 및 의약품은 사람용 및 동물용 의약품을 통한 동물 해면상뇌증(TSE) 원인체 전파 위험 최소화에 관한 지침(Note for Guidance)의 최신판을 준수하여야 한다.

Biological active substances and medicinal products must comply with the latest version of the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy (TSE) Agents via Human and Veterinary Medicinal Products.

1. 생물학적 원료의약품 및 제품을 제조하고 시험하는 구역에 근무하는 작업원(세척, 유지관리 또는 품질관리 담당자 포함)은 제품, 작업원 및 환경을 보호하기 위한 특정 안전 조치를 포함하여, 제조되는 제품과 자신의 업무에 특화된 교육훈련과 정기 재교육을 받아야 한다.

1. Personnel (including those concerned with cleaning, maintenance or quality control) employed in areas where biological active substances and products are manufactured and tested should receive training, and periodic retraining, specific to the products manufactured to their work, including any specific security measures to protect product, personnel and the environment.

2. 제품 안전을 위하여 작업원의 건강 상태를 고려하여야 한다. 필요한 경우 생산, 유지관리, 시험 및 동물 관리(그리고 점검)에 종사하는 작업원은 적절한 특이 백신을 접종받고 정기 건강검진을 받아야 한다.

2. The health status of personnel should be taken into consideration for product safety. Where necessary, personnel engaged in production, maintenance, testing and animal care (and inspections) should be vaccinated with appropriate specific vaccines and have regular health checks.

3. 제품 품질에 나쁜 영향을 줄 수 있는 작업원의 건강 상태 변화가 있으면 생산 구역에서의 작업을 금지하고 적절한 기록을 유지하여야 한다. BCG 백신 및 투베르쿨린 제품의 생산은 면역 상태 정기 검사 또는 흉부 X선 검사로 면밀히 모니터링되는 직원으로 제한하여야 한다. 직원의 건강 모니터링은 위험에 상응하여야 하며, 위해 생물체를 다루는 작업원에 대해서는 의학적 자문을 구하여야 한다.

3. Any changes in the health status of personnel, which could adversely affect the quality of the product, should preclude work in the production area and appropriate records kept. Production of BCG vaccine and tuberculin products should be restricted to staff who are carefully monitored by regular checks of immunological status or chest X-ray. Health monitoring of staff should be commensurate with the risk, medical advice should be sought for personnel involved with hazardous organisms.

4. 교차오염의 가능성을 최소화하기 위하여 필요한 경우, 모든 작업원(품질관리(QC), 유지관리 및 세척 담당자 포함)의 이동 제한은 QRM 원칙에 근거하여 관리하여야 한다. 일반적으로 작업원은 살아 있는 미생물, 유전자변형생물체, 독소 또는 동물에 노출되는 구역에서 다른 제품, 불활화된 제품 또는 다른 생물체를 취급하는 구역으로 이동해서는 안 된다. 그러한 이동이 불가피하다면 오염 관리 조치는 QRM 원칙에 근거하여야 한다.

4. Where required to minimise the opportunity for cross-contamination, restrictions on the movement of all personnel (including quality control (QC), maintenance and cleaning staff) should be controlled on the basis of QRM principles. In general, personnel should not pass from areas where exposure to live micro-organisms, genetically modified organisms, toxins or animals to areas where other products, inactivated products or different organisms are handled. If such passage is unavoidable, the contamination control measures should be based on QRM principles.

5. 관리전략의 일환으로, 생산 시설의 미립자 및 미생물 오염에 대한 환경 관리 수준은 출발물질의 잠재적 오염 수준과 제품에 대한 위험을 고려하여 원료의약품, 중간제품 또는 완제품과 생산 단계에 맞추어야 한다. QRM 절차에서 필요하다고 판단되는 경우, 환경 모니터링 프로그램에 특정 미생물(즉, 숙주 생물체, 효모, 곰팡이, 혐기성균 등)의 존재를 검출하는 방법을 포함하여 보완하여야 한다.

5. As part of the control strategy, the degree of environmental control of particulate and microbial contamination of the production premises should be adapted to the active substance, intermediate or finished product and the production step, bearing in mind the potential level of contamination of the starting materials and the risks to the product. The environmental monitoring programme should be supplemented by the inclusion of methods to detect the presence of specific microorganisms (i.e. host organism, yeast, moulds, anaerobes, etc) where indicated by the QRM process.

6. 제조 및 보관 시설, 공정 및 환경 등급은 제품의 외부 오염을 방지하도록 설계하여야 한다. 발효 및 세포배양과 같은 공정 중에 오염이 드러날 가능성이 높기는 하지만, 오염은 검출하여 제거하는 것보다 방지하는 것이 더 적절하다. 공정이 밀폐되어 있지 않아 제품이 주변 작업실 환경에 노출되는 경우(예: 보충제, 배지, 완충액, 가스 첨가 중)에는 QRM 원칙에 근거한 공학적 관리 및 환경 관리를 포함한 관리 조치를 마련하여야 한다. 이러한 QRM 원칙은 환경 등급 단계와 관련 관리를 선정할 때 EudraLex Volume 4 Annex 1¹³의 해당 항에 있는 원칙과 지침을 고려하여야 한다.

6. Manufacturing and storage facilities, processes and environmental classifications should be designed to prevent the extraneous contamination of products. Prevention of contamination is more appropriate than detection and removal, although contamination is likely to become evident during processes such as fermentation and cell culture. Where processes are not closed and there is therefore exposure of the product to the immediate room environment (e.g. during additions of supplements, media, buffers, gasses) control measures should be put in place, including engineering and environmental controls on the basis of QRM principles. These QRM principles should take into account the principles and guidance from the appropriate sections of Annex 1¹³ to EudraLex, Volume 4, when selecting environmental classification cascades and associated controls.

7. 제조 환경에서 지속될 수 있는 살아 있는 세포를 취급할 때에는 전용 생산 구역을 사용하여야 한다. 병원성 생물체(즉, 생물안전등급 3 또는 4)의 제조에는 전용 생산 구역을 사용하여야 한다.

7. Dedicated production areas should be used for the handling of live cells capable of persistence in the manufacturing environment. Dedicated production area should be used for the manufacture of pathogenic organisms (i.e. Biosafety level 3 or 4).

8. 다음 사항 또는 (관련 제품 유형에 적절한) 동등한 고려 사항과 조치가 교차오염을 방지하는 효과적인 관리전략의 일부인 경우, 다품목 시설에서의 제조가 허용될 수 있다.

8. Manufacture in a multi-product facility may be acceptable where the following, or equivalent (as appropriate to the product types involved) considerations and measures are part of an effective control strategy to prevent cross-contamination:

9. 마무리(2차) 작업¹⁴의 경우, 전용 시설이 필요한지는 위의 사항과 함께 해당 생물의약품의 특정 요구 사항, 같은 시설에 있는 다른 제품(비생물학적 제품 포함)의 특성 같은 추가 고려 사항을 검토하여 정한다. 마무리 작업에 대한 그 밖의 관리 조치로는 특정 첨가 순서, 혼합 속도, 시간 및 온도 관리, 빛 노출 제한, 그리고 누출 시 봉쇄 및 세척 절차가 필요할 수 있다.

9. For finishing (secondary) operations¹⁴, the need for dedicated facilities will depend on consideration of the above together with additional considerations such as the specific needs of the biological medicinal product and on the characteristics of other products, including any non-biological products, in the same facility. Other control measures for finishing operations may include the need for specific addition sequences, mixing speeds, time and temperature controls, limits on exposure to light and containment and cleaning procedures in the event of spillages.

10. 밀폐(즉, 환경 및 작업자 안전)에 필요한 조치와 절차는 제품 품질을 위한 조치 및 절차와 상충되어서는 안 된다.

10. The measures and procedures necessary for containment (i.e. for environment and operator safety) should not conflict with those for product quality.

11. 공기조화장치는 서로 다른 제조 구역 사이의 교차오염 위험을 최소화하도록 설계, 시공 및 유지관리하여야 하며, 구역별 전용이어야 할 수도 있다. QRM 원칙에 근거하여 단일 통과 공기 시스템의 사용을 검토하여야 한다.

11. Air handling units should be designed, constructed and maintained to minimise the risk of cross-contamination between different manufacturing areas and may need to be specific for an area. Consideration, based on QRM principles, should be given to the use of single pass air systems.

