상세 가이드라인 공표의 법적 근거: 사람용 의약품에 관한 공동체 법전에 관한 지침 2001/83/EC 제47조 및 동물용 의약품에 관한 공동체 법전에 관한 규정 2019/6. 이 문서는 사람용 의약품에 대해서는 위원회 지침 (EU) 2017/1572, 동물용에 대해서는 지침 91/412/EEC, 사람용 임상시험용 의약품 및 실태조사 절차에 대해서는 임상시험에 관한 규정 (EU) No 536/2014를 보완하는 위원회 위임규정 (EU) 2017/1569에 규정된 의약품 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준)의 원칙과 지침에 관한 기술적 지침을 제공한다. 이 부속서는 각국 당국이 EU 법령을 적용하는 데 도움을 주기 위한 것이다. EU 법을 유권적으로 해석할 권한은 유럽연합 사법재판소에만 있다.

Legal context for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Regulation 2019/6 on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides technical guidance on the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Commission Directive (EU) 2017/1572 for medicinal products for human use, Directive 91/412/EEC for veterinary use, and Commission Delegated Regulation (EU) 2017/1569 for investigational medicinal products for human use and arrangements for inspections supplementing Regulation (EU) No 536/2014 on clinical trials. This Annex is intended to assist national authorities in the application of the EU legislation. Only the Court of Justice of the European Union is competent to authoritatively interpret Union law.

문서의 지위: 2007년판 부속서 1의 개정본.

Status of the document: Revision of the 2007 version of Annex 1.

개정 사유: GMP/GDP 실태조사관 작업반과 PIC/S 위원회는 규제 및 제조 환경의 변화를 반영하도록 무균의약품 제조에 관한 현행 부속서 1을 개정할 것을 공동으로 권고한다. 새 가이드라인은 제조업자가 ICH Q9 및 Q10 가이드라인에 기술된 혁신적 도구를 사용하여 향상된 공정 이해를 적용함으로써 얻는 새로운 가능성을 어떻게 활용할 수 있는지 명확히 하여야 한다. 부속서 1의 개정은 다른 GMP 장(chapter)과 부속서 및 그 밖의 규제 문서의 관련 변경 사항도 고려하여야 한다. 개정 가이드라인은 모호성과 불일치를 없애고 기술의 발전을 반영할 것이다.

Reasons for changes: The GMP/GDP Inspectors Working Group and the PIC/S Committee jointly recommend that the current version of annex 1, on the manufacture of sterile medicinal products, is revised to reflect changes in regulatory and manufacturing environments. The new guideline should clarify how manufacturers can take advantage of new possibilities deriving from the application of an enhanced process understanding by using innovative tools as described in the ICH Q9 and Q10 guidelines. The revision of Annex 1 should also take into account related changes in other GMP chapters and annexes as well as in other regulatory documents. The revised guideline will seek to remove ambiguity and inconsistencies and will take account of advances in technologies.

시행 기한:

Deadline for coming into operation:

무균 제품의 제조는 광범위한 무균 제품 유형(원료의약품, 첨가제, 1차 포장재, 최종 제형), 포장 단위(단일 단위에서 다수 단위까지), 공정(고도로 자동화된 시스템에서 수작업 공정까지), 기술(예: 생명공학, 전통적 저분자 제조 시스템, 폐쇄 시스템)을 포괄한다. 이 부속서는 최종 제품에서 미생물, 입자, 엔도톡신/발열성물질 오염이 방지되도록, 품질위험관리(Quality Risk Management, QRM) 원칙을 적용하여 모든 무균 제품의 제조에 사용되는 시설, 설비, 시스템, 절차를 설계하고 관리하는 데 사용하여야 하는 일반 지침을 제공한다.

The manufacture of sterile products covers a wide range of sterile product types (active substance, excipient, primary packaging material and finished dosage form), packed sizes (single unit to multiple units), processes (from highly automated systems to manual processes) and technologies (e.g. biotechnology, classical small molecule manufacturing systems and closed systems). This Annex provides general guidance that should be used in the design and control of facilities, equipment, systems and procedures used for the manufacture of all sterile products applying the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and endotoxin/pyrogen contamination is prevented in the final product.

QRM은 이 문서 전체에 적용되며, 통상 개별 문단에서 따로 언급하지 않는다. 특정 한도, 빈도 또는 범위가 명시된 경우에는 이를 최소 요구사항으로 보아야 한다. 이러한 수치는 확인되어 환자 안전에 영향을 미친 문제들에 대한 과거의 규제 경험에 근거하여 제시된 것이다.

QRM applies to this document in its entirety and will not, normally, be referred to in specific paragraphs. Where specific limits or frequencies or ranges are specified, these should be considered as a minimum requirement. They are stated due to historical regulatory experience of issues that have been identified and have impacted the safety of patients.

이 부속서의 목적은 무균 제품의 제조에 관한 지침을 제공하는 것이다. 그러나 오염관리전략, 시설 설계, 청정실 등급 분류, 적격성 평가, 밸리데이션, 모니터링, 작업자 갱의 같은 일부 원칙과 지침은 무균을 목적으로 하지 않지만 미생물, 입자, 엔도톡신/발열성물질 오염의 관리와 저감이 중요하다고 여겨지는 그 밖의 제품, 예를 들어 일부 액제, 크림제, 연고제, 저바이오버든 생물학적 중간체의 제조를 뒷받침하는 데 사용할 수 있다. 제조업자가 이 부속서의 지침을 비무균 제품에 적용하기로 선택한 경우, 제조업자는 어떤 원칙을 적용하였는지 명확히 문서화하여야 하며 그 원칙의 준수를 입증하여야 한다는 점을 인정하여야 한다.

The intent of the Annex is to provide guidance for the manufacture of sterile products. However, some of the principles and guidance, such as contamination control strategy, design of premises, cleanroom classification, qualification, validation, monitoring and personnel gowning, may be used to support the manufacture of other products that are not intended to be sterile such as certain liquids, creams, ointments and low bioburden biological intermediates, but where the control and reduction of microbial, particulate and endotoxin/pyrogen contamination is considered important. Where a manufacturer elects to apply guidance herein to non-sterile products, the manufacturer should clearly document which principles have been applied and acknowledge that compliance with those principles should be demonstrated.

2.1 무균 제품의 제조는 미생물, 입자, 엔도톡신/발열성물질 오염 위험을 최소화하기 위한 특별 요구사항의 적용을 받는다. 다음 핵심 영역을 고려하여야 한다.

2.1 The manufacture of sterile products is subject to special requirements in order to minimize risks of microbial, particulate and endotoxin/pyrogen contamination. The following key areas should be considered:

2.2 공정, 설비, 시설, 제조 활동은 품질에 대한 잠재적 위험을 사전에 파악하고 과학적으로 평가하며 관리하는 수단을 제공하도록 QRM 원칙에 따라 관리하여야 한다. 대체 접근법을 사용하는 경우에는 적절한 근거, 위해성 평가 및 위험 완화로 뒷받침하여야 하며, 이 부속서의 취지에 부합하여야 한다. QRM의 우선순위는 먼저 시설, 설비, 공정의 적절한 설계를 포함하고, 그다음 잘 설계된 절차의 시행, 마지막으로 설계와 절차가 올바르게 시행되었고 기대에 맞게 계속 작동하고 있음을 입증하는 요소로서 모니터링 시스템의 적용을 포함하여야 한다. 모니터링이나 시험만으로는 무균성을 보증하지 못한다.

2.2 Processes, equipment, facilities and manufacturing activities should be managed in accordance with QRM principles to provide a proactive means of identifying, scientifically evaluating and controlling potential risks to quality. Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rationale, risk assessment and mitigation, and should meet the intent of this Annex. In the first instance, QRM priorities should include appropriate design of the facility, equipment and processes, followed by the implementation of well-designed procedures, and finally application of monitoring systems as the element that demonstrates that the design and procedures have been correctly implemented and continue to perform in line with expectations. Monitoring or testing alone does not give assurance of sterility.

2.3 모든 중요 관리점을 정하고, 의약품 품질과 안전성에 대한 위험을 관리하기 위해 사용하는 모든 관리 수단(설계, 절차, 기술, 조직)과 모니터링 조치의 유효성을 평가하기 위해 시설 전반에 걸쳐 오염관리전략(Contamination Control Strategy, CCS)을 시행하여야 한다. CCS의 종합적 전략은 오염 방지에 대한 견고한 보증을 확립하여야 한다. CCS는 적극적으로 검토하고 적절한 경우 갱신하여야 하며, 제조 및 관리 방법의 지속적 개선을 이끌어야 한다. CCS의 유효성은 정기 경영 검토의 일부가 되어야 한다. 기존 관리 시스템이 갖추어져 있고 적절히 관리되고 있는 경우에는 이를 교체할 필요가 없을 수 있으나, CCS에서 이를 참조하여야 하며 시스템 간의 관련 상호작용을 이해하여야 한다.

2.3 A Contamination Control Strategy (CCS) should be implemented across the facility in order to define all critical control points and assess the effectiveness of all the controls (design, procedural, technical and organisational) and monitoring measures employed to manage risks to medicinal product quality and safety. The combined strategy of the CCS should establish robust assurance of contamination prevention. The CCS should be actively reviewed and, where appropriate, updated and should drive continual improvement of the manufacturing and control methods. Its effectiveness should form part of the periodic management review. Where existing control systems are in place and are appropriately managed, these may not require replacement but should be referenced in the CCS and the associated interactions between systems should be understood.

2.4 오염 관리와, 미생물, 엔도톡신/발열성물질, 입자 오염원에서 비롯되는 오염 위험을 최소화하기 위해 취하는 조치에는 서로 연관된 일련의 사건과 조치가 포함된다. 이들은 일반적으로 개별적으로 평가, 관리, 모니터링되지만, 그 종합적 유효성은 함께 고려하여야 한다.

2.4 Contamination control and steps taken to minimize the risk of contamination from microbial, endotoxin/pyrogen and particle sources includes a series of interrelated events and measures. These are typically assessed, controlled and monitored individually but their collective effectiveness should be considered together.

2.5 CCS를 수립하려면 상세한 기술 및 공정 지식이 필요하다. 잠재적 오염원은 미생물 및 세포 잔해(예: 발열성물질, 엔도톡신)와 입자(예: 유리 및 그 밖의 가시성·불용성 미립자)에 기인한다. CCS에서 고려할 요소는 다음을 포함하여야 한다(다만 이에 한정되지 않는다).

2.5 The development of the CCS requires detailed technical and process knowledge. Potential sources of contamination are attributable to microbial and cellular debris (e.g. pyrogen, endotoxin) as well as particulate (e.g. glass and other visible and sub-visible particles). Elements to be considered within a CCS should include (but are not limited to):

2.6 CCS는 오염 관리의 모든 측면을 고려하여야 하며, 지속적이고 정기적인 검토를 거쳐 적절한 경우 의약품 품질시스템 안에서 갱신되어야 한다. 운영 중인 시스템의 변경은 시행 전후에 CCS에 미치는 영향을 평가하여야 한다.

2.6 The CCS should consider all aspects of contamination control with ongoing and periodic review resulting in updates within the pharmaceutical quality system as appropriate. Changes to the systems in place should be assessed for any impact on the CCS before and after implementation.

2.7 제조업자는 자사 시설에서 제조한 제품의 무균성을 보증하는 데 필요한 모든 조치와 예방책을 취하여야 한다. 무균성이나 그 밖의 품질 측면을 어떤 최종 공정이나 완제품 시험에만 의존하여서는 안 된다.

2.7 The manufacturer should take all steps and precautions necessary to assure the sterility of the products manufactured within its facilities. Sole reliance for sterility or other quality aspects should not be placed on any terminal process or finished product test.

3.1 무균 제품의 제조는 제조된 제품의 품질을 보장하기 위해 특정한 관리와 조치가 필요한 복잡한 활동이다. 따라서 제조업자의 PQS는 무균 제품 제조의 특정 요구사항을 포괄하고 다루어야 하며, 무균 제품에서 미생물, 입자, 엔도톡신/발열성물질 오염 위험이 최소화되도록 모든 활동이 효과적으로 관리됨을 보장하여야 한다. GMP 가이드라인 제1장(Part I - 의약품 기본 요구사항)에 상세히 기술된 PQS 요구사항에 더하여, 무균 제품 제조를 위한 PQS는 다음 사항도 보장하여야 한다.

3.1 The manufacture of sterile products is a complex activity that requires specific controls and measures to ensure the quality of products manufactured. Accordingly, the manufacturer’s PQS should encompass and address the specific requirements of sterile product manufacture and ensure that all activities are effectively controlled so that the risk of microbial, particulate and endotoxin/pyrogen contamination is minimized in sterile products. In addition to the PQS requirements detailed in Chapter 1 of the GMP guidelines (Part I - Basic Requirements for Medicinal Products), the PQS for sterile product manufacture should also ensure that:

3.2 무균시험 부적합, 환경 모니터링 이탈, 확립된 절차로부터의 일탈 같은 모든 부적합 사항은 배치의 인증/출하 전에 적절히 조사하여야 한다. 조사에서는 공정과 제품 품질에 미치는 잠재적 영향과, 다른 공정이나 배치가 잠재적으로 영향을 받는지 여부를 판단하여야 한다. 제품이나 배치를 조사 범위에 포함하거나 제외한 이유는 명확히 타당성을 입증하고 기록하여야 한다.

3.2 All non-conformities, such as sterility test failures, environmental monitoring excursions or deviations from established procedures should be adequately investigated before certification/release of the batch. The investigation should determine the potential impact upon process and product quality and whether any other processes or batches are potentially impacted. The reason for including or excluding a product or batch from the scope of the investigation should be clearly justified and recorded.

4.1 무균 제품의 제조는 적절한 청정실에서 수행하여야 하며, 청정실에는 작업자용 에어록 역할을 하는 갱의실과 설비·물품용 에어록을 통해 들어가야 한다. 청정실과 갱의실은 적절한 청정도 기준으로 유지하여야 하며, 적절한 효율의 필터를 통과한 공기를 공급받아야 한다. 관리와 모니터링은 과학적으로 타당하여야 하며, 청정실, 에어록, 패스스루 해치(pass-through hatch)의 환경 조건 상태를 효과적으로 평가하여야 한다.

4.1 The manufacture of sterile products should be carried out in appropriate cleanrooms, entry to which should be through change rooms that act as airlocks for personnel and airlocks for equipment and materials. Cleanrooms and change rooms should be maintained to an appropriate cleanliness standard and supplied with air that has passed through filters of an appropriate efficiency. Controls and monitoring should be scientifically justified and should effectively evaluate the state of environmental conditions of cleanrooms, airlocks and pass-through hatches.

4.2 부품 준비, 제품 조제, 충전의 여러 작업은 혼동과 오염을 방지하기 위해 청정실 또는 시설 안에서 적절한 기술적·운영적 분리 조치를 갖추어 수행하여야 한다.

4.2 The various operations of component preparation, product preparation and filling should be carried out with appropriate technical and operational separation measures within the cleanroom or facility to prevent mix up and contamination.

4.3 제한출입차단시스템(RABS) 또는 아이솔레이터는 요구되는 조건을 보장하고 중요 구역에 대한 사람의 직접 개입과 관련된 미생물 오염을 최소화하는 데 유익하다. CCS에서 그 사용을 고려하여야 한다. RABS나 아이솔레이터 사용에 대한 대체 접근법은 모두 타당성을 입증하여야 한다.

4.3 Restricted Access Barrier Systems (RABS) or isolators are beneficial in assuring required conditions and minimizing microbial contamination associated with direct human interventions in the critical zone. Their use should be considered in the CCS. Any alternative approaches to the use of RABS or isolators should be justified.

4.4 무균 제품의 제조에는 청정실/구역의 네 가지 등급이 있다.

4.4 For the manufacture of sterile products, there are four grades of cleanroom/zone.

A 등급: 고위험 작업을 위한 중요 구역(예: 무균 공정 라인, 충전 구역, 마개 호퍼(stopper bowl), 개방된 1차 포장, 또는 최초 공기(first air)의 보호하에 무균 연결을 하는 경우). 통상 이러한 조건은 RABS나 아이솔레이터 안의 일방향 기류 작업대 같은 국소 기류 보호로 제공된다. 일방향 기류의 유지는 A 등급 구역 전체에 걸쳐 입증하고 적격성 평가하여야 한다. 작업자의 A 등급 구역에 대한 직접 개입(예: 차단벽과 글러브 포트 기술의 보호 없이)은 시설, 설비, 공정, 절차의 설계로 최소화하여야 한다.

Grade A: The critical zone for high-risk operations (e.g. aseptic processing line, filling zone, stopper bowl, open primary packaging or for making aseptic connections under the protection of first air). Normally, such conditions are provided by a localised airflow protection, such as unidirectional airflow workstations within RABS or isolators. The maintenance of unidirectional airflow should be demonstrated and qualified across the whole of the grade A area. Direct intervention (e.g. without the protection of barrier and glove port technology) into the grade A area by operators should be minimized by premises, equipment, process and procedural design.

B 등급: 무균 조제 및 충전에서 A 등급의 배경 청정실이다(아이솔레이터가 아닌 경우). 차압은 연속적으로 모니터링하여야 한다. 아이솔레이터 기술을 사용하는 경우에는 B 등급보다 낮은 등급의 청정실을 고려할 수 있다(4.20항 참조).

Grade B: For aseptic preparation and filling, this is the background cleanroom for grade A (where it is not an isolator). Air pressure differences should be continuously monitored. Cleanrooms of lower grade than grade B can be considered where isolator technology is used (see paragraph 4.20).

C 및 D 등급: 무균 충전 무균 제품 제조의 덜 중요한 단계를 수행하거나 아이솔레이터의 배경으로 사용하는 청정실이다. 최종 멸균 제품의 조제/충전에도 사용할 수 있다. (최종 멸균 활동에 관한 구체적 사항은 8항 참조.)

Grade C and D: These are cleanrooms used for carrying out less critical stages in the manufacture of aseptically filled sterile products or as a background for isolators. They can also be used for the preparation/filling of terminally sterilised products. (See section 8 for the specific details on terminal sterilisation activities).

4.5 청정실과 중요 구역에서 노출된 모든 표면은 입자나 미생물의 탈락 또는 축적을 최소화하도록 매끄럽고 불침투성이며 깨진 곳이 없어야 한다.

4.5 In cleanrooms and critical zones, all exposed surfaces should be smooth, impervious and unbroken in order to minimize the shedding or accumulation of particles or micro-organisms.

4.6 먼지 축적을 줄이고 세척을 쉽게 하기 위해 효과적으로 세척하기 어려운 오목한 곳이 없어야 하며, 따라서 돌출된 턱, 선반, 수납장, 설비는 최소한으로 하여야 한다. 문은 세척할 수 없는 오목한 곳이 생기지 않도록 설계하여야 한다. 이러한 이유로 미닫이문은 바람직하지 않을 수 있다.

4.6 To reduce accumulation of dust and to facilitate cleaning there should be no recesses that are difficult to clean effectively, therefore projecting ledges, shelves, cupboards and equipment should be kept to a minimum. Doors should be designed to avoid recesses that cannot be cleaned. Sliding doors may be undesirable for this reason.

4.7 청정실에 사용하는 자재는 실 구조물에 쓰는 것이든 실 안에서 사용하는 물품이든 입자 발생을 최소화하고, 세척제, 소독제, 그리고 사용하는 경우 살포자제의 반복 적용을 견딜 수 있도록 선정하여야 한다.

4.7 Materials used in cleanrooms, both in the construction of the room and for items used within the room, should be selected to minimize generation of particles and to permit the repeated application of cleaning, disinfectant and sporicidal agents where used.

4.8 천장은 그 위 공간으로부터의 오염을 방지하도록 설계하고 밀봉하여야 한다.

4.8 Ceilings should be designed and sealed to prevent contamination from the space above them.

4.9 A 등급 및 B 등급 구역에는 싱크와 배수구를 두어서는 안 된다. 그 밖의 청정실에서는 기계 또는 싱크와 배수구 사이에 공기 차단(air break)을 설치하여야 한다. 낮은 등급 청정실의 바닥 배수구에는 역류를 방지하도록 설계된 트랩이나 수봉을 설치하여야 하며, 정기적으로 세척, 소독, 유지관리하여야 한다.

4.9 Sinks and drains should be prohibited in the grade A and grade B areas. In other cleanrooms, air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor drains in lower grade cleanrooms should be fitted with traps or water seals designed to prevent back flow and should be regularly cleaned, disinfected and maintained.

4.10 청정실과 중요 구역 안팎으로의 설비 및 물품 이동은 가장 큰 잠재적 오염원 중 하나이다. 청정실이나 중요 구역의 청정도를 손상시킬 가능성이 있는 모든 활동은 평가하여야 하며, 이를 제거할 수 없으면 적절한 관리 수단을 시행하여야 한다.

4.10 The transfer of equipment and materials into and out of the cleanrooms and critical zones is one of the greatest potential sources of contamination. Any activities with the potential to compromise the cleanliness of cleanrooms or the critical zone should be assessed and if they cannot be eliminated, appropriate controls should be implemented.

4.11 A 또는 B 등급 구역으로의 물품, 설비, 부품 이동은 일방향 공정으로 수행하여야 한다. 가능하면 물품은 멸균하여 벽에 밀봉 설치된 양문형 멸균기(예: 양문형 고압증기멸균기 또는 탈발열 오븐/터널)를 통해 이들 구역으로 반입하여야 한다. 물품 이동 시 멸균이 가능하지 않은 경우에는 오염을 유입시키지 않는다는 동일한 목적을 달성하는 절차를 밸리데이션하고 시행하여야 한다(예: 효과적인 이송 소독 공정, 아이솔레이터용 신속 이송 시스템, 또는 기체나 액체 물질의 경우 세균 포집 필터 사용). A 및 B 등급 구역에서 물품(예: 물품, 폐기물, 환경 검체)을 반출할 때는 별도의 일방향 공정으로 수행하여야 한다.

4.11 The transfer of materials, equipment, and components into the grade A or B areas should be carried out via a unidirectional process. Where possible, items should be sterilised and passed into these areas through double-ended sterilisers (e.g. through a double-door autoclave or depyrogenation oven/tunnel) sealed into the wall. Where sterilisation upon transfer of the items is not possible, a procedure which achieves the same objective of not introducing contamination should be validated and implemented, (e.g. using an effective transfer disinfection process, rapid transfer systems for isolators or, for gaseous or liquid materials, a bacteria-retentive filter). The removal of items from the grade A and B areas (e.g. materials, waste, environmental samples) should be carried out via a separate unidirectional process.

이것이 가능하지 않으면 절차에 의한 이동(반입/반출 물품)의 시간적 분리를 고려하고, 반입 물품의 잠재적 오염을 방지하는 관리 수단을 적용하여야 한다.

If this is not possible, time-based separation of movement (incoming/exiting material) by procedure should be considered and controls applied to avoid potential contamination of incoming items.

