제조 공정의 일부로 방사선 조사를 포함하는 제품의 품목허가 보유자 또는 신청자는 「의약품 제조 시 전리방사선」에 관한 지침을 제공하는 의약품위원회(Committee for Proprietary Medicinal Products)의 안내문도 참조하여야 한다.

The holder of, or applicant for, a marketing authorisation for a product which includes irradiation as part of its processing should also refer to the note produced by the Committee for Proprietary Medicinal Products giving guidance on “Ionising radiation in the manufacture of medicinal products”.

전리방사선은 제조 공정 중 바이오버든 감소, 출발물질·포장 구성 요소 또는 제품의 멸균, 혈액 제제 처리 등 다양한 목적으로 사용할 수 있다.

Ionising radiation may be used during the manufacturing process for various purposes including the reduction of bioburden and the sterilisation of starting materials, packaging components or products and the treatment of blood products.

방사선 조사 공정에는 두 가지 유형이 있다. 방사성 선원을 이용하는 감마선 조사와 가속기를 이용하는 고에너지 전자선 조사(베타선)이다.

There are two types of irradiation process: Gamma Irradiation from a radioactive source and high energy Electron Irradiation (Beta radiation) from an accelerator.

감마선 조사: 두 가지 처리 방식을 사용할 수 있다.

Gamma Irradiation: two different processing modes may be employed:

전자선 조사: 제품 이동 경로를 가로질러 앞뒤로 주사(scan)되는 연속 또는 펄스형 고에너지 전자빔(베타선)을 지나도록 제품을 운반한다.

Electron Irradiation: the product is conveyed past a continuous or pulsed beam of high energy electrons (Beta radiation) which is scanned back and forth across the product pathway.

1. 방사선 조사 처리는 의약품 제조업자가 하거나, 계약에 따라 방사선 조사 시설 운영자(“수탁 제조업자”)가 할 수 있으며, 둘 다 적절한 제조 허가를 보유하여야 한다.

1. Treatment by irradiation may be carried out by the pharmaceutical manufacturer or by an operator of a radiation facility under contract (a “contract manufacturer”), both of whom must hold an appropriate manufacturing authorisation.

2. 의약품 제조업자는 방사선 조사 목적의 달성을 포함하여 제품 품질에 대한 책임을 진다. 방사선 조사 시설의 수탁 운영자는 제조업자가 요구하는 방사선량이 조사 용기(즉, 제품을 조사할 때 넣는 가장 바깥쪽 용기)에 전달되도록 보장할 책임을 진다.

2. The pharmaceutical manufacturer bears responsibility for the quality of the product including the attainment of the objective of irradiation. The contract operator of the radiation facility bears responsibility for ensuring that the dose of radiation required by the manufacturer is delivered to the irradiation container (i.e. the outermost container in which the products are irradiated).

3. 타당한 한계를 포함한 요구 선량은 해당 제품의 품목허가에 명시된다.

3. The required dose including justified limits will be stated in the marketing authorisation for the product.

4. 선량측정은 선량계를 사용하여 흡수선량을 측정하는 것으로 정의된다. 이 기법을 이해하고 올바르게 사용하는 것은 공정의 밸리데이션, 시운전(commissioning) 및 관리에 필수적이다.

4. Dosimetry is defined as the measurement of the absorbed dose by the use of dosimeters. Both understanding and correct use of the technique is essential for the validation, commissioning and control of the process.

5. 일상 선량계의 각 배치 교정은 국가 또는 국제 표준으로 소급할 수 있어야 한다. 교정 유효기간은 명시하고 타당성을 입증하며 준수하여야 한다.

5. The calibration of each batch of routine dosimeters should be traceable to a national or international standard. The period of validity of the calibration should be stated, justified and adhered to.

6. 일상 선량계의 교정 곡선을 작성하는 일과 조사 후 흡광도 변화를 측정하는 일에는 통상 같은 기기를 사용하여야 한다. 다른 기기를 사용하는 경우에는 각 기기의 절대 흡광도를 확립하여야 한다.

6. The same instrument should normally be used to establish the calibration curve of the routine dosimeters and to measure the change in their absorbance after irradiation. If a different instrument is used, the absolute absorbance of each instrument should be established.

7. 사용하는 선량계의 유형에 따라, 수분 함량 변화, 온도 변화, 조사와 측정 사이의 경과 시간, 선량률 등 부정확성을 일으킬 수 있는 원인을 충분히 고려하여야 한다.

