상세 가이드라인 공표의 법적 근거: 사람용 의약품에 관한 공동체 법전에 관한 Directive 2001/83/EC 제47조 및 동물용 의약품에 관한 공동체 법전에 관한 Directive 2001/82/EC 제51조. 이 문서는 사람용 의약품에 대해서는 Directive 2003/94/EC, 동물용 의약품에 대해서는 Directive 91/412/EEC에 규정된 의약품 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준)의 원칙과 가이드라인을 해석하기 위한 지침을 제공한다.

Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use.

문서의 상태: 개정 1판

Status of the document: Revision 1

개정 사유: 이전 가이드라인은 미리 정해지고 밸리데이션된 멸균 조건이 달성되었음을 성공적으로 입증하는 것을 근거로 무균시험 실시를 면제하는, 최종 멸균 제품의 일상적 출하를 위한 파라메트릭 출하의 적용에만 초점을 두었다. 또한 의약품 개발 및 제조에 공정분석기술(PAT), 품질고도화(QbD) 및 품질위험관리(QRM) 원칙을 적용하는 데 진전이 이루어지면서, 공정 관리를 적절히 조합하고 미리 설정된 물질 특성을 적시에 모니터링·확인하는 것이 완제품 시험(통상 최종 제품 시험으로 간주됨)만 하는 것보다 제품 품질을 더 크게 보증한다는 것이 밝혀졌다.

Reasons for changes: The previous guideline only focused on the application of Parametric Release for the routine release of terminally sterilised products waiving the performance of a test for sterility on the basis of successful demonstration that predetermined and validated sterilising conditions have been achieved. Moreover, advances in the application of process analytical technology (PAT), quality by design (QbD) and quality risk management (QRM) principles to pharmaceutical development and manufacturing have shown that an appropriate combination of process controls together with timely monitoring and verification of pre-established material attributes provides greater assurance of product quality than finished product testing (conventionally regarded as the end-product testing) alone.

이번 Annex 17 개정은 EudraLex Volume 4 Part I의 Chapter 1, Annex 1 및 15 등 다른 항의 변경, ICH Q8, Q9, Q10 및 Q11, 실시간 출하시험에 관한 QWP 가이드라인, 그리고 제조 및 분석 기술의 변화를 반영한다.

This revision to Annex 17 takes into account changes to other sections of the EudraLex, Volume 4, Part I, Chapter 1, Annex 1 and 15, ICH Q8, Q9, Q10 and Q11, QWP Guideline on Real Time Release Testing, and changes in manufacturing and analytical technology.

시행일: 2018년 12월 26일(공표 후 6개월]

Deadline for coming into operation: 26 December 2018 (6 months after publication]

1.1 의약품은 승인된 기준 및 시험방법에 적합하여야 하며, GMP 준수를 전제로, 통상 해당 품목허가 또는 임상시험 승인에 규정된 대로 원료의약품 및/또는 완제의약품에 대해 전체 시험 항목을 실시하여 시장에 출하할 수 있다. 특정한 상황에서 허가된 경우에는, 제품 지식과 공정 이해를 바탕으로, 제조 공정 중 수집한 정보를 배치 출하를 위한 최종 제품 시험 대신 사용할 수 있다. 이러한 형태의 배치 출하에 필요한 별도의 활동은 의약품 품질시스템(PQS)에 통합되어야 한다.

1.1 Medicinal products must comply with their approved specifications and subject to compliance with GMP, can normally be released to market by performing a complete set of tests on active substances and/or finished products as defined in the relevant marketing authorization or clinical trial authorization. In specific circumstances, where authorised, based on product knowledge and process understanding, information collected during the manufacturing process can be used instead of end-product testing for batch release. Any separate activities required for this form of batch release should be integrated into the Pharmaceutical Quality System (PQS).

