상세 가이드라인 공표의 법적 근거: 사람용 의약품에 관한 공동체 법전에 관한 Directive 2001/83/EC 제47조 및 동물용 의약품에 관한 공동체 법전에 관한 Directive 2001/82/EC 제51조. 이 문서는 사람용 의약품에 대해서는 Directive 2003/94/EC, 동물용 의약품에 대해서는 Directive 91/412/EEC에 규정된 의약품 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준)의 원칙과 지침을 해석하기 위한 지침을 제공한다.

Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use.

문서의 지위: 개정 1판

Status of the document: revision 1

개정 사유: 의약품 제조를 포함한 모든 용도의 사람 혈액 및 혈액성분의 채혈 및 시험에 관한 품질 및 안전성 기준을 정하는 Directive 2002/98/EC와 관련 시행 Directive들을 반영하여 이 Annex를 개정하였다.

Reasons for changes: the Annex has been revised in the light of Directive 2002/98/EC and relevant implementing directives setting standards of quality and safety for the collection and testing of human blood and blood components for all uses, including the manufacture of medicinal products.

시행 기한: 2011년 11월 30일

Deadline for coming into operation: 30 November 2011

1.1 이 Annex의 규정은 EU/EEA 안에서 분획하거나 EU/EEA로 수입하는 사람 혈액 또는 혈장 유래 의약품에 적용한다. 이 Annex는 이들 제품의 출발물질(예: 사람 혈장)에도 적용한다. Directive 2003/63/EC에 규정된 조건에 따라, 이 요건은 의료기기에 포함되는 사람 혈액 또는 사람 혈장의 안정한 유도체(예: 알부민)에도 적용한다.

1.1 The provisions of this Annex apply to medicinal products derived from human blood or plasma, fractionated in or imported into the EU/EEA. The Annex applies also to the starting material (e.g. human plasma) for these products. In line with the conditions set out in Directive 2003/63/EC, the requirements apply also for stable derivatives of human blood or human plasma (e.g. Albumin) incorporated into medical devices.

1.2 이 Annex는 분획에 사용하는 사람 혈장의 가공, 보관 및 운송, 그리고 사람 혈액 또는 혈장 유래 의약품의 제조에 관한 특정 GMP(Good Manufacturing Practices) 요건을 정한다.

1.2 This Annex defines specific Good Manufacturing Practices (GMP) requirements for processing, storage and transport of human plasma used for fractionation and for the manufacture of medicinal products derived from human blood or plasma.

1.3 이 Annex는 출발물질을 제3국에서 수입하는 경우와 제3국을 위한 위탁 분획 프로그램에 관한 특정 규정을 다룬다.

1.3 The Annex addresses specific provisions for when starting material is imported from third countries and for contract fractionation programs for third countries.

1.4 이 Annex는 수혈용 혈액성분에는 적용하지 않는다.

1.4 The Annex does not apply to blood components intended for transfusion.

2.1 사람 혈액 또는 혈장 유래 의약품(및 출발물질로 사용되는 그 원료의약품)은 GMP의 원칙과 지침(위원회 Directive 2003/94/EC 및 유럽 위원회가 발행한 EU GMP 가이드라인에 규정된 것)과 관련 품목허가(Directive 2001/83/EC, 제46조, 제51조)를 준수하여야 한다. 이들은 생물의약품으로 간주되며, 그 출발물질에는 사람 유래 세포나 체액(혈액 또는 혈장 포함) 같은 생물학적 물질이 포함된다(Directive 2001/83/EC Annex I Part I, No.3.2.1.1.b). 원료 물질의 생물학적 특성으로 인해 몇 가지 특수한 점이 생긴다. 예를 들어 질병을 전파하는 인자, 특히 바이러스가 원료 물질을 오염시킬 수 있다.

2.1 Medicinal products derived from human blood or plasma (and their active substances which are used as starting materials) must comply with the principles and guidelines of Good Manufacturing Practice (as laid down in Commission Directive 2003/94/EC and the EU Guidelines on GMP published by the European Commission) as well as the relevant marketing authorisation (Directive 2001/83/EC, Art. 46, 51). They are considered to be biological medicinal products and the starting materials include biological substances, such as cells or fluids (including blood or plasma) of human origin (Directive 2001/83/EC Annex I Part I, No.3.2.1.1.b). Certain special features arise from the biological nature of the source material. For example, disease-transmitting agents, especially viruses, may contaminate the source material.