7. Depending on the type of dosimeter used, due account should be taken of possible causes of inaccuracy including the change in moisture content, change in temperature, time elapsed between irradiation and measurement, and the dose rate.

8. 선량계의 흡광도 변화를 측정하는 기기의 파장과 선량계의 두께를 측정하는 기기는 안정성, 목적 및 사용 빈도에 근거하여 정한 주기로 정기적인 교정 점검을 받아야 한다.

8. The wavelength of the instrument used to measure the change in absorbance of dosimeters and the instrument used to measure their thickness should be subject to regular checks of calibration at intervals established on the basis of stability, purpose and usage.

9. 밸리데이션은 공정, 즉 제품에 의도한 흡수선량을 전달하는 일이 기대한 결과를 달성할 것임을 입증하는 활동이다. 밸리데이션 요구사항은 「의약품 제조 시 전리방사선의 사용」에 관한 지침 안내문에 더 자세히 제시되어 있다.

9. Validation is the action of proving that the process, i.e. the delivery of the intended absorbed dose to the product, will achieve the expected results. The requirements for validation are given more fully in the note for guidance on “the use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products”.

10. 밸리데이션에는 정해진 배치 형태로 제품을 채운 조사 용기 내부의 흡수선량 분포를 확립하기 위한 선량 분포 측정(dose mapping)이 포함되어야 한다.

10. Validation should include dose mapping to establish the distribution of absorbed dose within the irradiation container when packed with product in a defined configuration.

11. 방사선 조사 공정 규격에는 최소한 다음 사항이 포함되어야 한다.

11. An irradiation process specification should include at least the following:

방사선 조사를 계약에 따라 제공받는 경우, 방사선 조사 공정 규격 중 최소한 (d)와 (e) 부분은 그 계약의 일부가 되어야 한다.

When irradiation is supplied under contract at least parts (d) and (e) of the irradiation process specification should form part of that contract.

12. 시운전은 공정 규격에 따라 운전할 때 방사선 조사 시설이 미리 정한 한계 안에서 일관되게 작동할 것이라는 증거를 확보하고 문서화하는 활동이다. 이 Annex에서 미리 정한 한계란 조사 용기에 흡수되도록 설계된 최대 및 최소 선량을 말한다. 작업자가 모르는 사이에 시설 운전에 변동이 생겨 용기에 이 한계를 벗어난 선량이 조사되는 일이 있어서는 안 된다.

12. Commissioning is the exercise of obtaining and documenting evidence that the irradiation plant will perform consistently within predetermined limits when operated according to the process specification. In the context of this annex, predetermined limits are the maximum and minimum doses designed to be absorbed by the irradiation container. It must not be possible for variations to occur in the operation of the plant which give a dose to the container outside these limits without the knowledge of the operator.

13. 시운전에는 다음 요소가 포함되어야 한다.

13. Commissioning should include the following elements:

14. 조사기 안 특정 지점에서 조사 용기의 특정 부분이 받는 흡수선량은 주로 다음 요인에 따라 달라진다.

14. The absorbed dose received by a particular part of an irradiation container at any specific point in the irradiator depends primarily on the following factors:

15. 총 흡수선량은 이에 더하여 연속식 조사기에서의 용기 이동 경로 또는 배치식 조사기에서의 적재 형태, 그리고 노출 주기 횟수에 따라 달라진다.

15. The total absorbed dose will in addition depend on the path of containers through a continuous irradiator or the loading pattern in a batch irradiator, and on the number of exposure cycles.

16. 경로가 고정된 연속식 조사기 또는 적재 형태가 고정된 배치식 조사기에서, 선원 세기와 제품 유형이 정해져 있으면 작업자가 제어하는 핵심 시설 변수는 컨베이어 속도 또는 타이머 설정이다.

16. For a continuous irradiator with a fixed path or a batch irradiator with a fixed loading pattern, and with a given source strength and type of product, the key plant parameter controlled by the operator is conveyor speed or timer setting.

17. 선량 분포 측정 절차를 위해, 조사기에는 모의 제품 또는 밀도가 균일한 대표 제품을 채운 조사 용기를 가득 채워야 한다. 선량계는 최소 3개의 적재된 조사 용기 전체에 걸쳐 배치하여야 하며, 이 용기들은 유사한 용기나 모의 제품에 둘러싸인 상태로 조사기를 통과시킨다. 제품이 균일하게 채워져 있지 않으면 더 많은 수의 용기에 선량계를 배치하여야 한다.