12. 무균 제품의 공정에는 양압 구역을 사용하여야 하나, 밀폐를 위하여 병원체가 노출되는 지점의 특정 구역에서는 음압이 허용된다. 특별한 위험이 있는 물질(예: 병원체)의 무균 공정에 음압 구역이나 안전작업대를 사용하는 경우, 그 주위를 적절한 등급의 양압 청정 구역으로 둘러싸야 한다. 이러한 차압 단계는 명확히 규정하고, 적절한 경보를 설정하여 연속 모니터링하여야 한다.

12. Positive pressure areas should be used to process sterile products but negative pressure in specific areas at the point of exposure of pathogens is acceptable for containment reasons. Where negative pressure areas or safety cabinets are used for aseptic processing of materials with particular risks (e.g. pathogens) they should be surrounded by a positive pressure clean zone of appropriate grade. These pressure cascades should be clearly defined and continuously monitored with appropriate alarm settings.

13. 살아 있는 생물체와 세포를 취급하는 동안 사용하는 설비(검체 채취용 설비 포함)는 공정 중 어떠한 오염도 방지하도록 설계하여야 한다.

13. Equipment used during handling of live organisms and cells, including those for sampling, should be designed to prevent any contamination during processing.

14. 1차 밀폐¹⁵는 생물학적 인자가 주변 작업 환경으로 유출되는 것을 방지할 수 있도록 설계하고 주기적으로 시험하여야 한다.

14. Primary containment¹⁵ should be designed and periodically tested to ensure the prevention of escape of biological agents into the immediate working environment.

15. 가능한 경우 ‘현장 세척’ 및 ‘현장 증기 멸균’(‘현장 멸균’) 시스템을 사용하여야 한다. 발효조의 밸브는 완전히 증기 멸균할 수 있어야 한다.

15. The use of 'clean in place' and ‘steam in place’ (‘sterilisation in place’) systems should be used where possible. Valves on fermentation vessels should be completely steam sterilisable.

16. 공기 벤트 필터는 소수성이어야 하며, 적절한 QRM 원칙에 근거한 적절한 주기로 완전성 시험을 수행하여 예정된 사용 기간에 대해 밸리데이션하여야 한다.

16. Air vent filters should be hydrophobic and validated for their scheduled life span with integrity testing at appropriate intervals based on appropriate QRM principles.

17. 배수 시스템은 교차오염 위험을 최소화하도록 폐수를 효과적으로 중화 또는 오염제거할 수 있게 설계하여야 한다. 폐기물의 생물학적 위해성에 따른 위험에 맞추어 외부 환경의 오염 위험을 최소화하도록 지역 규정을 준수하여야 한다.

17. Drainage systems must be designed so that effluents can be effectively neutralised or decontaminated to minimise the risk of cross-contamination. Local regulation must be complied with to minimise the risk of contamination of the external environment according to the risk associated with the biohazardous nature of waste materials.

18. 생물학적 제품이나 제조 공정의 변동성 때문에, 관련/핵심 원료(배양 배지, 완충액 등)는 생산 공정 중에 계량하거나 칭량하여야 한다. 이 경우 배치 또는 캠페인의 제조 기간 같은 규정된 기준에 근거하여, 정해진 기간 동안 이러한 원료를 소량 생산 구역에 보관할 수 있다.

18. Due to the variability of biological products or manufacturing processes, relevant/critical raw materials (such as culture media and buffers) have to be measured or weighed during the production process. In these cases, small stocks of these raw materials may be kept in the production area for a specified duration based on defined criteria such as for the duration of manufacture of the batch or of the campaign.

19. 여러 생물의약품의 제조에 다양한 동물 종이 사용된다. 이들은 크게 2가지 유형의 기원으로 나눌 수 있다.

19. A wide range of animal species are used in the manufacture of a number of biological medicinal products. These can be divided into 2 broad types of sources:

또한 동물은 품질관리에서 일반 시험(예: 발열성) 또는 특정 역가 시험(예: 백일해 백신(생쥐), 발열성(토끼), BCG 백신(기니피그))에도 사용될 수 있다.

In addition, animals may also be used in quality control either in generic assays, e.g. pyrogenicity, or specific potency assays, e.g. pertussis vaccine (mice), pyrogenicity (rabbits), BCG vaccine (guinea-pigs).

20. TSE 규정 준수에 더하여, 우려되는 그 밖의 외래성 인자(인수공통감염병, 기원 동물의 질병)는 지속적인 건강 프로그램으로 모니터링하고 기록하여야 한다. 그러한 프로그램을 수립할 때에는 전문가의 자문을 받아야 한다. 기원/공여 동물에 건강 이상이 발생하면 해당 동물과 접촉 동물의 계속 사용(제조, 출발물질 및 원료의 기원, 품질관리 및 안전성 시험) 적합성에 관하여 조사하여야 하며, 그 결정은 문서화하여야 한다. 동물 유래 출발물질 또는 원료를 사용하거나 포함한 생물학적 원료의약품 또는 의약품의 계속 적합성에 관한 의사결정 과정에 정보를 제공하는 소급 조사(look-back) 절차를 마련하여야 한다.

20. In addition to compliance with TSE regulations, other adventitious agents that are of concern (zoonotic diseases, diseases of source animals) should be monitored by an ongoing health programme and recorded. Specialist advice should be obtained in establishing such programmes. Instances of ill-health occurring in the source/donor animals should be investigated with respect to their suitability and the suitability of in-contact animals for continued use (in manufacture, as sources of starting and raw materials, in quality control and safety testing), the decisions must be documented. A look-back procedure should be in place which informs the decision-making process on the continued suitability of the biological active substance or medicinal product in which the animal sourced starting or raw materials have been used or incorporated.

이 의사결정 과정에는 마지막 음성 공여분을 확인하기 위하여 같은 공여 동물로부터 이전에 채취한 보관 검체를 재시험하는 것(해당되는 경우)이 포함될 수 있다. 기원/공여 동물을 치료하는 데 사용한 치료제의 휴약 기간은 문서화하여야 하며, 정해진 기간 동안 해당 동물을 프로그램에서 제외하는 결정에 사용하여야 한다.

This decision-making process may include the re-testing of retained samples from previous collections from the same donor animal (where applicable) to establish the last negative donation. The withdrawal period of therapeutic agents used to treat source/donor animals must be documented and used to determine the removal of those animals from the programme for defined periods.

21. 기원/공여 동물의 감염을 방지하고 모니터링하는 데 특히 주의를 기울여야 한다. 조치에는 조달, 시설, 사육, 생물보안 절차, 시험 체계, 깔짚 및 사료의 관리가 포함되어야 한다. 이는 유럽약전(PhEur) 각조 요건을 충족하여야 하는 특정병원체부재 동물에 특히 관련된다. 그 밖의 범주의 동물(예: 건강한 떼 또는 무리)에 대해서도 사육 및 건강 모니터링을 규정하여야 한다.

21. Particular care should be taken to prevent and monitor infections in the source/donor animals. Measures should include the sourcing, facilities, husbandry, biosecurity procedures, testing regimes, control of bedding and feed materials. This is of special relevance to specified pathogen free animals where PhEur monograph requirements must be met. Housing and health monitoring should be defined for other categories of animals (e.g. healthy flocks or herds).

22. 형질전환 동물로부터 제조되는 제품의 경우, 기원 동물로부터 그러한 동물을 만드는 과정의 추적성을 유지하여야 한다.

22. For products manufactured from transgenic animals, traceability should be maintained in the creation of such animals from the source animals.

23. 과학적 목적으로 사용되는 동물의 보호에 관한 Directive 2010/63/EU¹⁶에 유의하여야 한다. 생물학적 원료의약품 및 의약품의 생산과 관리에 사용되는 동물의 사육 시설은 생산 구역 및 관리 구역과 분리하여야 한다.

23. Note should be taken of Directive 2010/63/EU on the protection of animals used for scientific purposes¹⁶. Housing for animals used in production and control of biological active substances and medicinal products should be separated from production and control areas.

24. 동물 종별로 핵심 기준을 규정하고 모니터링하며 기록하여야 한다. 여기에는 동물의 연령, 체중 및 건강 상태가 포함될 수 있다.

24. For different animal species, key criteria should be defined, monitored, and recorded. These may include age, weight and health status of the animals.

25. 동물, 생물학적 인자 및 수행한 시험은 혼동 위험을 방지하고 확인된 모든 위해 요소를 관리하기 위한 식별 시스템의 대상이어야 한다.

25. Animals, biological agents, and tests carried out should be the subject of an identification system to prevent any risk of confusion and to control all identified hazards.