4.12 에어록은 물리적 분리를 제공하고 서로 다른 구역의 미생물 및 입자 오염을 최소화하도록 설계하고 사용하여야 하며, 서로 다른 등급 사이를 이동하는 물품과 작업자를 위해 갖추어야 한다. 가능한 한 작업자 이동용 에어록은 물품 이동용 에어록과 분리하여야 한다. 이것이 실제적이지 않은 경우에는 절차에 의한 이동(작업자/물품)의 시간적 분리를 고려하여야 한다. 에어록은 청정실 등급이 유지되도록 여과된 공기로 효과적으로 환기하여야 한다. 에어록의 마지막 단계는 "비작업 시(at rest)" 상태에서 그것이 이어지는 청정실과 같은 청정도 등급(생균 및 총입자)이어야 한다. B 등급 구역의 입실과 퇴실에 별도의 갱의실을 사용하는 것이 바람직하다. 이것이 실제적이지 않은 경우에는 절차에 의한 활동(입실/퇴실)의 시간적 분리를 고려하여야 한다.

4.12 Airlocks should be designed and used to provide physical separation and to minimize microbial and particle contamination of the different areas and should be present for material and personnel moving between different grades. Wherever possible, airlocks used for personnel movement should be separated from those used for material movement. Where this is not practical, time-based separation of movement (personnel/material) by procedure should be considered. Airlocks should be flushed effectively with filtered air to ensure that the grade of the cleanroom is maintained. The final stage of the airlock should, in the “at rest” state, be of the same cleanliness grade (viable and total particle) as the cleanroom into which it leads. The use of separate change rooms for entering and leaving the grade B area is desirable. Where this is not practical, time-based separation of activities (ingress/egress) by procedure should be considered.

CCS에서 오염 위험이 높다고 나타나는 경우에는 생산 구역의 입실과 퇴실에 별도의 갱의실을 사용하여야 한다. 에어록은 다음과 같이 설계하여야 한다.

Where the CCS indicates that the risk of contamination is high, separate change rooms for entering and leaving production areas should be used. Airlocks should be designed as follows:

4.13 패스스루 해치와 (물품 및 작업자용) 에어록은 입구 문과 출구 문이 동시에 열리지 않아야 한다. A 등급 및 B 등급 구역으로 통하는 에어록에는 인터록 시스템을 사용하여야 한다. C 및 D 등급 구역으로 통하는 에어록에는 최소한 시각 및/또는 청각 경고 시스템을 운영하여야 한다. 구역 분리를 유지하는 데 필요한 경우에는 인터록 문이 닫힌 뒤 열리기까지의 시간 지연을 설정하여야 한다.

4.13 For pass-through hatches and airlocks (for material and personnel), the entry and exit doors should not be opened simultaneously. For airlocks leading to the grade A and grade B areas, an interlocking system should be used. For airlocks leading to grade C and D areas, a visual and/or audible warning system should be operated as a minimum. Where required to maintain area segregation, a time delay between the closing and opening of interlocked doors should be established.

4.14 청정실에는 모든 운영 조건에서 더 낮은 등급의 배경 환경에 대하여 양압 및/또는 기류를 유지하는 여과 공기를 공급하여야 하며, 그 공기로 해당 구역을 효과적으로 환기하여야 한다. 등급이 다른 인접 실 사이에는 최소 10 Pascals(지침값)의 차압이 있어야 한다. 중요 구역의 보호에 특히 주의를 기울여야 한다. 특정 물질(예: 병원성, 고독성 또는 방사성 제품, 살아 있는 바이러스나 세균 물질)을 봉쇄할 필요가 있는 경우에는 공기 공급과 압력에 관한 권고 사항을 수정해야 할 수 있다. 이러한 수정에는 위해 물질이 주변 구역을 오염시키지 않도록 하는 양압 또는 음압 에어록이 포함될 수 있다.

4.14 Cleanrooms should be supplied with a filtered air supply that maintains a positive pressure and/or an airflow relative to the background environment of a lower grade under all operational conditions and should flush the area effectively. Adjacent rooms of different grades should have an air pressure difference of a minimum of 10 Pascals (guidance value). Particular attention should be paid to the protection of the critical zone. The recommendations regarding air supplies and pressures may need to be modified where it is necessary to contain certain materials (e.g. pathogenic, highly toxic or radioactive products or live viral or bacterial materials). The modification may include positively or negatively pressurized airlocks that prevent the hazardous material from contaminating surrounding areas.

일부 작업에는 시설(예: 청정실과 공조(heating, ventilation, and air-conditioning, HVAC) 시스템)의 제염과 청정 구역에서 배출되는 공기의 처리가 필요할 수 있다. 봉쇄를 위해 공기가 중요 구역으로 흘러 들어가야 하는 경우, 그 공기는 같거나 더 높은 등급의 구역에서 공급되어야 한다.

Decontamination of facilities (e.g. the cleanrooms and the heating, ventilation, and air-conditioning (HVAC) systems) and the treatment of air leaving a clean area, may be necessary for some operations. Where containment requires air to flow into a critical zone, the source of the air should be from an area of the same or higher grade.

4.15 청정실과 구역 안의 기류 패턴은 낮은 등급에서 높은 등급 구역으로 공기 유입이 없고, 공기가 덜 청정한 구역(바닥 등)에서 이동하거나 높은 등급 구역으로 오염을 옮길 수 있는 작업자나 설비 위를 지나 이동하지 않음을 입증하도록 가시화하여야 한다. 일방향 기류가 요구되는 경우에는 적합성을 판단하기 위해 가시화 연구를 수행하여야 한다(4.4항 및 4.19항 참조). 충전·밀봉된 제품을 작은 반출구를 통해 인접한 낮은 등급 청정실로 이송하는 경우, 기류 가시화 연구에서 낮은 등급 청정실로부터 B 등급 구역으로 공기가 유입되지 않음을 입증하여야 한다. 공기 이동이 청정 구역이나 중요 구역에 오염 위험이 되는 것으로 나타나는 경우에는 설계 개선 같은 시정 조치를 시행하여야 한다.

4.15 Airflow patterns within cleanrooms and zones should be visualised to demonstrate that there is no ingress from lower grade to higher grade areas and that air does not travel from less clean areas (such as the floor) or over operators or equipment that may transfer contamination to the higher grade areas. Where unidirectional airflow is required, visualisation studies should be performed to determine compliance, (see paragraphs 4.4 & 4.19). When filled, closed products are transferred to an adjacent cleanroom of a lower grade via a small egress point, airflow visualization studies should demonstrate that air does not ingress from the lower grade cleanrooms to the grade B area. Where air movement is shown to be a contamination risk to the clean area or critical zone, corrective actions, such as design improvement, should be implemented.

기류 패턴 연구는 비작업 시와 작업 시(예: 작업자 개입 모사) 모두에서 수행하여야 한다. 기류 패턴의 동영상 기록은 보관하여야 한다. 기류 가시화 연구 결과는 문서화하여야 하며, 시설의 환경 모니터링 프로그램을 수립할 때 고려하여야 한다.

Airflow pattern studies should be performed both at rest and in operation (e.g. simulating operator interventions). Video recordings of the airflow patterns should be retained. The outcome of the air visualisation studies should be documented and considered when establishing the facility's environmental monitoring programme.

4.16 청정실 사이 및/또는 아이솔레이터와 그 배경 사이에는 차압 표시 장치를 설치하여야 한다. 차압의 설정값과 중요도는 CCS 안에서 고려하여야 한다. 중요한 것으로 파악된 차압은 연속적으로 모니터링하고 기록하여야 한다. 공기 공급의 고장이나 차압 저하(중요한 것으로 파악된 차압의 설정 한도 미만)를 즉시 표시하고 작업자에게 경고하는 경보 시스템을 갖추어야 한다. 경보 신호는 평가 없이 무시하거나 해제하여서는 안 되며, 경보 신호가 발생했을 때 취할 조치를 기술한 절차를 갖추어야 한다. 경보 지연을 설정하는 경우에는 CCS 안에서 평가하고 타당성을 입증하여야 한다. 그 밖의 차압은 정기적인 간격으로 모니터링하고 기록하여야 한다.

4.16 Indicators of air pressure differences should be fitted between cleanrooms and/or between isolators and their background. Set points and the criticality of air pressure differences should be considered within the CCS. Air pressure differences identified as critical should be continuously monitored and recorded. A warning system should be in place to instantly indicate and warn operators of any failure in the air supply or reduction of air pressure differences (below set limits for those identified as critical). The warning signal should not be overridden without assessment and a procedure should be available to outline the steps to be taken when a warning signal is given. Where alarm delays are set, these should be assessed and justified within the CCS. Other air pressure differences should be monitored and recorded at regular intervals.

4.17 시설은 A 및 B 등급 구역 밖에서 생산 활동을 관찰할 수 있도록 설계하여야 한다(예: 입실하지 않고도 관찰과 감독이 가능하도록 구역과 공정 전체를 볼 수 있는 창이나 원격 카메라를 설치). 이 요구사항은 새 시설을 설계하거나 기존 시설을 개보수할 때 고려하여야 한다.

4.17 Facilities should be designed to permit observation of production activities from outside the grade A and B areas (e.g. through the provision of windows or remote cameras with a full view of the area and processes to allow observation and supervision without entry). This requirement should be considered when designing new facilities or during refurbishment of existing facilities.

4.18 서로 다른 기술인 아이솔레이터 또는 RABS와 관련 공정은 A 등급 환경을 주변 실의 환경과 분리함으로써 보호를 제공하도록 설계하여야 한다. 공정 중 물품의 반입 또는 반출로 발생하는 위해 요소는 최소화하여야 하며, 오염을 견고하게 방지하고 각 기술에 적합한 고성능 이송 기술 또는 밸리데이션된 시스템으로 뒷받침하여야 한다.

4.18 Isolators or RABS, which are different technologies, and the associated processes, should be designed to provide protection through separation of the grade A environment from the environment of the surrounding room. The hazards introduced from entry or removal of items during processing should be minimized and supported by high capability transfer technologies or validated systems that robustly prevent contamination and are appropriate for the respective technology.

4.19 사용하는 기술과 공정의 설계는 작업 중 노출된 제품을 보호하기 위해 중요 구역에서 적절한 조건이 유지되도록 보장하여야 한다.

4.19 The design of the technology and processes used should ensure appropriate conditions are maintained in the critical zone to protect the exposed product during operations.

4.20 아이솔레이터 또는 RABS의 배경 환경은 오염 전이의 위험이 최소화되도록 보장하여야 한다.

4.20 The background environment for isolators or RABS should ensure the risk of transfer of contamination is minimized.

4.21 장갑 시스템(아이솔레이터와 RABS 모두)에 사용하는 재질은 적절한 기계적·화학적 내성을 갖는다는 것이 입증되어야 한다. 장갑 교체 주기는 CCS 안에 규정하여야 한다.

4.21 The materials used for glove systems (for both isolators and RABS), should be demonstrated to have appropriate mechanical and chemical resistance. The frequency of glove replacement should be defined within the CCS.

4.22 제염 방법(세척과 생물학적 제염, 그리고 해당되는 경우 생물학적 물질의 불활화)은 적절히 규정하고 관리하여야 한다. 생물학적 제염 단계 전의 세척 공정은 필수적이다. 남아 있는 잔류물은 제염 공정의 효과를 저해할 수 있다. 또한 사용하는 세척제와 생물학적 제염제가 RABS 또는 아이솔레이터 안에서 생산되는 제품에 악영향을 미치지 않음을 입증하는 근거가 있어야 한다.

4.22 Decontamination methods (cleaning and bio-decontamination, and where applicable inactivation for biological materials) should be appropriately defined and controlled. The cleaning process prior to the bio-decontamination step is essential; any residues that remain may inhibit the effectiveness of the decontamination process. Evidence should also be available to demonstrate that the cleaning and bio-decontamination agents used do not have adverse impact on the product produced within the RABS or isolator.

4.23 무균 제품 제조에 사용하는 청정실과 일방향 기류 장치(UDAF), RABS, 아이솔레이터 같은 청정 공기 설비는 요구되는 환경 특성에 따라 적격성 평가를 하여야 한다. 각 제조 작업은 취급하는 제품 또는 물질의 오염 위험을 최소화하기 위해 작업 상태에서 적절한 환경 청정도 수준을 요구한다. “비작업 시(at rest)” 상태와 “작업 시(operational)” 상태에서 적절한 청정도 수준이 유지되어야 한다.

4.23 Cleanrooms and clean air equipment such as unidirectional airflow units (UDAFs), RABS and isolators, used for the manufacture of sterile products, should be qualified according to the required characteristics of the environment. Each manufacturing operation requires an appropriate environmental cleanliness level in the operational state in order to minimize the risk of contamination of the product or materials being handled. Appropriate cleanliness levels in the “at rest” and “operational” states should be maintained.

4.24 청정실과 청정 공기 설비는 Annex 15의 요구사항에 따른 방법으로 적격성 평가를 하여야 한다. 청정실 적격성 평가(등급 분류 포함)는 작업 중 환경 모니터링과 명확히 구분되어야 한다.

4.24 Cleanrooms and clean air equipment should be qualified using methodology in accordance with the requirements of Annex 15. Cleanroom qualification (including classification) should be clearly differentiated from operational environmental monitoring.

4.25 청정실 및 청정 공기 설비의 적격성 평가는 등급이 분류된 청정실 또는 청정 공기 설비가 의도된 용도에 부합하는 수준을 평가하는 전체 과정이다. Annex 15의 적격성 평가 요구사항의 일부로서, 청정실과 청정 공기 설비의 적격성 평가에는 (설비의 설계/운영과 관련된 경우) 다음이 포함되어야 한다.

4.25 Cleanroom and clean air equipment qualification is the overall process of assessing the level of compliance of a classified cleanroom or clean air equipment with its intended use. As part of the qualification requirements of Annex 15, the qualification of cleanrooms and clean air equipment should include (where relevant to the design/operation of the installation):

청정실 및 청정 공기 설비의 적격성 평가에 관한 참고 자료는 ISO 14644 시리즈 표준에서 찾을 수 있다.

Reference for the qualification of the cleanrooms and clean air equipment can be found in the ISO 14644 series of standards.

4.26 청정실 등급 분류는 청정실 적격성 평가의 일부이며, 총 입자 농도를 측정하여 청정실 또는 청정 공기 설비의 공기 청정도 수준을 기준에 대비해 평가하는 방법이다. 등급 분류 활동은 공정이나 제품 품질에 영향을 주지 않도록 일정을 정하여 수행하여야 한다. 예를 들어, 최초 등급 분류는 모의 작업 중에 수행하고, 재분류는 모의 작업 중 또는 무균공정모의시험(APS) 중에 수행하여야 한다.

4.26 Cleanroom classification is part of the cleanroom qualification and is a method of assessing the level of air cleanliness against a specification for a cleanroom or clean air equipment by measuring the total particle concentration. Classification activities should be scheduled and performed in order to avoid any impact on process or product quality. For example, initial classification should be performed during simulated operations and reclassification performed during simulated operations or during aseptic process simulation (APS).

4.27 청정실 등급 분류를 위해 0.5 µm 이상 및 5 µm 이상인 입자의 총수를 측정하여야 한다. 이 측정은 비작업 시와 모의 작업 시 모두 표 1에 규정된 한도에 따라 수행하여야 한다.

4.27 For cleanroom classification, the total of particles equal to or greater than 0.5 and 5 µm should be measured. This measurement should be performed both at rest and in simulated operations in accordance with the limits specified in Table 1.

4.28 청정실 등급 분류를 위한 최소 검체 채취 위치 수와 그 배치는 ISO 14644 Part 1에서 찾을 수 있다. 무균 공정 구역과 배경 환경(각각 A등급 구역과 B등급 구역)에 대해서는 추가 검체 채취 위치를 고려하여야 하며, 충전 지점과 용기 마개 공급 보울(feeder bowl) 같은 모든 핵심 공정 구역을 평가하여야 한다. 핵심 공정 위치는 문서화된 위해성 평가와, 해당 구역에서 수행할 공정 및 작업에 대한 지식에 따라 결정하여야 한다.

4.28 For classification of the cleanroom, the minimum number of sampling locations and their positioning can be found in ISO 14644 Part 1. For the aseptic processing area and the background environment (the grade A and grade B areas, respectively), additional sample locations should be considered and all critical processing areas such as the point of fill and container closure feeder bowls should be evaluated. Critical processing locations should be determined by documented risk assessment and knowledge of the process and operations to be performed in the area.

4.29 청정실 등급 분류는 “비작업 시”와 “작업 시” 상태에서 수행하여야 한다.

4.29 Cleanroom classification should be carried out in the “at rest” and “in operation” states.

4.30 일방향 기류 시스템이 공급하는 공기의 속도는 풍속 측정 위치를 포함하여 적격성 평가 계획서에서 명확히 타당성을 입증하여야 한다. 풍속은 작업 위치(예: 고위험 작업이 이루어지는 곳, 제품 및/또는 구성품이 노출되는 곳)에서 적절한 일방향 공기 흐름이 제품과 개방된 구성품을 보호하도록 설계, 측정, 유지하여야 한다. 일방향 기류 시스템은 CCS에서 달리 과학적으로 타당성을 입증하지 않는 한, 작업 위치에서 0.36 – 0.54 m/s(지침값) 범위의 균일한 풍속을 제공하여야 한다. 기류 가시화 시험 결과는 풍속 측정 결과와 상관되어야 한다.

4.30 The speed of air supplied by unidirectional airflow systems should be clearly justified in the qualification protocol including the location for air speed measurement. Air speed should be designed, measured and maintained to ensure that appropriate unidirectional air movement provides protection of the product and open components at the working position (e.g. where high-risk operations occur and where product and/or components are exposed). Unidirectional airflow systems should provide a homogeneous air speed in a range of 0.36 – 0.54 m/s (guidance value) at the working position, unless otherwise scientifically justified in the CCS. Airflow visualization studies should correlate with the air speed measurement.

4.31 청정실의 미생물 오염 수준은 청정실 적격성 평가의 일부로 결정하여야 한다. 검체 채취 위치 수는 문서화된 위해성 평가와, 실 등급 분류·공기 가시화 시험 결과, 해당 구역에서 수행할 공정 및 작업에 대한 지식에 근거하여야 한다. 적격성 평가 중 각 등급의 미생물 오염 최대 한도는 표 2에 제시되어 있다. 적격성 평가에는 “비작업 시”와 “작업 시” 상태가 모두 포함되어야 한다.

4.31 The microbial contamination level of the cleanrooms should be determined as part of the cleanroom qualification. The number of sampling locations should be based on a documented risk assessment and the results obtained from room classification, air visualization studies and knowledge of the process and operations to be performed in the area. The maximum limits for microbial contamination during qualification for each grade are given in Table 2. Qualification should include both “at rest” and “in operation” states.

4.32 청정실과 청정 공기 설비의 재적격성 평가는 정해진 절차에 따라 주기적으로 수행하여야 한다. 재적격성 평가에는 최소한 다음이 포함되어야 한다.

4.32 The requalification of cleanrooms and clean air equipment should be carried out periodically following defined procedures. The requalification should include at a minimum the following:

A등급 및 B등급 구역의 재적격성 평가 최대 간격은 6개월이다. C등급 및 D등급 구역의 재적격성 평가 최대 간격은 12개월이다.

The maximum time interval for requalification of grade A & B areas, is 6 months. The maximum time interval for requalification of grade C & D areas, is 12 months.

기준에 부적합한 설비 또는 시설 상태를 바로잡기 위해 시행한 시정 조치를 완료한 후, 또는 설비·시설·공정을 변경한 후에도 적절히 최소한 위 시험들로 구성된 재적격성 평가를 수행하여야 한다. 변경의 중요도는 변경관리 절차를 통해 결정하여야 한다. 고려할 변경의 예는 다음과 같으며 이에 한정되지 않는다.

Appropriate requalification consisting of at least the above tests should also be carried out following completion of remedial action implemented to rectify an out of compliance equipment or facility condition or after changes to equipment, facility or processes as appropriate. The significance of a change should be determined through the change management process. Examples of changes to be considered include but are not limited to the following:

4.33 청정실 소독은 특히 중요하다. 청정실은 문서화된 프로그램에 따라 철저히 세척하고 소독하여야 한다. 소독이 효과적이려면 표면 오염을 제거하기 위한 사전 세척을 수행하여야 한다. 세척 프로그램은 소독제 잔류물을 효과적으로 제거하여야 한다. 작용 방식이 서로 다른 경우 병용하여 세균과 진균에 효과적이도록 두 가지 이상의 소독제를 사용하여야 한다. 소독에는 포자사멸제의 주기적 사용이 포함되어야 한다. 소독 프로그램의 효과를 평가하고 미생물 균총 유형의 변화(예: 현재 사용 중인 소독 방식에 내성인 미생물)를 감지하기 위해 모니터링을 정기적으로 수행하여야 한다.

4.33 The disinfection of cleanrooms is particularly important. They should be cleaned and disinfected thoroughly in accordance with a written programme. For disinfection to be effective, prior cleaning to remove surface contamination should be performed. Cleaning programmes should effectively remove disinfectant residues. More than one type of disinfecting agent should be employed to ensure that where they have different modes of action, their combined usage is effective against bacteria and fungi. Disinfection should include the periodic use of a sporicidal agent. Monitoring should be undertaken regularly in order to assess the effectiveness of the disinfection programme and to detect changes in types of microbial flora (e.g. organisms resistant to the disinfection regime currently in use).

4.34 소독 공정은 밸리데이션하여야 한다. 밸리데이션 시험은 소독제가 실제 사용되는 특정 방식으로, 해당 표면 재질(타당한 경우 대표 재질)에서 적합하고 효과적임을 입증하여야 하며, 조제한 용액의 사용 중 유효기간을 뒷받침하여야 한다.

4.34 The disinfection process should be validated. Validation studies should demonstrate the suitability and effectiveness of disinfectants in the specific manner in which they are used and on the type of surface material, or representative material if justified, and should support the in-use expiry periods of prepared solutions.

4.35 A등급과 B등급 구역에서 사용하는 소독제와 세제는 사용 전에 무균이어야 한다. CCS에서 정한 경우 C등급과 D등급에서 사용하는 소독제도 무균일 것이 요구될 수 있다. 무균 제품 제조업자가 소독제와 세제를 희석/조제하는 경우, 오염을 방지하는 방식으로 하여야 하며 미생물 오염 여부를 모니터링하여야 한다. 희석액은 미리 세척한(해당되는 경우 멸균한) 용기에 보관하여야 하며, 정해진 기간 동안만 보관하여야 한다. 소독제와 세제를 “기성품(ready-made)”으로 공급받는 경우, 적절한 공급업체 적격성 평가를 성공적으로 완료하였다면 시험성적서 또는 적합성 증명서의 결과를 인정할 수 있다.

4.35 Disinfectants and detergents used in grade A and grade B areas should be sterile prior to use. Disinfectants used in grade C and D may also be required to be sterile where determined in the CCS. Where the disinfectants and detergents are diluted / prepared by the sterile product manufacturer, this should be done in a manner to prevent contamination and they should be monitored for microbial contamination. Dilutions should be kept in previously cleaned containers (and sterilized where applicable) and should only be stored for the defined period. If the disinfectants and detergents are supplied “ready-made” then results from certificates of analysis or conformance can be accepted subject to successful completion of the appropriate vendor qualification.

