상세 가이드라인 공표의 법적 근거: 사람용 의약품에 관한 공동체 법전에 관한 지침 2001/83/EC 제47조. 이 문서는 사람용 의약품에 대하여 위원회 지침 2017/1572/EU에 규정된 의약품 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준)의 원칙과 지침을 해석하기 위한 지침을 제공한다.

Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in as laid down in Commission Directive 2017/1572/EU for medicinal products for human use.

문서의 지위: 2006년판 부속서 19의 개정본.

Status of the document: Revision of the 2006 version of Annex 19.

개정 사유: GMP/GDP 실태조사관 작업반과 PIC/S 위원회는 병행수입/병행유통/병행거래 제품의 참고 검체 및 보존 검체와 관련하여 참고 검체 및 보존 검체에 관한 현행 부속서 19를 개정할 것을 공동으로 권고한다.

Reasons for changes: The GMP/GDP Inspectors Working Group and the PIC/S Committee jointly recommend that the current version of annex 19, on the Reference and Retention Samples, is revised with respect to reference and retention Samples for Parallel Imported/Parallel Distributed/Parallel Traded Products.

시행 기한: 유럽연합 집행위원회 공표일로부터 3개월.

Deadline for coming into operation: 3 months from the date of publication by the European Commission.

1.1 의약품 GMP 가이드(“GMP 가이드”)의 이 부속서는 출발물질, 포장재 또는 완제품의 참고 검체와 완제품의 보존 검체를 채취하고 보관하는 것에 관한 지침을 제공한다.

1.1 This Annex to the Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (“the GMP Guide”) gives guidance on the taking and holding of reference samples of starting materials, packaging materials or finished products and retention samples of finished products.

1.2 임상시험용 의약품에 대한 구체적인 요건은 임상시험용 의약품 GMP에 관한 위원회 상세 가이드라인에 제시되어 있다.

1.2 Specific requirements for investigational medicinal products are given in Detailed Commission guideline on GMP for investigational medicinal products.

1.3 이 부속서는 병행수입/병행유통 의약품의 보존 검체 채취에 관한 지침도 포함한다.

1.3 This annex also includes guidance on the taking of retention samples for parallel imported/ distributed medicinal products.

2.1 검체는 두 가지 목적, 즉 첫째로 분석 시험용 검체를 제공하고, 둘째로 완전히 완성된 제품의 견본을 제공하기 위하여 보관한다. 따라서 검체는 다음 두 범주로 나눌 수 있다.

2.1 Samples are retained to fulfil two purposes, firstly to provide a sample for analytical testing and secondly to provide a specimen of the fully finished product. Samples may therefore fall into two categories:

참고 검체: 출발물질, 포장재 또는 완제품 배치의 검체로서, 해당 배치의 유효기간 중 필요가 생길 경우 분석할 목적으로 보관하는 것. 안정성이 허용하는 경우, 핵심 중간 단계(예: 분석 시험 및 출하가 필요한 단계)의 참고 검체 또는 제조업자의 관리 범위 밖으로 운송되는 중간제품의 참고 검체를 보관하여야 한다.

Reference sample: a sample of a batch of starting material, packaging material or finished product which is stored for the purpose of being analysed should the need arise during the shelf life of the batch concerned. Where stability permits, reference samples from critical intermediate stages (e.g. those requiring analytical testing and release) or intermediates, that are transported outside of the manufacturer’s control, should be kept.

보존 검체: 완제품 배치에서 채취한, 완전히 포장된 단위의 검체. 보존 검체는 확인 목적으로 보관한다. 예를 들어, 해당 배치의 유효기간 중 필요가 생길 경우의 외형, 포장, 표시, 환자용 첨부문서, 배치 번호, 사용기한이다. 예외적으로 별도의 보존 검체를 보관하지 않고도 이 요건을 충족할 수 있는 경우가 있을 수 있다(예: 한 배치의 소량을 여러 시장용으로 포장하는 경우 또는 매우 고가인 의약품을 생산하는 경우).