따라서 이들 제품의 품질과 안전성은 원료 물질과 그 기원의 관리, 그리고 감염 표지자 시험, 바이러스 제거 및 바이러스 불활화를 포함한 이후의 제조 절차에 달려 있다.

The quality and safety of these products relies therefore on the control of source materials and their origin as well as on the subsequent manufacturing procedures, including infectious marker testing, virus removal and virus inactivation.

2.2 원칙적으로 의약품의 출발물질로 사용되는 원료의약품은 GMP의 원칙과 지침을 준수하여야 한다(2.1항 참조). 사람 혈액 및 혈장 유래 출발물질에 대해서는 Directive 2002/98/EC에 정해진 채혈 및 시험 요건을 따라야 한다. 채혈과 시험은 Directive 2005/62/EC의 Annex에 기준과 규격이 정해지고 Directive 2005/62/EC 제2조(2)에서 말하는 우수 실무 가이드라인에서 해석되는 적절한 품질시스템에 따라 수행하여야 한다. 또한 공혈자에서 수혈자에 이르는 추적성과 중대한 이상반응 및 중대한 이상사건 통보에 관한 Directive 2005/61/EC의 요건이 적용된다. 아울러 유럽약전 모노그래프를 준수하여야 한다(Directive 2001/83/EC, Annex 1, Part III No. 1.1.b).

2.2 In principle active substances used as starting material for medicinal products must comply with the principles and guidelines of Good Manufacturing Practice (see 2.1). For starting materials derived from human blood and plasma the requirements for the collection and testing defined in Directive 2002/98/EC are to be followed. Collection and testing must be performed in accordance with an appropriate quality system for which standards and specifications are defined in the Annex of Directive 2005/62/EC and interpreted in the Good Practice guidelines referred to in Article 2 (2) of Directive 2005/62/EC. Furthermore, the requirements of Directive 2005/61/EC on traceability and serious adverse reactions and serious adverse event notifications from the donor to the recipient apply. In addition the monographs of the European Pharmacopoeia are to be observed (Directive 2001/83/EC, Annex 1, Part III No. 1.1.b).

2.3 제3국에서 수입하여 EU/EEA에서 사용하거나 유통하려는 사람 혈액 또는 혈장 유래 의약품 제조용 출발물질은 위원회 Directive 2005/62/EC(전문 6; 제2조(3))에 규정된 혈액원 품질시스템에 관한 공동체 기준 및 규격, 위원회 Directive 2005/61/EC(전문 5; 제7조)에 규정된 추적성 및 중대한 이상반응·중대한 이상사건 통보 요건, 그리고 위원회 Directive 2004/33/EC(전문 4; Annex V의 2.3항)에 규정된 혈액 및 혈액성분에 관한 기술적 요건과 동등한 기준을 충족하여야 한다.

2.3 Starting material for the manufacture of medicinal products derived from human blood or plasma imported from third countries and intended for use or distribution in the EU/EEA must meet standards which are equivalent to Community Standards and specifications relating to a quality system for blood establishments as set out in Commission Directive 2005/62/EC (Recital 6; Article 2(3)), the traceability and serious adverse reaction and serious adverse event notification requirements as set out in Commission Directive 2005/61/EC (Recital 5; Article 7), and the technical requirements for blood and blood components as set out in Commission Directive 2004/33/EC (Recital 4; point 2.3 of Annex V)

2.4 제3국 위탁 분획 프로그램의 경우, 제3국에서 수입한 출발물질은 Directive 2002/98/EC와 Directive 2004/33/EC의 Annex V에 규정된 품질 및 안전성 요건을 준수하여야 한다. EU/EEA 안에서 수행하는 활동은 GMP를 완전히 준수하여야 한다. 위원회 Directive 2005/62/EC에 규정된 혈액원 품질시스템에 관한 공동체 기준 및 규격, 위원회 Directive 2005/61/EC에 규정된 추적성 요건 및 중대한 이상반응·이상사건 통보, 그리고 부록(addendum)에 열거한 관련 WHO 가이드라인 및 권고를 고려하여야 한다.