26. 출발물질 및 원료는 미생물학적 품질을 포함하여 적절한 수준의 관리를 보증하기 위하여 공급원, 기원, 유통 경로, 제조 방법 및 적용된 관리에 관한 추가 문서가 필요할 수 있다.

26. Starting and raw materials may need additional documentation on the source, origin, distribution chain, method of manufacture, and controls applied, to assure an appropriate level of control including their microbiological quality.

27. 일부 제품 유형, 특히 세포는 무엇이 하나의 배치를 구성하는지를 특별히 정의하여야 할 수 있다. 자가 및 공여자 맞춤(donor-matched) 상황에서는 제조된 제품을 하나의 배치로 보아야 한다.

27. Some product types may require specific definition of what materials constitutes a batch, particularly cells. For autologous and donor-matched situations, the manufactured product should be viewed as a batch.

28. 사람 세포 또는 조직 공여자를 이용하는 경우, 개인의 사생활과 건강 관련 정보의 기밀을 유지하면서, 세포 또는 조직과 접촉하는 모든 물질을 포함한 출발물질 및 원료에서부터 사용 장소에서의 제품 수령 확인에 이르기까지 완전한 추적성이 요구된다. 추적성 기록은 의약품의 사용기한 후 30년간 보관하여야 한다. 공여자 맞춤 세포 같은 특수 사용 사례의 의약품은 추적성 유지에 특히 주의를 기울여야 한다. 혈액성분을 의약품 제조 공정의 출발물질 또는 원료로 사용하는 경우에는 Directive 2002/98/EC, 그리고 추적성 요건 및 중대한 이상반응·사건 보고와 관련하여 유럽의회 및 이사회 Directive 2002/98/EC를 시행하는 2005년 9월 30일 위원회 Directive 2005/61/EC¹⁷가 적용된다.

28. Where human cell or tissue donors are used full traceability is required from starting and raw materials, including all substances coming into contact with the cells or tissues through to confirmation of the receipt of the products at the point of use whilst maintaining the privacy of individuals and confidentiality of health related information. Traceability records must be retained for 30 years after the expiry date of the medicinal product. Particular care should be taken to maintain the traceability of medicinal products for special use cases, such as donor-matched cells. Directives 2002/98/EC and Commission Directive 2005/61/EC of 30 September 2005 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards traceability requirements and notification of serious adverse reactions and events¹⁷ apply to blood components when they are used as starting or raw materials in the manufacturing process of medicinal products.

29. 많은 생물학적 원료의약품 및 의약품에 내재된 변동성을 고려하여, 공정 설계 등 제품 수명주기의 여러 단계에서 공정 완건성을 높여 공정 변동성을 줄이고 재현성을 향상시키는 조치를 제품품질평가(PQR) 중에 재평가하여야 한다.

29. Given the variability inherent in many biological active substances and medicinal products, steps to increase process robustness thereby reducing process variability and enhancing reproducibility at the different stages of the product lifecycle such as process design should be reassessed during Product Quality Reviews.

30. 배양 조건, 배지 및 시약은 세포나 미생물이 일반적으로 무균(axenic) 상태에서 증식하도록 설계되므로, 원치 않는 바이오버든과 관련 대사산물 및 엔도톡신의 발생을 방지하거나 최소화하는 견고한 단계가 있도록 관리전략에서 특별히 주의를 기울여야 한다. 생산 배치가 소규모인 경우가 많은 세포·조직 유래 의약품의 경우, 건강 상태가 다양한 서로 다른 공여자의 세포 조제물 사이의 교차오염 위험을 규정된 절차와 요건에 따라 관리하여야 한다.

30. Since cultivation conditions, media and reagents are designed to promote the growth of cells or microbial organisms, typically in an axenic state, particular attention should be paid in the control strategy to ensure there are robust steps that prevent or minimise the occurrence of unwanted bioburden and associated metabolites and endotoxins. For medicinal products from cells and tissues where production batches are frequently small the risk of cross-contamination between cell preparations from different donors with various health status should be controlled under defined procedures and requirements.

31. 생물학적 출발물질 및 원료(예: 동결보호제, 영양세포(feeder cell), 시약, 배지, 완충액, 혈청, 효소, 사이토카인, 성장인자)의 공급원, 기원 및 적합성을 명확히 규정하여야 한다. 필요한 시험에 오랜 시간이 걸리는 경우에는 시험 결과가 나오기 전에 출발물질을 공정에 투입하는 것이 허용될 수 있으며, 부적합 가능성이 있는 물질을 사용하는 위험과 그것이 다른 배치에 미칠 수 있는 영향을 명확히 이해하고 품질위험관리(QRM) 원칙에 따라 평가하여야 한다. 이러한 경우 완제품의 출하는 이 시험들의 결과가 만족스러운 것을 조건으로 한다. 모든 출발물질의 확인은 해당 제조 단계에 적합한 요건에 따라야 한다. 생물의약품에 대한 추가 지침은 Part I 및 Annex 8에, 생물학적 원료의약품에 대한 추가 지침은 Part II에 있다.

31. The source, origin and suitability of biological starting and raw materials (e.g. cryoprotectants, feeder cells, reagents, culture media, buffers, serum, enzymes, cytokines, growth factors) should be clearly defined. Where the necessary tests take a long time, it may be permissible to process starting materials before the results of the tests are available, the risk of using a potentially failed material and its potential impact on other batches should be clearly understood and assessed under the principles of QRM. In such cases, release of a finished product is conditional on satisfactory results of these tests. The identification of all starting materials should be in compliance with the requirements appropriate to its stage of manufacture. For biological medicinal products further guidance can be found in Part I and Annex 8 and for biological active substances in Part II.

32. 출발물질 및 원료가 공급망을 거치는 동안 오염될 위험을 반드시 평가하여야 하며, 특히 TSE에 중점을 두어야 한다. 제조 설비나 제품에 직접 접촉하는 물질(예: 배지충전 시험에 사용하는 배지, 제품에 접촉할 수 있는 윤활제)도 반드시 고려하여야 한다.

32. The risk of contamination of starting and raw materials during their passage along the supply chain must be assessed, with particular emphasis on TSE. Materials that come into direct contact with manufacturing equipment or the product (such as media used in media fill experiments and lubricants that may contact the product) must also be taken into account.

33. 오염 유입에 따른 위험과 그것이 완제품에 미치는 결과는 제조 단계와 관계없이 동일하므로, 제품을 보호하기 위한 관리전략의 수립과 용액, 완충액 및 그 밖의 첨가물의 조제는 Annex 1의 해당 항에 있는 원칙과 지침에 근거하여야 한다. 출발물질 및 원료의 품질과 무균 제조 공정에 필요한 관리는 특히 최종 멸균이 불가능한 제품에서 더욱 중요하다. 품목허가(MA) 또는 임상시험 승인(CTA)에서 예를 들어 원료의약품 단계에서 허용되는 바이오버든의 종류와 수준을 정하고 있는 경우, 관리전략은 이를 규정된 한도 이내로 유지하는 수단을 다루어야 한다.

33. Given that the risks from the introduction of contamination and the consequences to the finished product is the same irrespective of the stage of manufacture, establishment of a control strategy to protect the product and the preparation of solutions, buffers and other additions should be based on the principles and guidance contained in the appropriate sections of Annex 1. The controls required for the quality of starting and raw materials and on the aseptic manufacturing process assume greater importance, particularly for products in respect of which final sterilisation is not possible. Where an MA or CTA provides for an allowable type and level of bioburden, for example at active substance stage, the control strategy should address the means by which this is maintained within the specified limits.

34. 출발물질 및 원료의 멸균이 필요한 경우, 가능하면 열로 멸균하여야 한다. 필요한 경우 생물학적 물질의 불활화에 다른 적절한 방법(예: 방사선 조사, 여과)도 사용할 수 있다.

34. Where sterilization of starting and raw materials is required, it should be carried out where possible by heat. Where necessary, other appropriate methods may also be used for inactivation of biological materials (e.g. irradiation and filtration).

35. 살아 있는 조직 및 세포의 채취와 관련된 바이오버든을 줄이기 위하여 초기 제조 단계에서 항생제 같은 다른 조치를 사용해야 할 수 있다. 이는 피하여야 하나, 필요한 경우에는 그 사용의 타당성을 입증하여야 하며, MA 또는 CTA에 규정된 단계에서 제조 공정으로부터 제거하여야 한다.