2.1 이 문서는 핵심 변수 및 관련 물질 특성의 관리가 원료의약품 및/또는 완제의약품의 일상적인 최종 제품 시험의 대안으로 허가된 경우에, 실시간 출하시험(RTRT) 및 파라메트릭 출하를 적용하기 위한 요구사항을 개괄하기 위한 것이다. 이 가이드라인의 구체적인 목적은 제조 공정의 모든 단계와, 중간체를 포함한 모든 유형의 완제의약품 또는 원료의약품에 RTRT 적용을 포함시키는 것이다.

2.1 This document is intended to outline the requirements for application of Real Time Release Testing (RTRT) and parametric release, where the control of critical parameters and relevant material attributes are authorized as an alternative to routine end-product testing of active substances and/or finished products. A specific aim of this guideline is to incorporate the application of RTRT to any stage in the manufacturing process and to any type of finished products or active substances, including their intermediates.

3.1 RTRT에서는 허가된 경우, 공정 중 모니터링과 관리를 조합한 것이 배치 출하 결정의 일부로서 최종 제품 시험을 대체할 수 있다. 규제 승인에 앞선 심사 과정 전과 그 과정 중에 모든 관련 규제당국과의 협의가 필요하다. 협의의 수준은 제조소에서 적용하는 RTRT 관리 절차의 복잡성 수준에 따라 달라진다.

3.1 Under RTRT, a combination of in-process monitoring and controls may provide, when authorized, substitute for end-product testing as part of the batch release decision. Interaction with all relevant regulatory authorities prior and during the assessment process preceding regulatory approval is required. The level of interaction will depend on the level of complexity of the RTRT control procedure applied on site.

3.2 RTRT 전략을 설계할 때에는 다음 최소 기준을 설정하고 충족하여야 한다.

3.2 When designing the RTRT strategy, the following minimum criteria are expected to be established and met:

3.3 RTRT 전략은 PQS에 통합되어 PQS를 통해 관리되어야 한다. 여기에는 최소한 다음에 관한 정보를 포함하거나 참조하여야 한다.

3.3 A RTRT strategy should be integrated and controlled through the PQS. This should include or reference information at least of the following:

3.4 EudraLex Volume 4 Part I Chapter 1, Part II Chapter 13 및 Annex 15에 기술된 원칙에 따라, 변경관리 프로그램은 실시간 출하시험 방식의 중요한 부분이다. 제품 제조 및 시험, 또는 시설, 시스템, 설비, 분석법 또는 공정의 밸리데이션 상태에 잠재적으로 영향을 줄 수 있는 모든 변경은 제품 품질에 대한 위험과 제조 공정 재현성에 대한 영향을 평가하여야 한다. 모든 변경은 품질위험관리 원칙을 건전하게 적용하여 타당성을 입증하고 충분히 문서화하여야 한다. 변경 시행 후에는 제품 품질에 의도하지 않은 영향이나 해로운 영향이 없음을 입증하기 위한 평가를 실시하여야 한다.

3.4 In accordance with the principles described in EudraLex, Volume 4, Part I Chapter 1, Part II Chapter 13 and Annex 15, the change control program is an important part of the real time release testing approach. Any change that could potentially impact product manufacturing and testing, or the validated status of facilities, systems, equipment, analytical methods or processes, should be assessed for risk to product quality and impact on reproducibility of the manufacturing process. Any change should be justified by the sound application of quality risk management principles, and fully documented. After change implementation, an evaluation should be undertaken to demonstrate that there are no unintended or deleterious impact on product quality.

3.5 관리전략은 공정을 모니터링할 뿐만 아니라 관리 상태를 유지하고 요구되는 품질의 제품이 일관되게 생산되도록 보장하도록 설계되어야 한다. 관리전략은 일상적으로 모니터링하여야 하는 선정된 공정 중 관리, 물질 특성 및 공정 변수를 기술하고 그 타당성을 제시하여야 하며, 제품, 제형 및 공정 이해에 근거하여야 한다. 관리전략은 동적인 것으로 제품의 수명주기 전반에 걸쳐 바뀔 수 있으므로, 품질위험관리 방식과 지식관리를 활용하여야 한다. 관리전략에는 검체 채취 계획과 적합/부적합 판정 기준도 기술하여야 한다.