Retention sample: a sample of a fully packaged unit from a batch of finished product. It is stored for identification purposes. For example, presentation, packaging, labelling, patient information leaflet, batch number, expiry date should the need arise during the shelf life of the batch concerned. There may be exceptional circumstances where this requirement can be met without retention of duplicate samples e.g. where small amounts of a batch are packaged for different markets or in the production of very expensive medicinal products.

완제품의 경우 많은 경우 참고 검체와 보존 검체는 동일한 형태, 즉 완전히 포장된 단위로 제시된다. 이러한 경우 참고 검체와 보존 검체는 서로 대체할 수 있는 것으로 볼 수 있다.

For finished products, in many instances the reference and retention samples will be presented identically, i.e. as fully packaged units. In such circumstances, reference and retention samples may be regarded as interchangeable.

2.2 7항 및 8항에 규정된 바에 따라 제조업자, 수입자 또는 배치 출하 제조소는 완제품 각 배치의 참고 검체 및/또는 보존 검체를 보관하여야 하며, 제조업자는 출발물질 배치(일부 예외가 있음 — 아래 3.2항 참조) 및/또는 중간제품의 참고 검체를 보관하여야 한다. 각 포장 제조소는 1차 포장재 및 인쇄된 포장재 각 배치의 참고 검체를 보관하여야 한다. 인쇄된 자재를 완제품의 참고 검체 및/또는 보존 검체의 일부로 갖추는 것은 인정될 수 있다.

2.2 It is necessary for the manufacturer, importer or site of batch release, as specified under section 7 and 8, to keep reference and/or retention samples from each batch of finished product and, for the manufacturer to keep a reference sample from a batch of starting material (subject to certain exceptions – see 3.2 below) and/or intermediate product. Each packaging site should keep reference samples of each batch of primary and printed packaging materials. Availability of printed materials as part of the reference and/or retention sample of the finished product can be accepted.

2.3 참고 검체 및/또는 보존 검체는 완제품 또는 출발물질 배치의 기록 역할을 하며, 예를 들어 제형 품질 불만, 품목허가 준수 여부에 관한 질의, 표시/포장 관련 질의 또는 약물감시 보고가 있을 때 평가할 수 있다.

2.3 The reference and/or retention samples serve as a record of the batch of finished product or starting material and can be assessed in the event of, for example, a dosage form quality complaint, a query relating to compliance with the marketing authorisation, a labelling/packaging query or a pharmacovigilance report.

2.4 검체의 추적성 기록을 유지하여야 하며, 규제당국이 검토할 수 있도록 갖추어 두어야 한다.

2.4 Records of traceability of samples should be maintained and be available for review by competent authorities.

3.1 완제품 각 배치의 참고 검체 및 보존 검체는 사용기한 후 적어도 1년 동안 보관하여야 한다. 참고 검체는 최종 1차 포장 상태로, 또는 제품이 시판되는 1차 용기와 같은 재질로 된 포장에 담아 보관하여야 한다.

3.1 Reference and retention samples from each batch of finished product should be retained for at least one year after the expiry date. The reference sample should be contained in its finished primary packaging or in packaging composed of the same material as the primary container in which the product is marketed.

3.2 제조 회원국의 법률에서 더 긴 기간을 요구하지 않는 한, 출발물질(제조 공정에 사용하는 용매, 가스 또는 물은 제외)의 검체는 완제품 출하 후 적어도 2년 동안 보관하여야 한다. 해당 기준에 표시된 물질의 안정성 기간이 이보다 짧으면 이 기간을 단축할 수 있다. 포장재는 해당 완제품의 유효기간 동안 보관하여야 한다.

