유럽연합 집행위원회, 브뤼셀, 2017년 12월 8일, C(2017) 8179 final. 가이드라인: 규정 (EU) No 536/2014 제63조(1) 둘째 문단에 따른 사람용 임상시험용 의약품 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준)에 관한 위원회 상세 가이드라인

European Commission, Brussels, 8.12.2017, C(2017) 8179 final. Guidelines: Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014

이 가이드라인은 규정 (EU) No 536/2014¹ 제63조(1) 둘째 문단에 근거한다.

These guidelines are based on the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014¹.

이 가이드라인은 규정 (EU) No 536/2014 제63조(1) 첫째 문단을 법적 근거로 하는, 사람용 임상시험용 의약품의 GMP 및 실태조사 절차에 관하여 규정 (EU) No 536/2014를 보완하는 2017년 5월 23일 위원회 위임규정 (EU) 2017/1569²를 보완한다.

These guidelines complement Commission Delegated Regulation (EU) 2017/1569 of 23 May 2017 supplementing Regulation (EU) No 536/2014 on the good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use and arrangements for inspections² that has as its legal basis the first subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014.

이 가이드라인은 GMP와 관련하여 임상시험용 의약품에 관한 특정 문제를 다루기 위한 적절한 도구를 규정한다. 이 도구들은 공정에 대한 지식이 늘어남에 따른 변경을 수용할 수 있도록 유연하며, 제품의 개발 단계에 적절하다.

These guidelines lay down appropriate tools to address specific issues concerning investigational medicinal products with regard to good manufacturing practice. The tools are flexible to provide for changes as knowledge of the process increases and appropriate to the stage of development of the product.

임상시험용 의약품은 규정 (EU) No 536/2014 제2조(5)에서 임상시험에서 시험되거나 위약을 포함한 대조로 사용되는 의약품으로 정의되며, 제조는 같은 규정 제2조(24)에서 전체 제조 및 부분 제조와 함께 소분, 포장 및 표시(눈가림 포함)의 여러 공정으로 정의된다.

An investigational medicinal product is defined in Article 2(5) of Regulation (EU) No 536/2014 as a medicinal product which is being tested or used as a reference, including as a placebo, in a clinical trial and manufacturing is defined as total and partial manufacture, as well as the various processes of dividing up, packaging and labelling (including blinding) in Article 2(24) of that Regulation.

규정 (EU) No 536/2014 제63조(1)은 시험대상자의 안전과 임상시험에서 생성되는 임상 데이터의 신뢰성 및 완건성을 보호하기 위하여, 임상시험용 의약품은 그 의약품의 품질을 보장하는 제조 기준("GMP")을 적용하여 제조하여야 한다고 규정한다.

Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014 provides that investigational medicinal products shall be manufactured by applying manufacturing practice which ensures the quality of such medicinal products in order to safeguard the safety of the subject and the reliability and robustness of clinical data generated in the clinical trial ("good manufacturing practice").

임상시험용 의약품의 GMP는 위원회 위임규정 (EU) No 2017/1569와 이 가이드라인에 규정되어 있다.

Good manufacturing practice for investigational medicinal products is set out in Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569 and in these guidelines.

또한 해당되는 경우, 제조업자와 규제당국은 위원회가 「의약품 및 임상시험용 의약품 GMP 가이드」(EudraLex, Volume 4)로 공표한, 지침 2001/83/EC³ 제47조 둘째 문단에서 말하는 상세 가이드라인도 고려하여야 한다. 이 가이드라인에서 구체적으로 언급하지 않았으나 임상시험용 의약품에 적용되는 EudraLex, Volume 4의 부분의 예로는 Part I 제2장 및 제6장, Part III가 있다.

Furthermore, where applicable, the manufacturers and the competent authorities should also take into account the detailed guidelines referred to in the second paragraph of Article 47 of Directive 2001/83/EC³, published by the Commission in the "Guide to good manufacturing practice for medicinal products and for investigational medicinal products" (EudraLex, Volume 4). Examples of applicable parts of EudraLex, Volume 4 to investigational medicinal products, not specifically mentioned in these guidelines, are Part I, Chapters 2, and 6, and Part III.

EudraLex, Volume 4, Part II와 관련하여, 규정 (EU) No 536/2014는 임상시험용 의약품 원료의약품의 GMP 요건을 규정하지 않는다는 점에 유의하여야 한다. 그러나 임상시험을 품목허가 신청의 근거 자료로 사용하려는 경우에는 EudraLex, Volume 4, Part II를 고려할 필요가 있다.

With regard to EudraLex, Volume 4, Part II, it should be noted that Regulation (EU) No 536/2014 does not lay down requirements for good manufacturing practice for active substances of investigational medicinal products. However, if a clinical trial is to be used to support the application for a marketing authorisation, Part II of EudraLex, Volume 4 would need to be considered.

절차는 공정에 대한 지식이 늘어남에 따른 변경을 수용할 수 있도록 유연하여야 하며, 제품의 개발 단계에 적절하여야 한다.

Procedures need to be flexible to provide for changes as knowledge of the process increases and appropriate to the stage of development of the products.

임상시험에서는 허가된 의약품으로 치료받는 환자에 비해 시험대상자에게 추가적인 위험이 있을 수 있다. 임상시험용 의약품의 제조 및 수입에 GMP를 적용하는 것은 시험대상자가 부당한 위험에 놓이지 않도록 하고, 불충분한 제조 또는 수입으로 인한 부적절한 품질, 안전성 또는 유효성이 임상시험 결과에 영향을 주지 않도록 보장하기 위한 것이다. 마찬가지로, 같은 임상시험 또는 서로 다른 임상시험에 사용되는 같은 임상시험용 의약품의 배치 간 일관성이 있도록 하고, 임상시험용 의약품의 개발 중 변경이 적절하게 문서화되고 타당성이 입증되도록 보장하기 위한 것이다.

In clinical trials there may be added risk to the subjects compared to patients treated with authorised medicinal products. The application of good manufacturing practice for the manufacture and import of investigational medicinal products is intended to ensure that subjects are not placed at undue risk, and that the results of clinical trials are unaffected by inadequate quality, safety or efficacy arising from unsatisfactory manufacture or import. Equally, it is intended to ensure that there is consistency between batches of the same investigational medicinal product used in the same or different clinical trials and that changes during the development of an investigational medicinal product are adequately documented and justified.

임상시험용 의약품의 생산은 정해진 일상 절차가 없고, 임상시험 설계가 다양하며 그에 따라 포장 설계도 다양하기 때문에 허가된 의약품에 비해 더 복잡하다. 무작위배정과 눈가림은 그 복잡성에 더하여 제품 교차오염 및 혼동의 위험을 높인다. 또한 제품의 역가와 독성에 대한 지식이 불완전하고 공정 밸리데이션이 완전하지 않을 수 있다. 더욱이 재포장되었거나 어떤 방식으로든 변형된 허가 제품이 사용될 수 있다. 이러한 과제에 대응하려면 임상시험용 의약품에 대한 GMP 적용을 철저히 이해하고 교육받은 작업원이 필요하다. 제조 작업의 복잡성이 커지므로 매우 효과적인 품질 시스템이 요구된다.

The production of investigational medicinal products involves added complexity in comparison with authorised medicinal products by virtue of lack of fixed routines, variety of clinical trial designs and consequent packaging designs. Randomisation and blinding add to that complexity an increased risk of product cross-contamination and mix-up. Furthermore, there may be incomplete knowledge of the potency and toxicity of the product and a lack of full process validation. Moreover, authorised products may be used which have been re-packaged or modified in some way. These challenges require personnel with a thorough understanding of and training in the application of good manufacturing practice to investigational medicinal products. The increased complexity in manufacturing operations requires a highly effective quality system.

제조업자가 임상시험용 의약품의 GMP를 적용하고 준수할 수 있으려면 제조업자와 임상시험 의뢰자 간의 협력이 필요하다. 이 협력은 위임규정 (EU) No 2017/1569 전문(前文) 4에서 말하는 바와 같이 의뢰자와 제조업자 간의 기술 계약서에 기술하여야 한다.