35. Reduction in bioburden associated with procurement of living tissues and cells may require the use of other measures such as antibiotics at early manufacturing stages. This should be avoided, but where it is necessary their use should be justified, they should be removed from the manufacturing process at the stage specified in the MA or CTA.

36. 출발물질 또는 원료로 사용하는 사람 조직 및 세포의 기증, 채취 및 시험은 Directive 2004/23/EC에 따라야 한다.¹⁸ 생물의약품의 출발물질로 사용하는 사람 조직 및 세포의 추적성은 기증자부터 완제의약품 배치까지 유지하여야 한다. 출발물질 공급 후에 입수될 수 있고 이로부터 제조된 의약품의 품질이나 안전성에 영향을 줄 수 있는 기증자 건강 정보의 전달에 관하여 제조업자와 조직·세포 공급자 사이에 적절한 합의를 마련하여야 한다.

36. The donation, procurement and testing of human tissues and cells used as starting or raw materials should be in accordance with Directive 2004/23/EC.¹⁸ Traceability for human tissues and cells used as starting materials for biological medicinal products should be maintained from the donor to the batch of a finished medicinal product. Appropriate arrangements should be made between the manufacturer and the supplier of tissues and cells regarding the transfer of health donor information that may become available after the supply of the starting material and which may have an impact on the quality or safety of the medicinal product manufactured therefrom.

38. 사람 또는 동물 세포를 제조 공정에서 영양세포로 사용하는 경우, Directive 2004/23에 규정된 것과 동등한 기증, 채취 및 시험 기준의 준수 관리를 포함하여 조달, 시험, 운송 및 보관에 대한 적절한 관리를 마련하여야 한다.

38. Where human or animal cells are used in the manufacturing process as feeder cells, appropriate controls over the sourcing, testing, transport and storage should be in place, including control of compliance with donation, procurement and testing standards equivalent to ones set in the Directive 2004/23.

39. 반복 계대배양이나 여러 세대를 거치면서 생길 수 있는 원치 않는 특성 변화를 방지하기 위하여, 미생물 배양, 세포배양 또는 배아·동물에서의 증식으로 얻는 생물학적 원료 및 제품의 생산은 마스터 및 제조용 바이러스 시드로트 및/또는 세포은행 시스템에 근거하여야 한다.

39. In order to prevent the unwanted drift of properties which might ensue from repeated subcultures or multiple generations, the production of biological medicinal substances and products obtained by microbial culture, cell culture or propagation in embryos and animals should be based on a system of master and working virus seed lots and/or cell banks.

40. 시드로트 또는 세포은행, 생물학적 원료의약품 및 완제품 사이의 세대수(배가 횟수, 계대 수)는 MA 또는 CTA의 기준과 일치하여야 한다.

40. The number of generations (doublings, passages) between the seed lot or cell bank, the active biological substance and the finished product should be consistent with specifications in the MA or CTA.

41. 제품 수명주기 관리의 일부로서, 마스터 및 제조용 세대를 포함한 시드로트 및 세포은행의 제조는 적절함을 입증할 수 있는 조건에서 수행하여야 한다. 여기에는 시드로트와 세포은행 및 이를 취급하는 작업자를 보호하기 위하여 적절히 관리되는 환경이 포함되어야 한다. 시드로트 및 세포은행을 제조하는 동안에는 다른 살아 있는 물질이나 감염성 물질(예: 바이러스, 세포주 또는 세포 계통)을 같은 구역에서 또는 같은 사람이 동시에 취급하여서는 아니 된다. GMP 원칙만 적용될 수 있는 마스터 시드 또는 세포은행 제조 이전 단계에 대해서는, 해당되는 경우 초기 조달 및 유전적 개발 단계부터 개발 중 사용한 구성 성분 가운데 제품 안전성에 영향을 줄 수 있는 것(예: 생물학적 기원 시약)과 관련된 사항을 포함하여 추적성을 뒷받침하는 문서를 갖추어야 한다.

41. As part of product lifecycle management, establishment of seed lots and cell banks, including master and working generations, should be performed under circumstances which are demonstrably appropriate. This should include an appropriately controlled environment to protect the seed lot and the cell bank and the personnel handling it. During the establishment of the seed lot and cell bank, no other living or infectious material (e.g. virus, cell lines or cell strains) should be handled simultaneously in the same area or by the same persons. For stages prior to the master seed or cell bank generation, where only the principles of GMP may be applied, documentation should be available to support traceability including issues related to components used during development with potential impact on product safety (e.g. reagents of biological origin) from initial sourcing and genetic development if applicable.

백신에는 유럽약전(Ph Eur) 모노그래프 2005;153 “사람용 백신(Vaccines for human use)”의 요건이 적용된다.

For vaccines the requirements of Ph Eur monograph 2005;153 “Vaccines for human use” will apply.

42. 마스터 및 제조용 세포은행과 마스터 및 제조용 시드로트를 제조한 후에는 격리 보관 및 출하 절차를 따라야 한다. 여기에는 적절한 특성분석과 오염물질 시험이 포함되어야 한다. 이들의 지속적인 사용 적합성은 이후 생산되는 제품 배치들의 특성과 품질의 일관성으로 추가로 입증하여야 한다. 시드와 은행의 안정성 및 회수(recovery)에 대한 증거를 문서화하여야 하며, 기록은 경향 평가가 가능한 방식으로 보관하여야 한다.

42. Following the establishment of master and working cell banks and master and working seed lots, quarantine and release procedures should be followed. This should include adequate characterization and testing for contaminants. Their on-going suitability for use should be further demonstrated by the consistency of the characteristics and quality of the successive batches of product. Evidence of the stability and recovery of the seeds and banks should be documented and records should be kept in a manner permitting trend evaluation.

43. 시드로트와 세포은행은 오염(예: 밀봉 용기에 넣어 액체질소 기상에 보관) 또는 변질의 위험을 최소화하는 방식으로 보관하고 사용하여야 한다. 서로 다른 시드 및/또는 세포를 같은 구역이나 설비에 보관하는 경우의 관리 조치는 혼동을 방지하고, 교차오염을 방지하기 위하여 물질의 감염성을 고려하여야 한다.

43. Seed lots and cell banks should be stored and used in such a way as to minimize the risks of contamination, (e.g. stored in the vapour phase of liquid nitrogen in sealed containers) or alteration. Control measures for the storage of different seeds and/or cells in the same area or equipment should prevent mix-up and take account the infectious nature of the materials to prevent cross contamination.

45. 보관 용기는 밀봉하고 명확하게 표시하여 적절한 온도에서 보관하여야 한다. 재고 목록을 반드시 유지하여야 한다. 보관 온도는 연속적으로 기록하여야 하며, 액체질소를 사용하는 경우에는 액체질소 수위를 모니터링하여야 한다. 설정 한도에서 벗어난 일탈과 그에 대해 취한 시정 및 예방 조치를 기록하여야 한다.

45. Storage containers should be sealed, clearly labelled and kept at an appropriate temperature. A stock inventory must be kept. The storage temperature should be recorded continuously and, where used, the liquid nitrogen level monitored. Deviation from set limits and corrective and preventive action taken should be recorded.

46. 전량 손실의 위험을 최소화하기 위하여 재고를 나누어 서로 다른 장소에 보관하는 것이 바람직하다. 이러한 장소에서의 관리는 앞 항에 기술된 보증을 제공하여야 한다.

46. It is desirable to split stocks and to store the split stocks at different locations so as to minimize the risks of total loss. The controls at such locations should provide the assurances outlined in the preceding paragraphs.

47. 재고의 보관 및 취급 조건은 동일한 절차와 변수에 따라 관리하여야 한다. 용기를 시드로트/세포은행 관리 시스템에서 꺼낸 후에는 그 용기를 재고로 되돌려서는 아니 된다.

47. The storage and handling conditions for stocks should be managed according to the same procedures and parameters. Once containers are removed from the seed lot / cell bank management system, the containers should not be returned to stock.

48. 변경관리는 주기적으로 변경(예: 공정 변경)이 완제품의 품질, 안전성 및 유효성에 미치는 영향을 누적 영향을 포함하여 고려하여야 한다.

48. Change management should, on a periodic basis, take into account the effects, including cumulative effects of changes (e.g. to the process) on the quality, safety and efficacy of the finished product.

49. 제품 품질에 영향을 주는 핵심 운전(공정) 변수 또는 그 밖의 입력 변수를 파악하고, 밸리데이션하고, 문서화하며, 요건 이내로 유지됨을 입증하여야 한다.