3.2 Unless a longer period is required under the law of the Member State of manufacture, samples of starting materials (other than solvents, gases or water used in the manufacturing process) shall be retained for at least two years after the release of the finished product. That period may be shortened if the period of stability of the material, as indicated in the relevant specification, is shorter. Packaging materials should be retained for the duration of the shelf life of the finished product concerned.

4.1 참고 검체는 관련 규제당국이 평가·승인한 품목허가 자료에 따라 해당 배치에 대한 전체 분석 관리를 적어도 두 번 수행할 수 있을 만큼 충분한 양이어야 한다. 필요한 경우, 각 분석 관리 세트를 수행할 때 개봉하지 않은 포장을 사용하여야 한다. 이에 대한 예외를 제안하는 경우에는 관련 규제당국에 그 타당성을 입증하고 합의를 받아야 한다.

4.1 The reference sample should be of sufficient size to permit the carrying out, on at least two occasions, of the full analytical controls on the batch in accordance with the Marketing Authorisation File which has been assessed and approved by the relevant Competent Authority / Authorities. Where it is necessary to do so, unopened packs should be used when carrying out each set of analytical controls. Any proposed exception to this should be justified to, and agreed with, the relevant competent authority.

4.2 해당되는 경우, 참고 검체 및 필요하면 보존 검체의 양에 관한 국가 요건을 따라야 한다.

4.2 Where applicable, national requirements relating to the size of reference samples and, if necessary, retention samples, should be followed.

4.3 참고 검체는 그것을 채취한 출발물질, 중간제품 또는 완제품 배치를 대표하여야 한다. 공정에서 가장 부하가 큰 부분(예: 공정의 시작 또는 끝)을 모니터링하기 위하여 다른 검체도 채취할 수 있다. 한 배치를 둘 이상의 별개 포장 작업으로 포장하는 경우에는 각 포장 작업마다 적어도 하나의 보존 검체를 채취하여야 한다. 이에 대한 예외를 제안하는 경우에는 관련 규제당국에 그 타당성을 입증하고 합의를 받아야 한다.

4.3 Reference samples should be representative of the batch of starting material, intermediate product or finished product from which they are taken. Other samples may also be taken to monitor the most stressed part of a process (e.g. beginning or end of a process). Where a batch is packaged in two, or more, distinct packaging operations, at least one retention sample should be taken from each individual packaging operation. Any proposed exception to this should be justified to, and agreed with, the relevant competent authority.

4.4 마지막으로 제조된 배치의 사용기한 후 1년까지 기준에 제시된 모든 시험을 수행할 수 있도록, 필요한 모든 분석용 물품과 설비가 계속 확보되어 있거나 쉽게 구할 수 있도록 보장하여야 한다.

4.4 It should be ensured that all necessary analytical materials and equipment are still available, or are readily obtainable, in order to carry out all tests given in the specification until one year after expiry of the last batch manufactured.

5.1 완제품 및 원료의약품 참고 검체의 보관은 「의약품 및 원료의약품의 보관 조건 표시에 관한 지침(Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products and Active Substances)」 현행판에 따라야 한다.

5.1 Storage of reference samples of finished products and active substances should be in accordance with the current version of the Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products and Active Substances.

5.2 보관 조건은 품목허가에 따라야 한다(예: 해당되는 경우 냉장 보관).

5.2 Storage conditions should be in accordance with the marketing authorisation (e.g. refrigerated storage where relevant).

6.1 품목허가권자가 EEA 내에서 배치 출하를 책임지는 제조소와 동일한 법인이 아닌 경우, 참고/보존 검체의 채취 및 보관에 관한 책임은 EC GMP 가이드 제7장에 따라 양 당사자 간 서면 계약에 규정하여야 한다. 이는 EEA 시장에서 해당 배치에 대한 전반적인 책임을 지는 제조소가 아닌 다른 제조소에서 제조 또는 배치 출하 활동을 수행하는 경우에도 적용되며, 참고 검체 및 보존 검체의 채취와 보관에 관한 서로 다른 각 제조소 간 합의 사항을 서면 계약에 규정하여야 한다.