3.5 A control strategy should be designed not only to monitor the process, but also to maintain a state of control and ensure that a product of the required quality will be consistently produced. The control strategy should describe and justify the selected in-process controls, material attributes and process parameters which require to be routinely monitored and should be based on product, formulation and process understanding. The control strategy is dynamic and may change throughout the lifecycle of the product requiring the use of a quality risk management approach and of knowledge management. The control strategy should also describe the sampling plan and acceptance/rejection criteria.

3.6 작업자는 RTRT 기술, 원칙 및 절차에 관한 특정 교육훈련을 받아야 한다. 핵심 인력은 충분한 경험과 제품 및 공정 지식·이해를 갖추고 있음을 입증하여야 한다. RTRT를 성공적으로 실행하려면 엔지니어링, 분석, 화학계량 모델링 또는 통계와 같은 특정 주제에 관련 경험을 갖춘 교차 기능/다학제 팀의 참여가 필요하다.

3.6 Personnel should be given specific training on RTRT technologies, principles and procedures. Key personnel should demonstrate adequate experience, product and process knowledge and understanding. Successful implementation of RTRT requires input from a cross-functional/multi-disciplinary team with relevant experience on specific topics, such as engineering, analytics, chemometric modeling or statistics.

3.7 RTRT 전략의 중요한 부분은 밸리데이션 및 적격성 평가 방침이며, 특히 첨단 분석법과 관련된다. 검체 채취 프로브가 제조 설비 안에 설치되는 인라인 및 온라인 분석법의 적격성 평가, 밸리데이션 및 관리에 특히 주의를 기울여야 한다.

3.7 Important parts of the RTRT strategy are validation and qualification policy, with particular reference to advanced analytical methods. Particular attention should be focused on the qualification, validation and management of in-line and on-line analytical methods, where the sampling probe is placed within the manufacturing equipment.

3.8 모든 일탈 또는 공정 실패는 철저히 조사하여야 하며, 관리 상태의 변화를 나타내는 불리한 경향은 적절히 후속 조치하여야 한다.

3.8 Any deviation or process failure should be thoroughly investigated and any adverse trending indicating a change in the state of control should be followed up appropriately.

3.9 제품의 수명주기에 걸친 데이터 수집과 분석을 통한 지속적인 학습은 중요하며 PQS의 일부가 되어야 한다. 기술이 발전함에 따라 현재 허용되는 공정에 내재된 특정 데이터 경향이 관찰될 수 있다. 제조업자는 필요하면 규제당국과 협의하여 그 데이터를 과학적으로 평가하고, 그러한 경향이 품질 및/또는 일관성을 개선할 기회를 나타내는지, 나타낸다면 어떻게 나타내는지를 판단하여야 한다.

3.9 Continuous learning through data collection and analysis over the life cycle of a product is important and should be part of the PQS. With advances in technology, certain data trends, intrinsic to a currently acceptable process, may be observed. Manufacturers should scientifically evaluate the data, in consultation if appropriate, with the regulatory authorities, to determine how or if such trends indicate opportunities to improve quality and/or consistency.

3.10 RTRT가 승인되면 이 방식을 배치 출하에 일상적으로 사용하여야 한다. RTRT 결과가 부적합이거나 부적합으로 향하는 경향을 보이는 경우, RTRT 방식을 최종 제품 시험으로 대체해서는 안 된다. 모든 실패는 철저히 조사하고 그 조사 결과에 따라 배치 출하 결정에 반영하여야 하며, 품목허가 내용과 GMP 요구사항에 적합하여야 한다. 경향은 적절히 후속 조치하여야 한다.