17. For the dose mapping procedure, the irradiator should be filled with irradiation containers packed with dummy products or a representative product of uniform density. Dosimeters should be placed throughout a minimum of three loaded irradiation containers which are passed through the irradiator, surrounded by similar containers or dummy products. If the product is not uniformly packed, dosimeters should be placed in a larger number of containers.

18. 선량계의 배치는 조사 용기의 크기에 따라 달라진다. 예를 들어 1 x 1 x 0.5 m 이하의 용기에는 바깥 표면을 포함하여 용기 전체에 걸쳐 3차원 20 cm 격자로 배치하는 것이 적합할 수 있다. 이전의 조사기 성능 특성분석을 통해 최소 선량과 최대 선량의 예상 위치를 알고 있으면, 평균 선량 영역의 선량계 일부를 빼내어 극단 선량 영역에 10 cm 격자를 이루도록 다시 배치할 수 있다.

18. The positioning of dosimeters will depend on the size of the irradiation container. For example, for containers up to 1 x 1 x 0.5 m, a three-dimensional 20 cm grid throughout the container including the outside surfaces might be suitable. If the expected positions of the minimum and maximum dose are known from a previous irradiator performance characterisation, some dosimeters could be removed from regions of average dose and replaced to form a 10 cm grid in the regions of extreme dose.

19. 이 절차의 결과로, 주어진 시설 변수, 제품 밀도 및 적재 형태에 대한 제품 내부와 용기 표면의 최소 및 최대 흡수선량을 얻는다.

19. The results of this procedure will give minimum and maximum absorbed doses in the product and on the container surface for a given set of plant parameters, product density and loading pattern.

20. 선량 분포 측정에는 정밀도가 더 높은 기준 선량계를 사용하는 것이 이상적이다. 일상 선량계도 허용되지만, 각 반복 조사 용기에서 최소 및 최대 선량의 예상 위치와 일상 모니터링 위치에 일상 선량계 옆에 기준 선량계를 함께 두는 것이 바람직하다. 관찰된 선량 값에는 무작위 불확도가 따르며, 이는 반복 측정값의 변동으로부터 추정할 수 있다.

20. Ideally, reference dosimeters should be used for the dose mapping exercise because of their greater precision. Routine dosimeters are permissible but it is advisable to place reference dosimeters beside them at the expected positions of minimum and maximum dose and at the routine monitoring position in each of the replicate irradiation containers. The observed values of dose will have an associated random uncertainty which can be estimated from the variations in replicate measurements.

21. 모든 조사 용기가 요구 최소 선량을 받도록 보장하는 데 필요한, 일상 선량계로 측정한 최소 관찰 선량은 사용하는 일상 선량계의 무작위 변동성을 고려하여 설정한다.

21. The minimum observed dose, as measured by the routine dosimeters, necessary to ensure that all irradiation containers receive the minimum required dose will be set in the knowledge of the random variability of the routine dosimeters used.

22. 선량 분포 측정 중에는 조사기 변수를 일정하게 유지하고 모니터링하며 기록하여야 한다. 이 기록은 선량측정 결과 및 생성된 그 밖의 모든 기록과 함께 보존하여야 한다.

22. Irradiator parameters should be kept constant, monitored and recorded during dose mapping. The records, together with the dosimetry results and all other records generated, should be retained.

23. 조사된 제품의 특정 부분이 받는 흡수선량은 주로 다음 요인에 따라 달라진다.

23. The absorbed dose received by a particular portion of an irradiated product depends primarily on the following factors:

24. 작업자가 제어하는 핵심 변수는 빔의 특성과 컨베이어 속도이다.

24. Key parameters controlled by the operator are the characteristics of the beam and the conveyor speed.

25. 선량 분포 측정 절차를 위해, 선량계는 모의 제품을 구성하는 균질한 흡수체 시트의 층 사이 또는 밀도가 균일한 대표 제품의 층 사이에 배치하여, 전자의 최대 비정(range) 안에서 최소 10회의 측정이 가능하도록 하여야 한다. 18항부터 21항까지도 참조하여야 한다.