6.1 Where the marketing authorisation holder is not the same legal entity as the site(s) responsible for batch release within the EEA, the responsibility for taking and storage of reference/retention samples should be defined in a written agreement between the two parties in accordance with Chapter 7 of the EC Guide to Good Manufacturing Practice. This applies also where any manufacturing or batch release activity is carried out at a site other than that with overall responsibility for the batch on the EEA market and the arrangements between each different site for the taking and keeping of reference and retention samples should be defined in a written agreement.

6.2 판매용 배치를 인증하는 QP(Qualified Person)는 관련된 모든 참고 검체 및 보존 검체에 합리적인 모든 시간에 접근할 수 있도록 보장하여야 한다. 필요한 경우, 이러한 접근에 관한 합의 사항을 서면 계약에 규정하여야 한다.

6.2 The Qualified Person who certifies a batch for sale should ensure that all relevant reference and retention samples are accessible at all reasonable times. Where necessary, the arrangements for such access should be defined in a written agreement.

6.3 완제품 제조에 둘 이상의 제조소가 관여하는 경우, 서면 계약을 갖추는 것이 참고 검체 및 보존 검체의 채취와 보관 장소를 관리하는 핵심이다.

6.3 Where more than one site is involved in the manufacture of a finished product, the availability of written agreements is key to controlling the taking and location of reference and retention samples.

7.1 참고 검체는 분석을 위한 것이므로, 밸리데이션된 방법을 갖춘 시험실에서 편리하게 이용할 수 있어야 한다. EEA 내에서 제조되는 의약품에 사용되는 출발물질의 경우, 이는 완제품의 원래 제조소이다. EEA 내에서 제조되는 완제품의 경우, 이는 원래 제조소이다.

7.1 Reference samples are for the purpose of analysis and, therefore, should be conveniently available to a laboratory with validated methodology. For starting materials used for medicinal products manufactured within the EEA, this is the original site of manufacture of the finished product. For finished products manufactured within the EEA, this is the original site of manufacture.

7.2 EEA 밖의 국가에 있는 제조업자가 제조한 완제품의 경우:

7.2 For finished products manufactured by a manufacturer in a country outside the EEA;

7.2.1 운영 중인 상호인정협정(MRA)이 있는 경우, 참고 검체는 제조소에서 채취하고 보관할 수 있다. 이는 수입자/배치 출하 제조소와 EEA 밖에 있는 제조업자 간 서면 계약(위 6항 참조)에서 다루어야 한다.

7.2.1 where an operational Mutual Recognition Agreement (MRA) is in place, the reference samples may be taken and stored at the site of manufacture. This should be covered in a written agreement (as referred to in section 6 above) between the importer/site of batch release and the manufacturer located outside the EEA.

7.2.2 운영 중인 MRA가 없는 경우, 완제의약품의 참고 검체는 EEA 내에 있는 허가받은 제조업자에서 채취하고 보관하여야 한다. 이 검체는 관련된 모든 당사자 간 서면 계약에 따라 채취하여야 한다. 검체는 수입 시 시험을 수행한 장소에 보관하는 것이 바람직하다.

7.2.2 where an operational MRA is not in place, reference samples of the finished medicinal product should be taken and stored at an authorised manufacturer located within the EEA. These samples should be taken in accordance with written agreement(s) between all of the parties concerned. The samples should, preferably, be stored at the location where testing on importation has been performed.

7.2.3 출발물질 및 포장재의 참고 검체는 그것이 의약품 제조에 사용된 원래 제조소에 보관하여야 한다.

7.2.3 reference samples of starting materials and packaging materials should be kept at the original site at which they were used in the manufacture of the medicinal product.