49. Critical operational (process) parameters, or other input parameters which affect product quality, need to be identified, validated, documented and be shown to be maintained within requirements.

50. 생산 구역으로 물품과 물질을 반입하는 관리전략은 QRM 원칙에 근거하여야 한다. 무균공정의 경우, 청정 구역 또는 청정/밀폐 구역으로 반입되는 열에 안정한 물품과 물질은 가급적 양문형 고압증기멸균기 또는 건열기를 통하여 반입하여야 한다. 열에 불안정한 물품과 물질은 효과적인 표면 소독 절차를 거치는 인터록 문이 달린 에어록을 통하여 반입하여야 한다. 물품과 물질을 다른 곳에서 멸균하는 것도, 청정 구역 반입 단계 수에 맞게 여러 겹으로 포장하고 적절한 표면 소독 예방조치를 갖춘 에어록을 통하여 반입한다면 허용된다.

50. A control strategy for the entry of articles and materials into production areas should be based on QRM principles. For aseptic processes, heat stable articles and materials entering a clean area or clean/contained area should preferably do so through a double-ended autoclave or oven. Heat labile articles and materials should enter through an air lock with interlocked doors where they are subject to effective surface sanitisation procedures. Sterilisation of articles and materials elsewhere is acceptable provided that they are multiple wrappings, as appropriate to the number of stages of entry to the clean area, and enter through an airlock with the appropriate surface sanitisation precautions.

51. 배지의 성장 촉진 특성이 그 사용 목적에 적합함을 입증하여야 한다. 가능하면 배지는 현장에서(in situ) 멸균하여야 한다. 발효조에 기체, 배지, 산 또는 알칼리, 소포제 등을 일상적으로 첨가할 때에는 가능하면 인라인 멸균 필터를 사용하여야 한다.

51. The growth promoting properties of culture media should be demonstrated to be suitable for its intended use. If possible, media should be sterilized in situ. In-line sterilizing filters for routine addition of gases, media, acids or alkalis, anti-foaming agents etc. to fermenters should be used where possible.

52. 발효조 및 그 밖의 용기에 물질이나 배양물을 첨가하는 작업과 검체 채취는 오염을 방지하기 위하여 엄격히 관리되는 조건에서 수행하여야 한다. 첨가나 검체 채취를 할 때에는 용기가 올바르게 연결되었는지 확인하도록 주의하여야 한다.

52. Addition of materials or cultures to fermenters and other vessels and sampling should be carried out under carefully controlled conditions to prevent contamination. Care should be taken to ensure that vessels are correctly connected when addition or sampling takes place.

53. 일부 생산 공정(예: 발효)은 연속 모니터링이 필요할 수 있으며, 이러한 데이터는 배치 기록의 일부가 되어야 한다. 연속 배양을 사용하는 경우에는 이러한 생산 방식에서 생기는 품질관리 요건을 특별히 고려하여야 한다.

53. Continuous monitoring of some production processes (e.g. fermentation) may be necessary, such data should form part of the batch record. Where continuous culture is used, special consideration should be given to the quality control requirements arising from this type of production method.

54. 제품의 원심분리와 혼합은 에어로졸을 생성할 수 있으므로, 교차오염을 최소화하기 위하여 이러한 작업을 밀폐하는 것이 필요하다.

54. Centrifugation and blending of products can lead to aerosol formation and containment of such activities to minimise cross-contamination is necessary.

55. 우발적 유출, 특히 살아 있는 생물체의 유출은 반드시 신속하고 안전하게 처리하여야 한다. 각 생물체 또는 관련 생물체군마다 적격성이 평가된 오염제거 조치를 갖추어야 한다. 단일 세균 종의 서로 다른 균주나 매우 유사한 바이러스가 관련된 경우, 사용하는 제제에 대한 저항성이 크게 다를 수 있다고 볼 이유가 없는 한 대표 균주 하나로 오염제거 공정을 밸리데이션할 수 있다.

55. Accidental spillages, especially of live organisms, must be dealt with quickly and safely. Qualified decontamination measures should be available for each organism or groups of related organisms. Where different strains of single bacteria species or very similar viruses are involved, the decontamination process may be validated with one representative strain, unless there is reason to believe that they may vary significantly in their resistance to the agent(s) involved.

56. 유출물이나 에어로졸 등으로 명백히 오염되었거나 잠재적으로 위험한 생물체가 관련된 경우, 문서류를 포함한 생산 및 관리 자료는 반드시 적절히 소독하거나 다른 방법으로 정보를 외부로 옮겨야 한다.

56. If obviously contaminated, such as by spills or aerosols, or if a potential hazardous organism is involved, production and control materials, including paperwork, must be adequately disinfected, or the information transferred out by other means.

57. 제조 중에 바이러스 불활화 또는 제거 공정을 수행하는 경우, 처리된 제품이 처리되지 않은 제품에 의해 재오염될 위험을 피하기 위한 조치를 취하여야 한다.

57. In cases where a virus inactivation or removal process is performed during manufacture, measures should be taken to avoid the risk of recontamination of treated products by non-treated products.

58. 시약을 첨가하여 불활화하는 제품(예: 백신 제조 과정의 미생물)의 경우, 공정은 살아 있는 생물체의 완전한 불활화를 보증하여야 한다. 배양물과 불활화제를 충분히 혼합하는 것 외에도, 살아 있는 배양물에 노출된 모든 제품 접촉 표면의 접촉과, 필요한 경우 두 번째 용기로의 이송을 고려하여야 한다.

58. For products that are inactivated by the addition of a reagent (e.g. micro-organisms in the course of vaccine manufacture) the process should ensure the complete inactivation of live organism. In addition to the thorough mixing of culture and inactivant, consideration should be given to contact of all product-contact surfaces exposed to live culture and, where required, the transfer to a second vessel.

59. 크로마토그래피에는 매우 다양한 설비가 사용된다. 캠페인 제조 및 다품목 환경에서 사용할 때 매트릭스, 하우징 및 관련 설비에 대한 관리전략은 QRM 원칙을 사용하여 수립하여야 한다. 동일한 매트릭스를 서로 다른 공정 단계에서 재사용하는 것은 권장하지 않는다. 컬럼의 허용기준, 운전 조건, 재생 방법, 사용 수명 및 세척·소독(새니타이제이션) 또는 멸균 방법을 규정하여야 한다.

59. A wide variety of equipment is used for chromatography. QRM principles should be used to devise the control strategy on matrices, the housings and associated equipment when used in campaign manufacture and in multi-product environments. The re-use of the same matrix at different stages of processing is discouraged. Acceptance criteria, operating conditions, regeneration methods, life span and sanitization or sterilization methods of columns should be defined.

60. 방사선 조사된 설비와 물질을 사용하는 경우, 추가 지침은 EudraLex Volume 4의 Annex 12를 참고하여야 한다.

60. Where irradiated equipment and materials are used, Annex 12 to EudraLex, Volume 4, should be consulted for further guidance.

61. 최종 제품 또는 중간제품이 특별한 위험을 나타내는 경우에는 충전 후 용기의 완전성과 밀봉을 보증하는 시스템과 누출이나 유출을 처리하는 절차를 갖추어야 한다. 충전 및 포장 작업에는 제품을 규정된 한도(예: 시간 및/또는 온도) 이내로 유지하는 절차를 갖추어야 한다.

61. There should be a system to assure the integrity and closure of containers after filling where the final products or intermediates represent a special risk and procedures to deal with any leaks or spillages. Filling and packaging operations need to have procedures in place to maintain the product within any specified limits, e.g. time and/or temperature.

62. 살아 있는 생물학적 인자가 들어 있는 바이알의 취급 작업은 다른 제품의 오염이나 살아 있는 인자가 작업 환경 또는 외부 환경으로 유출되는 것을 방지하는 방식으로 반드시 수행하여야 한다. 이러한 위험 관리의 일부로 해당 생물체의 생존력과 생물학적 분류를 고려하여야 한다.

62. Activities in handling vials containing live biological agents must be performed in such a way to prevent the contamination of other products or egress of the live agents into the work environment or the external environment. The viability of such organisms and their biological classification should take into consideration as part of the management of such risks.

63. 1차 포장 및 2차 포장의 내용물에 대한 환자 맞춤 제품용 특정 문구를 포함하여, 표시 라벨의 준비, 인쇄, 보관 및 부착에 주의하여야 한다.