For manufacturers to be able to apply and comply with good manufacturing practice for investigational medicinal products, co-operation between manufacturers and sponsors of clinical trials is required. This co-operation should be described in a technical agreement between the sponsor and manufacturer, as referred to in recital 4 of Delegated Regulation (EU) No 2017/1569.

이 가이드라인은 사람용 임상시험용 의약품의 제조 또는 수입에 적용된다.

These guidelines apply to manufacture or import of investigational medicinal products for human use.

첨단바이오 임상시험용 의약품에 대하여, 위원회 위임규정 (EU) No 2017/1569 제16조는 GMP 요건을 위험 기반 접근법에 따라, 그리고 허가된 첨단바이오의약품에 적용되는 GMP 요건과 일관되게, 그러한 제품의 특성에 맞게 조정하여야 한다고 규정한다. 그 조정 내용은 첨단바이오의약품 GMP 가이드라인⁴에서 다룬다. 따라서 사람용 임상시험용 의약품 GMP에 관한 이 상세 가이드라인은 첨단바이오 임상시험용 의약품의 제조 또는 수입에는 적용되지 않는다.

For advanced therapy investigational medicinal products, Article 16 of Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569 states that the requirements of good manufacturing practice shall be adapted to the specific characteristic of such products in accordance with a risk-based approach and consistent with good manufacturing requirements applicable to authorised advanced therapy medicinal products. Those adaptations are addressed in the Guidelines on good manufacturing practice for advanced therapy medicinal products⁴. Therefore, these detailed guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use do not apply to manufacture or import of advanced therapy investigational medicinal products.

임상시험용 의약품의 재구성(reconstitution)은 제조로 보지 않으므로 이 가이드라인의 적용 대상이 아니다.

Reconstitution of investigational medicinal products is not considered manufacturing, and therefore is not covered by this guideline.

재구성은 시험대상자에게 투여하기 위하여 임상시험용 의약품을 용해 또는 분산시키는 단순한 공정, 또는 시험대상자에게 투여할 목적으로 임상시험용 의약품을 운반체로 사용되는 다른 물질과 희석 또는 혼합하는 단순한 공정으로 이해한다.

The reconstitution is understood as the simple process of dissolving or dispersing the investigational medicinal product for administration of the product to a trial subject, or diluting or mixing the investigation medicinal product with some other substance(s) used as a vehicle for the purpose of administering it to a trial subject.

재구성은 원료의약품을 포함한 여러 성분을 함께 혼합하여 임상시험용 의약품을 생산하는 것이 아니다. 어떤 공정을 재구성으로 정의하려면 그 전에 임상시험용 의약품이 존재하여야 한다.

Reconstitution is not mixing several ingredients, including the active substance, together to produce the investigational medicinal product. An investigational medicinal product must exist before a process can be defined as reconstitution.

재구성 공정은 투여 시점에 가능한 한 가깝게 수행하여야 하며, 임상시험 신청 자료에 정의되어 있고 임상시험 실시기관에서 이용할 수 있는 문서에 정의되어 있어야 한다.

The process of reconstitution has to be undertaken as close in time as possible to administration and has to be defined in the clinical trial application dossier and document available at the clinical trial site.

이 가이드라인은 규정 (EU) No 536/2014 제61조(5)에서 말하는 공정에는 적용되지 않는다. 회원국은 시험대상자의 안전과 임상시험에서 생성되는 데이터의 신뢰성 및 완건성을 보장하기 위하여 그러한 공정에 적절하고 비례적인 요건을 적용하여야 한다.

These guidelines do not apply to the processes referred to in Article 61(5) of Regulation (EU) No 536/2014. Member States should make those processes subject to appropriate and proportionate requirements to ensure subject safety and reliability and robustness of the data generated in the clinical trial.

위원회 위임규정 (EU) No 2017/1569 제5조에 따라 제조업자에게 요구되며 제조업자가 설계, 구축 및 확인한 의약품 품질시스템은, 임상시험용 의약품에 해당하는 범위에서 EudraLex, Volume 4, Part I, 제1장을 고려하여 문서화된 절차에 기술하여야 한다.

The pharmaceutical quality system required of the manufacturer according to Article 5 of Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569 and designed, set-up and verified by the manufacturer should be described in written procedures taking into account EudraLex, Volume 4, Part I, Chapter 1, as applicable, to investigational medicinal products.

제품 기준 및 시험방법과 제조 지시는 개발 중에 변경될 수 있으나, 변경에 대한 완전한 관리와 추적성은 문서화하고 유지하여야 한다. 미리 정한 기준 및 시험방법과 지시에서 벗어난 일탈은 기록하고 조사하여야 하며, 적절한 경우 시정 및 예방 조치를 개시하여야 한다.

The product specifications and manufacturing instructions may be changed during development but full control and traceability of the changes should be documented and maintained. Deviations from any predefined specifications and instructions should be registered, investigated and corrective and preventive action measures initiated as appropriate.

출발물질 공급업체의 선정, 적격성 평가, 승인 및 유지는 그 구매 및 입고 승인과 함께 의약품 품질시스템의 일부로 문서화하여, 공급망의 완전성을 보장하고 위조 의약품을 방지하여야 한다. 관리 감독의 수준은 각 물질의 출처, 제조 공정, 공급망의 복잡성 및 그 물질이 임상시험용 의약품에서 최종적으로 쓰이는 용도를 고려하여, 각 물질이 제기하는 위험에 비례하여야 한다. 각 공급업체 승인과 물질 승인의 근거 자료는 문서화하고 유지하여야 한다.

The selection, qualification, approval and maintenance of suppliers of starting materials, together with their purchase and acceptance, should be documented as part of the pharmaceutical quality system to ensure the integrity of the supply chain and protect against falsified products. The level of supervision should be proportionate to the risks posed by the individual materials, taking into account their source, manufacturing process, supply chain complexity and the final use to which the material is put in the investigational medicinal product. The supporting evidence for each supplier approval and material approval should be documented and maintained.

제품 규격 문서(product specification file)는 위원회 위임규정 (EU) No 2017/1569 제2조(3)에 비추어, 임상시험용 의약품이 임상시험용 의약품 GMP와 임상시험 승인에 따라 제조되도록 보장하는 데 필요한 모든 필수 참조 문서를 모아 담는다. 제품 규격 문서는 의약품 품질시스템의 필수 요소 중 하나이다.

Products specification file, in light of Article 2(3) of Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569, brings together and contains all of the essential reference documents to ensure that investigational medicinal products are manufactured according to good manufacturing practice for investigational medicinal products and the clinical trial authorisation. The products specification files is one of the essential elements of pharmaceutical quality system.

제품 규격 문서 중 해당 부분은 임상시험에 쓸 임상시험용 의약품의 첫 배치 제조를 시작할 때 이용할 수 있어야 한다.

Applicable sections of the product specification file should be available at the start of manufacturing of the first batch of investigational medicinal product for a clinical trial.

제품 규격 문서는 제품 개발이 진행됨에 따라 지속적으로 갱신하여야 하며, 이전 판에 대한 적절한 추적성을 보장하여야 한다. 제품 규격 문서에는 최소한 다음 문서가 포함되거나 참조되어야 한다.

The product specification file should be continually updated as development of the product proceeds, ensuring appropriate traceability to the previous versions. It should include or refer to at least the following documents:

이 문서 목록은 모든 것을 망라한 것도 아니고 배타적인 것도 아니다.

This list of documents is neither exhaustive nor exclusive.

제품 규격 문서의 내용은 제품과 개발 단계에 따라 달라진다.

The contents of the product specification file will vary depending on the product and the stage of development.

서로 다른 제조 단계가 서로 다른 QP(Qualified Person)의 책임 아래 서로 다른 장소에서 수행되는 경우, 각 장소의 활동과 관련된 정보로 한정한 별도의 문서를 유지하는 것이 허용된다.