25. For the dose mapping procedure, dosimeters should be placed between layers of homogeneous absorber sheets making up a dummy product, or between layers of representative products of uniform density, such that at least ten measurements can be made within the maximum range of the electrons. Reference should also be made to sections 18 to 21.

26. 선량 분포 측정 중에는 조사기 변수를 일정하게 유지하고 모니터링하며 기록하여야 한다. 이 기록은 선량측정 결과 및 생성된 그 밖의 모든 기록과 함께 보존하여야 한다.

26. Irradiator parameters should be kept constant, monitored and recorded during dose mapping. The records, together with the dosimetry results and all other records generated, should be retained.

27. 조사 용기에 대한 선량 분포에 영향을 줄 수 있는 공정 또는 조사기의 변경(예: 선원 펜슬 교체)이 있으면 시운전을 반복하여야 한다. 재시운전의 범위는 조사기 또는 적재물에 일어난 변경의 정도에 따라 달라진다. 확실하지 않으면 재시운전한다.

27. Commissioning should be repeated if there is a change to the process or the irradiator which could affect the dose distribution to the irradiation container (e.g. change of source pencils). The extent to re-commissioning depends on the extent of the change in the irradiator or the load that has taken place. If in doubt, re-commission.

28. 시설은 교차오염을 방지하기 위해 조사된 용기와 조사되지 않은 용기를 분리하도록 설계하고 운영하여야 한다. 밀폐된 조사 용기 안에서 물질을 취급하는 경우, 의약품 물질이 비의약품 물질에 오염될 위험이 없다면 둘을 분리하지 않아도 될 수 있다.

28. Premises should be designed and operated to segregate irradiated from non-irradiated containers to avoid their cross-contamination. Where materials are handled within closed irradiation containers, it may not be necessary to segregate pharmaceutical from non-pharmaceutical materials, provided there is no risk of the former being contaminated by the latter.

선원의 방사성 핵종에 의해 제품이 오염될 가능성은 모두 배제하여야 한다.

Any possibility of contamination of the products by radionuclide from the source must be excluded.

29. 조사 용기는 밸리데이션 중에 확립한 규정 적재 형태에 따라 채워야 한다.

29. Irradiation containers should be packed in accordance with the specified loading pattern(s) established during validation.

30. 공정 중에는 밸리데이션된 선량측정 절차를 사용하여 조사 용기에 대한 방사선량을 모니터링하여야 한다. 이 선량과 용기 안의 제품이 흡수하는 선량 사이의 관계는 공정 밸리데이션과 시설 시운전 중에 확립되어 있어야 한다.

30. During the process, the radiation dose to the irradiation containers should be monitored using validated dosimetry procedures. The relationship between this dose and the dose absorbed by the product inside the container must have been established during process validation and plant commissioning.

31. 조사된 용기와 조사되지 않은 용기를 구별하는 보조 수단으로 방사선 지시계를 사용하여야 한다. 방사선 지시계를 유일한 구별 수단으로 사용하거나 처리가 적합하게 되었다는 표시로 사용하여서는 안 된다.

31. Radiation indicators should be used as an aid to differentiating irradiated from non-irradiated containers. They should not be used as the sole means of differentiation or as an indication of satisfactory processing.

32. 조사실 안에서 여러 종류의 용기를 혼합 적재하여 처리하는 것은, 시운전 시험이나 그 밖의 증거로 개별 용기가 받는 방사선량이 규정 한계 안에 있음이 알려진 경우에만 하여야 한다.

32. Processing of mixed loads of containers within the irradiation cell should only be done when it is known from commissioning trials or other evidence that the radiation dose received by individual containers remains within the limits specified.

33. 요구 방사선량을 설계상 2회 이상의 노출 또는 시설 통과로 나누어 조사하는 경우, 이는 품목허가 보유자의 동의를 받아야 하며 미리 정한 기간 안에 이루어져야 한다. 조사 중 계획되지 않은 중단으로 방사선 조사 공정이 사전에 합의한 기간을 넘기게 되면 품목허가 보유자에게 통보하여야 한다.

33. When the required radiation dose is by design given during more than one exposure or passage through the plant, this should be with the agreement of the holder of the marketing authorisation and occur within a predetermined time period. Unplanned interruptions during irradiation should be notified to the holder of the marketing authorisation if this extends the irradiation process beyond a previously agreed period.