3.10 When RTRT has been approved, this approach should be routinely used for batch release. In the event that the results from RTRT fail or are trending toward failure, a RTRT approach may not be substituted by end-product testing. Any failure should be thoroughly investigated and considered in the batch release decision depending on the results of these investigations, and must comply with the content of the marketing authorisation and GMP requirements. Trends should be followed up appropriately.

3.11 승인된 RTRT로 간접적으로 관리되는 특성(예: 함량 균일성)도 배치의 시험성적서(Certificate of Analysis)에 기재되어야 한다. 최종 제품 시험을 위한 승인된 시험방법을 기재하고, 결과는 “시험 시 적합(Complies if tested)”으로 기재하며 “승인된 실시간 출하시험으로 관리됨(Controlled by approved Real Time Release Testing)”이라는 각주를 단다.

3.11 Attributes (e.g. uniformity of content) that are indirectly controlled by approved RTRT should still appear in the Certificate of Analysis for batches. The approved method for end-product testing should be mentioned and the results given as “Complies if tested” with a footnote: “Controlled by approved Real Time Release Testing”.

4.1 이 항은 파라메트릭 출하에 관한 지침을 제공한다. 파라메트릭 출하란 무균에 대한 최종 제품 시험을 요구하는 대신 핵심 공정 관리 변수의 검토에 근거하여 최종 멸균 제품의 배치를 출하하는 것으로 정의된다.

4.1 This section provides guidance on parametric release which is defined as the release of a batch of terminally sterilised product based on a review of critical process control parameters rather than requiring an end-product testing for sterility.

4.2 무균에 대한 최종 제품 시험은 전체 배치 규모에 비해 적은 수의 검체만 사용하고, 또한 배지가 모든 미생물이 아니라 일부 미생물의 증식만 촉진할 수 있으므로 오염을 검출하는 능력에 한계가 있다. 따라서 무균에 대한 최종 제품 시험은 무균보증 시스템의 중대한 실패(즉, 다수의 제품 단위가 오염되거나, 규정된 배지에서 증식이 지지되는 특정 미생물에 의해 오염되는 결과를 낳는 실패)를 검출할 기회만 제공할 뿐이다. 반면, 공정 중 관리(예: 멸균 전 제품 바이오버든 또는 환경 모니터링)에서 얻은 데이터와 관련 멸균 변수를 모니터링하여 얻은 데이터는 제품의 무균보증을 뒷받침하는 더 정확하고 적절한 정보를 제공할 수 있다.

4.2 An end-product test for sterility is limited in its ability to detect contamination as it utilises only a small number of samples in relation to the overall batch size, and secondly, culture media may only stimulate growth of some, but not all, microorganisms. Therefore, an end-product testing for sterility only provides an opportunity to detect major failures in the sterility assurance system (i.e. a failure that results in contamination of a large number of product units and/or that result in contamination by the specific microorganisms whose growth is supported by the prescribed media). In contrast, data derived from in-process controls (e.g. pre-sterilization product bioburden or environmental monitoring) and by monitoring relevant sterilization parameters can provide more accurate and relevant information to support sterility assurance of the product.

4.3 파라메트릭 출하는 유럽약전 요구사항에 따라 습열, 건열 또는 전리방사선(선량 측정 출하)을 사용하여 최종 용기에 담긴 상태로 멸균된 제품에만 적용할 수 있다.

4.3 Parametric release can only be applied to products sterilised in their final container using either moist heat, dry heat or ionising radiation (dosimetric release), according to European Pharmacopoeial requirements.

4.4 이 방식을 활용하려면, 제조업자는 GMP를 적합하게 준수해 온 이력이 있어야 하고, 일관된 공정 관리와 공정 이해를 입증할 수 있는 견고한 무균보증 프로그램을 갖추고 있어야 한다.

4.4 To utilise this approach, the manufacturer should have a history of acceptable GMP compliance and a robust sterility assurance program in place to demonstrate consistent process control and process understanding.