Where different manufacturing steps are carried out at different locations under the responsibility of different qualified persons, it is acceptable to maintain separate files limited to information of relevance to the activities at the respective locations.

제조소는 관련 활동을 수행할 수 있도록 변경 사항을 포함하여 제품 규격 문서의 필요한 문서에 접근할 수 있어야 한다.

The manufacturing site should have access to the necessary documentation of the product specification file, including changes, to enable the relevant activities to be performed.

작업원에 관한 요건은 위원회 위임규정 (EU) No 2017/1569 제6조에 정의되어 있다. 적절한 경우 EudraLex, Volume 4, Part I, 제2장도 고려하여야 한다.

The requirements as regards the personnel are defined in Article 6 of Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569. The EudraLex, Volume 4, Part I, Chapter 2 should also be taken into account as appropriate.

임상시험용 의약품의 제조, 수입, 보관 또는 취급에 관여하는 모든 작업원은 이러한 유형의 제품에 특유한 요건에 대하여 적절히 교육훈련을 받아야 한다.

All personnel involved with the manufacture, import, storage or handling of investigational medicinal products should be appropriately trained in the requirements specific to these types of product.

임상시험용 의약품의 제조 또는 수입에 관여하는 인원이 적더라도, 배치마다 생산과 품질관리를 책임지는 사람을 따로 두어야 한다.

Even where the number of staff involved in the manufacturing or import of investigational medicinal products is small, there should be, for each batch, separate people responsible for production and quality control.

QP는 규정 (EU) No 536/2014 제61조(2)(b)에 따라 지침 2001/83/EC 제49조(2) 및 (3)에 규정된 자격 조건을 충족하여야 한다.

The qualified person has to fulfil the conditions of qualification set out in Article 49(2) and (3) of Directive 2001/83/EC, as per Article 61(2)(b) of Regulation (EU) No 536/2014.

QP의 책임은 규정 (EU) No 536/2015 제62조에 규정되어 있으며, 위원회 위임규정 (EU) No 2017/1569 제12조에 더 자세히 규정되어 있다.

The responsibilities of the qualified person are set out in Article 62 of Regulation (EU) No 536/2015 and further elaborated in Article 12 of Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569.

임상시험에 사용할 임상시험용 의약품 완제 배치를 인증하는 QP는 GMP 요건을 충족하는 시스템이 갖추어져 있는지 확인하여야 하며, 해당 배치의 의약품 개발, 임상시험 과정 및 공급망에 대한 폭넓은 지식을 갖추어야 한다.

The qualified person that certifies the finished batch of investigational medicinal products for use in the clinical trial should ensure that there are systems in place that meet the requirements of good manufacturing practice and should have a broad knowledge of pharmaceutical development, clinical trial processes and supply chain of the batch concerned.

임상시험용 의약품은 독성, 역가 또는 감작성이 완전히 파악되지 않았을 수 있으며, 이 때문에 교차오염의 모든 위험을 최소화할 필요성이 더욱 커진다. 설비와 시설의 설계, 세척 후 적용할 검사/시험 방법 및 허용 한도는 이러한 위험의 성격을 반영하여야 하며, EudraLex, Volume 4, Part I, 제3장 및 제5장에 기술된 품질위험관리 원칙을 고려하여야 한다.

The toxicity, potency or sensitising potential may not be fully understood for investigational medicinal products and this reinforces the need to minimise all risks of cross-contamination. The design of equipment and premises, inspection/test methods and acceptance limits to be used after cleaning should reflect the nature of these risks and take account of the quality risk management principles detailed in EudraLex, Volume 4, Part I, Chapters 3 and 5.

적절한 경우 캠페인 생산을 고려하여야 한다. 세척 용매를 선택할 때에는 제품의 용해도를 고려하여야 한다.

Consideration should be given to campaign manufacturing, where appropriate. Account should be taken of the solubility of the product in decisions about the choice of cleaning solvent.

제조되는 임상시험용 의약품이 제기하는 교차오염 위험을 평가하고 관리하기 위하여, 역가 및 독성학적 평가를 포함하는 품질위험관리 과정을 사용하여야 한다. 고려하여야 할 요소는 다음과 같다.

A quality risk management process, which includes a potency and toxicological evaluation, should be used to assess and control the cross-contamination risks presented by the investigational medicinal products manufactured. Factors that should be taken into account include:

시설과 설비는 EudraLex, Volume 4, Annex 15에 따라 적격성 평가를 받아야 한다.

Premises and equipment are expected to be qualified in accordance with EudraLex, Volume 4, Annex 15.

문서는 EudraLex, Volume 4, Part I, 제4장에 기술된 원칙에 따라 작성하고 관리하여야 한다. GMP 준수를 입증하는 데 필요한 지시서와 기록서의 보존 기간은, 해당되는 경우 위원회 위임규정 (EU) No 2017/1569 제8조의 요건을 준수하면서 문서 유형에 따라 정하여야 한다. 위 위임규정 제8조(1)에 따라 문서는 제품 규격 문서와 일치하여야 한다. 제품 규격 문서의 일부인 문서는 위임규정 제8조(3)이 요구하는 바에 따라 최소 5년 동안 보존하여야 한다.

Documentation should be generated and controlled in line with the principles detailed in EudraLex, Volume 4, Part I, Chapter 4. The retention period for instructions and records required to demonstrate compliance with good manufacturing practice should be defined according to the type of document while complying with the requirement of Article 8 of Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569, where relevant. In line with Article 8(1) of the above mentioned Delegated Regulation the documentation shall be consisted with the Product Specification File. Documents which are part of the Products Specification File shall be retained for the period of at least 5 years as required by Article 8(3) of the Delegated Regulation.

의뢰자는 규정 (EU) No 536/2014 제58조에 따라 임상시험 기본 문서철(clinical trial master file)의 문서 보존에 대한 특정한 책임이 있으며, 그 문서를 임상시험 종료 후 최소 25년 동안 보존하여야 한다. 의뢰자와 제조업자가 같은 주체가 아닌 경우, 의뢰자는 임상시험 기본 문서철을 보존하여야 하는 의뢰자의 요건을 충족하기 위하여 제조업자와 적절한 약정을 맺어야 한다. 그러한 문서의 보존에 관한 약정과 보존할 문서의 유형은 의뢰자와 제조업자 간의 계약서에 정하여야 한다.

The sponsor has specific responsibilities for document retention of the clinical trial master file according to Article 58 of Regulation (EU) No 536/2014 and is required to retain such documentation for at least 25 years after the end of the trial. If the sponsor and the manufacturer are not the same entity, the sponsor has to make appropriate arrangements with the manufacturer to fulfil the sponsor’s requirement to retain the clinical trial master file. Arrangement for retention of such documents and the type of documents to be retained should be defined in an agreement between the sponsor and manufacturer.

출발물질, 1차 포장재, 중간제품, 벌크제품 및 완제품의 기준 및 시험방법, 제조처방, 그리고 공정 및 포장 지시서는 현재의 지식 수준에서 가능한 한 포괄적이어야 한다. 이들은 개발 중에 재평가하고 필요에 따라 갱신하여야 한다. 각 새 판은 최신 데이터, 현재 사용하는 기술, 규제 및 약전의 변화를 반영하여야 하며, 이전 문서에 대한 추적성이 있어야 한다. 모든 변경은 문서화된 절차에 따라 수행하여야 하며, 그 절차는 안정성 및 생물학적동등성 등 제품 품질에 미치는 영향을 다루어야 한다. 지시서 및 그 변경의 승인 절차에는 제조소의 책임 있는 작업원이 포함되어야 한다.

Specifications for starting materials, immediate packaging materials, intermediate products, bulk products and finished products, manufacturing formulae and processing and packing instructions should be as comprehensive as possible given the current state of knowledge. They should be re-assessed during development and updated as necessary. Each new version should take into account the latest data, current technology used, regulatory and pharmacopoeial developments and should allow traceability to the previous document. Any changes should be carried out according to a written procedure which should address any implications for product quality such as stability and bioequivalence. The approval process for instructions and changes thereof shall include responsible personnel at the manufacturing site.