4.36 청정실과 관련 표면에 훈증 또는 증기 소독(예: 기화 과산화수소(Vapour-phase Hydrogen Peroxide))을 사용하는 경우, 훈증제와 분산 시스템의 효과를 파악하고 밸리데이션하여야 한다.

4.36 Where fumigation or vapour disinfection (e.g. Vapour-phase Hydrogen Peroxide) of cleanrooms and associated surfaces are used, the effectiveness of any fumigation agent and dispersion system should be understood and validated.

5.1 설비 설계에 대한 문서화된 상세 설명(적절한 경우 공정 및 계장 도면 포함)이 있어야 한다. 이는 최초 적격성 평가 자료의 일부가 되어야 하며 최신 상태로 유지하여야 한다.

5.1 A written, detailed description of the equipment design should be available (including process and instrumentation diagrams as appropriate). This should form part of the initial qualification package and be kept up to date.

5.2 설비 모니터링 요구사항은 개발 초기 단계에 “사용자 요구사항 규격”에 규정하고 적격성 평가 중에 확인하여야 한다. 공정 및 설비 경보 발생은 확인하고 경향을 평가하여야 한다. 경보를 평가하는 빈도는 중요도에 근거하여야 한다(중요 경보는 즉시 검토).

5.2 Equipment monitoring requirements should be defined in “user requirements specifications” during early stages of development, and confirmed during qualification. Process and equipment alarm events should be acknowledged and evaluated for trends. The frequency at which alarms are assessed should be based on their criticality (with critical alarms reviewed immediately).

5.3 설비, 부속품, 공급 설비는 가능한 한 작업, 유지관리, 수리를 청정실 밖에서 수행할 수 있도록 설계·설치하여야 한다. 유지관리를 청정실 안에서 수행해야 하고 요구되는 청정도 및/또는 무균 기준을 유지할 수 없는 경우, 작업 구역 출입을 지정된 인원으로 제한하고 명확히 규정된 작업 계획서와 유지관리 절차를 마련하는 등의 예방 조치를 고려하여야 한다. 추가 세척, 소독, 환경 모니터링도 고려하여야 한다. 설비 멸균이 필요한 경우, 가능한 한 완전히 재조립한 후에 수행하여야 한다.

5.3 As far as practicable, equipment, fittings and services should be designed and installed so that operations, maintenance, and repairs can be performed outside the cleanroom. If maintenance has to be performed in the cleanroom, and the required standards of cleanliness and/or asepsis cannot be maintained, then precautions such as restricting access to the work area to specified personnel, generation of clearly defined work protocols and maintenance procedures should be considered. Additional cleaning, disinfection and environmental monitoring should also be considered. If sterilisation of equipment is required, it should be carried out, wherever possible, after complete reassembly.

5.4 세척 공정은 다음을 할 수 있도록 밸리데이션하여야 한다.

5.4 The cleaning process should be validated to be able to:

5.5 무균 공정의 경우, 제품과 직접 및 간접 접촉하는 부품은 멸균하여야 한다. 제품 직접 접촉 부품은 충전 니들이나 펌프처럼 제품이 통과하는 부품이다. 제품 간접 접촉 부품은 제품과 접촉하지는 않지만 다른 멸균된 표면과 접촉할 수 있는 설비 부품으로, 그 무균성이 제품 전체의 무균성에 핵심적인 것이다(예: 고무마개 보울과 가이드 같은 멸균된 품목, 멸균된 구성품).

5.5 For aseptic processes, direct and indirect product contact parts should be sterilised. Direct product contact parts are those that the product passes through, such as filling needles or pumps. Indirect product contact parts are equipment parts that do not contact the product, but may come into contact with other sterilised surfaces, the sterility of which is critical to the overall product sterility (e.g. sterilised items such as stopper bowls and guides, and sterilised components).

5.6 멸균기, 공조 시스템(공기 여과 포함), 물 시스템 같은 모든 설비는 적격성 평가, 모니터링, 계획된 유지관리의 대상이 되어야 한다. 유지관리를 완료한 후에는 사용 재개를 승인받아야 한다.

5.6 All equipment such as sterilisers, air handling systems (including air filtration) and water systems should be subject to qualification, monitoring and planned maintenance. Upon completion of maintenance, their return to use should be approved.

5.7 제품 무균성에 핵심적인 설비에 대해 계획되지 않은 유지관리를 수행하는 경우, 제품 무균성에 미칠 수 있는 영향을 평가하고 기록하여야 한다.

5.7 Where unplanned maintenance of equipment critical to the sterility of the product is to be carried out, an assessment of the potential impact to the sterility of the product should be performed and recorded.

5.8 컨베이어 벨트는 벨트 자체가 계속 멸균되지 않는 한(예: 멸균 터널 안에서), A등급 또는 B등급 구역과 공기 청정도가 더 낮은 공정 구역 사이의 칸막이를 통과해서는 안 된다.

5.8 A conveyor belt should not pass through a partition between a grade A or B area and a processing area of lower air cleanliness, unless the belt itself is continually sterilised (e.g. in a sterilising tunnel).

5.9 검체 채취 튜브를 포함한 입자 계수기는 적격성 평가를 하여야 한다. 튜브 지름과 굽힘 반경에 대해서는 제조원의 권장 규격을 고려하여야 한다. 튜브 길이는 타당성이 입증되지 않는 한 일반적으로 1m 이하여야 하며, 굽힘 수는 최소화하여야 한다. 등급 분류 목적에는 검체 채취 튜브가 짧은 휴대용 입자 계수기를 사용하여야 한다. 일방향 기류 시스템에서는 등속 흡입(isokinetic) 채취 헤드를 사용하여야 한다. 검체가 대표성을 갖도록 채취 헤드는 적절한 방향으로, 핵심 위치에 최대한 가깝게 설치하여야 한다.

5.9 Particle counters, including sampling tubing, should be qualified. The manufacturer’s recommended specifications should be considered for tube diameter and bend radii. Tube length should typically be no longer than 1m unless justified and the number of bends should be minimized. Portable particle counters with a short length of sample tubing should be used for classification purposes. Isokinetic sampling heads should be used in unidirectional airflow systems. They should be oriented appropriately and positioned as close as possible to the critical location to ensure that samples are representative.

6.1 유틸리티 시스템에 적용하는 관리의 성격과 범위는 해당 유틸리티와 관련된 제품 품질 위험에 상응하여야 한다. 그 영향은 위해성 평가로 결정하고 CCS의 일부로 문서화하여야 한다.

6.1 The nature and extent of controls applied to utility systems should be commensurate with the risk to product quality associated with the utility. The impact should be determined via a risk assessment and documented as part of the CCS.

6.2 일반적으로 위험이 더 높은 유틸리티는 다음과 같은 것이다.

6.2 In general, higher risk utilities are those that:

6.3 유틸리티는 유틸리티 시스템이 기대대로 작동하도록 보장하는 방식으로 설계, 설치, 적격성 평가, 운전, 유지관리, 모니터링하여야 한다.

6.3 Utilities should be designed, installed, qualified, operated, maintained and monitored in a manner to ensure that the utility system functions as expected.

6.4 고위험 유틸리티의 핵심 변수와 핵심품질특성 결과는 시스템 성능이 적절하게 유지되는지 확인하기 위해 정기적인 경향 분석을 하여야 한다.

6.4 Results for critical parameters and critical quality attributes of high risk utilities should be subject to regular trend analysis to ensure that system capabilities remain appropriate.

6.5 유틸리티 시스템 설치 기록은 시스템의 전체 수명주기 동안 유지하여야 한다. 이러한 기록에는 최신 도면과 계통도, 구성 재질 목록, 시스템 규격이 포함되어야 한다. 일반적으로 중요한 정보에는 다음과 같은 속성이 포함된다.

6.5 Records of utility system installation should be maintained throughout the system’s life-cycle. Such records should include current drawings and schematic diagrams, construction material lists and system specifications. Typically, important information includes attributes such as:

6.6 배관, 덕트 및 기타 유틸리티는 청정실 안에 있어서는 안 된다. 불가피한 경우, 움푹 들어간 곳, 밀봉되지 않은 개구부, 세척하기 어려운 표면이 생기지 않도록 설치하여야 한다. 설치는 배관 외부 표면을 세척하고 소독할 수 있도록 하여야 한다.

6.6 Pipes, ducts and other utilities should not be present in cleanrooms. If unavoidable, then they should be installed so that they do not create recesses, unsealed openings and surfaces which are difficult to clean. Installation should allow cleaning and disinfection of outer surface of the pipes.

6.7 수처리 설비와 분배 시스템은 미생물 오염을 방지하고 적절한 품질의 물을 안정적으로 공급하도록 설계, 건설, 설치, 시운전, 적격성 평가, 모니터링, 유지관리하여야 한다. 미립자, 미생물 오염/증식, 엔도톡신/발열성물질이 존재할 위험을 최소화하는 조치를 취하여야 한다(예: 완전 배수를 위한 배관 기울기 설정, 데드 레그(dead leg) 회피). 시스템에 필터가 포함된 경우, 필터의 모니터링과 유지관리에 특별한 주의를 기울여야 한다. 생산된 물은 해당 약전의 현행 각조에 적합하여야 한다.

6.7 Water treatment plant and distribution systems should be designed, constructed, installed, commissioned, qualified, monitored and maintained to prevent microbiological contamination and to ensure a reliable source of water of an appropriate quality. Measures should be taken to minimize the risk of presence of particulates, microbial contamination/proliferation and endotoxin/pyrogen (e.g. sloping of piping to provide complete drainage and the avoidance of dead legs). Where filters are included in the system, special attention should be given to their monitoring and maintenance. Water produced should comply with the current monograph of the relevant Pharmacopeia.

6.8 물 시스템은 계절 변동의 영향을 고려하여, 적절한 수준의 물리적, 화학적, 미생물 관리를 유지하도록 적격성 평가와 밸리데이션을 하여야 한다.

6.8 Water systems should be qualified and validated to maintain the appropriate levels of physical, chemical and microbial control, taking the effect of seasonal variation into account.

6.9 물 분배 시스템의 배관 안에서 물 흐름은 미생물 부착과 그에 따른 바이오필름 형성 위험을 최소화하도록 난류를 유지하여야 한다. 유량은 적격성 평가 중에 설정하고 일상적으로 모니터링하여야 한다.

6.9 Water flow should remain turbulent through the pipes in water distribution systems to minimize the risk of microbial adhesion, and subsequent biofilm formation. The flow rate should be established during qualification and be routinely monitored.

6.10 주사용수(WFI)는 적격성 평가 과정에서 규정한 기준을 충족하는 물로 생산하고, 미생물 증식 위험을 최소화하는 방식으로(예: 70°C 초과 온도에서 지속 순환) 보관·분배하여야 한다. WFI는 증류 또는 증류와 동등한 정제 공정으로 생산하여야 한다. 여기에는 전기탈이온(EDI), 한외여과, 나노여과 같은 다른 적절한 기술과 결합한 역삼투가 포함될 수 있다.

6.10 Water for injections (WFI) should be produced from water meeting specifications that have been defined during the qualification process, stored and distributed in a manner which minimizes the risk of microbial growth (e.g. by constant circulation at a temperature above 70°C). WFI should be produced by distillation or by a purification process that is equivalent to distillation. This may include reverse osmosis coupled with other appropriate techniques such as electrodeionization (EDI), ultrafiltration or nanofiltration.

6.11 WFI 저장 탱크에 소수성 세균 차단 벤트 필터가 장착된 경우, 필터가 오염원이 되어서는 안 되며 설치 전과 사용 후에 필터 완전성을 시험하여야 한다. 필터에 응축이 생기지 않도록 관리 조치(예: 가열)를 갖추어야 한다.

6.11 Where WFI storage tanks are equipped with hydrophobic bacteria retentive vent filters, the filters should not be a source of contamination and the integrity of the filter tested before installation and after use. Controls should be in place to prevent condensation formation on the filter (e.g. by heating).

6.12 바이오필름 형성 위험을 최소화하기 위해, 물 시스템의 멸균, 소독 또는 재생은 미리 정한 일정에 따라, 그리고 한도 초과 또는 기준 초과 결과에 대한 시정 조치로 수행하여야 한다. 화학약품으로 물 시스템을 소독한 후에는 밸리데이션된 헹굼/플러싱 절차를 거쳐야 한다. 소독/재생 후에는 물을 시험하여야 한다. 화학 시험 결과는 물 시스템을 다시 사용하기 전에 승인하여야 하며, 미생물/엔도톡신 결과는 그 시스템의 물을 사용해 제조한 배치를 인증/출하 대상으로 검토하기 전에 기준 이내임을 확인하고 승인하여야 한다.

6.12 To minimize the risk of biofilm formation, sterilisation, disinfection or regeneration of water systems should be carried out according to a predetermined schedule and as a remedial action following out-of-limit or specification results. Disinfection of a water system with chemicals should be followed by a validated rinsing/flushing procedure. Water should be tested after disinfection/regeneration. Chemical testing results should be approved before the water system is returned to use and microbiological/endotoxin results verified to be within specification and approved before batches manufactured using water from the system are considered for certification/release.

6.13 물이 계속 약전 기대 수준을 충족하는지 확인하기 위해 물 시스템의 화학적·미생물 모니터링을 정기적으로 지속 수행하여야 한다. 경고 기준은 최초 적격성 평가 데이터에 근거하여야 하며, 이후 재적격성 평가, 일상 모니터링, 조사에서 얻은 데이터를 바탕으로 주기적으로 재평가하여야 한다. 시스템 성능의 불리한 경향을 파악하기 위해 지속 모니터링 데이터를 검토하여야 한다. 검체 채취 프로그램은 CCS의 요구사항을 반영하여야 하며, 분석용 대표 물 검체를 정기적으로 확보할 수 있도록 모든 배출구와 사용 지점을 정해진 간격으로 포함하여야 한다. 검체 채취 계획은 적격성 평가 데이터에 근거하여야 하고, 최악 조건이 될 수 있는 검체 채취 위치를 고려하여야 하며, 제조 공정에 사용하는 물의 대표 검체가 매일 최소 하나 포함되도록 하여야 한다.

6.13 Regular ongoing chemical and microbial monitoring of water systems should be performed to ensure that the water continues to meet compendial expectations. Alert levels should be based on the initial qualification data and thereafter periodically reassessed on data obtained during subsequent re-qualifications, routine monitoring, and investigations. Review of ongoing monitoring data should be carried out to identify any adverse trend in system performance. Sampling programmes should reflect the requirements of the CCS and should include all outlets and points of use, at a specified interval, to ensure that representative water samples are obtained for analysis on a regular basis. Sample plans should be based on the qualification data, should consider the potential worst case sampling locations and should ensure that at least one representative sample is included every day of the water that is used for manufacturing processes.

6.14 경고 기준 이탈은 문서화하고 검토하여야 하며, 그 이탈이 단일(고립된) 사건인지 또는 결과가 불리한 경향이나 시스템 열화를 나타내는지를 판단하기 위한 조사를 포함하여야 한다. 각 조치 기준 이탈은 조사하여 가능성 있는 근본 원인과, 그 물의 사용으로 제품 품질과 제조 공정에 미칠 수 있는 잠재적 영향을 판단하여야 한다.

6.14 Alert level excursions should be documented and reviewed, and include an investigation to determine whether the excursion is a single (isolated) event or if results are indicative of an adverse trend or system deterioration. Each action limit excursion should be investigated to determine the probable root causes and any potential impact on the quality of products and manufacturing processes as a result of the use of the water.

6.15 WFI 시스템에는 총유기탄소(TOC)와 전도도 같은 연속 모니터링 시스템을 포함하여야 한다. 이들은 개별 검체 채취보다 전체 시스템 성능을 더 잘 나타낼 수 있기 때문이다. 센서 위치는 위험에 근거하여야 한다.

6.15 WFI systems should include continuous monitoring systems such as Total Organic Carbon (TOC) and conductivity, as these may give a better indication of overall system performance than discrete sampling. Sensor locations should be based on risk.

6.16 순수 증기(청정 증기) 발생기에 공급하는 원수는 적절히 정제하여야 한다. 순수 증기 발생기는 생산된 증기의 품질이 규정된 화학 및 엔도톡신 수준을 충족하도록 설계, 적격성 평가, 운전하여야 한다.

6.16 Feed water to a pure steam (clean steam) generator should be appropriately purified. Pure steam generators should be designed, qualified and operated in a manner to ensure that the quality of steam produced meets defined chemical and endotoxin levels.

6.17 직접 멸균제로 사용하는 증기는 적합한 품질이어야 하며, 제품이나 설비를 오염시킬 수 있는 수준의 첨가제를 함유해서는 안 된다. 물품 또는 제품 접촉 표면의 직접 멸균(예: 다공성 경질 물품 고압증기멸균기 적재물)에 사용하는 순수 증기를 공급하는 발생기의 경우, 증기 응축수는 해당 약전의 현행 WFI 각조에 적합하여야 한다(증기 응축수의 미생물 시험은 필수가 아니다). 분석용 대표 순수 증기를 정기적으로 확보할 수 있도록 적합한 검체 채취 일정을 마련하여야 한다. 멸균에 사용하는 순수 증기 품질의 그 밖의 측면은 밸리데이션된 변수에 대비해 주기적으로 평가하여야 한다. 이 변수에는 (달리 타당성을 입증하지 않는 한) 비응축성 가스, 건조도(dryness value, dryness fraction), 과열도가 포함되어야 한다.

6.17 Steam used as a direct sterilising agent should be of suitable quality and should not contain additives at a level that could cause contamination of product or equipment. For a generator supplying pure steam used for the direct sterilisation of materials or product-contact surfaces (e.g. porous hard-good autoclave loads), steam condensate should meet the current monograph for WFI of the relevant Pharmacopeia (microbial testing is not mandatory for steam condensate). A suitable sampling schedule should be in place to ensure that representative pure steam is obtained for analysis on a regular basis. Other aspects of the quality of pure steam used for sterilisation should be assessed periodically against validated parameters. These parameters should include the following (unless otherwise justified): non-condensable gases, dryness value (dryness fraction) and superheat.

6.18 제품/1차 용기 표면과 직접 접촉하는 가스는 적절한 화학적, 미립자, 미생물 품질이어야 한다. 기름 및 수분 함량을 포함한 모든 관련 변수는 가스의 용도와 종류, 가스 생성 시스템의 설계를 고려하여 규정하여야 하며, 해당되는 경우 해당 약전의 현행 각조 또는 제품 품질 요구사항에 적합하여야 한다.

6.18 Gases that come in direct contact with the product/primary container surfaces should be of appropriate chemical, particulate and microbial quality. All relevant parameters, including oil and water content, should be specified, taking into account the use and type of the gas, the design of the gas generation system and, where applicable, comply with the current monograph of the relevant Pharmacopeia or the product quality requirement.

6.19 무균 공정에 사용하는 가스는 사용 지점에서 멸균 등급 필터(공칭 공극 크기 최대 0.22 µm)로 여과하여야 한다. 필터를 배치 단위로 사용하거나(예: 무균 충전 제품의 상부 공간 치환(overlay)에 사용하는 가스의 여과) 제품 용기 벤트 필터로 사용하는 경우, 필터의 완전성을 시험하고 그 결과를 배치 인증/출하 과정의 일부로 검토하여야 한다. 최종 멸균 등급 필터 뒤에 있는 이송 배관 또는 튜브는 멸균하여야 한다. 공정에 가스를 사용하는 경우, 사용 지점에서 가스의 미생물 모니터링을 주기적으로 수행하여야 한다.

6.19 Gases used in aseptic processes should be filtered through a sterilising grade filter (with a nominal pore size of a maximum of 0.22 µm) at the point of use. Where the filter is used on a batch basis (e.g. for filtration of gas used for overlay of aseptically filled products) or as product vessel vent filter, then the filter should be integrity tested and the results reviewed as part of the batch certification/release process. Any transfer pipework or tubing that is located after the final sterilising grade filter should be sterilised. When gases are used in the process, microbial monitoring of the gas should be performed periodically at the point of use.

6.20 진공 또는 가압 시스템으로부터의 역류가 제품에 잠재적 위험이 되는 경우, 진공 또는 가압 시스템이 정지될 때 역류를 방지하는 장치가 있어야 한다.

6.20 Where backflow from vacuum or pressure systems poses a potential risk to the product, there should be mechanism(s) to prevent backflow when the vacuum or pressure system is shut off.

6.21 유압·가열·냉각 시스템과 관련된 주요 설비는 가능하면 충전실 밖에 두어야 한다. 시스템 유체와 관련된 누출 및/또는 교차오염을 막기 위한 적절한 관리가 있어야 한다.

6.21 Major items of equipment associated with hydraulic, heating and cooling systems should, where possible, be located outside the filling room. There should be appropriate controls to contain any spillage and/or cross contamination associated with the system fluids.

6.22 이들 시스템에서 제품에 위험이 될 수 있는 누출이 생기면 이를 감지할 수 있어야 한다(예: 누출 표시 시스템).

6.22 Any leaks from these systems that would present a risk to the product should be detectable (e.g. an indication system for leakage).

7.1 제조업자는 무균제품의 제조·취급에 적용되는 GMP를 준수할 수 있도록, 무균제품의 제조·시험과 해당 제조소 제조 작업에 쓰이는 특정 제조 기술에 대해 적합한 자격을 갖추고 교육훈련과 경험을 쌓은 적절한 작업자를 충분히 확보하여야 한다.

7.1 The manufacturer should ensure that there are sufficient appropriate personnel, suitably qualified, trained and experienced in the manufacture and testing of sterile products, and any of the specific manufacturing technologies used in the site’s manufacturing operations, to ensure compliance with GMP applicable to the manufacture and handling of sterile products.

7.2 청정실에는 필요한 최소 인원만 있어야 한다. 무균 보증을 해치지 않도록 청정실 내 최대 작업자 수를 정하고 문서화하여야 하며, 최초 적격성 평가와 APS 같은 활동 때 이를 고려하여야 한다.

7.2 Only the minimum number of personnel required should be present in clean rooms. The maximum number of operators in cleanrooms should be determined, documented and considered during activities such as initial qualification and APS, so as not to compromise sterility assurance.

7.3 청소·유지보수·모니터링을 하는 인원과 청정실에 출입하는 인원을 포함한 모든 작업자는 무균제품의 올바른 제조에 관련된 분야에 대해 정기 교육훈련, 갱의 적격성 평가와 평가를 받아야 한다. 이 교육훈련에는 미생물학과 위생의 기본 요소를 포함하여야 하며, 특히 청정실 작업 관행, 오염 관리, 무균 기법, 무균제품의 보호(B 등급 청정실에 들어가거나 A 등급에 개입하는 작업자의 경우), 제품이 무균이 아닐 때 환자에게 미칠 수 있는 안전성 영향에 중점을 두어야 한다. 교육훈련 수준은 작업자가 일하는 직무와 구역의 중요도에 근거하여야 한다.