63. Care should be taken in the preparation, printing, storage and application of labels, including any specific text for patient-specific product of the contents on the immediate and outer packaging.

자가유래 제품의 경우, 고유 환자 식별자와 “자가 사용 전용(for autologous use only)” 문구를 2차 포장에 표시하여야 하며, 2차 포장이 없는 경우에는 1차 포장에 표시하여야 한다.

In the case of autologous products, the unique patient identifier and the statement “for autologous use only” should be indicated on the outer packaging or, where there is no outer packaging, on the immediate packaging.

64. 초저온 보관 온도를 사용하는 경우, 그 온도에 대한 라벨의 적합성을 확인하여야 한다.

64. The compatibility of labels with ultra-low storage temperatures, where such temperatures are used, should be verified.

65. 채취 후에 제품 품질에 영향을 주는 기증자(사람 또는 동물)의 건강 정보가 입수되는 경우, 이를 회수 절차에 반영하여야 한다.

65. Where donor (human or animal) health information becomes available after procurement, which affects product quality, it should be taken in to account in recall procedures.

66. 공정관리는 일반 제품보다 생물학적 원료의약품 및 의약품의 품질 일관성을 보증하는 데 더 중요하다. 공정관리 시험은 완제품의 품질에 중요한 조건을 관리하기 위하여 생산의 적절한 단계에서 수행하여야 한다.

66. In-process controls have a greater importance in ensuring the consistency of the quality of biological active substance and medicinal products than for conventional products. In-process control testing should be performed at appropriate stages of production to control those conditions that are important for the quality of the finished product.

67. 중간제품을 장기간(수일, 수주 또는 그 이상) 보관할 수 있는 경우, 최대 공정 중 보관 기간 동안 보관한 물질로 만든 완제품 배치를 지속적 안정성 프로그램에 포함하는 것을 고려하여야 한다.

67. Where intermediates can be stored for extended periods of time (days, weeks or longer), consideration should be given to the inclusion of finished product batches made from materials held for their maximum in-process periods in the on-going stability programme.

68. 특정 유형의 세포(예: 자가유래 세포)는 제한된 양만 확보될 수 있으며, MA에서 허용하는 경우 변경된 시험 및 검체 보관 전략을 수립하고 문서화할 수 있다.

68. Certain types of cells (e.g. autologous cells) may be available in limited quantities and, where allowed in the MA, a modified testing and sample retention strategy may be developed and documented.

69. 세포 제품의 경우, 세균 및 진균 오염이 없다는 증거를 제공하고 해당되는 경우 까다로운 미생물(fastidious organism)을 검출할 수 있도록 항생제가 없는 세포 배양물 또는 세포은행에 대해 무균시험을 수행하여야 한다.

69. For cellular products, sterility tests should be conducted on antibiotic-free cultures of cells or cell banks to provide evidence for absence of bacterial and fungal contamination and to be able to detection fastidious organisms where appropriate.

70. 유효기간이 짧고(이 Annex에서는 14일 이하의 기간을 뜻한다) 모든 최종 제품 품질관리 시험(예: 무균시험)을 마치기 전에 배치 인증이 필요한 생물의약품의 경우, 적절한 관리전략을 반드시 갖추어야 한다. 이러한 관리는 제품과 공정 성능에 대한 심화된 이해를 토대로 하여야 하며, 출발물질 및 원료의 관리와 특성을 고려하여야 한다. 생산 및 분석 데이터 평가에 관여하는 여러 인원의 책임을 포함하여 출하 절차 전체를 정확하고 상세하게 기술하는 것이 필수적이다. 경향 평가가 가능한 방식으로 보관하는 기록을 포함하여, 품질보증 시스템의 효과성을 지속적으로 평가하는 체계를 반드시 갖추어야 한다.

70. For biological medicinal products with a short shelf life, which for the purposes of the annex is taken to mean a period of 14 days or less, and which need batch certification before completion of all end product quality control tests (e.g. sterility tests) a suitable control strategy must be in place. Such controls need to be built on enhanced understanding of product and process performance and take into account the controls and attributes of starting and raw materials. The exact and detailed description of the entire release procedure, including the responsibilities of the different personnel involved in assessment of production and analytical data is essential. A continuous assessment of the effectiveness of the quality assurance system must be in place including records kept in a manner which permit trend evaluation.

유효기간이 짧아 최종 제품 시험을 할 수 없는 경우, 최초 배치 인증을 할 수 있도록 동등한 데이터를 얻는 대체 방법(예: 신속 미생물 시험법)을 고려하여야 한다. 배치 인증 및 출하 절차는 다음과 같이 2단계 이상으로 수행할 수 있다.

Where end product tests are not available due to their short shelf life, alternative methods of obtaining equivalent data to permit initial batch certification should be considered (e.g. rapid microbiological methods). The procedure for batch certification and release may be carried out in two or more stages - :

이 지침은 도축장 같은 시설에서 나온 물질을 포함하는 동물 유래 물질에 적용된다. 공급망이 광범위하고 복잡할 수 있으므로 QRM 원칙에 근거한 관리를 적용하여야 하며, 규정된 단계에서의 특정 시험 필요성을 포함한 Ph Eur 모노그래프의 요건도 참조한다. 공급망 추적성²⁰과 공급망 참여자의 명확한 역할을 입증하는 문서를 갖추어야 하며, 여기에는 일반적으로 충분히 상세한 최신 공정 흐름도(process map)가 포함된다.

This guidance applies to animal materials which includes materials from establishments such as abattoirs. Since the supply chains can be extensive and complex, controls based on QRM principles need to be applied, see also requirements of Ph Eur monographs, including the need for specific tests at defined stages. Documentation to demonstrate the supply chain traceability²⁰ and clear roles of participants in the supply chain, typically including a sufficiently detailed and current process map, should be in place.

1. 사람의 건강에 우려가 되는 동물 질병에 대한 모니터링 프로그램을 갖추어야 한다. 조직은 위험 및 위험 완화 요인에 대한 평가를 작성할 때 국가별 질병 유병률에 관한 신뢰할 수 있는 출처의 보고서를 고려하여야 한다. 이러한 기관에는 세계동물보건기구(OIE, Office International des Epizooties²¹)가 포함된다. 여기에 국가 및 지역 수준의 보건 모니터링 및 관리 프로그램에 관한 정보를 보충하여야 하며, 지역 수준의 정보에는 동물을 들여오는 공급원(예: 농장 또는 사육장)과 도축장으로 운송하는 동안의 관리 조치가 포함되어야 한다.

1. Monitoring programmes should be in place for animal disease that are of concern to human health. Organisations should take into account reports from trustworthy sources on national disease prevalence when compiling their assessment of risk and mitigation factors. Such organisations include the World Organisation for Animal Health (OIE, Office International des Epizooties²¹). This should be supplemented by information on health monitoring and control programme(s) at national and local levels, the latter to include the sources (e.g. farm or feedlot) from which the animals are drawn and the control measures in place during transport to the abattoirs.

2. 동물 조직을 조달하기 위하여 도축장을 이용하는 경우, 그 도축장이 EU에서 사용하는 기준과 동등한 기준으로 운영됨을 입증하여야 한다. EU 내와 EU로 수출하는 제3국에서 식품 안전 및 품질, 수의 및 식물 보건 법령 요건의 준수 여부를 확인하는 식품수의청(Food and Veterinary Office)²² 같은 기관의 보고서를 고려하여야 한다.

2. Where abattoirs are used to source animal tissues, they should be shown to operate to standards equivalent to those used in the EU. Account should be taken of reports from organisations such as the Food and Veterinary Office²² who verify compliance with the requirements of food safety and quality, veterinary and plant health legislation within the EU and in third countries exporting to the EU.

3. 도축장 같은 시설에서의 출발물질 또는 원료에 대한 관리 조치에는 작업자 교육훈련, 물질 추적성, 관리 및 일관성을 만족스러운 수준으로 보증하기 위한 품질경영시스템의 적절한 요소가 포함되어야 한다. 이러한 조치는 EU GMP 이외의 출처에서 가져올 수 있으나, 동등한 수준의 관리를 제공함을 입증하여야 한다.

3. Control measures for starting or raw materials at establishments such as abattoirs should include appropriate elements of a Quality Management System to assure a satisfactory level of operator training, materials traceability, control and consistency. These measures may be drawn from sources outside EU GMP but should be shown to provide equivalent levels of control.