변경 사유는 기록하여야 하며, 변경이 제품 품질과 진행 중인 임상시험에 미치는 결과는 조사하고 완전히 문서화하여야 한다.

Rationales for changes should be recorded and the consequences of a change on product quality and on any on-going clinical trials should be investigated and fully documented.

제조업자는 임상시험용 의약품 주문서를 배치 문서의 일부로 보존하여야 한다. 주문서는 일정 수량 단위의 가공 및/또는 포장 및/또는 그 배송을 요청하는 것이어야 하며, 의뢰자 또는 의뢰자를 대리하여 제조업자에게 발행되어야 한다. 주문서는 전자적 수단으로 전송될 수 있으나 서면이어야 하며, 모호함이 없도록 충분히 정확하여야 한다. 주문서는 의뢰자 또는 그 대리인이 공식적으로 승인하여야 하며, 적절한 경우 제품 규격 문서와 관련 임상시험 계획서를 참조하여야 한다.

The manufacturer should retain the order for investigational medicinal products as part of the batch documentation. The order should request the processing and/or packaging of a certain number of units and/or their distribution and be given by or on behalf of the sponsor to the manufacturer. The order should be in writing, though it may be transmitted by electronic means, and be precise enough to avoid any ambiguity. It should be formally authorised by the sponsor or his representative and refer to the product specification file and the relevant clinical trial protocol as appropriate.

모든 제조 작업 또는 공급에 대하여, 제품 규격 문서에 상세히 기술된 해당 임상시험 정보를 사용하여 작성한 명확하고 적절한 지시서와 기록서가 있어야 한다. 기록서는 품목허가를 받은 후 일상 제조에 사용할 문서의 최종본을 작성하는 데 특히 중요하다.

For every manufacturing operation or supply there should be clear and adequate written instructions and written records which are prepared using the specific clinical study information detailed in the product specification file. Records are particularly important for the preparation of the final version of the documents to be used in routine manufacture once the marketing authorisation is granted.

제품 규격 문서의 관련 정보를 사용하여 가공, 포장, 품질관리 시험 및 보관(보관 조건 포함)에 관한 상세한 지시서를 작성하여야 한다.

The relevant information in the product specification file should be used to draft the detailed written instructions on processing, packaging, quality control testing, and storage, including storage conditions.

임상시험용 의약품은 보통 임상시험에 참여하는 시험대상자마다 개별적으로 포장된다. 포장할 단위 수는 품질관리 수행과 보관할 보존 검체에 필요한 단위를 포함하여 포장 작업 시작 전에 정하여야 한다. 공정의 각 단계에서 필요한 각 제품의 정확한 수량이 산출되었는지 보장할 수 있도록 충분한 수량 대조(reconciliation)를 하여야 한다.

Investigational medicinal products are normally packed in an individual way for each subject included in the clinical trial. The number of units to be packaged should be specified prior to the start of the packaging operations, including units necessary for carrying out quality control and for any retention samples to be kept. Sufficient reconciliations should take place to ensure that the correct quantity of each product required has been accounted for at each stage of processing.

절차서에는 임상시험용 의약품 포장에 사용하는 무작위배정 코드의 규격, 생성, 시험, 보안, 배포, 취급 및 보존과 코드 해제 방식을 기술하여야 한다. 적절한 기록을 유지하여야 한다.

Procedures should describe the specification, generation, testing, security, distribution, handling and retention of any randomisation code used for packaging investigational medicinal products as well as code-break mechanism. Appropriate records should be maintained.

배치 기록서는 작업 순서를 정확히 확인할 수 있을 만큼 충분히 상세하게 작성하여야 한다. 이 기록서에는 사용한 절차와 이루어진 변경의 타당성을 입증하고, 제품에 대한 지식을 높이며, 제조 작업을 발전시키고, 미리 정한 요건으로부터의 일탈을 문서화하는 관련 비고를 모두 기재하여야 한다.

Batch records should be kept in sufficient detail for the sequence of operations to be accurately determined. These records should contain any relevant remarks which justify procedures used and any changes made, enhance knowledge of the product, develop the manufacturing operations and document deviations from predefined requirements.

제조업자는 위원회 위임규정 (EU) No 2017/1569 제8조(3)에 규정된 바와 같이, 해당 배치를 사용한 마지막 임상시험이 완료되거나 공식적으로 중단된 후 최소 5년 동안 배치 제조 기록서를 보존하여야 한다.

Batch manufacturing records should be retained by the manufacturer for at least 5 years after the completion or formal discontinuation of the last clinical trial in which the batch was used as set out in Article 8(3) of Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569.

기준 및 시험방법과 품질관리 점검에는 포장재 배치 간 외관 차이로 인한 의도하지 않은 눈가림 해제를 방지하는 조치가 포함되어야 한다.

Specifications and quality control checks should include measures to guard against unintentional unblinding due to changes in appearance between different batches of packaging materials.

개발 중에 핵심 변수를 파악하여야 하며, 공정은 주로 공정관리로 관리하여야 한다. 잠정적인 생산 변수와 공정관리는 이전 개발 작업에서 얻은 경험을 포함한 사전 경험으로부터 도출할 수 있다. 필요한 지시서를 작성하고 이를 생산에서 얻은 경험에 맞추어 지속적으로 조정하려면 핵심 작업원의 신중한 검토가 필요하다. 파악하고 관리하는 변수는 당시 이용 가능한 지식에 근거하여 타당성을 입증할 수 있어야 한다.

During development critical parameters should be identified and in-process controls primarily used to control the process. Provisional production parameters and in-process controls may be deduced from prior experience, including that gained from earlier development work. Careful consideration by key personnel is called for in order to formulate the necessary instructions and to adapt them continually to the experience gained in production. Parameters identified and controlled should be justifiable based on knowledge available at the time.

위임규정 제9조(3)에 따라, 제조 공정은 일상 생산에 필요한 정도까지 밸리데이션할 필요는 없으나, 제품 개발 단계를 고려하여 적절한 범위에서 전체적으로 밸리데이션하여야 한다. 이는 EudraLex, Volume 4, Annex 15에 기술된 요건에 따라 문서화하여야 한다. 위원회 위임규정 (EU) No 2017/1569 제9조(3)은 또한 제조업자가 시험대상자의 안전과 임상시험에서 생성되는 임상시험 데이터의 신뢰성 및 완건성을 보호하는 공정 단계를 파악하여야 한다고 규정한다.

In line with Article 9(3) of Delegated Regulation, the manufacturing process is not to be validated to the extent necessary for routine production but shall be validated in its entirety, as far as is appropriate taking into account the stage of product development. It should be documented in accordance with the requirements detailed in EudraLex, Volume 4, Annex 15. Article 9(3) of Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569 states also that the manufacturer shall identify the process steps that safeguard the safety of the subject and the reliability and robustness of the clinical trial data generated in the clinical study.

교차오염을 방지하기 위하여, 문서화된 세척 절차와 세척 공정을 확인하는 분석 방법을 갖추어야 한다.

To avoid cross-contamination, written cleaning procedures and analytical methods to verify the cleaning process should be available.

무균 제품의 경우, 멸균 공정의 밸리데이션은 허가된 의약품과 같은 수준이어야 하며, EudraLex, Volume 4, Annex 1에 기술된 무균 의약품 제조 원칙을 고려하여야 한다. 마찬가지로, 필요한 경우 이 분야의 기존 지침에 정의된 과학적 원칙과 기법에 따라 바이러스 불활화/제거 및 생물학적 기원의 기타 불순물 제거를 입증하여, 생명공학 유래 제품과 생물의약품의 안전성을 보장하여야 한다.

For sterile products, the validation of sterilising processes should be of the same standards as for authorised medicinal products and take account of the principles for the manufacture of sterile medicinal products detailed EudraLex, Volume 4, Annex 1. Likewise, when required, virus inactivation/removal and removal of other impurities of biological origin should be demonstrated, to assure the safety of biotechnologically derived and biological products by following the scientific principles and techniques defined in the available guidance in this area.