7.3 All personnel including those performing cleaning, maintenance, monitoring and those that access cleanrooms should receive regular training, gowning qualification and assessment in disciplines relevant to the correct manufacture of sterile products. This training should include the basic elements of microbiology and hygiene, with a specific focus on cleanroom practices, contamination control, aseptic techniques and the protection of sterile products (for those operators entering the grade B cleanrooms and/or intervening into grade A) and the potential safety implications to the patient if the product is not sterile. The level of training should be based on the criticality of the function and area in which the personnel are working.

7.4 A 등급과 B 등급 구역에 출입하는 작업자는 무균 갱의와 무균 행동에 대해 교육훈련을 받아야 한다. 무균 갱의 절차 준수 여부는 평가와 최소 연 1회의 정기 재평가로 확인하여야 하며, 육안 평가와 미생물 평가를 모두 포함하여야 한다(장갑 낀 손가락, 팔뚝, 가슴, 후드(마스크/이마) 같은 모니터링 위치를 사용한다. 기대 한도는 9.30항을 참조한다). 무균 작업을 하고 있거나 할 예정인 A 등급과 B 등급 구역에 감독 없이 출입하는 것은 갱의 평가에 합격하고 성공한 APS에 참여한, 적절히 적격성이 평가된 작업자로 제한하여야 한다.

7.4 The personnel accessing grade A and B areas should be trained for aseptic gowning and aseptic behaviours. Compliance with aseptic gowning procedures should be confirmed by assessment and periodic reassessment at least annually, and should involve both visual and microbial assessment (using monitoring locations such as gloved fingers, forearms, chest and hood (facemask / forehead). See paragraph 9.30 for the expected limits). The unsupervised access to the grade A and grade B areas where aseptic operations are or will be conducted should be restricted to appropriately qualified personnel, who have passed the gowning assessment and have participated in a successful APS.

7.5 적격성이 평가되지 않은 작업자는 B 등급 청정실이나 가동 중인 A 등급에 들어가서는 안 된다. 예외적으로 필요한 경우, 제조업자는 적격성이 평가되지 않은 작업자를 B 등급과 A 등급 구역에 들이는 절차를 기술한 문서화된 절차를 마련하여야 한다. 제조업자의 권한 있는 사람이 적격성이 평가되지 않은 작업자의 활동을 감독하고, 그 활동이 구역의 청정도에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 이들의 출입은 PQS에 따라 평가하고 기록하여야 한다.

7.5 Unqualified personnel should not enter grade B cleanrooms or grade A in operation. If needed in exceptional cases, manufacturers should establish written procedures outlining the process by which unqualified personnel are brought into the grade B and A areas. An authorized person from the manufacturer should supervise the unqualified personnel during their activities and should assess the impact of these activities on the cleanliness of the area. Access by these persons should be assessed and recorded in accordance with the PQS.

7.6 지속적 평가 및/또는 작업자 모니터링 프로그램에서 확인된 불리한 경향, 및/또는 실패한 APS 관련 등의 측면에 근거하여 작업자의 청정실 작업 또는 감독 없는 청정실 출입 자격을 박탈하는 시스템이 있어야 한다. 자격이 박탈되면, 해당 작업자가 무균 작업에 다시 관여하도록 허용하기 전에 재교육훈련과 재적격성 평가를 마쳐야 한다. B 등급 청정실에 들어가거나 A 등급에 개입하는 작업자의 경우, 이 재적격성 평가에는 성공한 APS 참여를 고려하여야 한다.

7.6 There should be systems in place for the disqualification of personnel from working in or given unsupervised entry into cleanrooms that is based on aspects including ongoing assessment and/or identification of an adverse trend from the personnel monitoring programme and/or after being implicated in a failed APS. Once disqualified, retraining and requalification should be completed before permitting the operator to have any further involvement in aseptic practices. For operators entering grade B cleanrooms or performing intervention into grade A, this requalification should include consideration of participation in a successful APS.

7.7 과도한 탈락이나 미생물 오염 유입 위험 증가를 막으려면 높은 수준의 개인위생과 청결이 필수적이다. 무균제품 제조에 관여하는 작업자에게는 비정상적인 수나 종류의 오염물질을 탈락시켜 청정실 출입을 막아야 할 수 있는 특정 건강 상태나 질병을 보고하도록 지시하여야 한다. 부당한 미생물 위해를 유입할 수 있는 작업자에 관한 건강 상태와 취할 조치는 지정된 담당 전문가가 제시하고 절차에 기술하여야 한다.

7.7 High standards of personal hygiene and cleanliness are essential to prevent excessive shedding or increased risk of introduction of microbial contamination. Personnel involved in the manufacture of sterile products should be instructed to report any specific health conditions or ailments that may cause the shedding of abnormal numbers or types of contaminants and therefore preclude cleanroom access. Health conditions and actions to be taken with regard to personnel who could be introducing an undue microbial hazard should be provided by the designated competent person and described in procedures.

7.8 사람이나 동물 조직 재료, 또는 현재 제조 공정에 쓰이는 것 외의 미생물 배양물을 처리한 작업자, 또는 품질에 부정적 영향(예: 미생물 오염)을 줄 수 있는 활동을 한 작업자는 명확히 정해진 효과적인 오염제거 및 출입 절차를 따르고 문서화한 경우가 아니면 청정구역에 들어가서는 안 된다.

7.8 Personnel who have been engaged in the processing of human or animal tissue materials or of cultures of micro-organisms, other than those used in the current manufacturing process, or any activities that may have a negative impact to quality (e.g. microbial contamination), should not enter clean areas unless clearly defined and effective decontamination and entry procedures have been followed and documented.

7.9 손목시계, 화장, 장신구, 휴대전화 같은 개인 소지품과 그 밖의 불필요한 물품은 청정구역에 허용해서는 안 된다. 청정실에서 쓰는 전자기기(예: 휴대전화, 태블릿)로서 제조업자가 청정실 전용으로 지급한 것은, 사용 등급에 맞는 세척과 소독이 가능하도록 적절히 설계되었다면 허용될 수 있다. 이러한 기기의 사용과 소독은 CCS에 포함하여야 한다.

7.9 Wristwatches, make-up, jewellery, other personal items such as mobile phones and any other non-essential items should not be allowed in clean areas. Electronic devices used in cleanrooms, e.g. mobile phones and tablets, that are supplied by the manufacturer solely for use in the cleanrooms, may be acceptable if suitably designed to permit cleaning and disinfection commensurate with the grade in which they are used. The use and disinfection of such equipment should be included in the CCS.

7.10 청정실 갱의와 손 씻기는 청정실 의복의 오염 및/또는 청정구역으로의 오염물질 이동을 최소화하도록 설계된 문서화된 절차에 따라야 한다.

7.10 Cleanroom gowning and hand washing should follow a written procedure designed to minimize contamination of cleanroom clothing and/or the transfer of contaminants to the clean areas.

7.11 의복과 그 품질은 공정과 작업 구역의 등급에 적합하여야 한다. 의복은 제품을 오염으로부터 보호하는 방식으로 착용하여야 한다. 선택한 의복 유형이 작업자를 제품으로부터 보호하여야 하는 경우, 그것이 제품을 오염으로부터 보호하는 기능을 해쳐서는 안 된다. 의복은 갱의 직전과 직후에 청결 상태와 완전성을 육안으로 확인하여야 한다. 의복의 완전성은 퇴실할 때에도 확인하여야 한다. 멸균된 의복과 눈 보호구는 사용 전에 멸균 공정을 거쳤는지, 지정된 보관 시간 이내인지, 포장이 온전한지 육안으로 검사하는 데 특히 주의하여야 한다. 재사용 의복(눈 보호구 포함)은 손상이 확인되거나, 적격성 평가 연구에서 정한 주기가 되면 교체하여야 한다.

7.11 The clothing and its quality should be appropriate for the process and the grade of the working area. It should be worn in such a way as to protect the product from contamination. When the type of clothing chosen needs to provide the operator protection from the product, it should not compromise the protection of the product from contamination. Garments should be visually checked for cleanliness and integrity immediately prior to and after gowning. Gown integrity should also be checked upon exit. For sterilised garments and eye coverings, particular attention should be taken to ensure they have been subject to the sterilisation process, are within their specified hold time and that the packaging is visually inspected to ensure it is integral before use. Reusable garments (including eye coverings) should be replaced if damage is identified, or at a set frequency that is determined during qualification studies.

의복의 적격성 평가에서는 육안 검사만으로는 확인되지 않을 수 있는 의복 손상을 포함하여 필요한 의복 시험 요건을 고려하여야 한다.

The qualification of garments should consider any necessary garment testing requirements, including damage to garments that may not be identified by visual inspection alone.

7.12 의복은 작업자의 움직임으로 인한 탈락을 줄이도록 선택하여야 한다.

7.12 Clothing should be chosen to limit shedding due to operators’ movement.

7.13 청정도 등급별로 요구되는 대표적인 의복은 다음과 같다.

7.13 A description of typical clothing required for each cleanliness grade is given below:

• i. B 등급(A 등급 출입/개입 포함): 갱의 전에 멸균복 안에 입는 전용 의복을 착용하여야 한다(7.14항 참조). 멸균 의복을 입는 동안에는 적절히 멸균된, 파우더 없는 고무 또는 플라스틱 장갑을 착용하여야 한다. 무균 두건은 모든 털(얼굴 털 포함)을 감싸야 하며, 나머지 의복과 분리된 경우에는 무균복 목 부분 안으로 집어넣어야 한다. 얼굴 피부 전체를 덮고 감싸 비말과 입자의 탈락을 막도록 무균 마스크와 무균 눈 보호구(예: 고글)를 착용하여야 한다. 적절히 멸균된 신발(예: 오버부츠)을 착용하여야 한다. 바짓단은 신발 안으로 집어넣어야 한다. 의복 소매는 갱의할 때 낀 장갑 위에 덧끼는 두 번째 무균 장갑 안으로 집어넣어야 한다. 보호복은 섬유나 입자의 탈락을 최소화하고 몸에서 탈락한 입자를 붙잡아 두어야 한다.

  i. Grade B (including access / interventions into grade A): appropriate garments that are dedicated for use under a sterilised suit should be worn before gowning (see paragraph 7.14). Appropriately sterilised, non-powdered, rubber or plastic gloves should be worn while donning the sterilised garments. Sterile headgear should enclose all hair (including facial hair) and where separate from the rest of the gown, it should be tucked into the neck of the sterile suit. A sterile facemask and sterile eye coverings (e.g. goggles) should be worn to cover and enclose all facial skin and prevent the shedding of droplets and particles. Appropriate sterilised footwear (e.g. over-boots) should be worn. Trouser legs should be tucked inside the footwear. Garment sleeves should be tucked into a second pair of sterile gloves worn over the pair worn while donning the gown. The protective clothing should minimize shedding of fibres or particles and retain particles shed by the body.

  의복의 입자 탈락 효율과 입자 보유 효율은 의복 적격성 평가 때 평가하여야 한다. 의복은 작업자가 의복 바깥 면에 닿지 않고 입을 수 있고 의복이 바닥에 닿지 않도록 포장하고 접어야 한다.

  The particle shedding and the particle retention efficiencies of the garments should be assessed during the garment qualification. Garments should be packed and folded in such a way as to allow operators to don the gown without contacting the outer surface of the garment and to prevent the garment from touching the floor.

• ii. C 등급: 머리카락, 턱수염, 콧수염을 가려야 한다. 손목이 오므려지고 목이 높은 일체형 또는 상하 분리형 작업복과 적절히 소독된 신발 또는 덧신을 착용하여야 한다. 이들은 섬유와 입자의 탈락을 최소화하여야 한다.

  ii. Grade C: Hair, beards and moustaches should be covered. A single or two-piece trouser suit gathered at the wrists and with high neck and appropriately disinfected shoes or overshoes should be worn. They should minimize the shedding of fibres and particles.

• iii. D 등급: 머리카락, 턱수염, 콧수염을 가려야 한다. 일반 보호복과 적절히 소독된 신발 또는 덧신을 착용하여야 한다. 청정구역 밖에서 오염물질이 들어오지 않도록 적절한 조치를 취하여야 한다.

  iii. Grade D: Hair, beards and moustaches should be covered. A general protective suit and appropriately disinfected shoes or overshoes should be worn. Appropriate measures should be taken to avoid any ingress of contaminants from outside the clean area.

• iv. C 등급과 D 등급 구역에서 CCS에 정의된 오염 위험으로 여겨지는 활동을 할 때에는 장갑과 마스크를 포함한 추가 갱의가 요구될 수 있다.

  iv. Additional gowning including gloves and facemask may be required in grade C and D areas when performing activities considered to be a contamination risk as defined by the CCS.

7.14 청정실 갱의는 의복의 청결이 유지되도록 적절한 청정도 등급의 갱의실에서 하여야 한다. 양말을 포함한 외출복(개인 속옷 제외)은 B 등급과 C 등급 구역으로 바로 이어지는 갱의실에 반입해서는 안 된다. B 등급과 C 등급 갱의실에 들어가기 전에, 팔과 다리 전체를 덮는 일체형 또는 상하 분리형 시설 작업복과 발을 덮는 시설 양말을 착용하여야 한다. 시설 작업복과 양말은 갱의 구역이나 공정에 오염 위험이 되어서는 안 된다.

7.14 Cleanroom gowning should be performed in change rooms of an appropriate cleanliness grade to ensure gown cleanliness is maintained. Outdoor clothing including socks (other than personal underwear) should not be brought into changing rooms leading directly to grade B and C areas. Single or two-piece facility trouser suits, covering the full length of the arms and the legs, and facility socks covering the feet, should be worn before entry to change rooms for grades B and C. Facility suits and socks should not present a risk of contamination to the gowning area or processes.

7.15 B 등급이나 A 등급 구역에 들어가는 모든 작업자는 출입할 때마다 적절한 크기의 깨끗하고 멸균된 보호복(눈 보호구와 마스크 포함)으로 갱의하여야 한다. 교대 근무 중 멸균복을 교체 없이 입을 수 있는 최대 시간은 의복 적격성 평가의 일부로 정하여야 한다.

7.15 Every operator entering grade B or A areas should gown into clean, sterilised protective garments (including eye coverings and masks) of an appropriate size at each entry. The maximum period for which the sterilised gown may be worn before replacement during a shift should be defined as part of the garment qualification.

7.16 작업 중에는 장갑을 정기적으로 소독하여야 한다. 의복과 장갑이 손상되어 제품 오염 위험이 있으면 즉시 교체하여야 한다.

7.16 Gloves should be regularly disinfected during operations. Garments and gloves should be changed immediately if they become damaged and present any risk of product contamination.

7.17 재사용하는 청정구역 의복은 생산 작업과 적절히 분리된 세탁 시설에서, 반복 세탁 과정에서 의복이 손상되거나 섬유·입자로 오염되지 않도록 보장하는 적격성이 평가된 공정으로 세탁하여야 한다. 사용하는 세탁 시설은 오염이나 교차오염 위험을 유발해서는 안 된다. 의복을 부적절하게 취급·사용하면 섬유가 손상되고 입자 탈락 위험이 커질 수 있다. 세탁 후 포장 전에 의복의 손상과 외관상 청결을 육안으로 검사하여야 한다. 의복 관리 공정은 의복 적격성 평가 프로그램의 일부로 평가하고 정하여야 하며, 최대 세탁 및 멸균 횟수를 포함하여야 한다.

7.17 Reusable clean area clothing should be cleaned in a laundry facility adequately segregated from production operations, using a qualified process ensuring that the clothing is not damaged and/or contaminated by fibres or particles during the repeated laundry process. Laundry facilities used should not introduce risk of contamination or cross-contamination. Inappropriate handling and use of clothing may damage fibres and increase the risk of shedding of particles. After washing and before packing, garments should be visually inspected for damage and visual cleanliness. The garment management processes should be evaluated and determined as part of the garment qualification programme and should include a maximum number of laundry and sterilisation cycles.

7.18 청정구역에서 생산 공정에 핵심적이지 않은 활동은, 특히 무균 작업이 진행 중일 때 최소한으로 하여야 한다. 작업자의 움직임은 지나치게 격렬한 활동으로 입자와 미생물이 과도하게 탈락하지 않도록 느리고 통제되며 체계적이어야 한다. 무균 작업을 하는 작업자는 낮은 품질의 공기를 중요 구역으로 끌어들일 수 있는 기류 변화를 막도록 항상 무균 기법을 지켜야 한다. 중요 구역 근처의 움직임은 제한하여야 하며, 일방향 기류(최초 공기)의 경로를 가로막지 않아야 한다. 교육훈련 프로그램의 일부로 기류 시각화 연구 검토를 고려하여야 한다.

7.18 Activities in clean areas that are not critical to the production processes should be kept to a minimum, especially when aseptic operations are in progress. Movement of personnel should be slow, controlled and methodical to avoid excessive shedding of particles and organisms due to over-vigorous activity. Operators performing aseptic operations should adhere to aseptic technique at all times to prevent changes in air currents that may introduce air of lower quality into the critical zone. Movement adjacent to the critical zone should be restricted and the obstruction of the path of the unidirectional (first air) airflow should be avoided. A review of airflow visualisation studies should be considered as part of the training programme.

8.1 구성품과 원자재의 준비는 미생물, 엔도톡신/발열성물질, 입자 오염 위험을 줄여 제품이 멸균에 적합하도록 최소 D 등급 청정실에서 하여야 한다. 제품의 미생물 오염 위험이 높거나 이례적인 경우(예: 제품이 미생물 증식을 적극적으로 돕는 경우, 제품을 충전 전에 오래 보관하여야 하는 경우, 제품을 대부분 밀폐 용기에서 처리하지 않는 경우)에는 최소 C 등급 환경에서 준비하여야 한다. 연고제, 크림제, 현탁제, 유제는 최종 멸균 전에 최소 C 등급 환경에서 조제하여야 한다. 최종 멸균 동물용의약품에 관한 구체적 지침은 GMP 가이드라인 Annex 4에 있다.

8.1 Preparation of components and materials should be performed in at least a grade D cleanroom in order to limit the risk of microbial, endotoxin/pyrogen and particle contamination, so that the product is suitable for sterilisation. Where the product is at a high or unusual risk of microbial contamination (e.g. the product actively supports microbial growth, the product must be held for long periods before filling or the product is not processed mostly in closed vessels), then preparation should be carried out in at least a grade C environment. Preparation of ointments, creams, suspensions and emulsions should be carried out in at least a grade C environment before terminal sterilisation. Specific guidance regarding terminally sterilised veterinary medicinal products can be found within Annex 4 of the GMP guidelines.

8.2 1차 포장 용기와 구성품은 입자, 엔도톡신/발열성물질, 바이오버든 오염이 적절히 관리되도록 밸리데이션된 공정으로 세척하여야 한다.

8.2 Primary packaging containers and components should be cleaned using validated processes to ensure that particle, endotoxin/pyrogen and bioburden contamination is appropriately controlled.

8.3 최종 멸균할 제품의 충전은 최소 C 등급 환경에서 하여야 한다.

8.3 Filling of products for terminal sterilisation should be carried out in at least a grade C environment.

8.4 예를 들어 충전 작업이 느리거나, 용기 입구가 넓거나, 용기가 마개를 닫기 전 몇 초 이상 노출될 수밖에 없어서 CCS상 제품이 환경으로부터의 이례적인 오염 위험에 놓인 것으로 확인되면, 제품은 최소 C 등급 배경의 A 등급에서 충전하여야 한다.

8.4 Where the CCS identifies that the product is at an unusual risk of contamination from the environment because, for example, the filling operation is slow, the containers are wide necked or are necessarily exposed for more than a few seconds before closing, then the product should be filled in grade A with at least a grade C background.

8.5 벌크 용액 처리에는 최종 제품 용기에 충전하기 전에 바이오버든 수준과 입자를 줄이기 위해 가능하면 미생물 포집 필터를 이용한 여과 단계를 포함하여야 하며, 조제와 충전 사이의 최대 허용 시간이 있어야 한다.

8.5 Processing of the bulk solution should include a filtration step with a microorganism retaining filter, where possible, to reduce bioburden levels and particles prior to filling into the final product containers and there should be a maximum permissible time between preparation and filling.

8.6 각 등급에서 수행할 작업의 예는 표 3에 제시한다.

8.6 Examples of operations to be carried out in the various grades are given in Table 3.

8.7 무균 공정은 명확히 정의하여야 한다. 무균 공정과 관련된 위험 및 관련 요건을 파악·평가하고 적절히 관리하여야 한다. 제조소의 CCS에는 이러한 관리의 허용기준, 모니터링 요건, 그 효과성 검토를 명확히 정하여야 한다. 이러한 위험을 관리하는 방법과 절차를 기술하고 시행하여야 한다. 수용한 잔여 위험은 공식적으로 문서화하여야 한다.

8.7 The aseptic process should be clearly defined. The risks associated with the aseptic process, and any associated requirements, should be identified, assessed and appropriately controlled. The site’s CCS should clearly define the acceptance criteria for these controls, requirements for monitoring and the review of their effectiveness. Methods and procedures to control these risks should be described and implemented. Accepted residual risks should be formally documented.

8.8 제조소의 CCS에 따라, 무균 환경을 준비하는 동안, 모든 공정 단계(벌크 제품 멸균 전후 단계 포함) 동안, 그리고 제품이 최종 용기에 밀봉될 때까지 미생물, 엔도톡신/발열성물질, 입자 오염을 최소화하기 위한 예방 조치를 취하여야 한다. 청정실 안에는 입자와 섬유를 발생시키기 쉬운 물질을 최소화하여야 한다.

8.8 Precautions to minimize microbial, endotoxin/pyrogenic and particle contamination should be taken, as per the site’s CCS, during the preparation of the aseptic environment, during all processing stages (including the stages before and after bulk product sterilisation), and until the product is sealed in its final container. The presence of materials liable to generate particles and fibres should be minimized in cleanrooms.

8.9 가능하면 A 등급으로의 중요 개입 필요성을 줄이고 오염 위험을 최소화하기 위해 RABS, 아이솔레이터 또는 그 밖의 시스템 같은 설비의 사용을 고려하여야 한다. 사람의 직접적인 중요 개입을 없애기 위해 로봇과 공정 자동화도 고려할 수 있다(예: 건열 터널, 동결건조기 자동 적재, 정위치 멸균).

8.9 Where possible, the use of equipment such as RABS, isolators or other systems, should be considered in order to reduce the need for critical interventions into grade A and to minimize the risk of contamination. Robotics and automation of processes can also be considered to eliminate direct human critical interventions (e.g. dry heat tunnel, automated lyophilizer loading, sterilisation in place).

8.10 각 환경 등급에서 수행할 작업의 예는 표 4에 제시한다.

8.10 Examples of operations to be carried out in the various environmental grades are given in Table 4.

8.11 최종 제형을 여과할 수 없는 무균제품의 경우 다음을 고려하여야 한다.

8.11 For sterile products where the final formulation cannot be filtered, the following should be considered:

• i. 제품 및 구성품과 접촉하는 모든 설비는 사용 전에 멸균하여야 한다.
• ii. 모든 원료나 중간제품은 멸균하여 무균적으로 첨가하여야 한다.
• iii. 벌크 용액이나 중간제품은 멸균하여야 한다.