2.4 In the case of third country contract fractionation programs the starting material imported from third countries must be in compliance with the quality and safety requirements as laid down in Directive 2002/98/EC and in Annex V of Directive 2004/33/EC. The activities conducted within the EU/EEA must fully comply with GMP. Consideration should be given to the Community standards and specifications relating to a quality system for blood establishments set out in Commission Directive 2005/62/EC, the traceability requirements and notification of serious adverse reactions and events set out in Commission Directive 2005/61/EC and the relevant WHO guidelines and recommendations as listed in the addendum

2.5 채혈 및 시험 이후의 모든 단계(예: 가공(분리 포함), 동결, 보관 및 제조업자로의 운송)에는 Directive 2001/83/EC의 요건이 적용되므로, 이들 단계는 GMP의 원칙과 지침에 따라 수행하여야 한다. 일반적으로 이들 활동은 제조업 허가를 받은 기관에서 QP의 책임 아래 수행한다. 그러나 분획용 혈장에 관한 특정 가공 단계를 혈액원에서 수행하는 경우에는, 책임자가 있고 책임을 지고 있으므로 QP를 별도로 지정하는 것이 비례에 맞지 않을 수 있다. 이러한 특수한 상황에 대응하고 QP의 법적 책임이 적절히 다루어지도록, 분획 제조소/제조업자는 각자의 책임과 준수를 보장하기 위한 상세 요건을 정한 계약을 GMP 가이드 Chapter 7에 따라 혈액원과 체결하여야 한다.

2.5 For all subsequent steps after collection and testing (e.g. processing (including separation), freezing, storage and transport to the manufacturer) the requirements of Directive 2001/83/EC apply and must therefore be done in accordance with the principles and guidelines of Good Manufacturing Practice. Normally, these activities would be carried out under the responsibility of a Qualified Person in an establishment with a manufacturing authorisation. Where specific processing steps in relation to plasma for fractionation take place in a blood establishment, the specific appointment of a Qualified Person may, however, not be proportionate given the presence and responsibility of a Responsible Person. To address this particular situation and to ensure the legal responsibilities of the Qualified Person are properly addressed, the fractionation plant/manufacturer should establish a contract in accordance with Chapter 7 of the GMP Guide with the blood establishment that defines respective responsibilities and the detailed requirements in order to ensure compliance.

혈액원의 책임자와 분획/제조 제조소의 QP(3.5항 참조)가 이 계약 작성에 참여하여야 한다. QP는 혈액원이 계약을 준수하는지 확인하기 위한 감사가 수행되도록 보장하여야 한다.

The Responsible Person of the blood establishment and the Qualified Person of the fractionation/manufacturing plant (see 3.5) should be involved in drawing up this contract. The Qualified Person should ensure that audits are performed to confirm that the blood establishment complies with the contract.

2.6 혈장 유래 의약품의 출발물질에 관한 문서화 및 그 밖의 조치에 관한 특정 요건은 혈장 마스터 파일에 정한다.

2.6 Specific requirements for documentation and other arrangements relating to the starting material of plasma-derived medicinal products are defined in the Plasma Master File.

3.1 품질경영은 공혈자 선정부터 완제품 인도까지 모든 단계를 관장하여야 한다. 분획 제조소로의 혈장 인도까지를 포함한 추적성에 대해서는 Directive 2005/61/EC를, 의약품 제조에 사용할 사람 혈액 및 사람 혈장의 채혈 및 시험에 관한 모든 단계에 대해서는 Directive 2005/62/EC를 참조한다.

3.1 Quality management should govern all stages from donor selection to delivery of the finished product. Reference is made to Directive 2005/61/EC for traceability up to and including the delivery of plasma to the fractionation plant, and to Directive 2005/62/EC for all stages concerning collection and testing of human blood and human plasma to be used for the manufacture of medicinal products.

3.2 의약품 제조의 원료 물질로 사용하는 혈액 또는 혈장은 Directive 2005/62/EC에 따른 품질시스템을 적용하고, 국가 규제당국의 허가를 받았으며, Directive 2002/98/EC에서 말하는 정기 실태조사를 받는 혈액원에서 채혈하고 시험실에서 시험하여야 한다. 제3국 위탁 분획 프로그램은 Directive 2001/83/EC에서 말하는 바에 따라 제조업자가 EU 규제당국에 통보하여야 한다.

3.2 Blood or plasma used as source material for the manufacture of medicinal products must be collected by blood establishments and be tested in laboratories which apply quality systems in accordance with Directive 2005/62/EC, are authorised by a national competent authority and are subject to regular inspections as referred to in Directive 2002/98/EC. Third country contract fractionation programs have to be notified to the competent EU authority by the manufacturer as referred to in Directive 2001/83/EC.

3.3 혈장을 제3국에서 수입하는 경우에는 승인된 공급업체(예: 외부 창고를 포함한 혈액원)로부터만 구매하여야 한다. 공급업체는 분획 제조소/제조업자가 정한 출발물질 규격에 명시되어야 하고, EU/EEA 규제당국(예: 실태조사 후)과 EU/EEA 안 분획 제조소의 QP가 인정하여야 한다. 출발물질인 혈장(분획용 혈장)의 인증 및 출하는 6.8항에서 다룬다.