배치 크기가 작은 경우 무균 공정의 밸리데이션에는 특별한 문제가 있으며, 이 경우 충전 단위 수는 생산에서 충전하는 최대 수로 할 수 있다. 실행 가능하고 그 밖에 공정 모의와 부합한다면, 얻은 결과에 대한 신뢰도를 높이기 위하여 더 많은 단위에 배지를 충전하여야 한다. 충전과 밀봉은 수동 또는 반자동 작업인 경우가 많아 무균성에 큰 어려움을 주므로, 작업자 교육훈련과 개별 작업자의 무균 기법 밸리데이션에 더욱 주의를 기울여야 한다.

Validation of aseptic processes presents special problems where the batch size is small; in these cases, the number of units filled may be the maximum number filled in production. If practicable, and otherwise consistent with simulating the process, a larger number of units should be filled with media to provide greater confidence in the results obtained. Filling and sealing is often a manual or semi-automated operation presenting great challenges to sterility so enhanced attention should be given to operator training and validating the aseptic technique of individual operators.

제품을 변형한 경우, 그 변경이 제품의 원래 품질 특성을 유의하게 바꾸지 않음을 입증하는 데이터(예: 안정성, 비교 용출 또는 생체이용률)가 있어야 한다.

If a product is modified, data should be available (e.g. stability, comparative dissolution or bioavailability) to demonstrate that these changes do not significantly alter the original quality characteristics of the product.

원래 포장에 든 대조약에 표시된 사용기한은, 동등한 보호를 제공하지 못하거나 제품과 적합하지 않을 수 있는 다른 용기에 재포장한 제품에는 적용되지 않을 수 있다. 제품의 특성, 용기의 특성 및 제품이 놓일 수 있는 보관 조건을 고려한 적절한 재시험일을 의뢰자가 또는 의뢰자를 대리하여 정하여야 한다. 그 날짜는 타당성이 입증되어야 하며, 원래 포장의 사용기한보다 늦어서는 안 된다. 사용기한 설정과 임상시험 기간은 서로 맞아야 한다.

The expiry date stated for the comparator product in its original packaging might not be applicable to the product where it has been repackaged in a different container that may not offer equivalent protection, or be compatible with the product. A suitable retest date, taking into account the nature of the product, the characteristics of the container and the storage conditions to which the product may be subjected, should be determined by or on behalf of the sponsor. Such a date should be justified and must not be later than the expiry date of the original package. There should be compatibility of expiry dating and clinical trial duration.

눈가림 목적으로 재포장하거나 오버인캡슐레이션한 대조약의 참고 검체는, 추가 공정 단계가 안정성에 영향을 줄 수 있거나 품질 결함 조사 시 확인 목적으로 필요할 수 있고 이는 시판품 보존 검체로 대신할 수 없으므로, 추가 공정을 대표하는 시점에 채취하여 보관하여야 한다.

A reference sample of comparator product, which has been repackaged or over encapsulated for blinding purposes, should be taken at a point representative of the additional processing and retained, as the additional processing step could have an impact on stability or be needed for identification purposes in the event of a quality defect investigation, which would not be covered by the commercial retained sample.

제품을 눈가림하는 경우, 눈가림이 이루어지고 유지되도록 하면서도 필요한 때에는 눈가림 작업 전 제품의 배치 번호를 포함하여 "눈가림된" 제품을 식별할 수 있게 하는 시스템을 갖추어야 한다. 응급 시에는 제품을 신속하게 식별할 수도 있어야 한다.

Where products are blinded, systems should be in place to ensure that the blind is achieved and maintained while allowing for identification of "blinded" products, when necessary, including batch numbers of the products before the blinding operation. Rapid identification of product should also be possible in an emergency.

제조업자가 무작위배정 코드 생성 책임을 위임받은 경우, 제조업자는 임상시험용 의약품을 공급하기 전에 해당 임상시험 실시기관의 적절한 책임 인력이 눈가림 해제 정보를 이용할 수 있도록 하여야 한다.

Where the manufacturer has been delegated the responsibility for generation of randomisation codes, the manufacturer should enable that unblinding information is available to the appropriate responsible investigator site personnel before investigational medicinal products are supplied.

제품을 눈가림하는 경우, 눈가림이 유지되도록 부여하는 사용기한은 사용기한이 가장 짧은 제품의 사용기한으로 기재하여야 한다.

Where products are blinded, the expiry date assigned should be stated at the expiry of the shortest dated product so that the blinding is maintained.

임상시험용 의약품을 포장하는 동안 같은 포장 라인에서 서로 다른 제품을 동시에 취급해야 할 수 있다. 제품이 의도하지 않게 섞이는 위험(혼동)은 적절한 절차 및/또는 적절한 경우 전용 설비, 그리고 관련 작업원 교육훈련을 통해 최소화하여야 한다. 문서는 모든 포장 작업 중 적절한 분리가 유지되었음을 입증하기에 충분하여야 한다.

During packaging of investigational medicinal products, it may be necessary to handle different products on the same packaging line at the same time. The risk of product unintentional mixing (mix-ups) must be minimised by using appropriate procedures and/or specialised equipment as appropriate and relevant staff training. Documentation must be sufficient to demonstrate that appropriate segregation has been maintained during any packaging operations.

임상시험용 의약품의 포장과 표시는 허가된 의약품보다 더 복잡하고 오류가 생기기 쉬우며 그 오류를 발견하기도 더 어려울 가능성이 크고, 외관이 비슷한 눈가림 제품을 사용하는 경우에 특히 그렇다. 따라서 수량 대조, 라인 클리어런스, 적절히 교육받은 작업원에 의한 공정관리 점검 등 표시 오류 방지 조치를 강화하여야 한다.

Packaging and labelling of investigational medicinal products are likely to be more complex and more liable to errors which are also harder to detect than for authorised medicinal products, particularly when blinded products with similar appearance are used. Precautions against mislabelling such as reconciliation, line clearance, in-process control checks by appropriately trained staff should accordingly be intensified.

포장은 임상시험용 의약품이 운송 중과 중간 목적지에서 보관하는 동안 양호한 상태를 유지하도록 보장하여야 한다. 운송 중 외부 포장이 개봉되거나 훼손되면 이를 쉽게 알아볼 수 있어야 한다.

The packaging must ensure that the investigational medicinal product remains in good condition during transport and storage at intermediate destinations. Any opening or tampering of the outer packaging during transport should be readily discernible.

재포장 작업은 규정 (EU) No 536/2014 제61조(5)(a)의 요건을 충족하는 병원, 보건소 또는 의원의 권한 있는 인력이 수행할 수 있다.

Re-packaging operations may be performed by authorised personnel at a hospital, health centre or clinic that meet the requirements of Article 61(5)(a) of Regulation (EU) No 536/2014.

임상시험용 의약품의 표시는 규정 (EU) No 536/2014 제66조, 제67조, 제68조 및 제69조의 요건을 준수하여야 한다. 표시에 기재하여야 할 정보 목록은 같은 규정 Annex VI에 규정되어 있다.

Labelling of investigation medicinal products shall comply with the requirements of Article 66, 67, 68 and 69 of Regulation (EU) No 536/2014. A list of information which shall appear on the labelling is set out in Annex VI to the said Regulation.

표시 작업은 규정 (EU) No 536/2014 제61조(1)의 요건을 준수하는 허가받은 제조소에서 수행하여야 한다.

The labelling operation should be performed at an authorised manufacturing site that complies with the requirements of Article 61(1) of Regulation (EU) No 536/2014.

사용기한을 변경해야 하는 경우, 임상시험용 의약품에 추가 라벨을 부착하여야 한다. 이 추가 라벨에는 새 사용기한을 기재하고 배치 번호와 임상시험 참조 번호를 다시 기재하여야 한다. 추가 라벨은 기존 사용기한 위에 덧붙일 수 있으나, 품질관리상의 이유로 원래 배치 번호 위에는 덧붙여서는 안 된다.