• i. All product and component contact equipment should be sterilised prior to use.
• ii. All raw materials or intermediates should be sterilised and aseptically added.
• iii. Bulk solutions or intermediates should be sterilised.

8.12 제품과 직접 또는 간접적으로 접촉하는 멸균된 설비, 구성품, 부속품의 포장 해체, 조립, 준비는 무균 공정으로 취급하여 B 등급 배경의 A 등급에서 하여야 한다. 충전 라인 셋업과 무균제품의 충전은 무균 공정으로 취급하여 B 등급 배경의 A 등급에서 하여야 한다. 아이솔레이터를 사용하는 경우 배경은 4.20항에 따라야 한다.

8.12 The unwrapping, assembly and preparation of sterilised equipment, components and ancillary items with direct or indirect product contact should be treated as an aseptic process and performed in grade A with a grade B background. The filling line set-up and filling of the sterile product should be treated as an aseptic process and performed in grade A with a grade B background. Where an isolator is used, the background should be in accordance with paragraph 4.20.

8.13 연고제, 크림제, 현탁제, 유제 같은 무균제품의 조제와 충전은, 제품과 구성품이 환경에 노출되고 제품을 이후에 (멸균 필터로) 여과하거나 최종 멸균하지 않는 경우 B 등급 배경의 A 등급에서 하여야 한다. 아이솔레이터나 RABS를 사용하는 경우 배경은 4.20항에 따라야 한다.

8.13 Preparation and filling of sterile products such as ointments, creams, suspensions and emulsions should be performed in grade A with a grade B background when the product and components are exposed to the environment and the product is not subsequently filtered (via a sterilising grade filter) or terminally sterilised. Where an isolator or RABS is used, the background should be in accordance with paragraph 4.20.

8.14 무균 연결은, 이후 정위치 멸균하거나 주변 환경으로부터의 잠재적 오염을 최소화하는 본질적 무균 연결 장치로 하는 경우가 아니면 B 등급 배경의 A 등급에서 하여야 한다. 본질적 무균 연결 장치는 오염 위험을 줄이도록 설계되어야 한다. 아이솔레이터를 사용하는 경우 배경은 4.20항에 따라야 한다. 무균 연결은 적절히 평가하고 그 효과성을 확인하여야 한다. 본질적 무균 연결 장치에 관한 요건은 8.129항과 8.130항을 참조한다.

8.14 Aseptic connections should be performed in grade A with a grade B background unless subsequently sterilised in place or conducted with intrinsic sterile connection devices that minimize any potential contamination from the immediate environment. Intrinsic sterile connection devices should be designed to mitigate risk of contamination. Where an isolator is used, the background should be in accordance with paragraph 4.20. Aseptic connections should be appropriately assessed and their effectiveness verified. For requirements regarding intrinsic sterile connection devices see paragraphs 8.129 and 8.130.

8.15 무균 조작(본질적이지 않은 무균 연결 장치 포함)은 미리 조립하여 멸균한 설비 같은 공학적 설계 해법을 사용하여 최소화하여야 한다. 가능하면 언제나 제품 접촉 배관과 설비는 미리 조립하여 정위치 멸균하여야 한다.

8.15 Aseptic manipulations (including non-intrinsic sterile connection devices) should be minimized through the use of engineering design solutions such as preassembled and sterilised equipment. Whenever feasible, product contact piping and equipment should be pre-assembled, and sterilised in place.

8.16 생산 중 일어날 수 있는, 허용되고 적격성이 평가된 고유 개입과 시정 개입의 승인된 목록이 있어야 한다(9.34항 참조). 개입은 환경, 공정, 제품의 오염 위험이 효과적으로 최소화되도록 신중하게 설계하여야 한다. 개입을 설계하는 과정에서는 기류와 중요 표면 및 제품에 미치는 영향을 고려하여야 한다. 개입 중 작업자의 침입을 최소화하기 위해 가능하면 언제나 공학적 해법을 사용하여야 한다. 조작에 무균 도구를 적절히 사용하는 것을 포함하여 항상 무균 기법을 지켜야 한다. 고유 개입과 시정 개입의 유형 및 수행 방법을 나열한 절차는 먼저 위험관리와 APS로 평가하고 최신 상태로 유지하여야 한다. 적격성이 평가되지 않은 개입은 해당 개입과 관련된 위험을 충분히 고려하고 품질 부서의 승인을 받아 예외적인 상황에서만 사용하여야 한다.

8.16 There should be an authorized list of allowed and qualified interventions, both inherent and corrective, that may occur during production (see paragraph 9.34). Interventions should be carefully designed to ensure that the risk of contamination of the environment, process and product is effectively minimized. The process of designing interventions should include the consideration of any impact on air-flows and critical surfaces and products. Engineering solutions should be used whenever possible to minimize incursion by operators during the intervention. Aseptic technique should be observed at all times, including the appropriate use of sterile tools for manipulations. The procedures listing the types of inherent and corrective interventions, and how to perform them, should be first evaluated via risk management and APS and be kept up to date. Non-qualified interventions should only be used in exceptional circumstances, with due consideration of the risks associated with the intervention and with the authorisation of the quality unit.

수행한 개입의 세부 내용은 제조업자의 PQS에 따라 위해성 평가를 하고 기록하며 철저히 조사하여야 한다. 적격성이 평가되지 않은 개입은 모두 품질 부서가 철저히 평가하고 배치 처분 시 고려하여야 한다.

The details of the intervention conducted should be subject to risk assessment, recorded and fully investigated under the manufacturer's PQS. Any non-qualified interventions should be thoroughly assessed by the quality department and considered during batch disposition.

8.17 개입과 정지는 배치 기록에 기록하여야 한다. 각 라인 정지나 개입은 관련 시각, 사건 지속 시간, 관여한 작업자와 함께 배치 기록에 충분히 문서화하여야 한다(9.34항 참조).

8.17 Interventions and stoppages should be recorded in the batch record. Each line stoppage or intervention should be sufficiently documented in batch records with the associated time, duration of the event, and operators involved (ref to paragraph 9.34).

8.18 무균 조제와 공정의 각 단계 소요 시간은 최소화하고, 다음을 포함하여 정해지고 밸리데이션된 최대 시간으로 제한하여야 한다.

8.18 The duration of each aspect of aseptic preparation and processing should be minimized and limited to a defined and validated maximum time, including:

• i. 설비, 구성품, 용기의 세척·건조와 멸균 사이의 보관 시간.
• ii. 멸균된 설비, 구성품, 용기의 사용 전 및 충전/조립 중 보관 시간.
• iii. RABS나 아이솔레이터 같은 오염제거된 환경의 사용 전 보관 시간.
• iv. 제품 조제 시작부터 멸균 또는 미생물 포집 필터를 통한 여과(해당하는 경우)를 거쳐 무균 충전 공정 종료까지의 시간. 제품마다 그 조성과 규정된 보관 방법을 고려한 최대 허용 시간이 있어야 한다.
• v. 멸균된 제품의 충전 전 보관 시간.
• vi. 무균 공정 시간.
• vii. 충전 시간.

• i. The holding time between equipment, component, and container cleaning, drying and sterilisation.
• ii. The holding time for sterilised equipment, components, and containers before use and during filling/assembly.
• iii. The holding time for a decontaminated environment, such as the RABS or isolator before use.
• iv. The time between the start of the preparation of a product and its sterilisation or filtration through a microorganism-retaining filter (if applicable), through to the end of the aseptic filling process. There should be a maximum permissible time for each product that takes into account its composition and the prescribed method of storage.
• v. The holding time for sterilised product prior to filling.
• vi. The aseptic processing time.
• vii. The filling time.

8.19 무균 작업(APS 포함)은 무균 공정에 특정 전문성을 갖춘 인원이 정기적으로 관찰하여, 청정실 내 작업자 행동을 포함한 작업이 올바르게 수행되는지 확인하고 부적절한 관행이 발견되면 시정하여야 한다.

8.19 Aseptic operations (including APS) should be observed on a regular basis by personnel with specific expertise in aseptic processing to verify the correct performance of operations including operator behaviour in the cleanroom and address inappropriate practices if detected.

8.20 열린 1차 포장 용기는 4.20항에 기술된 해당 기술에 적합한 배경을 갖춘 A 등급 조건에서 유지하여야 한다. 마개가 일부 끼워진 바이알이나 사전충전 주사기의 경우(8.126항 참조).

8.20 Open primary packaging containers should be maintained under grade A conditions with the appropriate background for the technology as described in paragraph 4.20. For partially stoppered vials or prefilled syringes (see paragraph 8.126).

8.21 최종 용기는 적절히 밸리데이션된 방법으로 닫아야 한다.

8.21 Final containers should be closed by appropriately validated methods.

8.22 최종 용기를 용융으로 닫는 경우(예: 블로우-필-실(BFS), 폼-필-실(FFS), 소용량·대용량 주사제(SVP & LVP) 백, 유리 또는 플라스틱 앰플), 밀봉 완전성에 영향을 주는 핵심 변수와 변동 요인을 평가·결정하고 작업 중 효과적으로 관리·모니터링하여야 한다. 유리 앰플, BFS 단위, 용융으로 닫는 소용량 용기(≤100 ml)는 밸리데이션된 방법으로 100% 완전성 시험을 하여야 한다. 용융으로 닫는 대용량 용기(>100 ml)의 경우, 과학적으로 타당하고 기존 공정의 일관성을 입증하는 데이터와 높은 수준의 공정 관리에 근거하면 축소 검체 채취가 허용될 수 있다. 육안 검사는 허용 가능한 완전성 시험 방법으로 보지 않는다는 점에 유의하여야 한다.

8.22 Where final containers are closed by fusion, e.g. Blow-Fill-Seal (BFS), Form-Fill-Seal (FFS), Small and Large Volume Parenteral (SVP & LVP) bags, glass or plastic ampoules, the critical parameters and variables that affect seal integrity should be evaluated, determined, effectively controlled and monitored during operations. Glass ampoules, BFS units and small volume containers (≤100 ml) closed by fusion should be subject to 100% integrity testing using validated methods. For large volume containers (>100 ml) closed by fusion, reduced sampling may be acceptable where scientifically justified and based on data demonstrating the consistency of the existing process, and a high level of process control. It should be noted that visual inspection is not considered as an acceptable integrity test method.

8.23 용융 이외의 시스템을 사용하는 제품은 검체를 채취하여 밸리데이션된 방법으로 완전성을 확인하여야 한다. 시험 빈도는 사용하는 용기마개 시스템에 대한 지식과 경험에 근거하여야 한다. 과학적으로 타당한 검체 채취 계획을 사용하여야 한다. 검체 크기는 공급업체 관리, 포장 구성품 규격, 공정 지식 같은 정보에 근거하여야 한다.

8.23 Samples of products using systems other than fusion should be taken and checked for integrity using validated methods. The frequency of testing should be based on the knowledge and experience of the container and closure systems being used. A scientifically justified sampling plan should be used. The sample size should be based on information such as supplier management, packaging component specifications and process knowledge.

8.24 진공 상태로 밀봉한 용기는 인증/출하 전과 유효기간 동안, 미리 정한 적절한 기간이 지난 뒤 진공 유지 여부를 시험하여야 한다.

8.24 Containers sealed under vacuum should be tested for maintenance of vacuum after an appropriate pre-determined period prior to certification/release and during shelf life.

8.25 용기마개 완전성 밸리데이션에서는 용기 완전성에 부정적 영향을 줄 수 있는 운송·배송 요건(예: 감압이나 극한 온도)을 고려하여야 한다.

8.25 The container closure integrity validation should take into consideration any transportation or shipping requirements that may negatively impact the integrity of the container (e.g. by decompression or extreme temperatures).

8.26 바이알 캡 크림핑 설비가 다량의 비생균 입자를 발생시킬 수 있는 경우, 적절한 공기 배출 장치를 갖춘 물리적으로 분리된 장소에 설비를 두는 등 입자 오염을 막는 조치를 취하여야 한다.

8.26 Where the equipment used to crimp vial caps can generate large quantities of non-viable particle, measures to prevent particle contamination such as locating the equipment at a physically separate station equipped with adequate air extraction should be taken.

8.27 무균 충전 제품의 바이알 캡핑은 멸균된 캡을 사용하는 무균 공정으로 하거나, 무균 공정 구역 밖에서 청정 공정으로 할 수 있다. 후자의 방법을 택하는 경우, 바이알은 무균 공정 구역을 벗어날 때까지 A 등급 조건으로 보호하여야 하며, 그 이후 마개를 막은 바이알은 캡이 크림핑될 때까지 A 등급 공기 공급으로 보호하여야 한다. A 등급 공기 공급을 둘러싼 배경 환경은 최소 D 등급 요건을 충족하여야 한다. 캡핑을 수작업으로 하는 경우, 적절히 설계된 아이솔레이터 안이나 B 등급 배경의 A 등급에서 A 등급 조건으로 하여야 한다.

8.27 Vial capping of aseptically filled products can be undertaken as an aseptic process using sterilised caps or as a clean process outside the aseptic processing area. Where the latter approach is adopted, vials should be protected by grade A conditions up to the point of leaving the aseptic processing area, and thereafter stoppered vials should be protected with a grade A air supply until the cap has been crimped. The supporting background environment of grade A air supply should meet at least grade D requirements. Where capping is a manual process, it should be performed under grade A conditions either in an appropriately designed isolator or in grade A with a grade B background.

8.28 무균 충전 무균제품의 캡핑을 A 등급 공기 공급 보호하의 청정 공정으로 하는 경우, 마개가 없거나 어긋난 바이알은 캡핑 전에 불합격 처리하여야 한다. 적절히 적격성이 평가된 마개 높이 자동 검출 방법이 있어야 한다.

8.28 Where capping of aseptically filled sterile product is conducted as a clean process with grade A air supply protection, vials with missing or displaced stoppers should be rejected prior to capping. Appropriately qualified, automated methods for stopper height detection should be in place.

8.29 캡핑 장소에서 사람의 개입이 필요한 경우, 바이알과의 직접 접촉을 막고 오염을 최소화하기 위해 적절한 기술적·조직적 조치를 사용하여야 한다. RABS와 아이솔레이터는 요구되는 조건을 보증하는 데 도움이 될 수 있다

8.29 Where human intervention is required at the capping station, appropriate technological and organizational measures should be used to prevent direct contact with the vials and to minimize contamination. RABS and isolators may be beneficial in assuring the required conditions

8.30 주사제의 충전된 모든 용기는 외부 오염이나 그 밖의 결함에 대해 개별적으로 검사하여야 한다. 결함 분류와 중요도는 적격성 평가 때 위험과 과거 지식에 근거하여 정하여야 한다. 고려할 요소에는 결함이 환자에게 미칠 수 있는 영향과 투여 경로가 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 서로 다른 결함 유형을 분류하고 배치 성적을 분석하여야 한다. 해당 공정의 통상 결함 수(통상 데이터와 경향 데이터 기준)와 비교하여 결함 수준이 이례적인 배치는 조사하여야 한다. 알려진 모든 결함 분류를 담은 결함 라이브러리를 만들어 유지하여야 한다. 결함 라이브러리는 생산 및 품질보증 인원의 교육훈련에 사용하여야 한다. 적합 판정된 용기에 대한 이후의 검체 채취와 검사에서 치명 결함이 확인되어서는 안 된다.

8.30 All filled containers of parenteral products should be inspected individually for extraneous contamination or other defects. Defect classification and criticality should be determined during qualification and based on risk and historical knowledge. Factors to consider include, but are not limited to, the potential impact of the defect to the patient and the route of administration. Different defect types should be categorized and batch performance analysed. Batches with unusual levels of defects, when compared with routine defect numbers for the process (based on routine and trend data), should be investigated. A defect library should be generated and maintained which captures all known classes of defects. The defect library should be used for the training of production and quality assurance personnel. Critical defects should not be identified during any subsequent sampling and inspection of acceptable containers.

이후에 확인된 치명 결함은 최초 검사 공정의 실패 가능성을 나타내므로 조사를 개시하여야 한다.

Any critical defect identified subsequently should trigger an investigation as it indicates a possible failure of the original inspection process.

8.31 수작업으로 검사하는 경우, 적절하고 관리된 조명과 배경 조건에서 하여야 한다. 검사 속도는 적절히 관리하고 적격성을 평가하여야 한다. 검사를 하는 작업자는 최소 연 1회 육안 검사 적격성 평가(평소 교정 렌즈를 착용한다면 착용한 상태로)를 받아야 한다. 적격성 평가는 제조업자의 결함 라이브러리 세트에서 고른 적절한 검체를 사용하고, 최악 조건 시나리오(예: 검사 시간, 컨베이어 시스템으로 제품이 작업자에게 이송되는 경우의 라인 속도, 용기 크기, 피로)를 고려하여 하여야 하며, 시력 검사를 고려하여야 한다. 작업자의 주의를 흐트러뜨리는 요인은 최소화하여야 하며, 검사 중 적절한 시간의 휴식을 자주 취하여야 한다.

8.31 When inspection is performed manually, it should be conducted under suitable and controlled conditions of illumination and background. Inspection rates should be appropriately controlled and qualified. Operators performing the inspection should undergo visual inspection qualification (whilst wearing corrective lenses, if these are normally worn) at least annually. The qualification should be undertaken using appropriate samples from the manufacturer's defect library sets and taking into consideration worst case scenarios (e.g. inspection time, line speed where the product is transferred to the operator by a conveyor system, container size or fatigue) and should include consideration of eyesight checks. Operator distractions should be minimized and frequent breaks, of an appropriate duration, should be taken from inspection.

8.32 자동 검사 방법을 사용하는 경우, 그 공정은 알려진 결함(제품 품질이나 안전성에 영향을 줄 수 있는 것)을 검출하도록 밸리데이션하여야 하며 수작업 검사 방법과 같거나 그보다 나아야 한다. 설비 성능은 가동 시작 전과 배치 진행 중 정기적으로 대표 결함을 사용하여 챌린지하여야 한다.

8.32 Where automated methods of inspection are used, the process should be validated to detect known defects (which may impact product quality or safety) and be equal to, or better than, manual inspection methods. The performance of the equipment should be challenged using representative defects prior to start up and at regular intervals throughout the batch.

8.33 검사 결과는 기록하여야 하며 결함 유형과 수의 경향을 분석하여야 한다. 각 결함 유형의 불합격 수준도 통계적 원칙에 근거하여 경향을 분석하여야 한다. 불리한 경향이 관찰되면 조사의 일부로 시중 유통 제품에 미치는 영향을 평가하여야 한다.

8.33 Results of the inspection should be recorded and defect types and numbers trended. Reject levels for the various defect types should also be trended based on statistical principles. Impact to product on the market should be assessed as part of the investigation when adverse trends are observed.

8.34 가능하면 완제품은 밸리데이션되고 관리된 멸균 공정으로 최종 멸균하여야 한다. 이는 밸리데이션되고 관리된 멸균 여과 공정 및/또는 무균 공정보다 더 높은 무균성 보증을 제공하기 때문이다. 제품을 최종 멸균할 수 없는 경우, 무균성 보증을 높이기 위해 무균 공정과 결합한 무균 공정 후 최종 열처리 사용을 고려하여야 한다.

8.34 Where possible, finished product should be terminally sterilised, using a validated and controlled sterilisation process, as this provides a greater assurance of sterility than a validated and controlled sterile filtration process and/or aseptic processing. Where it is not possible for a product to undergo terminal sterilisation, consideration should be given to using post-aseptic processing terminal heat treatment, combined with aseptic process to give improved sterility assurance.

8.35 멸균에 사용하는 설비와 사이클/프로그램의 선정, 설계 및 위치는 멸균 공정의 반복성과 신뢰성을 입증하는 과학적 원칙과 데이터에 근거하여야 한다. 모든 변수를 정하여야 하며, 핵심 변수는 관리, 모니터링 및 기록하여야 한다.

8.35 The selection, design and location of the equipment and cycle/programme used for sterilisation should be based on scientific principles and data which demonstrate repeatability and reliability of the sterilisation process. All parameters should be defined, and where critical, these should be controlled, monitored and recorded.

8.36 모든 멸균 공정은 밸리데이션하여야 한다. 밸리데이션 시험은 제품 조성, 보관 조건, 그리고 멸균할 제품이나 물품의 조제 시작부터 멸균까지의 최대 시간을 고려하여야 한다. 멸균 공정을 채택하기 전에, 그 공정이 제품과 설비에 적합한지, 그리고 처리할 각 유형의 적재물 모든 부분에서 원하는 멸균 조건을 일관되게 달성하는 데 효과적인지를 특히 물리적 측정과 필요한 경우 생물학적 지표(Biological Indicators, BI)로 밸리데이션하여야 한다. 효과적인 멸균을 위해 제품 전체와 설비 및 부품의 표면이 필요한 처리를 받아야 하며, 이것이 달성되도록 공정을 설계하여야 한다.

8.36 All sterilisation processes should be validated. Validation studies should take into account the product composition, storage conditions and maximum time between the start of the preparation of a product or material to be sterilised and its sterilisation. Before any sterilisation process is adopted, its suitability for the product and equipment, and its efficacy in consistently achieving the desired sterilising conditions in all parts of each type of load to be processed should be validated notably by physical measurements and where appropriate by Biological Indicators (BI). For effective sterilisation, the whole of the product, and surfaces of equipment and components should be subject to the required treatment and the process should be designed to ensure that this is achieved.

8.37 채택한 제품 멸균 방법이 현행 약전에 수재되어 있지 않거나, 단순 수용액이 아닌 제품에 사용하는 경우에는 특별히 주의하여야 한다. 가능한 경우 가열 멸균을 우선 선택한다.

8.37 Particular attention should be given when the adopted product sterilisation method is not described in the current edition of the Pharmacopoeia, or when it is used for a product which is not a simple aqueous solution. Where possible, heat sterilisation is the method of choice.

8.38 모든 멸균 공정에 대하여 밸리데이션된 적재 형태를 설정하여야 하며, 적재 형태는 주기적으로 재밸리데이션하여야 한다. 최대 적재량과 최소 적재량도 전체 적재 밸리데이션 전략의 일부로 고려하여야 한다.

8.38 Validated loading patterns should be established for all sterilisation processes and load patterns should be subject to periodic revalidation. Maximum and minimum loads should also be considered as part of the overall load validation strategy.

8.39 멸균 공정의 유효성은 위험에 근거하여 정해진 주기로 검토하고 확인하여야 한다. 가열 멸균 사이클은 최악 조건으로 간주되는 적재 형태에 대하여 최소 연 1회 이상 재밸리데이션하여야 한다. 그 밖의 적재 형태는 CCS에서 타당성을 입증한 주기로 밸리데이션하여야 한다.

8.39 The validity of the sterilizing process should be reviewed and verified at scheduled intervals based on risk. Heat sterilization cycles should be revalidated with a minimum frequency of at least annually for load patterns that are considered worst case. Other load patterns should be validated at a frequency justified in the CCS.

8.40 모든 멸균 공정에 대하여 일상 운전 변수(예: 물리적 변수와 적재 형태)를 설정하고 준수하여야 한다.