3.3 If plasma is imported from third countries it should only be purchased from approved suppliers (e.g. blood establishments, including external warehouses). They should be named in the specifications for starting materials as defined by the fractionation plant/manufacturer, and be accepted by an EU/EEA competent authority (e.g. following an inspection) and by the Qualified Person of the fractionation plant in the EU/EEA. Certification and release of plasma (plasma for fractionation) as starting material is mentioned in section 6.8.

3.4 감사를 포함한 공급업체 적격성 평가는 완제품의 분획 제조소/제조업자가 문서화된 절차에 따라 수행하여야 한다. 공급업체 재적격성 평가는 위험 기반 접근법을 고려하여 정기적으로 수행하여야 한다.

3.4 Supplier qualification, including audits, should be performed by the fractionation plant/manufacturer of the finished product according to written procedures. Re-qualification of suppliers should be performed at regular intervals taking a risk-based approach into account.

3.5 완제품의 분획 제조소/제조업자는 혈액을 공급하는 혈액원과 서면 계약을 체결하여야 한다. 최소한 다음 핵심 사항을 다루어야 한다.

3.5 The fractionation plant/manufacturer of the finished product should establish written contracts with the supplying blood establishments. As a minimum the following key aspects should be addressed:

혈액원이 공급한 모든 단위의 시험 결과를 의약품의 분획 제조소/제조업자가 이용할 수 있어야 한다. 또한 하도급하는 모든 분획 단계는 서면 계약에 정하여야 한다.

The test results of all units supplied by the blood establishment should be available to the fractionation plant/manufacturer of the medicinal product. In addition, any fractionation step subcontracted should be defined in a written contract.

3.6 제품의 품질이나 안전성, 또는 추적성에 영향을 줄 수 있는 모든 변경을 계획하고 평가하며 문서화하기 위한 공식 변경관리 시스템을 갖추어야 한다. 제안된 변경의 잠재적 영향을 평가하여야 한다. 추가 시험 및 밸리데이션, 특히 바이러스 불활화 및 제거 단계에 대한 추가 시험 및 밸리데이션의 필요성을 결정하여야 한다.

3.6 A formal change control system should be in place to plan, evaluate and document all changes that may affect the quality or safety of the products, or traceability. The potential impact of proposed changes should be evaluated. The need for additional testing and validation, especially viral inactivation and removal steps, should be determined.

3.7 감염성 인자와 신종 감염성 인자로 인한 위험을 최소화하기 위한 적절한 안전성 전략을 갖추어야 한다. 이 전략에는 다음과 같은 위해성 평가가 포함되어야 한다.

3.7 An adequate safety strategy should be in place to minimise the risk from infectious agents and emerging infectious agents. This strategy should involve a risk assessment that:

4.1 공혈자와 헌혈 혈액에서 혈액원을 거쳐 의약품 배치에 이르기까지, 그리고 그 역방향으로 각 헌혈 혈액을 추적할 수 있게 하는 시스템을 갖추어야 한다.

4.1 There must be a system in place that enables each donation to be traced, from the donor and the donation via the blood establishment through to the batch of medicinal product and vice versa.

4.2 제품 추적성에 대한 책임을 정하여야 한다(공백이 없어야 한다).

4.2 Responsibilities for traceability of the product should be defined (there should be no gaps):

4.3 완전한 추적성에 필요한 데이터는 Directive 2005/61/EC 제4조 및 Directive 2002/98/EC 제14조에 따라 최소 30년간 보관하여야 한다.³

4.3 Data needed for full traceability must be stored for at least 30 years, according to Article 4 of Directive 2005/61/EC and Article 14 of Directive 2002/98/EC³.

4.4 혈액원(시험 기관 포함)과 분획 제조소/제조업자 사이의 계약(3.5항에서 말한 것)은 추적성과 채혈 후 조치가 혈장 채혈에서부터 최종 제품의 출하를 책임지는 모든 제조업자에 이르는 전체 사슬을 포괄하도록 보장하여야 한다.

4.4 The contracts (as mentioned in 3.5) between the blood establishments (including testing laboratories) and the fractionation plant/manufacturer should ensure that traceability and post collection measures cover the complete chain from the collection of the plasma to all manufacturers responsible for release of the final products.