4.5 무균보증 프로그램은 문서화되어야 하며, 최소한 핵심 공정 변수의 확인 및 모니터링, 멸균기 사이클 개발 및 밸리데이션, 용기/포장 완전성 밸리데이션, 바이오버든 관리, 환경 모니터링 프로그램, 제품 구분 계획, 설비·유틸리티 및 시설의 설계와 적격성 평가 프로그램, 유지관리 및 교정 프로그램, 변경관리 프로그램, 작업자 교육훈련을 포함하고, 품질위험관리 방식을 반영하여야 한다.

4.5 The sterility assurance program should be documented and include, at least, the identification and monitoring of the critical process parameters, sterilizer cycle development and validation, container/packaging integrity validation, bioburden control, environmental monitoring program, product segregation plan, equipment, services and facility design and qualification program, maintenance and calibration program, change control program, personnel training, and incorporate a quality risk management approach.

4.6 위험관리는 파라메트릭 출하의 필수 요구사항이며, 모든 배치의 각 단위에서 무균을 달성하고 유지하지 못할 위험을 높이는 요인을 완화하는 데 초점을 두어야 한다. 새 제품 또는 공정을 파라메트릭 출하 대상으로 검토하는 경우에는, 공정 개발 중에 위해성 평가를 실시하여야 하며, 해당되면 기존 제품의 생산 데이터 평가를 포함하여야 한다. 기존 제품 또는 공정을 검토하는 경우에는, 위해성 평가에 그동안 생성된 과거 데이터의 평가를 포함하여야 한다.

4.6 Risk management is an essential requirement for parametric release and should focus on mitigating the factors which increase the risk of failure to achieve and maintain sterility in each unit of every batch. If a new product or process is being considered for parametric release, then a risk assessment should be conducted during process development including an evaluation of production data from existing products if applicable. If an existing product or process is being considered, the risk assessment should include an evaluation of any historical data generated.

4.7 파라메트릭 출하 과정에 관여하는 작업자는 미생물학, 무균보증, 엔지니어링, 생산 및 멸균 분야에 경험이 있어야 한다. 파라메트릭 출하에 관여하는 모든 작업자의 자격, 경험, 역량 및 교육훈련은 문서화되어야 한다.

4.7 Personnel involved in the parametric release process should have experience in the following areas: microbiology, sterility assurance, engineering, production and sterilization. The qualifications, experience, competency and training of all personnel involved in parametric release should be documented.

4.8 무균보증에 영향을 줄 수 있는 모든 변경 제안은 변경관리 시스템에 기록하고, 무균보증에 자격과 경험을 갖춘 적절한 인원이 검토하여야 한다.

4.8 Any proposed change which may impact on sterility assurance should be recorded in the change control system and reviewed by appropriate personnel who are qualified and experienced in sterility assurance.

4.9 파라메트릭 출하를 뒷받침하기 위해 제품 및 구성 요소에 대한 멸균 전 바이오버든 모니터링 프로그램을 수립하여야 한다. 바이오버든은 배치마다 측정하여야 한다. 멸균 전 충전된 단위의 검체 채취 위치는 최악 조건 시나리오에 근거하여야 하며 배치를 대표하여야 한다. 바이오버든 시험 중 발견된 미생물은 멸균 공정에 더 강한 내성을 가질 수 있는 포자 형성균이 아님을 확인하기 위해 동정하여야 한다.

4.9 A pre-sterilization bio-burden monitoring program for the product and components should be developed to support parametric release. The bioburden should be performed for each batch. The sampling locations of filled units before sterilization should be based on a worst-case scenario and be representative of the batch. Any organisms found during bioburden testing should be identified to confirm that they are not spore forming which may be more resistant to the sterilizing process.

4.10 제품 바이오버든은 다음과 같이 제조 환경과 공정을 적절히 설계하여 최소화하여야 한다.

4.10 Product bio-burden should be minimized by appropriate design of the manufacturing environment and the process by:

4.11 수성 제품 또는 그 밖에 미생물학적으로 불안정한 제품의 경우, 바이오버든 증가와 (해당되면) 엔도톡신 증가를 최소화하기 위해 출발물질 용해, 제품 액 여과 및 멸균 사이의 시간 간격을 정하여야 한다.