4. 출발물질 또는 원료가 제조 및 공급망을 거치는 동안 물질의 품질에 영향을 줄 수 있는 개입을 방지하거나, 최소한 그러한 활동의 증거를 남기는 관리 조치를 갖추어야 한다. 여기에는 최초 수집, 부분 및 최종 정제, 보관 장소, 허브, 집하업자 및 중개업자 사이의 물질 이동이 포함된다. 이러한 체계의 세부 사항은 추적성 시스템 안에 기록하여야 하며, 모든 위반 사항은 기록하고 조사하여 조치를 취하여야 한다.

4. Control measures for starting or raw materials should be in place which prevent interventions which may affect the quality of materials, or which at least provides evidence of such activities, during their progression through the manufacturing and supply chain. This includes the movement of material between sites of initial collection, partial and final purification(s), storage sites, hubs, consolidators and brokers. Details of such arrangements should be recorded within the traceability system and any breaches recorded, investigated and actions taken.

5. 출발물질 또는 원료 공급자에 대하여 정기적인 감사를 실시하여, 서로 다른 제조 단계에서 물질 관리를 준수하는지 확인하여야 한다. 문제는 그 중대성에 맞는 깊이로 반드시 조사하여야 하며, 이에 대한 완전한 문서를 갖추어야 한다. 효과적인 시정 및 예방 조치가 취해지도록 보장하는 시스템도 갖추어야 한다.

5. Regular audits of the starting or raw material supplier should be undertaken which verify compliance with controls for materials at the different stages of manufacture. Issues must be investigated to a depth appropriate to their significance, for which full documentation should be available. Systems should also be in place to ensure that effective corrective and preventive actions are taken.

물질은 천연 원천에서 추출하거나 재조합 DNA 기술로 제조할 수 있다.

Materials may be manufactured by extraction from natural sources or manufactured by recombinant DNA technology.

1. 원천 물질은 공급의 일관성을 보증할 수 있도록 충분히 상세하게 기술하여야 한다(예: 일반명 및 학명, 기원, 성질, 오염물질 한도, 채집 방법). 동물에서 유래한 것은 건강한 원천에서 얻어야 한다. 알레르겐 추출에 사용하는 군집(예: 진드기, 동물)에 대해서는 적절한 생물보안 관리를 갖추어야 한다. 알레르겐 제품은 열화를 최소화하도록 규정된 조건에서 보관하여야 한다.

1. Source materials should be described in sufficient detail to ensure consistency in their supply, e.g. common and scientific name, origin, nature, contaminant limits, method of collection. Those derived from animals should be from healthy sources. Appropriate biosecurity controls should be in place for colonies (e.g. mites, animals) used for the extraction of allergens. Allergen products should be stored under defined conditions to minimise deterioration.

2. 전처리, 추출, 여과, 투석, 농축 또는 동결건조 단계를 포함한 생산 공정 단계를 상세히 기술하고 밸리데이션하여야 한다.

2. The production process steps including pre-treatment, extraction, filtration, dialysis, concentration or freeze-drying steps should be described in detail and validated.

3. 변형 알레르겐 추출물(예: 알레르고이드, 접합체)을 제조하는 변형 공정을 기술하여야 한다. 제조 공정의 중간제품을 파악하고 관리하여야 한다.

3. The modification processes to manufacture modified allergen extracts (e.g. allergoids, conjugates) should be described. Intermediates in the manufacturing process should be identified and controlled.

4. 알레르겐 추출물 혼합물은 단일 원천 물질에서 얻은 개별 추출물로 조제하여야 한다. 각 개별 추출물은 하나의 원료의약품으로 간주하여야 한다.

4. Allergen extract mixtures should be prepared from individual extracts from single source materials. Each individual extract should be considered as one active substance.

1. 생물학적 기원 항원의 품질, 일관성 및 외래성 인자 부재를 보증하기 위하여 그 관리에 각별히 주의하여야 한다. 원천 동물의 면역에 사용하는 물질(예: 항원, 합텐 운반체, 면역증강제, 안정화제)의 조제와 면역 직전 이러한 물질의 보관은 문서화된 절차에 따라야 한다.

1. Particular care should be exercised on the control of antigens of biological origin to assure their quality, consistency and freedom from adventitious agents. The preparation of materials used to immunise the source animals (e.g. antigens, hapten carriers, adjuvants, stabilising agents), the storage of such material immediately prior to immunisation should be in accordance with documented procedures.

2. 면역, 시험 채혈 및 수확 채혈 일정은 CTA 또는 MA에서 승인된 일정에 따라야 한다.

2. The immunisation, test bleed and harvest bleed schedules should conform to those approved in the CTA or MA.

3. 항체 단편(예: Fab 또는 F(ab’)₂)의 조제와 모든 추가 변형에 대한 제조 조건은 반드시 밸리데이션되고 승인된 변수에 따라야 한다. 이러한 효소가 여러 성분으로 구성되는 경우, 그 일관성을 보증하여야 한다.

3. The manufacturing conditions for the preparation of antibody sub-fragments (e.g. Fab or F(ab’)₂) and any further modifications must be in accordance with validated and approved parameters. Where such enzymes are made up of several components, their consistency should be assured.

1. 달걀을 사용하는 경우, 달걀 생산에 사용하는 모든 원천 계군(특정병원체부재(SPF) 계군이든 건강한 계군이든)의 건강 상태를 보증하여야 한다.

1. Where eggs are used, the health status of all source flocks used in the production of eggs (whether specified pathogen free or healthy flocks) should be assured.

2. 중간제품 보관에 사용하는 용기의 완전성과 보관 시간은 반드시 밸리데이션하여야 한다.

2. The integrity of containers used to store intermediate products and the hold times must be validated.

3. 불활화된 제품이 담긴 용기는 살아 있는 생물학적 인자가 있는 구역에서 개봉하거나 검체를 채취하여서는 아니 된다.

3. Vessels containing inactivated products should not be opened or sampled in areas containing live biological agents.

4. 중간제품 또는 최종 제품의 제제화 중 유효성분, 면역증강제 및 첨가제의 첨가 순서는 반드시 기준에 따라야 한다.

4. The sequence of addition of active ingredients, adjuvants and excipients during the formulation of an intermediate or final product must be in compliance with specifications.

5. 더 높은 생물안전 등급의 생물체(예: 대유행 백신 균주)를 제조나 시험에 사용하는 경우, 적절한 밀폐 체계를 반드시 갖추어야 한다. 이러한 체계에 대하여 해당 국가 당국의 승인을 받아야 하며, 승인 문서는 확인할 수 있도록 비치하여야 한다.

5. Where organisms with a higher biological safety level (e.g. pandemic vaccine strains) are to be used in manufacture or testing, appropriate containment arrangements must be in place. The approval of such arrangements should be obtained from the appropriate national authority(ies) and the approval documents be available for verification.

1. 세포 증식, 단백질 발현 및 정제 중의 공정 조건은 공정이 허용 가능한 수준으로 감소시킬 수 있는 범위 내의 규정된 불순물 범위를 갖는 일관된 제품을 보증하기 위하여 반드시 밸리데이션된 변수 이내로 유지하여야 한다. 생산에 사용하는 세포의 유형에 따라 바이러스 부재를 보증하기 위한 강화된 조치가 필요할 수 있다. 다회 수확을 포함하는 생산의 경우, 연속 배양 기간은 규정된 한도 이내이어야 한다.

1. Process condition during cell growth, protein expression and purification must be maintained within validated parameters to assure a consistent product with a defined range of impurities that is within the capability of the process to reduce to acceptable levels. The type of cell used in production may require increased measures to be taken to assure freedom from viruses. For production involving multiple harvest, the period of continuous cultivation should be within specified limits.

2. 원치 않는 숙주세포 단백질, 핵산, 탄수화물, 바이러스 및 그 밖의 불순물을 제거하는 정제 공정은 규정되고 밸리데이션된 한도 이내이어야 한다.

2. The purification processes to remove unwanted host cell proteins, nucleic acids, carbohydrates, viruses and other impurities should be within defined validated limits.

1. 단일클론항체는 생쥐 하이브리도마, 사람 하이브리도마 또는 재조합 DNA 기술로 제조할 수 있다. 제품의 안전성과 품질을 보증하기 위하여, 서로 다른 원천 세포(사용하는 경우 영양세포 포함)와 하이브리도마/세포주 수립에 사용하는 물질에 적합한 관리 조치를 갖추어야 한다. 이들이 승인된 한도 이내인지 확인하여야 한다. 바이러스 부재에 특히 중점을 두어야 한다. 동일한 제조 기술 플랫폼으로 생산한 제품에서 얻은 데이터가 적합성 입증에 허용될 수 있다는 점에 유의하여야 한다.