4.5 혈액원은 Directive 2005/61/EC의 Annex II part A 및 Annex III part A에 열거된 사건을 포함하여 제품의 품질이나 안전성에 영향을 줄 수 있는 모든 사건, 그리고 공혈자 적격 판정 또는 혈장 출하 후에 발견된 그 밖의 관련 정보(예: 소급조사 정보⁴(채혈 후 정보))를 분획 제조소/제조업자에게 통보하여야 한다. 분획 제조소/제조업자가 제3국에 있는 경우, 이 정보는 해당 혈장으로 제조한 제품의 EU/EEA 내 출하를 책임지는 제조업자에게 전달하여야 한다. 두 경우 모두, 최종 제품의 품질이나 안전성에 관련된다면 이 정보를 분획 제조소/제조업자를 관할하는 규제당국⁵에 전달하여야 한다.

4.5 The blood establishments should notify the fractionating plant/manufacturer of any event which may affect the quality or safety of the product including events listed in Annex II part A and Annex III part A of Directive 2005/61/EC, and other relevant information found subsequent to donor acceptance or release of the plasma, e.g. look back information⁴ (post-collection information). Where the fractionation plant/manufacturer is located in a third country, the information should be forwarded to the manufacturer responsible for release in the EU/EEA of any product manufactured from the plasma concerned. In both cases, if relevant for the quality or safety of the final product, this information should be forwarded to the competent authority⁵ responsible for the fractionation plant/manufacturer.

4.6 4.5항에 기술한 통보 절차는 규제당국의 혈액원 실태조사 결과 기존 면허/인증서/승인이 철회되는 경우에도 적용한다.

4.6 The notification procedure as described in 4.5 also applies when an inspection of a blood establishment by a competent authority leads to a withdrawal of an existing licence/certificate/ approval.

4.7 채혈 후 정보의 관리는 표준작업절차에 기술하여야 하며, 규제당국에 알리는 의무와 절차를 고려하여야 한다. 채혈 후 조치는 사람용 의약품 위원회(CHMP)가 채택하고 유럽의약품청이 발행한 "Note for Guidance on Plasma Derived Medicinal Products" 현행판에 정한 대로 마련되어 있어야 한다.⁶

4.7 The management of post-collection information should be described in standard operating procedures and taking into account obligations and procedures for informing the competent authorities. Post-collection measures should be available as defined in the “Note for Guidance on Plasma Derived Medicinal Products" in its current version as adopted by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) and published by the European Medicines Agency.⁶

5.1 혈장 풀에 미생물 오염이나 이물이 유입되는 것을 최소화하기 위해, 혈장 단위의 해동과 풀링은 EU GMP 가이드 Annex 1에 정한 D등급 요건에 최소한 부합하는 구역에서 수행하여야 한다. 안면 마스크와 장갑을 포함한 적절한 작업복을 착용하여야 한다. 제조 공정 중 그 밖의 모든 개방 조작은 EU GMP 가이드 Annex 1의 해당 요건에 부합하는 조건에서 수행하여야 한다.

5.1 In order to minimise microbiological contamination or the introduction of foreign material into the plasma pool, thawing and pooling of plasma units should be performed in an area conforming at least to the Grade D requirements defined in Annex 1 of the EU-GMP Guide. Appropriate clothing should be worn including face masks and gloves. All other open manipulations during the manufacturing process should be done under conditions conforming to the appropriate requirements of Annex 1 of the EU-GMP Guide.

5.2 환경 모니터링은 EU GMP 가이드 Annex 1에 따라 정기적으로, 특히 혈장 용기의 '개봉' 중과 이후의 해동 및 풀링 공정 중에 수행하여야 한다. 허용 한도를 규정하여야 한다.

5.2 Environmental monitoring should be performed regularly, especially during the ‘opening’ of plasma containers, and during subsequent thawing and pooling processes in accordance with Annex 1 of the EU-GMP Guide. Acceptance limits should be specified.

5.3 혈장 유래 의약품의 생산에는 적절한 바이러스 불활화 또는 제거 절차가 사용되며, 처리된 제품이 미처리 제품과 교차오염되지 않도록 조치하여야 한다. 바이러스 불활화 처리 이후의 제조 단계에는 전용의 구분된 시설과 설비를 사용하여야 한다.

5.3 In the production of plasma-derived medicinal products, appropriate viral inactivation or removal procedures are used and steps should be taken to prevent cross contamination of treated with untreated products. Dedicated and distinct premises and equipment should be used for manufacturing steps after viral inactivation treatment.