If it becomes necessary to change the expiry date, an additional label should be affixed to the investigational medicinal product. This additional label should state the new expiry date and repeat the batch number and clinical trial reference number. It may be superimposed on the old expiry date, but for quality control reasons, not on the original batch number.

재표시 작업은 GMP 원칙과 특정 표준작업지침서에 따라 적절히 교육받은 작업원이 수행하여야 하며, 두 번째 사람이 확인하여야 한다. 이 추가 표시는 배치 기록서에 적절히 문서화하여야 한다. 실수를 방지하기 위하여 추가 표시 작업은 다른 작업과 칸막이로 나뉘거나 분리된 구역에서 수행하여야 한다. 작업 시작과 종료 시 라인 클리어런스를 수행하고 라벨 수량 대조를 하여야 한다. 수량 대조 중 발견된 모든 차이는 출하 전에 조사하고 그 원인을 밝혀야 한다.

The re-labelling operation should be performed by appropriately trained staff in accordance with good manufacturing practice principles and specific standard operating procedures and should be checked by a second person. This additional labelling should be properly documented in the batch records. To avoid mistakes the additional labelling activity should be carried out in an area which is partitioned or separated from other activities. A line clearance at the start and end of activity should be carried out and label reconciliation performed. Any discrepancies observed during reconciliation should be investigated and accounted for before release.

재표시 작업은 규정 (EU) No 536/2014 제61조(5)(a)의 요건을 충족하는 병원, 보건소 또는 의원의 권한 있는 인력이 수행할 수 있다.

The re-labelling operation may be performed by authorised personnel at a hospital, health centre or clinic that meet the requirements of Article 61(5)(a) of Regulation (EU) No 536/2014.

위원회 위임규정(EU) 2017/1569 제10조에 따라, 제조업자는 필요한 자격을 갖추고 제조와 독립된 사람의 권한 아래에 있는 품질관리 시스템을 수립하고 유지하여야 한다.

According to Article 10 of Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569, the manufacturer is required to establish and maintain a quality control system placed under the authority of a person who has the requisite qualifications and is independent of production.

공정이 표준화되거나 완전히 밸리데이션되지 않았을 수 있으므로, 각 배치가 시험 시점에 승인된 기준 및 시험방법에 적합함을 보증하는 데 시험이 더욱 중요해진다.

As processes may not be standardised or fully validated, testing takes on more importance in ensuring that each batch meets the approved specification at the time of testing.

대조약을 포함한 임상시험용 의약품의 품질관리는 규정(EU) 536/2014 제25조에 따라 제출되어 회원국이 승인한 정보에 따라 수행하여야 한다.

Quality control of the investigational medicinal product, including comparator product, should be performed in accordance with the information submitted according to Article 25 of Regulation (EU) No 536/2014, as authorised by the Member State.

눈가림의 유효성 확인을 수행하고 기록하여야 한다.

Verification of the effectiveness of blinding should be performed and recorded.

임상시험용 의약품 검체의 보관 기간은 위원회 위임규정(EU) 2017/1569 제10조제4항의 요건을 충족하여야 한다.

Retention periods for samples of investigational medicinal products have to fulfil the requirements of Article 10(4) of Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569.

검체는 두 가지 목적으로 보관한다. 첫째는 향후 분석 시험을 위한 검체를 제공하기 위함이고, 둘째는 제품 품질 결함 조사에 사용할 수 있는 완제 임상시험용 의약품의 견본을 제공하기 위함이다. 따라서 검체는 다음 두 범주로 나눌 수 있다.

Samples are retained to fulfil two purposes: firstly, to provide a sample for future analytical testing, and secondly, to provide a specimen of the finished investigational medicinal product which may be used in the investigation of a product quality defect. Samples may therefore fall into two categories:

• 참고 검체: 필요할 때 분석할 목적으로 보관하는 출발물질, 포장재 또는 완제품 배치의 검체. 안정성이 허용하는 경우, 중요한 중간 단계(예: 분석 시험과 출하가 필요한 단계, 또는 제조업자의 관리 범위 밖으로 운송되는 중간체)의 참고 검체를 보관하여야 한다.
• 보존 검체: 완제품 배치에서 채취한 완전 포장 단위의 검체. 이는 확인 목적으로 보관한다. 예를 들어, 해당 배치의 유효기간 중 필요가 생길 경우 제형·외관, 포장, 표시기재, 첨부문서, 배치 번호, 사용기한을 확인하기 위한 것이다.

• Reference sample: a sample of a batch of starting material, packaging material or finished product which is stored for the purpose of being analysed should the need arise. Where stability permits, reference samples from critical intermediate stages, e.g. those requiring analytical testing and release, or intermediates which are transported outside of the manufacturer's control, should be kept.
• Retention sample: a sample of a fully packaged unit from a batch of finished product. It is stored for identification purposes. For example, presentation, packaging, labelling, package leaflet, batch number, expiry date should the need arise during the shelf life of the batch concerned.

예외적인 상황에서는 이중 검체를 보관하지 않고도 이 요건을 충족할 수 있다(예: 한 배치의 소량을 서로 다른 시장용으로 포장하는 경우 또는 매우 고가의 의약품을 제조하는 경우).

There may be exceptional circumstances where this requirement can be met without retention of duplicate samples, e.g. where small amounts of a batch are packaged for different markets or in the production of very expensive medicinal products.

보존 검체의 경우, 최종 포장과 관련된 정보를 서면, 사진 또는 전자 기록으로 보관하는 것이 허용되며, 다만 그러한 기록이 제품 사용과 관련된 조사를 할 수 있을 만큼 충분한 정보(예: 포장, 표시기재 및 모든 동봉 문서의 견본)를 제공하여야 한다. 전자 기록의 경우, 해당 시스템은 EudraLex Volume 4 Annex 11의 요건을 준수하여야 한다.

For retention samples it is acceptable to store information related to the final packaging as written, photographic or electronic records, if such records provide sufficient information, e.g. examples of packaging, labelling and any accompanying documentation to permit investigations associated with the use of the product. In case of electronic records, the system should comply with the requirements of EudraLex, Volume 4, Annex 11.

참고 검체와 보존 검체가 동일한 형태(즉, 완전 포장 단위)로 제공되는 경우, 두 검체는 서로 대체 가능한 것으로 볼 수 있다.

Where reference samples and retention samples are presented identically, i.e. as fully packaged units, the samples may be regarded as interchangeable.

원래 포장 상태이고 EU 내 허가된 공급망에서 조달한 비눈가림 대조약인 임상시험용 의약품, 또는 EU 회원국 규제당국이나 유럽연합 집행위원회가 부여한 품목허가를 보유한 제품에 대해서는 검체를 요구하지 않는다.

Samples are not expected of an investigational medicinal product which is an unblinded comparator in its original packaging and sourced from the authorised supply chain in the EU or of a product which holds a marketing authorisation granted by a national competent authority in the EU or by the European Commission.

검체의 보관 장소는 의뢰자와 제조업자 간 기술 계약서에 규정하여야 하며, 규제당국이 적시에 접근할 수 있어야 한다.

The storage location of samples should be defined in a technical agreement between the sponsor and the manufacturer(s) and should allow timely access by the competent authorities.

완제품의 참고 검체는 EU 내, 또는 임상시험용 의약품 제조업자가 최소한 EU가 정한 기준과 동등한 GMP 기준을 적용하도록 보장하기 위해 EU가 수출국과 적절한 협정을 맺은 제3국에서 규정된 보관 조건으로 보관하여야 한다. 예외적인 상황에서는 완제품의 참고 검체를 제조업자가 다른 제3국에서 보관할 수 있으며, 이 경우 그 타당성을 입증하고 의뢰자, EU 내 수입자 및 해당 제3국 제조업자 간 기술 계약서에 문서화하여야 한다.

Reference samples of finished product should be stored under defined storage conditions in the EU or in a third country where appropriate arrangements have been made by the Union with the exporting country to ensure that the manufacturer of the investigational medicinal product applies standards of good manufacturing practice at least equivalent to those laid down by the Union. In exceptional circumstances, the reference samples of the finished product may be stored by the manufacturer in another third country, in which case this should be justified and documented in a technical agreement between the sponsor, the importer in the EU and that manufacturer in the third country.