34. 조사되지 않은 제품은 항상 조사된 제품과 분리하여야 한다. 이를 위한 방법으로는 방사선 지시계의 사용(31.)과 시설의 적절한 설계(28.)가 있다.

34. Non-irradiated products must be segregated from irradiated products at all times. Methods of doing this include the use of radiation indicators (31.) and appropriate design of premises (28.).

35. 연속 처리 방식에서는 항상 최소 2개의 선량계가 조사에 노출되도록 선량계를 배치하여야 한다.

35. For continuous processing modes, dosimeters should be placed so that at least two are exposed in the irradiation at all times.

36. 배치 방식에서는 최소 선량 위치와 관련된 위치에 최소 2개의 선량계를 노출시켜야 한다.

36. For batch modes, at least two dosimeters should be exposed in positions related to the minimum dose position.

37. 연속 공정 방식에서는 선원의 올바른 위치를 확실히 표시하는 장치와 선원 위치와 컨베이어 이동 사이의 인터록이 있어야 한다. 컨베이어 속도는 연속적으로 모니터링하고 기록하여야 한다.

37. For continuous process modes, there should be a positive indication of the correct position of the source and an interlock between source position and conveyor movement. Conveyor speed should be monitored continuously and recorded.

38. 배치 공정 방식에서는 각 배치의 선원 이동과 노출 시간을 모니터링하고 기록하여야 한다.

38. For batch process modes source movement and exposure times for each batch should be monitored and recorded.

39. 주어진 목표 선량에 대해, 타이머 설정 또는 컨베이어 속도는 선원의 붕괴와 선원 추가에 맞추어 조정하여야 한다. 설정값 또는 속도의 유효기간은 기록하고 준수하여야 한다.

39. For a given desired dose, the timer setting or conveyor speed requires adjustment for source decay and source additions. The period of validity of the setting or speed should be recorded and adhered to.

40. 모든 용기에 선량계를 하나씩 부착하여야 한다.

40. A dosimeter should be placed on every container.

41. 평균 빔 전류, 전자 에너지, 주사 폭 및 컨베이어 속도를 연속적으로 기록하여야 한다. 이 변수들 중 컨베이어 속도를 제외한 나머지는 순간적으로 변할 수 있으므로, 시운전 중에 확립한 정해진 한계 안에서 관리하여야 한다.

41. There should be continuous recording of average beam current, electron energy, scan-width and conveyor speed. These variables, other than conveyor speed, need to be controlled within the defined limits established during commissioning since they are liable to instantaneous change.

42. 입고, 조사 및 출고한 용기의 수는 서로, 그리고 관련 문서와 대조하여 일치 여부를 확인하여야 한다. 불일치가 있으면 보고하고 해결하여야 한다.

42. The numbers of containers received, irradiated and dispatched should be reconciled with each other and with the associated documentation. Any discrepancy should be reported and resolved.

43. 방사선 조사 시설 운영자는 하나의 배치 또는 납품분 안에서 조사된 각 용기가 받은 선량 범위를 서면으로 증명하여야 한다.

43. The irradiation plant operator should certify in writing the range of doses received by each irradiated container within a batch or delivery.

44. 각 조사 배치의 공정 및 관리 기록은 지정된 책임자가 점검하고 서명한 후 보존하여야 한다. 보존 방법과 장소는 시설 운영자와 품목허가 보유자가 합의하여야 한다.

44. Process and control records for each irradiation batch should be checked and signed by a nominated responsible person and retained. The method and place of retention should be agreed between the plant operator and the holder of the marketing authorisation.

45. 시설의 밸리데이션 및 시운전에 관한 문서는 해당 시설에서 처리한 마지막 제품의 유효기간 만료 후 1년 또는 출하 후 최소 5년 중 더 긴 기간 동안 보존하여야 한다.

45. The documentation associated with the validation and commissioning of the plant should be retained for one year after the expiry date or at least five years after the release of the last product processed by the plant, whichever is the longer.

46. 미생물 모니터링은 의약품 제조업자의 책임이다. 여기에는 품목허가에 규정된 대로 제품을 제조하는 장소의 환경 모니터링과 제품의 조사 전 모니터링이 포함될 수 있다.

46. Microbiological monitoring is the responsibility of the pharmaceutical manufacturer. It may include environmental monitoring where product is manufactured and pre-irradiation monitoring of the product as specified in the marketing authorisation.