5.4 밸리데이션 시험에 사용한 바이러스로 인해 일상 제조가 오염 위험에 놓이지 않도록, 바이러스 감소 방법의 밸리데이션은 생산 시설에서 수행하지 않아야 한다. 밸리데이션은 사람용 의약품 위원회(CHMP)가 채택하고 유럽의약품청이 발행한 "Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies validating the Inactivation and Removal of Viruses" 현행판에 따라 수행하여야 한다.⁷

5.4 To avoid placing routine manufacture at risk of contamination from viruses used during validation studies, the validation of methods for virus reduction should not be conducted in production facilities. Validation should be performed according to the "Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies validating the Inactivation and Removal of Viruses" in its current version as adopted by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) and published by the European Medicines Agency⁷.

6.1 출발물질은 관련 유럽약전 모노그래프 전체의 요건과, 혈장 마스터 파일을 포함한 해당 품목허가 자료에 규정된 조건을 준수하여야 한다. 이들 요건은 혈액원과 분획 제조소/제조업자 사이의 서면 계약(3.5항 참조)에 정하고 품질시스템을 통해 관리하여야 한다.

6.1 The starting material should comply with the requirements of all relevant monographs of the European Pharmacopoeia and of the conditions laid down in the respective marketing authorisation dossier including the Plasma Master File. These requirements should be defined in the written contract (see 3.5) between the blood establishment and the fractionating plant/manufacturer and controlled through the quality system.

6.2. 제3국 위탁 분획 프로그램용 출발물질은 2.4항에 명시된 요건을 준수하여야 한다.

6.2. Starting material for third country contract fractionation programs should comply with the requirements as specified in 2.4.

6.3 채혈 유형(즉 전혈 채혈 또는 자동 성분채집)에 따라 서로 다른 가공 단계가 필요할 수 있다. 모든 가공 단계(예: 원심분리 및/또는 분리, 검체 채취, 표시, 동결)는 문서화된 절차에 정하여야 한다.

6.3 Depending on the type of collection (i.e. either whole blood collection or automated apheresis) different processing steps may be required. All processing steps (e.g. centrifugation and/or separation, sampling, labelling, freezing) should be defined in written procedures.

6.4 특히 표시 작업 중 단위와 검체의 혼동, 그리고 예를 들어 튜브 분절을 자르거나 용기를 밀봉할 때의 오염은 모두 방지하여야 한다.

6.4 Any mix-ups of units and of samples, especially during labelling, as well as any contamination, e.g. when cutting the tube segments/sealing the containers, must be avoided.

6.5 동결은 응고인자처럼 혈장에서 불안정한 단백질의 회수에 핵심적인 단계이다. 따라서 동결은 밸리데이션된 방법에 따라 채혈 후 가능한 한 빨리 수행하여야 한다(유럽약전 모노그래프 No 0853 "Human Plasma for Fractionation" 및 해당하는 경우 모노그래프 No 1646 "Human Plasma pooled and treated for virus inactivation" 참조).

6.5 Freezing is a critical step for the recovery of proteins that are labile in plasma, e.g. clotting factors. Freezing should therefore be performed as soon as possible after collection (see the European Pharmacopoeia monograph No 0853 " Human Plasma for Fractionation " and where relevant, monograph No 1646 " Human Plasma pooled and treated for virus inactivation "), following a validated method.

6.6 분획 제조소에 이르는 운송 사슬의 모든 단계에서 혈액 또는 혈장의 보관 및 운송을 정하고 기록하여야 한다. 정해진 온도에서 벗어난 경우에는 모두 분획 제조소에 통보하여야 한다. 적격성 평가를 마친 설비와 밸리데이션된 절차를 사용하여야 한다.

6.6 The storage and transport of blood or plasma at any stage in the transport chain to the fractionation plant should be defined and recorded. Any deviation from the defined temperature should be notified to the fractionation plant. Qualified equipment and validated procedures should be used.

6.7 분획용 혈장은 완제품 제조에 필요한 품질을 보증하는 시스템과 절차를 통해서만 출하(즉 격리 상태에서 해제)하여야 한다. 분획용 혈장이 해당 서면 계약에 정한 요건과 규격을 준수하고 모든 단계가 해당되는 우수 실무 가이드라인 및 GMP 가이드라인에 따라 수행되었음을 책임자(또는 제3국에서 혈액/혈장을 채혈하는 경우 동등한 책임과 자격을 갖춘 사람)가 문서로 확인한 뒤에만 혈장 분획 제조소/제조업자에게 유통하여야 한다.