참고 검체는 회원국이 승인한 임상시험용 의약품 자료(IMPD)에 규정된 모든 핵심품질특성 시험을 최소 두 번 수행할 수 있을 만큼 충분한 양이어야 한다. 이에 대한 예외는 회원국 규제당국에 타당성을 입증하고 합의를 받아야 한다.

The reference sample should be of sufficient size to perform, on at least two occasions, all critical quality attribute tests as defined in the investigational medicinal product dossier authorised by the Member State. Any exception to this should be justified to, and agreed with, the national competent authority.

임상시험용 의약품은 QP가 규정(EU) 536/2014 제62조제1항에 따라 규정(EU) 536/2014 제63조제1항 및 제3항의 요건과 위원회 위임규정(EU) 2017/1569 제12조에 규정된 요건이 충족되었음을 인증한 후에만 출하하여야 한다.

Release of investigational medicinal products should not occur until after the qualified person has certified in line with Article 62(1) of Regulation (EU) No 536/2014 that the requirements of Article 63(1) and (3) of Regulation (EU) No 536/2014 and those set out in Article 12 of the Commission Delegated Regulation (EU) No 2017/1569 are met.

임상시험용 의약품과 관련한 QP의 직무는 발생할 수 있는 여러 상황에 따라 달라지며, 이는 아래와 같다.

The duties of the qualified person in relation to investigational medicinal products are affected by the different circumstances that can arise and are referred to below:

• i. EU 내에서 제조되었으나 EU 품목허가 대상이 아닌 제품: 직무는 규정(EU) 536/2014 제62조 및 위임규정 제12조제1항(a)에 규정되어 있다.
• ii. 지침 2001/83/EC 제80조(b)에 따라 EU 내 공개 시장에서 조달하고, 제조 원산지와 관계없이 EU 규제당국이 부여한 품목허가 대상인 제품: 직무는 위에 기술한 것과 같다. 다만, 인증 범위는 제품이 임상시험 승인 내용에 부합하는지, 그리고 제조업자가 눈가림, 임상시험별 포장 및 표시기재를 목적으로 수행한 후속 처리가 그에 부합하는지를 보증하는 것으로 한정할 수 있다.
• iii. 제3국에서 직접 수입한 제품: 직무는 규정(EU) 536/2014 제62조 및 위임규정 제12조제1항(b)에 규정되어 있다. 임상시험용 의약품을 제3국에서 수입하고 그 제품이 EU와 해당 국가 간에 체결된 협정(예: 상호인정협정(MRA))의 대상인 경우, 그러한 협정이 임상시험용 의약품에 대해 시행되고 있다면 동등한 GMP 기준이 적용된다. MRA가 없는 경우, QP는 제조업자가 운영하는 품질 시스템에 대한 지식을 통해 동등한 GMP 기준이 적용되는지 판단하여야 한다. 이러한 지식은 보통 제조업자의 품질 시스템에 대한 감사를 통해 얻는다. 어느 경우든, QP는 제3국 제조업자가 제공한 문서를 근거로 인증할 수 있으며, 인증 근거를 문서화하여야 한다.

• i. Product manufactured within the EU but not subject to an EU marketing authorisation: the duties are laid down in Article 62 of Regulation (EU) No 536/2014 and Article 12(1)(a) of the Delegated Regulation;
• ii. Product sourced from the open market within the EU in accordance with Article 80(b) of Directive 2001/83/EC and subject to a marketing authorisation granted by a competent authority in the EU, regardless of manufacturing origin: the duties are as described above. However, the scope of the certification can be limited to assuring that the products are in accordance with the authorisation of the clinical trial and any subsequent processing carried out by the manufacturer for the purpose of blinding, trial-specific packaging and labelling.
• iii. Product imported directly from a third country: the duties are laid down in Article 62 of Regulation (EU) No 536/2014 and Article 12(1)(b) of Delegated Regulation. Where investigational medicinal products are imported from a third country and they are subject to agreements concluded between the Union and that country, such as a Mutual Recognition Agreement (MRA), equivalent standards of good manufacturing practice apply provided any such agreement is operational for investigational medicinal products. In the absence of a MRA, the qualified person should determine that equivalent standards of good manufacturing practice apply through knowledge of the quality system employed at the manufacturer. This knowledge is normally acquired through audit of the manufacturer's quality systems. In either case, the qualified person may then certify on the basis of documentation supplied by the manufacturer in the third country and document the rationale for certification.

제품 규격 파일의 정보는 QP가 특정 배치의 인증 및 출하 적합성을 평가하는 근거가 되어야 하며, 따라서 QP가 이를 열람할 수 있어야 한다.

The information in the product specification file should form the basis for assessment of the suitability for certification and release of a particular batch by the qualified person and should therefore be accessible to him or her.

출하 전 인증을 위한 QP의 각 배치 평가는 EudraLex Volume 4 Annex 16에 상세히 기술된 원칙을 고려하여야 하며, 필요에 따라 다음을 포함할 수 있다.

Assessment by the qualified person of each batch for certification prior to release should take account of the principles detailed in EudraLex, Volume 4, Annex 16 and may include as appropriate:

• i. 제품 규격 파일, 주문서, 임상시험계획서 및 무작위배정 코드에 적합함을 입증하는 관리 보고서, 공정 중 시험 보고서 및 출하 보고서를 포함한 배치 기록. 이러한 기록에는 모든 일탈 또는 계획된 변경과 그에 따른 추가 점검 및 시험이 포함되어야 하며, 품질 시스템에 따라 권한을 부여받은 직원이 작성을 완료하고 승인하여야 한다.
• ii. 제조 조건,
• iii. 세척 기록,
• iv. 시설의 적격성 평가 상태, 공정 및 방법의 밸리데이션 상태,
• v. 완제 포장품의 검사,
• vi. 해당되는 경우, 수입 후 수행한 분석 또는 시험의 결과,
• vii. 안정성 계획 및 보고서,
• viii. 보관 및 운송 조건의 출처와 확인,
• ix. 제조업자의 품질 시스템에 관한 감사 보고서,
• x. 제조업자가 제3국의 해당 당국으로부터 수출용 임상시험용 의약품 제조 허가를 받았음을 증명하는 문서,
• xi. 해당되는 경우, 품목허가에 관한 규제 요건, 적용되는 GMP 기준 및 GMP 준수에 대한 공식 확인,
• xii. 임상시험용 의약품의 제조, 포장, 표시기재 및 시험 장소를 포함한 공급망의 확인,
• xiii. QP가 알고 있는 것으로서 해당 배치의 품질과 관련된 모든 요소.

• i. Batch records, including control reports, in-process test reports and release reports demonstrating compliance with the product specification file, the order, protocol and randomisation code. These records should include all deviations or planned changes, and any consequent additional checks and tests, and should be completed and endorsed by the staff authorised to do so according to the quality system;
• ii. Production conditions;
• iii. Cleaning records;
• iv. The qualification status of facilities, validation status of processes and methods;
• v. Examination of finished packs;
• vi. The results of any analyses or tests performed after importation, where relevant;
• vii. Stability plan and reports;
• viii. The source and verification of conditions of storage and shipment;
• ix. Audit reports concerning the quality system of the manufacturer;
• x. Documents certifying that the manufacturer is authorised to manufacture investigational medicinal product for export by the appropriate authorities in the third country;
• xi. Where relevant, regulatory requirements for marketing authorisation, good manufacturing practice standards applicable and any official verification of compliance with good manufacturing practice;
• xii. Verification of the supply chain including manufacturing, packaging, labelling and testing sites for the investigational medicinal products;
• xiii. All factors of which the qualified person is aware that are relevant to the quality of the batch.

위 요소들의 관련성은 제품의 원산지 국가, 제조업자, 제품의 상태(즉, EU 또는 제3국 규제당국이 부여한 품목허가의 유무) 및 제품의 개발 단계에 따라 달라진다.