4.11 For aqueous or otherwise microbiologically unstable products, the time lag between dissolving the starting materials, product fluid filtration, and sterilization should be defined in order to minimise the development of bioburden and an increase in endotoxins (if applicable).

4.12 적격성 평가와 밸리데이션은 멸균 설비가 사이클 운전 변수를 일관되게 충족할 수 있고 모니터링 장치가 멸균 공정을 확인해 준다는 것을 보증하기 위한 핵심 활동이다.

4.12 Qualification and validation are critical activities to assure that sterilization equipment can consistently meet cycle operational parameters and that the monitoring devices provide verification of the sterilization process.

4.13 설비의 주기적 재적격성 평가와 공정의 재밸리데이션은 Annex 1 및 15의 요구사항에 따라 계획하고 타당성을 입증하여야 한다.

4.13 Periodic requalification of equipment and revalidation of processes should be planned and justified in accordance with the requirements of Annexes 1 and 15.

4.14 멸균 중 핵심 공정 변수의 적절한 측정은 파라메트릭 출하 프로그램의 핵심 요구사항이다. 공정 측정 장치에 사용하는 표준을 규정하여야 하며, 교정은 국가 또는 국제 표준으로 소급할 수 있어야 한다.

4.14 Appropriate measurement of critical process parameters during sterilization is a critical requirement in a parametric release program. The standards used for process measuring devices should be specified and the calibration should be traceable to national or international standards.

4.15 핵심 공정 변수는 설정되고 정의되어야 하며 주기적으로 재평가되어야 한다. 운전 범위는 멸균 공정, 공정 능력, 교정 허용 한계 및 변수의 중요도에 근거하여 정하여야 한다.

4.15 Critical process parameters should be established, defined and undergo periodic re-evaluation. The operating ranges should be developed based on sterilization process, process capability, calibration tolerance limits and parameter criticality.

4.16 멸균기의 일상 모니터링은 규정된 공정을 달성하는 데 필요한 밸리데이션된 조건이 각 사이클에서 달성됨을 입증하여야 한다. 핵심 공정은 멸균 단계 동안 구체적으로 모니터링하여야 한다.

4.16 Routine monitoring of the sterilizer should demonstrate that the validated conditions necessary to achieve the specified process is achieved in each cycle. Critical processes should be specifically monitored during the sterilization phase.

4.17 멸균 기록에는 모든 핵심 공정 변수가 포함되어야 한다. 멸균 기록은 최소 두 개의 독립된 시스템으로 기준 적합 여부를 점검하여야 한다. 이 시스템은 두 사람, 또는 밸리데이션된 컴퓨터 시스템과 한 사람으로 구성할 수 있다.

4.17 The sterilization record should include all the critical process parameters. The sterilization records should be checked for compliance to specification by at least two independent systems. These systems may consist of two people or a validated computer system plus a person.

4.18 규제당국이 파라메트릭 출하를 승인한 후에는, 배치의 출하 또는 부적합 판정 결정은 승인된 기준과 핵심 공정 관리 데이터의 검토에 근거하여야 한다. 멸균기의 일상 점검, 변경, 일탈, 계획되지 않은 유지관리 및 일상적으로 계획된 유지관리 활동은 제품을 시장에 출하하기 전에 기록, 평가 및 승인되어야 한다. 파라메트릭 출하 기준에 대한 부적합은 완제품이 무균시험에 적합하다고 해서 번복될 수 없다.

4.18 Once parametric release has been approved by the regulatory authorities, decisions for release or rejection of a batch should be based on the approved specifications and the review of critical process control data. Routine checks of the sterilizer, changes, deviations, unplanned and routine planned maintenance activities should be recorded, assessed and approved before releasing the products to the market. Non-compliance with the specification for parametric release cannot be overruled by a finished product passing the test for sterility.