6.7 Plasma for fractionation should only be released, i.e. from a quarantine status, through systems and procedures that assure the quality needed for the manufacture of the finished product. It should only be distributed to the plasma fractionation plant/manufacturer after it has been documented by the Responsible Person (or in case of blood/plasma collection in third countries by a person with equivalent responsibilities and qualifications) that the plasma for fractionation does comply with the requirements and specifications defined in the respective written contracts and that all steps have been performed in accordance with Good Practice and GMP Guidelines, as appropriate.

6.8 분획 제조소에 입고되면 혈장 단위는 QP의 책임 아래 분획용으로 출하하여야 한다. QP는 혈장이 관련 모노그래프 전체의 요건과 혈장 마스터 파일을 포함한 해당 품목허가 자료에 규정된 조건을 준수하는지, 또는 제3국 위탁 분획 프로그램에 사용할 혈장의 경우 2.4항에 명시된 요건을 준수하는지 확인하여야 한다.

6.8 On entering the fractionation plant, the plasma units should be released for fractionation under the responsibility of the Qualified Person. The Qualified Person should confirm that the plasma complies with the requirements of all relevant monographs and the conditions laid down in the respective marketing authorisation dossier including the Plasma Master File or, in case of plasma to be used for third country contract fractionation programs, with the requirements as specified in 2.4.

6.9 분획 공정에 사용하는 단계는 제품과 제조업자에 따라 다르며, 대개 여러 분획/정제 절차를 포함하고 그 가운데 일부는 잠재적 오염의 불활화 및/또는 제거에 기여할 수 있다.

6.9 The steps used in the fractionation process vary according to product and manufacturer and usually include several fractionation/purification procedures, some of which may contribute to the inactivation and/or removal of potential contamination.

6.10 풀링, 풀 검체 채취, 분획/정제 및 바이러스 불활화/제거 공정에 관한 요건을 정하고 철저히 따라야 한다.

6.10 Requirements for the processes of pooling, pool sampling and fractionation/purification and virus inactivation/removal should be defined and followed thoroughly.

6.11 바이러스 불활화 공정에 사용하는 방법은 밸리데이션된 절차를 엄격히 지키고 바이러스 밸리데이션 시험에 사용한 방법에 맞게 수행하여야 한다. 바이러스 불활화 절차의 실패는 상세히 조사하여야 한다. 바이러스 감소 절차에서는 어떤 일탈이든 최종 제품의 안전성 위험을 초래할 수 있으므로, 밸리데이션된 생산 공정을 지키는 것이 특히 중요하다. 이 위험을 고려한 절차를 갖추어야 한다.

6.11 The methods used in the viral inactivation process should be undertaken with strict adherence to validated procedures and in compliance with the methods used in the virus validation studies. Detailed investigation of failures in virus inactivation procedures should be performed. Adherence to the validated production process is especially important in the virus reduction procedures as any deviation could result in a safety risk for the final product. Procedures should be in place, that take this risk into consideration.

6.12 재가공 또는 재작업은 품질위험관리를 수행한 후에만, 그리고 관련 품목허가에 정한 가공 단계를 사용해서만 수행할 수 있다.

6.12 Any reprocessing or reworking may only be performed after a quality risk management exercise has been performed and using processing steps as defined in the relevant marketing authorisation.

6.13 바이러스 감소 공정을 거친 제품 또는 중간제품을 거치지 않은 것과 명확히 분리/구별하는 시스템을 갖추어야 한다.

6.13 A system for clearly segregating/distinguishing between products or intermediates which have undergone a process of virus reduction, from those which have not, should be in place.

6.14 기원이 다른 혈장/중간제품을 같은 제조소에서 가공하는 경우에는, 철저한 위험관리 과정(역학상의 차이 가능성을 고려한 것)의 결과에 따라 명확한 분리와 정해진 밸리데이션된 세척 절차를 포함한 캠페인 생산을 채택하여야 한다. 이러한 조치의 필요성은 "Guideline on Epidemiological Data on Blood Transmissible Infections"의 권고에 근거하여야 한다.⁸ 위험관리 과정에서는 제3국 위탁 분획 프로그램의 경우 전용 설비를 사용할 필요가 있는지를 고려하여야 한다.

6.14 Depending on the outcome of a thorough risk management process (taking into consideration possible differences in epidemiology) production in campaigns including clear segregation and defined validated cleaning procedures should be adopted when plasma/intermediates of different origins is processed at the same plant. The requirement for such measures should be based on the recommendations of the Guideline on Epidemiological Data on Blood Transmissible Infections⁸. The risk management process should consider whether it is necessary to use dedicated equipment in the case of third country contract fractionation programs.