The relevance of the above elements is affected by the country of origin of the product, the manufacturer, the status of the product, i.e. with or without a marketing authorisation granted by competent authorities in the EU or in a third country, and the phase of development of the product.

임상시험용 의약품을 서로 다른 QP의 감독 아래 서로 다른 장소에서 제조하고 포장하는 경우, 배치의 적합성과 관련한 QP 간 책임 분담을 모든 당사자가 공식적으로 합의한 문서에 규정하여야 한다.

Where investigational medicinal products are produced and packaged at different sites under the supervision of different qualified persons, sharing of responsibilities amongst qualified persons in relation to compliance of a batch must be defined in a document formally agreed by all parties.

인증을 뒷받침하기 위해 필요한 경우, QP는 임상시험용 의약품이 제품 품질과 공급망 보안을 유지하는 조건에서 보관·운송되었음을 보장하여야 한다. 해당 상황에는 최종 QP 인증 전에 출하되는 사용기한이 짧은 제품, 또는 재표시기재 및 재포장을 위해 임상시험용 의약품을 허가된 제조업자에게 반송할 가능성이 남아 있는 경우가 포함될 수 있다.

Where required to support certification, the qualified person has to ensure that investigational medicinal products have been stored and transported under conditions to maintain product quality and supply chain security. Relevant situations may include short expiry date products released prior to final qualified person certification, or where return of investigational medicinal products to an authorised manufacturer for re-labelling and re-packaging remains a possibility.

QP는 규정(EU) 536/2014 제61조제5항(a)에 따라 수행된 재포장 또는 재표시기재를 인증할 필요가 없다.

The qualified person is not required to certify re-packaging or re-labelling carried out pursuant to Article 61(5)(a) of Regulation (EU) No 536/2014.

의뢰자가 QP의 인증에 더하여 규제 출하(regulatory release)의 수행을 제조업자에게 위임하는 경우, 그 방식은 의뢰자와 제조업자 간 계약서에 규정하여야 한다. 관련 임상시험 승인 및 변경 정보는 제품 규격 파일에서 참조할 수 있어야 하며, 제조업자는 임상시험에 사용할 제품을 운송하기 전에 필요한 임상시험 승인이 갖추어져 있음을 보장하여야 한다.

Where the manufacturer is delegated by the sponsor to perform the regulatory release in addition to certification by the qualified person, the arrangements should be defined in an agreement between the sponsor and the manufacturer. Relevant clinical trial authorisation and amendment information should be available for reference in the product specification file and the manufacturer should ensure the necessary clinical trial authorisations are in place and prior to shipping product for use in the trial.

QP의 인증 후, 임상시험용 의약품은 제품 품질과 공급망 보안을 유지하는 조건에서 보관·운송하여야 한다.

After certification by the qualified person, investigational medicinal products should be stored and transported under conditions to maintain product quality and supply chain security.

위탁하는 업무는 위임규정 제13조와 EudraLex Volume 4 Part I 제7장에 상세히 기술된 원칙에 따라, 위탁자와 업무를 위탁받는 당사자 간의 서면 계약으로 규정하고 합의하며 관리하여야 한다.

Activities which are outsourced should be defined, agreed and controlled by written contracts between the contract giver and the party to whom the operations are outsourced in accordance with Article 13 of Delegated Regulation and the principles detailed in EudraLex Volume 4, Part I, Chapter 7.

제조, 보관 또는 수입 장소에서 불만을 접수했을 때 취할 조치를 기술한 서면 절차가 있어야 한다. 모든 불만은 문서화하고, 잠재적 품질 결함 또는 기타 문제에 해당하는지 확인하기 위해 평가하여야 한다. 이 절차는 규정(EU) 536/2014 제52조에서 요구하는 바에 따라, 의뢰자가 불만을 평가하여 중대한 위반 보고가 필요한지 판단할 수 있도록 보장하여야 한다.

There should be written procedures describing the actions to be taken upon receipt of a complaint at the manufacturing, storage or importation site. All complaints should be documented and assessed to establish if they represent a potential quality defect or other issue. The procedures should ensure that the sponsor is able to assess the complaints to determine if they justify the reporting of a serious breach, as required by Article 52 of Regulation (EU) No 536/2014.

품질 결함 조사는 EudraLex Volume 4 Part I 제8장에 상세히 기술된 원칙에 따라 수행하여야 한다.

The investigation of quality defect should be performed in accordance with the principles detailed in EudraLex, Volume 4, Part I, Chapter 8.

조사 결론은 제조업자와 의뢰자(서로 다른 경우) 간에 적시에 논의하여야 한다. 여기에는 임상시험, 제품 개발 및 시험대상자에 미칠 수 있는 잠재적 영향을 평가하기 위해 QP와 해당 임상시험 책임자가 참여하여야 한다.

The conclusions of the investigation should be discussed between the manufacturer and the sponsor, if different, in a timely manner. This should involve the qualified person and those responsible for the relevant clinical trial in order to asses any potential impact on the trial, product development and on subjects.

임상시험용 의약품의 회수와 그 회수의 문서화 절차는 위임규정 제14조에 따라 의뢰자가 제조업자(서로 다른 경우)와 협력하여 합의하여야 한다. 제조업자, 시험책임자 및 의뢰자의 대리인은 회수 절차에 따른 자신의 의무를 이해하여야 한다. 임상시험용 의약품의 회수 절차는 EudraLex Volume 4 Part I 제8장에 상세히 기술된 원칙에 따라야 한다.

Procedures for retrieving investigational medicinal products and documenting this retrieval should in line with Article 14 of the Delegated Regulation be agreed by the sponsor in cooperation with the manufacturer, where different. The manufacturer, investigator and the sponsor's representative need to understand their obligations under the retrieval procedure. The procedures for retrieval of investigational medicinal products should be in accordance with the principles detailed in EudraLex, Volume 4, Part I, Chapter 8.

회수를 용이하게 하기 위해, 제조업자가 수행한 출하 운송의 상세한 목록을 유지하여야 한다.

To facilitate recall, a detailed inventory of the shipments made by the manufacturer should be maintained.

반품된 임상시험용 의약품은 명확하게 식별하고, 적절히 관리되는 전용 구역에 보관하여야 한다. 반품된 제품의 재고 기록을 유지하여야 한다.

Returned investigational medicinal products should be clearly identified and stored in an appropriately controlled, dedicated area. Inventory records of returned products should be kept.

제조업자 또는 의뢰자의 대리인은 의뢰자의 사전 서면 승인이 있는 경우에만 임상시험용 의약품을 폐기하여야 한다. 임상시험용 의약품의 폐기 방식은 임상시험계획서에 기술되어야 한다. 이와 관련한 의뢰자와 제조업자 간의 모든 약정은 양자 간 기술 계약서에 규정하여야 한다.

The manufacturer or sponsor’s representative should destroy investigational medicinal products only with prior written authorisation by the sponsor. The arrangements for destruction of investigational medicinal products have to be described in the protocol. Any arrangement between sponsor and manufacturer in this regard should be defined in their technical agreement.

사용되지 않은 임상시험용 의약품의 폐기는 공급·사용·회수된 제품의 수량 대조를 마치고, 모든 불일치를 조사하여 만족스럽게 설명함으로써 수량 대조가 승인된 후에만 수행하여야 한다.

Destruction of unused investigational medicinal products should be carried out only after reconciliation of delivered, used and recovered products and after investigation and satisfactory explanation of any discrepancies upon which the reconciliation has been accepted.

날짜가 기재된 폐기 증명서 또는 의뢰자에게 발행된 폐기 영수증을 포함하여 폐기 작업 기록을 보관하여야 한다. 이러한 문서는 관련 배치 및/또는 환자 번호와 실제 폐기 수량을 명확하게 식별하거나 추적할 수 있게 하여야 한다.

Records of destruction operations should be retained, including a dated certificate of destruction or a receipt for destruction to the sponsor. These documents should clearly identify or allow traceability to the batches and/or patient numbers involved and the actual quantities destroyed.