1. Monoclonal antibodies may be manufactured from murine hybridomas, human hybridomas or by recombinant DNA technology. Control measures appropriate to the different source cells (including feeder cells if used) and materials used to establish the hybridoma / cell line should be in place to assure the safety and quality of the product. It should be verified that these are within approved limits. Freedom from viruses should be given particular emphasis. It should be noted that data originating from products generated by the same manufacturing technology platform may be acceptable to demonstrate suitability.

2. 생산 주기 종료 시점 및 생산 주기 조기 종료를 위하여 모니터링할 기준은 승인된 한도 이내인지 확인하여야 한다.

2. Criteria to be monitored at the end of a production cycle and for early termination of production cycles should be verified that these are within approved limits.

3. 항체 단편(예: Fab, F(ab’)₂, scFv)의 조제와 모든 추가 변형(예: 방사성 표지, 접합, 화학적 결합)에 대한 제조 조건은 반드시 밸리데이션된 변수에 따라야 한다.

3. The manufacturing conditions for the preparation of antibody sub-fragment (e.g. Fab, F(ab’)₂, scFv) and any further modifications (e.g. radio labelling, conjugation, chemical linking) must be in accordance with validated parameters.

형질전환 원천에서 얻은 출발물질의 일관성은 비형질전환 생명공학 원천의 통상적인 경우보다 더 문제가 될 가능성이 크다. 따라서 모든 측면에서 제품의 배치 간 일관성을 입증하여야 할 필요성이 커진다.

Consistency of starting material from a transgenic source is likely to be more problematic than is normally the case for non-transgenic biotechnology sources. Consequently, there is an increased requirement to demonstrate batch-to-batch consistency of product in all respects.

1. 생물의약품 생산에는 다양한 종을 사용할 수 있으며, 제품은 체액(예: 젖)으로 발현되어 수집·정제될 수 있다. 동물은 명확하고 고유하게 식별하여야 하며, 1차 표지를 잃어버릴 경우에 대비한 예비 체계를 마련하여야 한다.

1. A range of species may be used to produce biological medicinal products, which may be expressed into body fluids (e.g. milk) for collection and purification. Animals should be clearly and uniquely identified and backup arrangements should be put in place in the event of loss of the primary marker.

2. 동물의 사육 및 관리 체계는 동물이 병원성 인자 및 인수공통감염 인자에 노출되는 것을 최소화하도록 규정하여야 한다. 외부 환경을 보호하기 위한 적절한 조치를 수립하여야 한다. 건강 모니터링 프로그램을 수립하고 모든 결과를 문서화하여야 하며, 모든 사건은 조사하고 그것이 해당 동물의 계속 사용과 이전 제품 배치에 미치는 영향을 판단하여야 한다. 동물 치료에 사용하는 치료제가 제품을 오염시키지 않도록 주의하여야 한다.

2. The arrangements for housing and care of the animals should be defined such that they minimise the exposure of the animals to pathogenic and zoonotic agents. Appropriate measures to protect the external environment should be established. A health-monitoring programme should be established and all results documented, any incident should be investigated and its impact on the continuation of the animal and on previous batches of product should be determined. Care should be taken to ensure that any therapeutic products used to treat the animals do not contaminate the product.

3. 시조 동물(founder animal)부터 생산 동물에 이르는 계보는 반드시 문서화하여야 한다. 형질전환 계통은 단일 유전적 시조 동물에서 유래하므로, 서로 다른 형질전환 계통의 물질은 혼합하여서는 아니 된다.

3. The genealogy of the founder animals through to production animals must be documented. Since a transgenic line will be derived from a single genetic founder animal, materials from different transgenic lines should not be mixed.

4. 제품을 수확하는 조건은 품목허가(MA) 또는 임상시험 승인(CTA) 조건에 따라야 한다. 수확 일정과 동물을 생산에서 제외할 수 있는 조건은 승인된 절차와 허용 한도에 따라 수행하여야 한다.

4. The conditions under which the product is harvested should be in accordance with MA or CTA conditions. The harvest schedule and conditions under which animals may be removed from production should be performed according to approved procedures and acceptance limits.

형질전환 원천에서 얻은 출발물질의 일관성은 비형질전환 생명공학 원천의 통상적인 경우보다 더 문제가 될 가능성이 크다. 따라서 모든 측면에서 제품의 배치 간 일관성을 입증하여야 할 필요성이 커진다.

Consistency of starting material from a transgenic source is likely to be more problematic than is normally the case for non-transgenic biotechnology sources. Consequently, there is an increased requirement to demonstrate batch-to-batch consistency of product in all respects.

1. 마스터 형질전환 은행과 제조용 형질전환 은행이 외부 식물 물질 및 관련 외래성 인자에 오염되지 않도록 Part A에 제시된 조치 이상의 추가 조치가 필요할 수 있다. 규정된 세대수 내에서 유전자의 안정성을 모니터링하여야 한다.

1. Additional measures, over and above those given in Part A, may be required to prevent contamination of master and working transgenic banks by extraneous plant materials and relevant adventitious agents. The stability of the gene within defined generation numbers should be monitored.

2. 식물은 명확하고 고유하게 식별하여야 하며, 작물 간 수확량의 일관성을 보증하기 위하여 재배 기간 동안 규정된 간격으로 작물 전체에 걸쳐 건강 상태를 포함한 주요 식물 특성의 존재를 확인하여야 한다.

2. Plants should be clearly and uniquely identified, the presence of key plant features, including health status, across the crop should be verified at defined intervals through the cultivation period to assure consistency of yield between crops.

3. 작물 보호를 위한 보안 조치는 가능한 한 미생물학적 인자에 의한 오염 노출과 관련 없는 식물과의 교차오염을 최소화하도록 규정하여야 한다. 농약과 비료 같은 물질이 제품을 오염시키지 않도록 하는 조치를 마련하여야 한다. 모니터링 프로그램을 수립하고 모든 결과를 문서화하여야 하며, 모든 사건은 조사하고 생산 프로그램에서 해당 작물을 계속 사용하는 데 미치는 영향을 판단하여야 한다.

3. Security arrangements for the protection of crops should be defined, wherever possible, such that they minimise the exposure to contamination by microbiological agents and cross-contamination with non-related plants. Measures should be in place to prevent materials such as pesticides and fertilisers from contaminating the product. A monitoring programme should be established and all results documented, any incident should be investigated and its impact on the continuation of the crop in the production programme should be determined.

4. 식물을 생산에서 제외할 수 있는 조건을 규정하여야 한다. 정제 공정을 방해할 수 있는 물질(예: 숙주 단백질)에 대하여 허용 한도를 설정하여야 한다. 결과가 승인된 한도 이내인지 확인하여야 한다.

4. Conditions under which plants may be removed from production should be defined. Acceptance limits should be set for materials (e.g. host proteins) that may interfere with the purification process. It should be verified that the results are within approved limits.

5. 식재 시점부터 재배, 수확 및 수확물의 중간 보관에 이르기까지 재조합 단백질의 품질 특성과 수율에 영향을 줄 수 있는 환경 조건(온도, 강우)을 문서화하여야 한다. 이러한 기준을 마련할 때에는 생약위원회(Committee of Herbal Medicinal Products)의 ‘생약 기원 출발물질의 우수 농업 및 채집 관리기준 가이드라인(Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for Starting Materials of Herbal origin)’²³ 같은 문서의 원칙을 고려하여야 한다.

5. Environmental conditions (temperature, rain), which may affect the quality attributes and yield of the recombinant protein from time of planting, through cultivation to harvest and interim storage of harvested materials should be documented. The principles in documents such as ‘Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for Starting Materials of Herbal origin’²³ of the Committee of Herbal Medicinal Products should be taken into account when drawing up such criteria.

Annex 2에서 사용되고 추가 설명이 필요한 용어만 수록하였다. 법령이나 다른 출처에 이미 정의가 있는 용어는 해당 출처를 상호 참조하였다. 달리 명시하지 않는 한, 이 용어 정의 외에 EudraLex Volume 4의 GMP 용어집²⁴이 적용된다.

Entries are only included where the terms are used in Annex 2 and require further explanation. Definitions which already exist in legislation or other sources are cross referenced. In addition to this glossary, the GMP-glossary in EudraLex, Volume 4²⁴ applies, unless indicated otherwise.