8.40 Routine operating parameters should be established and adhered to for all sterilisation processes, e.g. physical parameters and loading patterns.

8.41 밸리데이션된 변수에 부합하지 않는 멸균 사이클을 검출하는 장치를 갖추어야 한다. 실패한 멸균 또는 밸리데이션된 공정에서 벗어난 멸균(예: 가열 사이클 등 단계가 더 길거나 짧은 경우)은 조사하여야 한다.

8.41 There should be mechanisms in place to detect a sterilisation cycle that does not conform to the validated parameters. Any failed sterilisation or sterilisation that deviated from the validated process (e.g. have longer or shorter phases such as heating cycles) should be investigated.

8.42 적절한 위치에 둔 적합한 BI를 멸균 공정의 밸리데이션을 뒷받침하는 추가 방법으로 고려하여야 한다. BI는 제조업자의 지침에 따라 보관하고 사용하여야 한다. BI를 밸리데이션 지원 및/또는 멸균 공정 모니터링(예: 산화에틸렌 멸균)에 사용하는 경우, 멸균 사이클마다 양성 대조를 시험하여야 한다. BI를 사용하는 경우, 제조 공정이나 다른 시험 공정으로 미생물 오염이 옮겨지지 않도록 엄격한 예방 조치를 하여야 한다. BI 결과만으로 다른 핵심 변수와 공정 설계 요소를 무시하여서는 안 된다.

8.42 Suitable BIs placed at appropriate locations should be considered as an additional method to support the validation of the sterilisation process. BIs should be stored and used according to the manufacturer’s instructions. Where BIs are used to support validation and/or to monitor a sterilisation process (e.g. with ethylene oxide), positive controls should be tested for each sterilisation cycle. If BIs are used, strict precautions should be taken to avoid transferring microbial contamination to the manufacturing or other testing processes. BI results in isolation should not be used to override other critical parameters and process design elements.

8.43 BI의 신뢰성은 중요하다. BI 품질이 손상되지 않도록 공급업체를 적격성 평가하고 운송 및 보관 조건을 관리하여야 한다. BI의 새 배치/로트를 사용하기 전에 해당 배치/로트 지표 미생물의 균수, 순도 및 확인을 검증하여야 한다. 그 밖의 핵심 변수(예: D값, Z값)는 일반적으로 적격성 평가를 받은 공급업체가 제공하는 배치 성적서를 활용할 수 있다.

8.43 The reliability of BIs is important. Suppliers should be qualified and transportation and storage conditions should be controlled in order that BI quality is not compromised. Prior to use of a new batch/lot of BIs, the population, purity and identity of the indicator organism of the batch/lot should be verified. For other critical parameters, e.g. D-value, Z-value, the batch certificate provided by the qualified supplier can normally be used.

8.44 멸균 공정을 거치지 않은 제품, 설비 및 부품을 멸균 공정을 거친 것과 명확히 구별할 수 있는 수단이 있어야 한다. 제품, 기타 설비 및/또는 부품을 운반하는 데 쓰는 바스켓이나 트레이 같은 설비에는 제품명, 배치 번호 및 멸균 여부 표시를 명확히 표시(또는 전자적으로 추적)하여야 한다. 필요한 경우 배치(또는 하위 배치 물품, 부품, 설비)가 멸균 공정을 거쳤는지 여부를 나타내기 위해 오토클레이브 테이프나 방사선 조사 지표 같은 지표를 사용할 수 있다. 그러나 이러한 지표는 멸균 공정이 이루어졌다는 것만 보여 줄 뿐, 제품의 무균성이나 요구되는 무균보증수준의 달성을 나타내지는 않는다.

8.44 There should be a clear means of differentiating products, equipment and components, which have not been subjected to the sterilisation process from those which have. Equipment such as baskets or trays used to carry products, other items of equipment and/or components should be clearly labelled (or electronically tracked) with the product name and batch number and an indication of whether or not it has been sterilised. Indicators such as autoclave tape, or irradiation indicators may be used, where appropriate, to indicate whether or not a batch (or sub-batch material, component, equipment) has passed through a sterilisation process. However, these indicators show only that the sterilisation process has occurred; they do not indicate product sterility or achievement of the required sterility assurance level.

8.45 멸균 운전마다 멸균 기록이 있어야 한다. 각 사이클에는 고유 식별자가 있어야 한다. 기록의 적합성은 배치 인증/출하 절차의 일부로 검토하고 승인하여야 한다.

8.45 Sterilisation records should be available for each sterilisation run. Each cycle should have a unique identifier. Their conformity should be reviewed and approved as part of the batch certification/release procedure.

8.46 필요한 경우 물품, 설비 및 부품은 해당 물품에 적합한 밸리데이션된 방법으로 멸균하여야 한다. 재오염을 막기 위해 멸균 후 적절히 보호하여야 한다. 멸균한 품목을 멸균 직후 사용하지 않는 경우, 적절히 밀봉된 포장으로 보관하고 최대 보관 시간을 설정하여야 한다. 타당한 경우, 여러 겹의 무균 포장으로 포장한 부품은 무균 포장의 완전성과 구성이 작업자가 A 등급으로 옮기는 동안 품목을 쉽게 소독할 수 있게 해 준다면(예: 낮은 등급에서 높은 등급으로 옮길 때마다 벗길 수 있는 여러 겹의 무균 덮개 사용) 청정실에 보관하지 않아도 된다. 밀봉 포장에 담아 보호하는 경우, 이 포장 공정은 멸균 전에 수행하여야 한다.

8.46 Where required, materials, equipment and components should be sterilised by validated methods appropriate to the specific material. Suitable protection after sterilisation should be provided to prevent recontamination. If sterilised items are not used immediately after sterilisation, these should be stored using appropriately sealed packaging and a maximum hold time should be established. Where justified, components that have been packaged with multiple sterile packaging layers need not be stored in a cleanroom if the integrity and configuration of the sterile pack allows the items to be readily disinfected during transfer by operators into grade A (e.g. by the use of multiple sterile coverings that can be removed at each transfer from lower to higher grade). Where protection is achieved by containment in sealed packaging, this packaging process should be undertaken prior to sterilisation.

8.47 물품, 설비, 부품 및 부속 품목을 밀봉 포장 상태로 멸균한 후 A 등급으로 옮기는 경우, 밀봉 포장 외부 소독을 병행하면서 적절한 밸리데이션된 방법(예: 에어록 또는 패스스루 해치)으로 옮겨야 한다. 신속 이송 포트(rapid transfer port) 기술의 사용도 고려하여야 한다. 이러한 방법은 A 등급 및 B 등급 구역의 잠재적 오염 위험을 효과적으로 관리함을 입증하여야 하며, 마찬가지로 소독 절차는 품목이 B 등급 및 A 등급 구역에 들어가기에 허용 가능한 수준까지 포장의 오염을 줄이는 데 효과적임을 입증하여야 한다.

8.47 Where materials, equipment, components and ancillary items are sterilised in sealed packaging and then transferred into grade A, this should be done using appropriate validated methods (for example, airlocks or pass-through hatches) with accompanying disinfection of the exterior of the sealed packaging. The use of rapid transfer port technology should also be considered. These methods should be demonstrated to effectively control the potential risk of contamination of the grade A and grade B areas and, likewise, the disinfection procedure should be demonstrated to be effective in reducing any contamination on the packaging to acceptable levels for entry of the item into the grade B and grade A areas.

8.48 물품, 설비, 부품 및 부속 품목을 밀봉 포장이나 용기에 넣어 멸균하는 경우, 포장은 미립자, 미생물, 엔도톡신/발열성물질 또는 화학적 오염의 위험을 최소화하는지, 그리고 선택한 멸균 방법과 적합한지에 대하여 적격성 평가를 하여야 한다. 포장 밀봉 공정은 밸리데이션하여야 한다. 밸리데이션에서는 무균 보호 차단 시스템의 완전성, 멸균 전 최대 보관 시간, 그리고 멸균된 품목에 부여한 최대 유효기간을 고려하여야 한다. 멸균된 각 품목의 무균 보호 차단 시스템 완전성은 사용 전에 확인하여야 한다.

8.48 Where materials, equipment, components and ancillary items are sterilised in sealed packaging or containers, the packaging should be qualified for minimizing the risk of particulate, microbial, endotoxin/pyrogen or chemical contamination, and for compatibility with the selected sterilisation method. The packaging sealing process should be validated. The validation should consider the integrity of the sterile protective barrier system, the maximum hold time before sterilisation and the maximum shelf life assigned to the sterilised items. The integrity of the sterile protective barrier system for each of the sterilised items should be checked prior to use.

8.49 제품과 직접 또는 간접적으로 접촉하는 부분이 아니고 무균 공정에 필요하지만 멸균할 수 없는 물품, 설비, 부품 및 부속 품목에 대해서는 효과적이고 밸리데이션된 소독 및 이송 공정을 갖추어야 한다. 이러한 품목은 소독한 후 재오염되지 않도록 보호하여야 한다. 이러한 품목과 잠재적 오염 경로가 되는 그 밖의 품목은 환경 모니터링 프로그램에 포함하여야 한다.

8.49 For materials, equipment, components and ancillary items that are not a direct or indirect product contact part and are necessary for aseptic processing but cannot be sterilised, an effective and validated disinfection and transfer process should be in place. These items, once disinfected, should be protected to prevent recontamination. These items, and others representing potential routes of contamination, should be included in the environmental monitoring programme.

8.50 각 가열 멸균 사이클은 적절한 정확도와 정밀도를 갖춘 설비를 사용하여 전자적으로 또는 종이 기록으로 기록하여야 한다. 시스템은 밸리데이션된 사이클 변수 요건에 부합하지 않는 사이클을 검출하여 해당 사이클을 중단하거나 실패 처리할 수 있도록 제어 및 모니터링 계측기에 안전장치 및/또는 이중화를 갖추어야 한다(예: 독립된 제어 시스템과 모니터링 시스템에 연결된 이중(duplex/double) 프로브 사용).

8.50 Each heat sterilisation cycle should be recorded either electronically or by hardcopy, using equipment with suitable accuracy and precision. The system should have safeguards and/or redundancy in its control and monitoring instrumentation to detect a cycle not conforming to the validated cycle parameter requirements and abort or fail this cycle (e.g. by the use of duplex/double probes connected to independent control and monitoring systems).

8.51 제어 및/또는 기록에 사용하는 온도 프로브의 위치는 밸리데이션 중에 정하여야 하며, 시스템 설계에 근거하고 일상 사이클 조건을 정확하게 기록하고 대표하도록 선정하여야 한다. 밸리데이션 시험은 시스템 제어 및 기록 프로브 위치의 적합성을 입증하도록 설계하여야 하며, 밸리데이션 중 같은 위치에 둔 독립 모니터링 프로브를 사용하여 이들 프로브의 기능과 위치를 확인하는 것을 포함하여야 한다.

8.51 The position of the temperature probes used for controlling and/or recording should be determined during the validation and selected based on system design and in order to correctly record and represent routine cycle conditions. Validation studies should be designed to demonstrate the suitability of system control and recording probe locations, and should include the verification of the function and location of these probes by the use of an independent monitoring probe located at the same position during validation.

8.52 멸균 시간 측정을 시작하기 전에 적재물 전체가 요구 온도에 도달하여야 한다. 적재물 안의 기준 프로브로 제어하는 멸균 사이클의 경우, 사이클 시작 전에 적재물 프로브 온도가 정해진 온도 범위 안에서 관리되도록 특별히 고려하여야 한다.

8.52 The whole of the load should reach the required temperature before measurement of the sterilising time-period starts. For sterilisation cycles controlled by using a reference probe within the load, specific consideration should be given to ensuring the load probe temperature is controlled within defined temperature range prior to cycle commencement.

8.53 가열 멸균 사이클의 고온 단계가 끝난 후, 냉각 중에 멸균된 적재물이 오염되지 않도록 예방 조치를 하여야 한다. 제품이나 멸균된 물품과 접촉하는 냉각 액체나 기체는 멸균하여야 한다.

8.53 After completion of the high temperature phase of a heat sterilisation cycle, precautions should be taken against contamination of a sterilised load during cooling. Any cooling liquid or gas that comes into contact with the product or sterilised material should be sterilised.

8.54 파라메트릭 릴리스(parametric release)가 허가된 경우, 제품 수명주기 밸리데이션과 제조 공정의 일상 모니터링에 견고한 시스템을 적용하여야 한다. 이 시스템은 주기적으로 검토하여야 한다. 파라메트릭 릴리스에 관한 추가 지침은 Annex 17에 있다.

8.54 In those cases where parametric release has been authorized, a robust system should be applied to the product lifecycle validation and the routine monitoring of the manufacturing process. This system should be periodically reviewed. Further guidance regarding parametric release is provided in Annex 17.

8.55 습열 멸균은 증기(직접 또는 간접 접촉)를 사용하여 할 수 있으며, 다른 사이클 설계로는 손상될 수 있는 용기(예: Blow-Fill-Seal 용기, 플라스틱 백)에 사용할 수 있는 과열수 시스템(캐스케이드 또는 침지 사이클) 같은 다른 시스템도 포함한다.

8.55 Moist heat sterilisation can be achieved using steam, (direct or indirect contact), but also includes other systems such as superheated water systems (cascade or immersion cycles) that could be used for containers that may be damaged by other cycle designs (e.g. Blow-Fill-Seal containers, plastic bags).

8.56 밀봉 용기에 든 제품을 제외한 멸균 대상 품목은 건조한 상태여야 하며, 공기 제거와 증기 침투가 가능하고 멸균 후 재오염을 막는 보호 차단 시스템으로 포장하여야 한다. 적재한 모든 품목은 멸균기에서 꺼낼 때 건조한 상태여야 한다. 적재물 건조 상태는 멸균 공정 승인의 일부로 육안 검사로 확인하여야 한다.

8.56 The items to be sterilised, other than products in sealed containers, should be dry, packaged in a protective barrier system which allows removal of air and penetration of steam and prevents recontamination after sterilisation. All loaded items should be dry upon removal from the steriliser. Load dryness should be confirmed by visual inspection as a part of the sterilisation process acceptance.

8.57 다공성 사이클(경질 물품)의 경우, 시간, 온도 및 압력으로 공정을 모니터링하고 기록하여야 한다. 멸균한 각 품목은 오토클레이브에서 꺼낼 때 손상, 포장재 완전성 및 수분을 검사하여야 한다. 목적에 적합하지 않은 것으로 확인된 품목은 제조 구역에서 치우고 조사를 수행하여야 한다.

8.57 For porous cycles (hard goods), time, temperature and pressure should be used to monitor the process and be recorded. Each sterilised item should be inspected for damage, packaging material integrity and moisture on removal from the autoclave. Any item found not to be fit for purpose should be removed from the manufacturing area and an investigation performed.

8.58 사전 진공 멸균 사이클을 수행할 수 있는 오토클레이브의 경우, 멸균 기간 내내 챔버 배수구에서 온도를 기록하여야 한다. 필요한 경우 적재물 프로브도 사용할 수 있으나, 제어 시스템은 적재 밸리데이션과 연계된 상태를 유지하여야 한다. 현장 증기멸균(steam in place) 시스템의 경우, 멸균 기간 내내 적절한 응축수 배수 위치에서 온도를 기록하여야 한다.

8.58 For autoclaves capable of performing prevacuum sterilisation cycles, the temperature should be recorded at the chamber drain throughout the sterilisation period. Load probes may also be used where appropriate but the controlling system should remain related to the load validation. For steam in place systems, the temperature should be recorded at appropriate condensate drain locations throughout the sterilisation period.

8.59 다공성 사이클의 밸리데이션에는 평형 시간, 노출 시간, 압력과 온도의 상관관계, 노출 중 최저/최고 온도 범위의 계산을 포함하여야 한다. 액체 사이클의 밸리데이션에는 온도, 시간 및/또는 F0를 포함하여야 한다. 핵심공정변수에는 정해진 한도(적절한 허용 오차 포함)를 두어야 하며, 멸균 밸리데이션과 일상 사이클 허용기준의 일부로 확인하여야 한다.

8.59 Validation of porous cycles should include a calculation of equilibration time, exposure time, correlation of pressure and temperature and the minimum/maximum temperature range during exposure. Validation of fluid cycles should include temperature, time and/or F0. Critical processing parameters should be subject to defined limits (including appropriate tolerances) and be confirmed as part of the sterilisation validation and routine cycle acceptance criteria.

8.60 사이클에 진공 단계가 있거나, 멸균 후 시스템을 멸균기 주변 환경보다 낮은 압력으로 되돌리는 경우에는 멸균기 누출 시험을 주기적으로(보통 매주) 실시하여야 한다.

8.60 Leak tests on the steriliser should be carried out periodically (normally weekly) when a vacuum phase is part of the cycle or the system is returned, post-sterilisation, to a pressure lower than the environment surrounding the steriliser.

8.61 멸균 공정에 공기 퍼징이 포함되는 경우(예: 다공성 오토클레이브 적재물, 동결건조기 챔버), 멸균 전과 멸균 중 공기 제거를 충분히 보증하여야 한다. 오토클레이브의 경우, 여기에는 공기 제거 시험 사이클(보통 매일 수행) 또는 공기 검출 시스템의 사용이 포함되어야 한다. 멸균할 적재물은 효과적인 공기 제거를 돕도록 구성하고, 응축수가 고이지 않도록 배수가 잘 되어야 한다.

8.61 There should be adequate assurance of air removal prior to and during sterilisation when the sterilisation process includes air purging (e.g. porous autoclave loads, lyophilizer chambers). For autoclaves, this should include an air removal test cycle (normally performed on a daily basis) or the use of an air detector system. Loads to be sterilised should be designed to support effective air removal and be free draining to prevent the build-up of condensate.

8.62 Blow-Fill-Seal 또는 Form-Fill-Seal 기술로 생산한 용기처럼 최종 멸균하는 비경질 용기의 변형과 손상은 적절한 사이클 설계와 관리(예: 올바른 압력, 가열 및 냉각 속도, 적재 형태 설정)로 방지하여야 한다.

8.62 Distortion and damage of non-rigid containers that are terminally sterilised, such as containers produced by Blow-Fill-Seal or Form-Fill-Seal technologies, should be prevented by appropriate cycle design and control (for instance setting correct pressure, heating and cooling rates and loading patterns).

8.63 멸균에 현장 증기멸균 시스템을 사용하는 경우(예: 고정 배관, 용기(vessel) 및 동결건조기 챔버), 시스템의 모든 부분이 필요한 처리를 받도록 시스템을 적절히 설계하고 밸리데이션하여야 한다. 일상 사용 중에는 모든 구역이 효과적이고 재현성 있게 멸균되도록 적절한 위치에서 시스템의 온도, 압력 및 시간을 모니터링하여야 한다. 이러한 위치는 초기 및 일상 밸리데이션 중에 가장 늦게 가열되는 위치를 대표하고 그 위치와 상관관계가 있음을 입증하여야 한다. 현장 증기멸균으로 시스템을 멸균한 후에는 사용 전까지 완전한 상태를 유지하여야 하며, 작업상 필요한 경우 양압으로 유지하거나 그렇지 않으면 멸균 벤트 필터를 갖추어야 한다.

8.63 Where steam in place systems are used for sterilisation (e.g. for fixed pipework, vessels and lyophilizer chambers), the system should be appropriately designed and validated to assure all parts of the system are subjected to the required treatment. The system should be monitored for temperature, pressure and time at appropriate locations during routine use to ensure all areas are effectively and reproducibly sterilised. These locations should be demonstrated as being representative of, and correlated with, the slowest to heat locations during initial and routine validation. Once a system has been sterilised by steam in place, it should remain integral and where operations require, maintained under positive pressure or otherwise equipped with a sterilising vent filter prior to use.

8.64 과열수를 열전달 매체로 사용하는 액체 적재 사이클에서는 가열된 물이 필요한 모든 접촉 지점에 일관되게 도달하여야 한다. 초기 적격성 평가 시험에는 적재물 전체의 온도 맵핑을 포함하여야 한다. 노즐(물이 유입되는 곳)이 막히지 않고 배수구에 이물이 없도록 설비를 일상적으로 점검하여야 한다.

8.64 In fluids load cycles where superheated water is used as the heat transfer medium, the heated water should consistently reach all of the required contact points. Initial qualification studies should include temperature mapping of the entire load. There should be routine checks on the equipment to ensure that nozzles (where the water is introduced) are not blocked and drains remain free from debris.

8.65 과열수 오토클레이브에서 하는 액체 적재물 멸균의 밸리데이션에는 적재물 전체의 온도 맵핑과 열침투 및 재현성 시험을 포함하여야 한다. 적재물의 모든 부분이 균일하게 가열되어 정해진 시간 동안 원하는 온도에 도달하여야 한다. 일상 온도 모니터링 프로브는 적격성 평가 과정에서 확인된 최악 조건 위치와 상관관계를 두어야 한다.

8.65 Validation of the sterilisation of fluids loads in a superheated water autoclave should include temperature mapping of the entire load and heat penetration and reproducibility studies. All parts of the load should heat up uniformly and achieve the desired temperature for the specified time. Routine temperature monitoring probes should be correlated to the worst case positions identified during the qualification process.

8.66 건열 멸균은 고온의 공기나 기체를 이용하여 제품이나 물품을 멸균한다. 건열 멸균은 엔도톡신/발열성물질처럼 제거하기 어렵고 열에 강한 오염물질을 열로 제거하는 데 특히 유용하며, 무균 충전용 부품의 준비에 자주 사용된다. 제품, 부품 또는 설비가 노출되는 시간과 온도의 조합은 설정된 한도 안에서 일상적으로 운전할 때 적절하고 재현성 있는 수준의 치사율 및/또는 엔도톡신/발열성물질 불활화/제거를 이루어야 한다. 이 공정은 오븐이나 연속 터널 공정(예: 유리 용기의 멸균 및 발열성물질 제거)으로 운전할 수 있다.

8.66 Dry heat sterilisation utilizes high temperatures of air or gas to sterilise a product or article. Dry heat sterilisation is of particular use in the thermal removal of difficult-to-eliminate thermally robust contaminants such as endotoxin/pyrogen and is often used in the preparation of components for aseptic filling. The combination of time and temperature to which product, components or equipment are exposed should produce an adequate and reproducible level of lethality and/or endotoxin/pyrogen inactivation/removal when operated routinely within the established limits. The process may be operated in an oven or in a continuous tunnel process, e.g. for sterilisation and depyrogenation of glass containers.

8.67 건열 멸균/발열성물질 제거 터널은 적절한 차압과 터널 내 기류를 유지하여 기류가 A 등급 멸균 구역의 완전성과 성능을 보호하도록 구성하여야 한다. 공기 차압 프로파일을 평가하여야 한다. 기류 변화가 있으면 그 영향을 평가하여 가열 프로파일이 유지되는지 확인하여야 한다. 터널에 공급되는 모든 공기는 최소 HEPA 필터를 통과하여야 하며, 공기 필터 완전성을 입증하기 위한 주기적 시험(최소 연 2회)을 수행하여야 한다. 멸균된 부품과 접촉하는 터널 부분은 적절히 멸균하거나 소독하여야 한다. 밸리데이션 및/또는 일상 공정 중에 고려하여야 할 핵심공정변수에는 다음이 포함되나 이에 한정되지 않는다.