6.15 보관하려는 중간제품에 대해서는 안정성 데이터에 근거하여 유효기간을 정하여야 한다.

6.15 For intermediate products intended to be stored, a shelf-life should be defined based on stability data.

6.16 운송 사슬의 모든 단계에서 중간제품 및 완제의약품의 보관 및 운송을 규정하고 기록하여야 한다. 적격성 평가를 마친 설비와 밸리데이션된 절차를 사용하여야 한다.

6.16 The storage and transport of intermediate and finished medicinal products at any stage of the transport chain should be specified and recorded. Qualified equipment and validated procedures should be used.

7.1 바이러스나 그 밖의 감염성 인자에 대한 시험 요건은 감염성 인자에 관해 새로 밝혀지는 지식과 적절한 밸리데이션된 시험방법의 가용성에 비추어 검토하여야 한다.

7.1 Testing requirements for viruses or other infectious agents should be considered in the light of knowledge emerging on infectious agents and on the availability of appropriate, validated test methods.

7.2 최초의 균질한 혈장 풀(예: 혈장 풀에서 동결침전물을 분리한 후)은 관련 유럽약전 모노그래프(예: No. 0853)에 따라 적절한 감도와 특이성을 갖춘 밸리데이션된 시험방법으로 시험하여야 한다.

7.2 The first homogeneous plasma pool (e.g. after separation of the cryoprecipitate from the plasma pool) should be tested using validated test methods of suitable sensitivity and specificity, according to the relevant European Pharmacopoeia monographs (e.g. No. 0853).

8.1 시험 결과 바이러스 표지자/항체 음성으로 판정되고, 특정 바이러스 판정 한도를 포함한 관련 유럽약전 모노그래프와 승인된 규격(예: 혈장 마스터 파일)에 적합한 것으로 판정된 혈장 풀에서 유래한 배치만 출하하여야 한다.

8.1 Only batches derived from plasma pools tested and found negative for virus markers/ antibodies and found in compliance with the relevant European Pharmacopoeia monographs, including any specific virus cut-off limits, and with the approved specifications (e.g. Plasma Master File), should be released.

8.2 사내 추가 가공 또는 다른 제조소로의 인도를 위한 중간제품의 출하와 완제품의 출하는 QP가 승인된 품목허가에 따라 수행하여야 한다.

8.2 The release of intermediates intended for further in-house processing or delivery to a different site, and, the release of finished products should be performed by the Qualified Person and in accordance with the approved marketing authorisation.

8.3. 제3국 위탁 분획 프로그램에 사용하는 중간제품 및 최종 제품의 출하는 QP가 위탁자와 합의한 기준과 EU GMP 기준 준수에 근거하여 수행하여야 한다. 이들 제품은 유럽 시장에서 사용하기 위한 것이 아니므로 관련 유럽약전 모노그래프 준수는 적용되지 않을 수 있다.

8.3. The release of intermediates and final products used in third country contract fractionation programs should be performed by the Qualified Person on the basis of standards agreed with the contract giver, and compliance with EU GMP standards. Compliance with relevant European Pharmacopoeia monographs may not be applicable, as these products are not intended for the use on the European market.

하나의 혈장 풀로 둘 이상의 배치 및/또는 제품을 제조할 수 있다. 모든 풀의 보존 검체와 해당 기록은 그 풀에서 유래한 완제의약품 가운데 유효기간이 가장 긴 것의 유효기간 만료일 후 최소 1년간 보관하여야 한다.

One plasma pool may be used to manufacture more than one batch and/or product. Retention samples and corresponding records from every pool should be kept for at least one year after the expiry date of the finished medicinal product with the longest shelf-life derived from the pool.

폐기물, 일회용품 및 부적합 품목(예: 오염된 단위, 감염된 공혈자의 단위, 유효기간이 지난 혈액, 혈장, 중간제품 또는 완제품)을 안전하게 보관·처리하고 이를 문서화하기 위한 서면 절차가 있어야 한다.

There should be written procedures for the safe and documented storage and disposal of waste, disposable and rejected items (e.g. contaminated units, units from infected donors, out of date blood, plasma, intermediate or finished products).

1. 혈액 및 혈액성분의 채혈 및 시험에 관한 것:

1. for collection and testing of blood and blood components:

2. 분획용 혈장에 관한 데이터/정보의 수집 및 규제 제출에 관한 것:

2. for collection and regulatory submission of data/information for plasma for fractionation:

현행 지침은 이들 문서의 최신 개정판을 참조하여야 한다.

Reference should be made to the latest revisions of these documents for current guidance.