8.1 보존 검체는 EEA 내에서 유통되는 상태의 완제품 배치를 대표하여야 하며, 품목허가 또는 EU 법령 준수를 위한 비기술적 특성을 확인하기 위하여 검사해야 할 수 있다. 따라서 보존 검체는 어떠한 경우에도 EEA 내에 두어야 한다. 보존 검체는 완제품 배치를 인증하는 QP가 있는 제조소에 보관하는 것이 바람직하다.

8.1 A retention sample should represent a batch of finished products as distributed in the EEA and may need to be examined in order to confirm non-technical attributes for compliance with the marketing authorisation or EU legislation. Therefore, retention samples should in all cases be located within the EEA. These should preferably be stored at the site where the Qualified Person (QP) certifying the finished product batch is located.

8.2 위 8.1항에 따라, 운영 중인 MRA가 있고 참고 검체를 EEA 밖의 국가에 있는 제조업자에서 보관하는 경우(위 7.2.2항), 별도의 보존 검체를 EEA 내에 보관하여야 한다.

8.2 In accordance with 8.1 above, where an operational MRA is in place and reference samples are retained at a manufacturer located in a country outside the EEA (section 7.2.2 above), separate retention samples should be kept within the EEA.

8.3 보존 검체는 규제당국이 쉽게 접근할 수 있도록 허가받은 제조업자의 시설에 보관하여야 한다.

8.3 Retention samples should be stored at the premises of an authorised manufacturer in order to permit ready access by the Competent Authority.

8.4 제품의 제조, 수입/포장/시험/배치 출하(해당되는 경우)에 EEA 내 둘 이상의 제조소가 관여하는 경우, 보존 검체의 채취 및 보관에 관한 책임은 관련 당사자 간 서면 계약에 규정하여야 한다.

8.4 Where more than one manufacturing site within the EEA is involved in the manufacture importation/packaging/testing/batch release, as appropriate of a product, the responsibility for taking and storage of retention samples should be defined in a written agreement(s) between the parties concerned.

9.1 재포장 공정에 사용한 포장재(예: 표시자재, 외부 포장(carton), 환자용 첨부문서, 그 밖의 포장 내 삽입물)의 실물 검체는 재포장된 완제품의 유효기간 동안 보관하여야 한다.

9.1 Physical samples of packaging materials used in the re-packaging process (e.g. labels, carton, patient information leaflet, other package inserts) should be retained for the duration of the shelf-life of the re-packaged finished product.

9.2 재포장 제품의 참고 검체는 요구되지 않는다.

9.2 Reference samples of the re-packaged product are not required.

9.3 재포장된 완제품의 보존 검체는 재포장 작업마다 채취하여 사용기한 후 적어도 1년 동안 보관하여야 한다.

9.3 A retention sample of the re-packaged finished product should be taken for each re-packaging operation and retained for at least one year after expiry date.

9.4 보존 검체는 시장에 출하된 재포장 완제품을 대표하여야 하며, 1차 포장과 2차 포장을 모두 포함하여야 한다. 2차 포장을 개봉하지 않은 경우에는 사용한 포장재만 보관하면 된다.

9.4 The retention sample should represent the re-packaged finished product released for the market and should include the primary package as well as the secondary package. In cases where the secondary package is not opened, only the packaging material used needs to be retained.

9.5 재포장된 완제품의 실물 보존 검체를 합리적으로 보관할 수 없다는 타당한 근거가 있고 이에 대하여 규제당국과 사전에 합의한 경우, 사진/디지털 검체를 보관할 수 있다.

9.5 Where it is duly justified that a physical retention sample of the re-packaged finished product cannot reasonably be retained, and this has been agreed in advance with the competent authority, a photographic/digital sample may be retained.

9.5.1 사진/디지털 검체는 완전한 기록이어야 하고, 육안 검사를 완전히 할 수 있을 만큼 충분한 정보를 제공하여야 하며, 실물 보존 검체로 가능한 것과 동등한 수준으로 재포장 제품을 조사할 수 있게 하여야 한다. 사진/디지털 검체는 재포장 제품의 고화질 사진으로 구성되어야 하며, 해당 재포장 완제품의 배치 포장 기록까지 추적할 수 있어야 한다.