8.67 Dry heat sterilisation/depyrogenation tunnels should be configured to ensure that airflow protects the integrity and performance of the grade A sterilising zone by maintaining appropriate pressure differentials and airflow through the tunnel. Air pressure difference profiles should be assessed. The impact of any airflow change should be assessed to ensure the heating profile is maintained. All air supplied to the tunnel should pass through at least a HEPA filter and periodic tests (at least biannually) should be performed to demonstrate air filter integrity. Any tunnel parts that come into contact with sterilised components should be appropriately sterilised or disinfected. Critical process parameters that should be considered during validation and/or routine processing should include, but are not limited to:

• i. 멸균 구역 내 벨트 속도 또는 체류 시간.
• ii. 온도 – 최저 및 최고 온도.
• iii. 물품/물건의 열침투.
• iv. 열분포/균일성.
• v. 열분포 및 열침투 시험과 상관관계를 둔 공기 차압 프로파일로 정한 기류.

• i. Belt speed or dwell time within the sterilising zone.
• ii. Temperature – minimum and maximum temperatures.
• iii. Heat penetration of the material/article.
• iv. Heat distribution/uniformity.
• v. Airflows determined by air pressure difference profiles correlated with the heat distribution and penetration studies.

8.68 부품이나 제품 접촉 설비/물품의 발열성물질 제거 공정의 일부로 열 공정을 사용하는 경우, 그 공정이 적절한 Fh 값을 제공하고 엔도톡신 농도를 최소 3 log10 감소시킨다는 것을 입증하는 밸리데이션 시험을 수행하여야 한다. 이를 달성한 경우, 멸균을 추가로 입증할 필요는 없다.

8.68 When a thermal process is used as part of the depyrogenation process for any component or product contact equipment/material, validation studies should be performed to demonstrate that the process provides a suitable Fh value and results in a minimum 3 log10 reduction in endotoxin concentration. When this is attained, there is no additional requirement to demonstrate sterilisation in these cases.

8.69 밸리데이션 중에는 엔도톡신을 스파이킹한 용기를 사용하여야 하며, 이를 신중하게 관리하고 수량을 완전히 대조 확인하여야 한다. 용기는 일상적으로 처리하는 물품을 대표하여야 한다(포장재의 조성, 다공성, 치수, 표시 용량 측면). 엔도톡신 정량과 회수 효율도 입증하여야 한다.

8.69 Containers spiked with endotoxin should be used during validation and should be carefully managed with a full reconciliation performed. Containers should be representative of the materials normally processed (in respect to composition of the packaging materials, porosity, dimensions, nominal volume). Endotoxin quantification and recovery efficiency should also be demonstrated.

8.70 건열 오븐은 일반적으로 1차 포장 부품, 출발물질 또는 원료의약품(active substance)의 멸균이나 발열성물질 제거에 사용하지만, 다른 공정에 사용할 수도 있다. 포장의 완전성이 유지되는 경우가 아니면, 오븐은 멸균 및 멸균 후 보관 과정 내내 더 낮은 등급의 청정 구역에 대하여 양압으로 유지하여야 한다. 오븐에 들어가는 모든 공기는 HEPA 필터를 통과하여야 한다. 적격성 평가 및/또는 일상 공정에서 고려하여야 할 핵심공정변수에는 다음이 포함되나 이에 한정되지 않는다.

8.70 Dry heat ovens are typically employed to sterilise or depyrogenate primary packaging components, starting materials or active substances but may be used for other processes. They should be maintained at a positive pressure relative to lower grade clean areas throughout the sterilisation and post sterilisation hold process unless the integrity of the packaging is maintained. All air entering the oven should pass through a HEPA filter. Critical process parameters that should be considered in qualification and/or routine processing should include, but are not limited to:

• i. 온도.
• ii. 노출 기간/시간.
• iii. 챔버 압력(과압 유지용).
• iv. 풍속.
• v. 오븐 내 공기 질.
• vi. 물품/물건의 열침투(가열이 느린 지점).
• vii. 열분포/균일성.
• viii. 최소 및 최대 적재량을 포함한, 멸균/발열성물질 제거할 물건의 적재 형태와 배치 구성.

• i. Temperature.
• ii. Exposure period/time.
• iii. Chamber pressure (for maintenance of over pressure).
• iv. Air speed.
• v. Air quality within the oven.
• vi. Heat penetration of material/article (slow to heat spots).
• vii. Heat distribution/uniformity.
• viii. Load pattern and configuration of articles to be sterilised/depyrogenated including minimum and maximum loads.

8.71 방사선 멸균은 주로 열에 민감한 물품과 제품의 멸균에 사용한다. 자외선 조사는 허용되는 멸균 방법이 아니다. 전리 방사선 멸균에 관한 지침은 Annex 12에 있다.

8.71 Sterilisation by radiation is used mainly for the sterilisation of heat sensitive materials and products. Ultraviolet irradiation is not an acceptable method of sterilisation. Guidance regarding ionising radiation sterilisation can be found within Annex 12.

8.72 밸리데이션 절차는 제품과 포장의 밀도 차이가 미치는 영향을 반드시 고려하여야 한다.

8.72 Validation procedures should ensure that the effects of variation in density of the product and packages are considered.

8.73 이 방법은 다른 방법을 쓸 수 없을 때에만 사용하여야 한다. 공정 밸리데이션 중에 제품에 손상을 주는 영향이 없으며, 탈기에 허용하는 조건과 시간으로 잔류 산화에틸렌(EO) 가스와 반응 생성물이 해당 제품이나 물품에 대해 정해진 허용 한도까지 감소함을 보여야 한다.

8.73 This method should only be used when no other method is practicable. During process validation, it should be shown that there is no damaging effect on the product and that the conditions and time allowed for degassing result in the reduction of any residual ethylene oxide (EO) gas and reaction products to defined acceptable limits for the given product or material.

8.74 가스와 미생물 세포의 직접 접촉이 필수적이므로, 결정이나 건조 단백질 같은 물질 안에 갇혀 있을 가능성이 있는 미생물이 존재하지 않도록 예방 조치를 하여야 한다. 포장재의 성질, 다공성 및 양은 공정에 큰 영향을 줄 수 있다.

8.74 Direct contact between gas and microbial cells is essential, precautions should be taken to avoid the presence of organisms likely to be enclosed in material such as crystals or dried protein. The nature, porosity and quantity of packaging materials can significantly affect the process.

8.75 가스에 노출하기 전에 물품을 공정에 필요한 습도 및 온도와 평형 상태가 되게 하여야 한다. 멸균을 위한 적재물 컨디셔닝에 증기를 사용하는 경우, 그 증기는 적절한 품질이어야 한다. 이에 필요한 시간은 멸균 전 시간을 최소화해야 하는 상반된 요구와 균형을 맞추어야 한다.

8.75 Before exposure to the gas, materials should be brought into equilibrium with the humidity and temperature required by the process. Where steam is used to condition the load for sterilisation, it should be of an appropriate quality. The time required for this should be balanced against the opposing need to minimize the time before sterilisation.

8.76 각 멸균 사이클은 밸리데이션 중 최악 조건 위치로 확인된 정해진 위치에 적재물 전체에 걸쳐 분포시킨 적절한 수의 시험 단위를 사용하여 적합한 BI로 모니터링하여야 한다.

8.76 Each sterilisation cycle should be monitored with suitable BIs, using the appropriate number of test units distributed throughout the load at defined locations that have been shown to be worst case locations during validation.

8.77 멸균 공정 밸리데이션과 일상 모니터링의 일부로 고려할 수 있는 핵심공정변수에는 다음이 포함되나 이에 한정되지 않는다.

8.77 Critical process parameters that could be considered as part of the sterilisation process validation and routine monitoring include, but are not limited to:

• i. EO 가스 농도.
• ii. 압력.
• iii. 사용한 EO 가스의 양.
• iv. 상대 습도.
• v. 온도.
• vi. 노출 시간.

• i. EO gas concentration.
• ii. Pressure.
• iii. Amount of EO gas used.
• iv. Relative humidity.
• v. Temperature.
• vi. Exposure time.

8.78 멸균 후에는 EO 가스 및/또는 그 반응 생성물이 포장된 제품에서 미리 정한 수준까지 탈착되도록 적재물을 통기하여야 한다. 통기는 멸균기 챔버 안 및/또는 별도의 통기 챔버나 통기실에서 할 수 있다. 통기 단계는 전체 EO 멸균 공정 밸리데이션의 일부로 밸리데이션하여야 한다.

8.78 After sterilisation, the load should be aerated to allow EO gas and/or its reaction products to desorb from the packaged product to predetermined levels. Aeration can occur within a steriliser chamber and/or in a separate aeration chamber or aeration room. The aeration phase should be validated as part of the overall EO sterilisation process validation.

8.79 제품을 최종 용기에서 멸균할 수 없는 경우, 용액이나 액체는 무균 상태의 멸균 등급 필터(공칭 공극 크기 최대 0.22 µm이며 무균 여과액을 얻도록 적절히 밸리데이션된 필터)로 여과하여 멸균하고, 이어서 미리 멸균한 용기에 무균적으로 충전하여야 한다. 사용할 필터는 제품과 적합하고 품목허가에 기재된 대로 선정하여야 한다(8.135항 참조).

8.79 If the product cannot be sterilised in its final container, solutions or liquids should be sterilised by filtration through a sterile sterilising grade filter (with a nominal pore size of a maximum of 0.22 µm that has been appropriately validated to obtain a sterile filtrate) and subsequently aseptically filled into a previously sterilised container. The selection of the filter used should ensure that it is compatible with the product and as described in the marketing authorization (see paragraph 8.135).

8.80 최종 멸균 필터 전에 액체의 바이오버든을 낮고 관리된 수준으로 유지하기 위해, 제조 공정 중 여러 지점에서 적합한 바이오버든 감소용 프리필터 및/또는 멸균 등급 필터를 사용할 수 있다. 무균 여과 공정은 다른 멸균 공정에 비해 추가 위험이 있을 수 있으므로, 전체 CCS의 일부로 충전 지점에 가능한 한 가까운 곳에서 무균 상태의 멸균 등급 필터로 추가 여과하는 것을 고려하여야 한다.

8.80 Suitable bioburden reduction prefilters and/or sterilising grade filters may be used at multiple points during the manufacturing process to ensure a low and controlled bioburden of the liquid prior to the final sterilising filter. Due to the potential additional risks of a sterile filtration process, as compared with other sterilisation processes, an additional filtration through a sterile sterilising grade filter, as close to the point of fill as possible, should be considered as part of an overall CCS.

8.81 프리필터를 포함한 여과 시스템 구성품의 선정과 여과 시스템 안에서의 연결 및 배열은 제품의 핵심품질특성에 근거하여야 하며, 타당성을 입증하고 문서화하여야 한다. 여과 시스템은 섬유와 입자의 발생을 최소화하여야 하며, 허용할 수 없는 수준의 불순물을 일으키거나 그에 기여하지 않아야 하고, 그 밖에 제품의 품질과 유효성을 변화시키는 특성을 가져서는 안 된다. 마찬가지로 필터 특성은 해당 액체와 적합하여야 하며, 여과할 제품에 의해 나쁜 영향을 받지 않아야 한다. 제품 성분의 흡착과 필터 성분의 추출/용출을 평가하여야 한다(8.135항 참조).

8.81 The selection of components for the filtration system and their interconnection and arrangement within the filtration system, including pre-filters, should be based on the critical quality attributes of the product, justified and documented. The filtration system should minimize the generation of fibres and particles, not cause or contribute to unacceptable levels of impurities, or possess characteristics that otherwise alter the quality and efficacy of the product. Similarly, the filter characteristics should be compatible with the fluid and not be adversely affected by the product to be filtered. Adsorption of product components and extraction/leaching of filter components should be evaluated (see paragraph 8.135).

8.82 여과 시스템은 다음과 같이 설계하여야 한다.

8.82 The filtration system should be designed to:

• i. 밸리데이션된 공정 변수 안에서 운전할 수 있어야 한다.
• ii. 여과액의 무균성을 유지하여야 한다.
• iii. 최종 멸균 등급 필터와 제품의 최종 충전 사이에 필요한 무균 연결의 수를 최소화하여야 한다.
• iv. 필요에 따라 세척 절차를 수행할 수 있어야 한다.
• v. 필요에 따라 현장 멸균(sterilisation in place)을 포함한 멸균 절차를 수행할 수 있어야 한다.
• vi. 필요에 따라 여과 전과 여과 후 모두, 가급적 밀폐 시스템으로 0.22 µm 최종 멸균 등급 필터의 현장 완전성 시험을 할 수 있어야 한다. 현장 완전성 시험 방법은 제품 품질에 나쁜 영향을 주지 않도록 선정하여야 한다.

• i. Allow operation within validated process parameters.
• ii. Maintain the sterility of the filtrate.
• iii. Minimize the number of aseptic connections required between the final sterilising grade filter and the final filling of the product.
• iv. Allow cleaning procedures to be conducted as necessary.
• v. Allow sterilisation procedures, including sterilisation in place, to be conducted as necessary.
• vi. Permit in-place integrity testing, of the 0.22 µm final sterilising grade filter, preferably as a closed system, both prior to, and following filtration as necessary. In-place integrity testing methods should be selected to avoid any adverse impact on the quality of the product.

8.83 액체의 무균 여과는 관련 약전 요건에 따라 밸리데이션하여야 한다. 밸리데이션은 제품의 서로 다른 함량이나 변형에 따라 묶어서 할 수 있으나, 최악 조건에서 수행하여야 한다. 묶음의 근거는 타당성을 입증하고 문서화하여야 한다.

8.83 Sterile filtration of liquids should be validated in accordance with relevant Pharmacopeia requirements. Validation can be grouped by different strengths or variations of a product but should be done under worst-case conditions. The rationale for grouping should be justified and documented.

8.84 필터 밸리데이션 중에는 가능한 한 여과할 제품을 사용하여 멸균 등급 필터의 세균 포집 시험을 하여야 한다. 여과할 제품이 세균 포집 시험에 사용하기에 적합하지 않은 경우, 시험에 적합한 대체 제품을 사용하는 타당성을 입증하여야 한다. 세균 포집 시험에 사용하는 챌린지 미생물은 타당성을 입증하여야 한다.

8.84 During filter validation, wherever possible, the product to be filtered should be used for bacterial retention testing of the sterilising grade filter. Where the product to be filtered is not suitable for use in bacterial retention testing, a suitable surrogate product should be justified for use in the test. The challenge organism used in the bacterial retention test should be justified.

8.85 밸리데이션 중에 고려하고 설정하여야 할 여과 변수에는 다음이 포함되나 이에 한정되지 않는다.

8.85 Filtration parameters that should be considered and established during validation should include, but are not limited to:

• i. 필터 완전성 시험에 사용하는 습윤액: 필터 제조업자의 권고 또는 여과할 액체에 근거하여야 한다. 적절한 완전성 시험값 기준을 설정하여야 한다.
• 시스템을 제품이 아닌 액체로 플러싱하거나 현장(in-situ) 완전성 시험하는 경우, 제품 품질에 해로운 영향이 없도록 적절한 조치를 한다.

• i. The wetting fluid used for filter integrity testing: It should be based on the filter manufacturer’s recommendation or the fluid to be filtered. The appropriate integrity test value specification should be established.
• If the system is flushed or integrity tested in-situ with a fluid other than the product, appropriate actions are taken to avoid any deleterious effect on product quality.

8.86 밸리데이션된 여과 변수를 준수하도록 일상 공정 관리를 시행하여야 한다. 핵심공정변수의 결과는 배치 기록에 포함하여야 하며, 여기에는 일정량의 벌크 용액을 여과하는 데 걸리는 최소 시간과 필터 전후 차압이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 제조 중 핵심 변수와 유의한 차이가 있으면 문서화하고 조사하여야 한다.

8.86 Routine process controls should be implemented to ensure adherence to validated filtration parameters. Results of critical process parameters should be included in the batch record, including but not limited to the minimum time taken to filter a known volume of bulk solution and pressure difference across the filter. Any significant difference from critical parameters during manufacturing should be documented and investigated.

8.87 멸균된 필터 조립체의 완전성은 사용 전에 완전성 시험(사용 전 멸균 후 완전성 시험, PUPSIT)으로 확인하여, 사용 전 필터 준비 과정에서 생긴 손상과 완전성 상실을 점검하여야 한다. 액체를 멸균하는 데 사용한 멸균 등급 필터는 하우징에서 꺼내기 전에 사용 후 비파괴 완전성 시험을 하여야 한다. 완전성 시험 공정은 밸리데이션하여야 하며, 시험 결과는 밸리데이션 중에 확립된 필터의 미생물 포집 능력과 상관관계가 있어야 한다. 사용되는 시험의 예로는 기포점(bubble point), 확산 유량(diffusive flow), 물 침투(water intrusion) 또는 압력 유지(pressure hold) 시험이 있다. 공정상 제약(예: 매우 적은 양의 용액 여과) 때문에 멸균 후 PUPSIT가 항상 가능하지는 않다는 점을 인정한다.

8.87 The integrity of the sterilised filter assembly should be verified by integrity testing before use (pre-use post sterilisation integrity test or PUPSIT), to check for damage and loss of integrity caused by the filter preparation prior to use. A sterilising grade filter that is used to sterilise a fluid should be subject to a non-destructive integrity test post-use prior to removal of the filter from its housing. The integrity test process should be validated and test results should correlate to the microbial retention capability of the filter established during validation. Examples of tests that are used include bubble point, diffusive flow, water intrusion or pressure hold test. It is recognized that PUPSIT may not always be possible after sterilisation due to process constraints (e.g. the filtration of very small volumes of solution).

이러한 경우, 철저한 위해성 평가를 수행하고 완전하지 않은 여과 시스템의 위험을 줄이기 위한 적절한 관리를 시행하여 적합성을 확보한다면 대체 접근법을 택할 수 있다. 이러한 위해성 평가에서 고려할 사항에는 다음이 포함되나 이에 한정되지 않는다.

In these cases, an alternative approach may be taken providing that a thorough risk assessment has been performed and compliance is achieved by the implementation of appropriate controls to mitigate any risk of a non-integral filtration system. Points to consider in such a risk assessment should include but are not limited to:

• i. 필터 손상 가능성을 최소화하기 위한 필터 멸균 공정에 대한 심층적인 지식과 관리.
• ii. 다음을 포함한 공급망에 대한 심층적인 지식과 관리: 위탁 멸균 시설.
• 정해진 운송 방식.
• 운송 및 보관 중 필터 손상을 막기 위한 멸균된 필터의 포장.

• i. In depth knowledge and control of the filter sterilisation process to ensure that the potential for damage to the filter is minimized.
• ii. In depth knowledge and control of the supply chain to include: Contract sterilisation facilities.
• Defined transport mechanisms.
• Packaging of the sterilised filter, to prevent damage to the filter during transportation and storage.

8.88 핵심 무균 가스 및 공기 벤트 필터(제품의 무균성과 직접 관련된 필터)의 완전성은 필터를 필터 조립체나 하우징에 그대로 둔 채 사용 후 시험으로 확인하여야 한다.

8.88 The integrity of critical sterile gas and air vent filters (that are directly linked to the sterility of the product) should be verified by testing after use, with the filter remaining in the filter assembly or housing.

8.89 핵심이 아닌 공기 또는 가스 벤트 필터의 완전성은 적절한 주기로 확인하고 기록하여야 한다. 가스 필터를 장기간 설치해 두는 경우, 설치 시와 교체 전에 완전성 시험을 하여야 한다. 최대 사용 기간은 위험에 근거하여 정하고 모니터링하여야 한다(예: 해당되는 경우 허용되는 최대 사용 횟수와 열처리/멸균 사이클 횟수 고려).

8.89 The integrity of non-critical air or gas vent filters should be confirmed and recorded at appropriate intervals. Where gas filters are in place for extended periods, integrity testing should be carried out at installation and prior to replacement. The maximum duration of use should be specified and monitored based on risk (e.g. considering the maximum number of uses and heat treatment/sterilisation cycles permitted as applicable).

8.90 가스 여과의 경우, 필터나 필터 설비가 의도치 않게 젖거나 습윤되지 않도록 하여야 한다.

8.90 For gas filtration, unintended moistening or wetting of the filter or filter equipment should be avoided.

8.91 주어진 액체의 무균성을 달성하기 위해 여러 필터로 이루어진 시스템으로 멸균 여과 공정을 밸리데이션한 경우, 그 여과 시스템은 단일 멸균 단위로 간주하며 시스템 안의 모든 필터는 사용 후 완전성 시험에 적합하게 통과하여야 한다.

8.91 If the sterilising filtration process has been validated as a system consisting of multiple filters to achieve the sterility for a given fluid, the filtration system is considered to be a single sterilising unit and all filters within the system should satisfactorily pass integrity testing after use.

8.92 중복 여과 시스템(두 번째 중복 멸균 등급 필터가 예비용으로 있으나, 멸균 공정은 필터 하나만 필요한 것으로 밸리데이션된 경우)에서는 1차 멸균 등급 필터의 사용 후 완전성 시험을 실시하여야 하며, 완전성이 입증되면 중복(예비) 필터의 사용 후 완전성 시험은 필요하지 않다. 그러나 1차 필터의 사용 후 완전성 시험이 부적합한 경우에는, 1차 필터 시험 부적합의 원인을 밝히기 위한 조사 및 위해성 평가와 함께 2차(중복) 필터의 사용 후 완전성 시험을 실시하여야 한다.

8.92 In a redundant filtration system (where a second redundant sterilising grade filter is present as a backup but the sterilising process is validated as only requiring one filter), post-use integrity test of the primary sterilising grade filter should be performed and if demonstrated to be integral, then a post-use integrity test of the redundant (backup) filter is not necessary. However, in the event of a failure of the post-use integrity test on the primary filter, post-use integrity test on the secondary (redundant) filter should be performed, in conjunction with an investigation and risk assessment to determine the reason for the primary filter test failure.

8.93 바이오버든 검체는 벌크 제품에서, 그리고 최종 멸균 여과 직전에 채취하여야 한다. 중복 여과 구성을 사용하는 경우에는 첫 번째 필터 앞에서 채취하여야 한다. 검체 채취 시스템은 오염을 유입시키지 않도록 설계하여야 한다.

8.93 Bioburden samples should be taken from the bulk product and immediately prior to the final sterile filtration. In case where a redundant filtration set-up is used, it should be taken prior to the first filter. Systems for taking samples should be designed so as not to introduce contamination.

8.94 액체용 멸균 등급 필터는 단일 배치 처리 후 폐기하여야 하며, 그러한 사용이 밸리데이션되지 않은 한 같은 필터를 1 작업일을 초과하여 연속 사용해서는 안 된다.

8.94 Liquid sterilising grade filters should be discarded after the processing of a single batch and the same filter should not be used continuously for more than one working day unless such use has been validated.

8.95 제품의 캠페인 제조가 CCS에서 적절히 타당화되고 밸리데이션된 경우, 필터 사용자는 다음을 하여야 한다.