9.5.1 The photographic/digital sample should be a complete record, provide sufficient information allowing full visual examination and permit investigations of the re-packaged product equivalent to that possible with a physical retention sample. It should comprise high-quality photos of the re-packaged product and should allow traceability to the batch packaging record pertaining to that specific re-packaged finished product.

9.5.2 사진/디지털 검체에는 1차 포장과 2차 포장의 모든 정보(예: 배치 번호, 사용기한)가 포함되어야 한다.

9.5.2 The photographic/digital sample should include all the data on both primary and secondary packaging, e.g. batch number, expiry date.

9.5.3 사진/디지털 검체는 안전성 표시(safety features)가 적용되었다는 증거도 보여주어야 하며, 점자 정보를 확인할 수 있어야 한다.

9.5.3 The photographic/digital sample should also show evidence that the safety features have been applied and allow the identification of information in braille.

9.5.4 전자적으로 저장하는 사진/디지털 검체는 보관 기간 동안 기록의 완전성을 보장하기 위하여 부속서 11의 원칙을 준수하여야 한다.

9.5.4 Any photographic/digital sample stored electronically, should comply with the principles of Annex 11 to ensure integrity of the record over the retention period.

10.1 제조업자가 폐업하여 제조업 허가를 반납하거나, 허가가 취소되거나, 소멸하는 경우, 그 제조업자가 제조한 사용기한이 지나지 않은 의약품 배치가 다수 시장에 남아 있을 가능성이 높다. 그러한 배치가 시장에 계속 남아 있으려면, 제조업자는 참고 검체 및 보존 검체(그리고 관련 GMP 문서)를 허가받은 보관 장소로 이전하기 위한 상세한 조치를 마련하여야 한다. 제조업자는 보관 조치가 만족스럽고 필요한 경우 검체에 쉽게 접근하여 분석할 수 있음을 규제당국에 납득시켜야 한다.

10.1 Where a manufacturer closes down and the manufacturing authorisation is surrendered, revoked, or ceases to exist, it is probable that many unexpired batches of medicinal products manufactured by that manufacturer remain on the market. In order for those batches to remain on the market, the manufacturer should make detailed arrangements for transfer of reference and retention samples (and relevant GMP documentation) to an authorised storage site. The manufacturer should satisfy the Competent Authority that the arrangements for storage are satisfactory and that the samples can, if necessary, be readily accessed and analysed.

10.2 제조업자가 필요한 조치를 마련할 수 있는 상황이 아니면 이를 다른 제조업자에게 위임할 수 있다. 품목허가권자(MAH)는 이러한 위임과 규제당국에 필요한 모든 정보를 제공하는 것에 책임이 있다. 또한 품목허가권자는 제안된 참고 검체 및 보존 검체 보관 조치의 적합성과 관련하여, 사용기한이 지나지 않은 배치가 시장에 출시된 각 회원국의 규제당국과 협의하여야 한다.

10.2 If the manufacturer is not in a position to make the necessary arrangements this may be delegated to another manufacturer. The Marketing Authorisation holder (MAH) is responsible for such delegation and for the provision of all necessary information to the Competent Authority. In addition, the MAH should, in relation to the suitability of the proposed arrangements for storage of reference and retention samples, consult with the competent authority of each Member State in which any unexpired batch has been placed on the market.

10.3 이 요건은 EEA 밖에 있는 제조업자가 폐업하는 경우에도 적용된다. 이러한 경우 수입자는 만족스러운 조치가 마련되고 규제당국과 협의가 이루어지도록 보장할 특별한 책임이 있다.

10.3 These requirements apply also in the event of the closedown of a manufacturer located outside the EEA. In such instances, the importer has a particular responsibility to ensure that satisfactory arrangements are put in place and that the competent authority/authorities is/are consulted.