8.95 Where campaign manufacture of a product has been appropriately justified in the CCS and validated, the filter user should:

8.96 최종 멸균 제품에 사용하는 FFS 기계의 조건은 이 부속서 8.3항 및 8.4항의 환경 요건에 적합하여야 한다. 무균 제조에 사용하는 FFS 기계의 조건은 이 부속서 8.10항의 환경 요건에 적합하여야 한다.

8.96 The conditions for FFS machines used for terminally sterilised products should comply with the environmental requirements of paragraphs 8.3 and 8.4 of this Annex. The conditions for FFS machines used in aseptic manufacture should comply with the environmental requirements of paragraph 8.10 of this Annex.

8.97 FFS 공정에 사용하는 포장 필름의 오염은 구성품 제작, 공급 및 취급 중의 적절한 관리로 최소화하여야 한다. 포장 필름의 중요성 때문에, 공급된 필름이 정해진 기준에 맞고 해당되는 경우 재질 두께와 강도, 미생물 및 미립자 오염, 완전성과 인쇄 도안을 포함하여 적절한 품질을 갖추도록 하는 절차를 시행하여야 한다. 포장 필름 및 관련 구성품의 검체 채취 빈도, 바이오버든 및 해당되는 경우 엔도톡신/발열성물질 수준을 PQS 안에서 정하고 관리하며 CCS에서 고려하여야 한다.

8.97 Contamination of the packaging films used in the FFS process should be minimized by appropriate controls during component fabrication, supply and handling. Due to the criticality of packaging films, procedures should be implemented to ensure that the films supplied meet defined specifications and are of the appropriate quality, including material thickness and strength, microbial and particulate contamination, integrity and artwork, as relevant. The sampling frequency, the bioburden and, where applicable, endotoxin/pyrogen levels of packaging films and associated components should be defined and controlled within the PQS and considered in the CCS.

8.98 핵심공정변수를 이해하고 적절히 밸리데이션·관리·모니터링할 수 있도록, 셋업, 충전, 밀봉 및 절단 공정을 포함한 설비 운전을 이해하고 평가하는 데 특히 주의를 기울여야 한다.

8.98 Particular attention should be given to understanding and assessing the operation of the equipment, including set-up, filling, sealing and cutting processes, so that critical process parameters are understood, validated, controlled and monitored appropriately.

8.99 제품과 접촉하는 모든 가스(예: 용기를 부풀리는 데 사용하거나 제품 상부 충전 가스로 사용하는 가스)는 가능한 한 사용 지점 가까이에서 적절히 여과하여야 한다. 사용 가스의 품질과 가스 여과 시스템의 유효성은 6.18항 및 6.19항에 따라 주기적으로 확인하여야 한다.

8.99 Any product contact gases, e.g. those used to inflate the container or used as a product overlay, should be appropriately filtered, as close to the point of use as possible. The quality of gases used and the effectiveness of gas filtration systems should be verified periodically in accordance with paragraphs 6.18 and 6.19.

8.100 FFS의 적격성 평가 중에 확인된 관리 방안은 CCS와 일치하여야 한다. 고려할 사항은 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는다.

8.100 The controls identified during qualification of FFS should be in alignment with the CCS. Aspects to be considered include but are not limited to:

8.101 FFS의 핵심공정변수는 설비 적격성 평가 중에 결정하여야 하며, 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는다.

8.101 Critical process parameters for FFS should be determined during equipment qualification and should include, but are not limited to:

8.102 생산 중에는 FFS 핵심공정변수와 설비 운전을 확인·모니터링·기록하는 적절한 절차를 적용하여야 한다.

8.102 Appropriate procedures for the verification, monitoring and recording of FFS critical process parameters and equipment operation should be applied during production.

8.103 운전 절차에는 성형 및 밀봉 문제를 어떻게 발견하고 시정하는지 기술하여야 한다. 불량으로 제외된 단위 또는 밀봉 문제는 기록하고 조사하여야 한다.

8.103 Operational procedures should describe how forming and sealing issues are detected and rectified. Rejected units or sealing issues should be recorded and investigated.

8.104 위험에 근거하여 적절한 유지관리 절차를 수립하여야 하며, 여기에는 단위 밀봉의 유효성에 핵심적인 툴링에 대한 유지관리 및 점검 계획을 포함하여야 한다. 제품 품질에 대한 잠재적 우려를 나타내는 문제가 확인되면 문서화하고 조사하여야 한다.

8.104 Appropriate maintenance procedures should be established based on risk, and include maintenance and inspection plans for tooling critical to the effectiveness of unit sealing. Any issues identified that indicate a potential product quality concern should be documented and investigated.

8.105 최종 멸균되는 제품의 제조에 사용하는 취입-충전-밀봉 설비는 최소 D 등급 환경에 설치하여야 한다. 충전 지점의 조건은 8.3항 및 8.4항의 환경 요건에 적합하여야 한다.

8.105 Blow-Fill-Seal equipment used for the manufacture of products which are terminally sterilised should be installed in at least a grade D environment. The conditions at the point of fill should comply with the environmental requirements of paragraphs 8.3 and 8.4.

8.106 무균 공정에 사용하는 BFS:

8.106 BFS used for aseptic processing:

8.107 운전 중 폴리머 압출과 절단으로 입자가 발생하고 BFS 설비의 핵심 충전 구역 크기가 제한적이므로, BFS 설비에 대한 작업 시 총 입자 모니터링은 요구되지 않는다. 그러나 설비 설계가 충전 공정 환경의 핵심 구역이 작업 시 A 등급 조건을 충족하도록 보장함을 입증하는 데이터가 있어야 한다.

8.107 Due to the generation of particles from polymer extrusion and cutting during operation, and the restrictive size of critical filling zones of BFS equipment, in operation monitoring of total particle for BFS equipment is not expected. However, data should be available to demonstrate that the design of the equipment ensures that critical zones of the filling process environment would meet grade A conditions in operation.

8.108 BFS 공정의 생균 환경 모니터링은 위험에 근거하여야 하며, 이 부속서 9항에 따라 설계하여야 한다. 작업 시 생균 모니터링은 설비 조립을 포함한 핵심 공정의 전 기간 동안 실시하여야 한다. 회전형 BFS 설비의 경우 핵심 충전 구역의 모니터링이 가능하지 않을 수 있음을 인정한다.

8.108 Viable environmental monitoring of BFS processes should be risk-based, and designed in accordance with section 9 of this Annex. In operation viable monitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment assembly. For rotary-type BFS equipment, it is acknowledged that monitoring of the critical filling zone may not be possible.

8.109 환경 관리 및 모니터링 프로그램은 BFS 공정에서 생기는 가동 부품과 복잡한 기류 경로, 그리고 공정의 높은 열 방출 영향을 고려하여야 한다(예: 기류 가시화 시험 및/또는 그 밖의 동등한 시험을 이용). 환경 모니터링 프로그램은 공기 필터 구성, 공기 필터 완전성, 냉각 시스템 완전성(6.21항 참조), 설비 설계 및 적격성 평가와 같은 요소도 고려하여야 한다.

8.109 The environmental control and monitoring programme should take into consideration the moving parts and complex airflow paths generated by the BFS process and the effect of the high heat outputs of the process, (e.g. through the use of airflow visualization studies and/or other equivalent studies). Environmental monitoring programmes should also consider factors such as air-filter configuration, air-filter integrity, cooling systems integrity (see paragraph 6.21), equipment design and qualification.

8.110 성형 용기의 압출, 형성 또는 밀봉 중에 용기의 핵심 표면과 접촉하는 공기 또는 그 밖의 가스는 적절한 여과를 거쳐야 한다. 사용 가스의 품질과 가스 여과 시스템의 유효성은 6.18항 및 6.19항에 따라 주기적으로 확인하여야 한다.

8.110 Air or other gases that make contact with critical surfaces of the container during extrusion, formation or sealing of the moulded container should undergo appropriate filtration. The quality of gas used and the effectiveness of gas filtration systems should be verified periodically in accordance with paragraphs 6.18 and 6.19.

8.111 폴리머 과립의 미립자 및 미생물 오염은 폴리머 과립 보관, 검체 채취 및 분배 시스템의 적절한 설계, 관리 및 유지관리로 방지하여야 한다.

8.111 Particulate and microbial contamination of the polymer granulate should be prevented by appropriate design, control, and maintenance of the polymer granulate storage, sampling and distribution systems.

8.112 성형 용기에 적절한 무균성 보증을 제공하는 압출 시스템의 능력을 이해하고 밸리데이션하여야 한다. 원료 폴리머의 검체 채취 빈도, 바이오버든 및 해당되는 경우 엔도톡신/발열성물질 수준을 PQS 안에서 정하고 관리하며 CCS에서 고려하여야 한다.

8.112 The capability of the extrusion system to provide appropriate sterility assurance for the moulded container should be understood and validated. The sampling frequency, the bioburden and, where applicable, endotoxin/pyrogen levels of the raw polymer should be defined and controlled within the PQS and considered in the CCS.

8.113 충전 및/또는 압출, 성형 및 밀봉의 중단과, 필요한 경우 충전기의 재멸균을 요구하는 개입은 충전 절차에 명확히 정의·기술하고, 해당되는 경우 APS에 포함하여야 한다(9.34항, 9.35항 및 9.36항 참조).

8.113 Interventions requiring cessation of filling and/or extrusion, moulding and sealing and, where required, re-sterilisation of the filling machine should be clearly defined and described in the filling procedure, and included in the APS as relevant (see paragraphs 9.34, 9.35 and 9.36).

8.114 BFS의 적격성 평가 중에 확인된 관리 방안은 제조소의 CCS와 일치하여야 한다. 고려할 사항은 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는다.

8.114 The controls identified during qualification of BFS should be in alignment with the site’s CCS. Aspects to be considered include but are not limited to:

8.115 BFS의 핵심공정변수는 설비 적격성 평가 중에 결정하여야 하며, 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는다.

8.115 Critical process parameters for BFS should be determined during equipment qualification and should include, but are not limited to:

8.116 생산 중에는 BFS 핵심공정변수와 설비 운전을 확인·모니터링·기록하는 적절한 절차를 적용하여야 한다.

8.116 Appropriate procedures for the verification, monitoring and recording of BFS critical process parameters and equipment operation should be applied during production.

8.117 운전 절차에는 취입, 성형 및 밀봉 문제를 어떻게 발견하고 시정하는지 기술하여야 한다. 불량으로 제외된 단위 또는 밀봉 문제는 기록하고 조사하여야 한다.

8.117 Operational procedures should describe how blowing, forming and sealing issues are detected and rectified. Rejected units or sealing issues should be recorded and investigated.

8.118 BFS 공정에 성형 용기에 구성품을 추가하는 단계가 포함되는 경우(예: LVP 병에 마개 추가), 이러한 구성품은 적절히 제염하고 청정하게 관리되는 공정을 이용하여 공정에 추가하여야 한다.

8.118 Where the BFS process includes the addition of components to moulded containers (e.g. addition of caps to LVP bottles), these components should be appropriately decontaminated and added to the process using a clean, controlled process.

8.119 위험에 근거하여 적절한 유지관리 절차를 수립하여야 하며, 여기에는 단위 밀봉, 완전성 및 무균성에 핵심적인 품목에 대한 유지관리 및 점검 계획을 포함하여야 한다.

8.119 Appropriate maintenance procedures should be established based on risk, and include maintenance and inspection plans for items critical to unit sealing, integrity and sterility.

8.120 용기 성형에 사용하는 금형은 핵심 설비로 간주하며, 금형의 변경 또는 개조가 있으면 완제품 용기 완전성을 평가하여야 하고, 평가 결과가 요구하는 경우 밸리데이션으로 뒷받침하여야 한다. 제품 품질에 대한 잠재적 우려를 나타내는 문제가 확인되면 문서화하고 조사하여야 한다.

8.120 The moulds used to form containers are considered critical equipment and any changes or modification to moulds should result in an assessment of finished product container integrity, and where the assessment indicates, should be supported by validation. Any issues identified that indicate a potential product quality concern should be documented and investigated.

8.121 동결건조는 핵심 공정 단계이며, 제품 또는 물질의 무균성에 영향을 줄 수 있는 모든 활동은 멸균된 제품의 무균 공정의 연장으로 간주하여야 한다. 동결건조 설비와 그 공정은 동결건조용 제품의 충전부터 동결건조 공정 완료까지 미생물 및 입자 오염을 방지하여 동결건조 중 제품 또는 물질의 무균성이 유지되도록 설계하여야 한다. 시행 중인 모든 관리 조치는 제조소의 CCS에 따라 정하여야 한다.

8.121 Lyophilization is a critical process step and all activities that can affect the sterility of the product or material need to be regarded as extensions of the aseptic processing of the sterilised product. The lyophilization equipment and its processes should be designed to ensure that product or material sterility is maintained during lyophilization by preventing microbial and particle contamination between the filling of products for lyophilization, and completion of lyophilization process. All control measures in place should be determined by the site’s CCS.

8.122 동결건조기 및 관련 설비(예: 트레이, 바이알 지지 링)의 멸균은 밸리데이션하여야 하며, 멸균 사이클과 사용 사이의 보관 시간은 APS 중에 적절히 챌린지하여야 한다(9.33항 참조). 동결건조기는 시스템 설계에 근거하여 정기적으로 멸균하여야 한다. 유지관리 또는 세척 후에는 재멸균하여야 한다. 멸균된 동결건조기 및 관련 설비는 멸균 후 오염으로부터 보호하여야 한다.

8.122 The sterilisation of the lyophilizer and associated equipment (e.g. trays, vial support rings) should be validated and the holding time between the sterilisation cycle and use appropriately challenged during APS (see paragraph 9.33). The lyophilizer should be sterilised regularly, based on system design. Re-sterilisation should be performed following maintenance or cleaning. Sterilised lyophilizers and associated equipment should be protected from contamination after sterilisation.

8.123 동결건조기와 관련 제품 이송 및 적재/하역 구역은 작업자 개입을 가능한 한 최소화하도록 설계하여야 한다. 동결건조기 멸균 빈도는 설계와 사용 중 시스템 오염 관련 위험에 근거하여 정하여야 한다. 차단 기술에 의한 분리 없이 수동으로 적재 또는 하역하는 동결건조기는 매 적재 전에 멸균하여야 한다. 자동화 시스템으로 적재·하역하거나 폐쇄형 차단 시스템으로 보호되는 동결건조기의 경우, 멸균 빈도를 CCS의 일부로 타당화하고 문서화하여야 한다.

8.123 Lyophilizers and associated product transfer and loading/unloading areas should be designed to minimize operator intervention as far as possible. The frequency of lyophilizer sterilisation should be determined based on the design and risks related to system contamination during use. Lyophilizers that are manually loaded or unloaded with no barrier technology separation should be sterilised before each load. For lyophilizers loaded and unloaded by automated systems or protected by closed barrier systems, the frequency of sterilisation should be justified and documented as part of the CCS.

8.124 동결건조기의 완전성은 멸균 후와 동결건조 중에 유지되어야 한다. 동결건조기 완전성 유지에 사용하는 필터는 시스템을 사용할 때마다 그 전에 멸균하여야 하며, 그 완전성 시험 결과는 배치 인증/출하의 일부가 되어야 한다. 챔버의 진공/누설 완전성 시험 빈도를 문서화하여야 하며, 동결건조기 안으로 허용되는 최대 공기 누입량을 규정하고 매 사이클 시작 시 점검하여야 한다.

8.124 The integrity of the lyophilizer should be maintained following sterilisation and during lyophilization. The filter used to maintain lyophilizer integrity should be sterilised before each use of the system and its integrity testing results should be part of the batch certification/release. The frequency of vacuum/leak integrity testing of the chamber should be documented and the maximum permitted leakage of air into the lyophilizer should be specified and checked at the start of every cycle.

8.125 동결건조 트레이는 변형되거나 손상되지 않았는지 정기적으로 점검하여야 한다.

8.125 Lyophilization trays should be checked regularly to ensure that they are not misshapen or damaged.

8.126 적재(및 동결건조된 물질이 아직 밀봉되지 않고 노출된 상태인 경우 하역) 설계 시 고려할 사항은 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는다.

8.126 Points to consider for the design of loading (and unloading, where the lyophilised material is still unsealed and exposed), include but are not limited to:

8.127 폐쇄 시스템을 사용하면 인접 환경으로부터의 미생물, 입자 및 화학적 오염 위험을 줄일 수 있다. 폐쇄 시스템은 언제나 수동 조작의 필요성과 그에 따른 위험을 줄이도록 설계하여야 한다.

8.127 The use of closed systems can reduce the risk of microbial, particle and chemical contamination from the adjacent environment. Closed systems should always be designed to reduce the need for manual manipulations and the associated risks.

8.128 무균 공정에 사용하는 폐쇄 시스템의 모든 제품 접촉 표면의 무균성을 보장하는 것은 매우 중요하다. 무균 공정에 사용하는 폐쇄 시스템의 설계와 선정은 무균성 유지를 보장하여야 한다. 최종 멸균 등급 필터 이후의 멸균된 제품 경로에 무균 설비(예: 튜빙/배관)를 연결하는 것은 무균적으로 연결되도록 설계하여야 한다(예: 본질적 무균 연결 장치 사용).

8.128 It is critical to ensure the sterility of all product contact surfaces of closed systems used for aseptic processing. The design and selection of any closed system used for aseptic processing should ensure maintenance of sterility. Connection of sterile equipment (e.g. tubing/pipework) to the sterilised product pathway after the final sterilising grade filter should be designed to be connected aseptically (e.g. by intrinsic sterile connection devices).

8.129 무균 연결에 사용하는 구성품의 완전성을 보장하기 위한 적절한 조치를 갖추어야 한다. 이를 달성하는 방법을 정하고 CCS에 반영하여야 한다. 제품 무균성이 손상될 위험이 있는 경우 적절한 시스템 완전성 시험을 고려하여야 한다. 공급업체 평가에는 시스템 무균성 상실로 이어질 수 있는 잠재적 고장 모드에 관한 데이터 수집을 포함하여야 한다.

8.129 Appropriate measures should be in place to ensure the integrity of components used in aseptic connections. The means by which this is achieved should be determined and captured in the CCS. Appropriate system integrity tests should be considered when there is a risk of compromising product sterility. Supplier assessment should include the collation of data in relation to potential failure modes that may lead to a loss of system sterility.

8.130 폐쇄 시스템이 위치하는 배경 환경은 그 설계와 수행하는 공정에 근거하여야 한다. 무균 공정이거나 시스템 완전성이 손상될 위험이 있는 경우에는 시스템을 A 등급에 두어야 한다. 매 사용 시 시스템의 완전성이 유지됨을 보여줄 수 있으면(예: 압력 시험 및/또는 모니터링을 통해) 더 낮은 등급의 구역을 사용할 수 있다. 등급 구역 간 이송은 철저히 평가하여야 한다(4.10항 참조). 폐쇄 시스템을 여는 경우(예: 벌크 제조 라인의 유지관리를 위해), 이는 해당 물질에 적합한 등급 구역(예: 최종 멸균 공정은 C 등급, 무균 공정은 A 등급)에서 수행하거나, 추가 세척 및 소독(무균 공정의 경우 멸균)을 거쳐야 한다.

8.130 The background environment in which closed systems are located should be based on their design and the processes undertaken. For aseptic processing and where there are any risks that system integrity may be compromised, the system should be located in grade A. If the system can be shown to remain integral at every usage (e.g. via pressure testing and/or monitoring) then a lower classified area may be used. Any transfer between classified areas should be thoroughly assessed (see paragraph 4.10). If the closed system is opened (e.g. for maintenance of a bulk manufacturing line) then this should be performed in a classified area appropriate to the materials (e.g. grade C for terminal sterilisation processes, or grade A for aseptic processing) or be subject to further cleaning and disinfection (and sterilisation in case of aseptic processes).

8.131 SUS는 무균 제품 제조에서 재사용 설비의 대안으로 사용하는 기술이다. SUS는 개별 구성품일 수도 있고, 백, 필터, 튜빙, 커넥터, 밸브, 보관병 및 센서와 같은 여러 구성품으로 이루어질 수도 있다. 일회용 시스템은 조작의 필요성과 수동 개입의 복잡성을 줄이도록 설계하여야 한다.

8.131 SUS are those technologies used in manufacture of sterile products which are used as an alternative to reusable equipment. SUS can be individual components or made up of multiple components such as bags, filters, tubing, connectors, valves, storage bottles and sensors. Single use systems should be designed to reduce the need for manipulations and complexity of manual interventions.

8.132 SUS에는 CCS의 일부로 평가하여야 하는 몇 가지 특정 위험이 있다. 이러한 위험은 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는다.

8.132 There are some specific risks associated with SUS which should be assessed as part of the CCS. These risks include but are not limited to:

8.133 SUS의 멸균 공정은 밸리데이션하여야 하며, 시스템 성능에 나쁜 영향이 없음을 입증하여야 한다.

8.133 Sterilisation processes for SUS should be validated and shown to have no adverse impact on system performance.

8.134 멸균을 포함한 일회용 시스템 공급업체의 평가는 이러한 시스템의 선정과 사용에 매우 중요하다. 무균 SUS의 경우, 공급업체 적격성 평가의 일부로 무균성 보증 확인을 실시하여야 하며, 입고 시 각 단위의 멸균 증거를 점검하여야 한다.

8.134 Assessment of suppliers of disposable systems including sterilisation is critical to the selection and use of these systems. For sterile SUS, verification of sterility assurance should be performed as part of the supplier qualification and evidence of sterilisation of each unit should be checked on receipt.

8.135 제품 접촉 표면에 대한 제품의 흡착과 반응성은 공정 조건에서 평가하여야 한다.

8.135 The adsorption and reactivity of the product with product contact surfaces should be evaluated under process conditions.

8.136 SUS의 추출물 및 침출물 프로파일과 제품 품질에 미치는 영향은, 특히 시스템이 폴리머 기반 재질로 만들어진 경우 평가하여야 한다. 추출물 프로파일 데이터의 적용 가능성을 평가하기 위해 각 구성품에 대해 평가를 실시하여야 한다. 공정 물질을 흡수할 수 있는 구성품이나 물질 접촉 시간이 긴 구성품을 포함하여 침출물로 인한 위험이 높다고 판단되는 구성품의 경우, 안전성 우려를 포함한 침출물 프로파일 시험의 평가를 고려하여야 한다. 모사 공정 조건을 적용하는 경우, 이는 실제 공정 조건을 정확히 반영하고 과학적 근거에 기반하여야 한다.

8.136 The extractable and leachable profiles of the SUS and any impact on the quality of the product especially where the system is made from polymer-based materials should be evaluated. An assessment should be carried out for each component to evaluate the applicability of the extractable profile data. For components considered to be at high risk from leachables, including those that may absorb processed materials or those with extended material contact times, an assessment of leachable profile studies, including safety concerns, should be taken in to consideration. If applying simulated processing conditions, these should accurately reflect the actual processing conditions and be based on a scientific rationale.

8.137 SUS는 의도한 운전 조건에서 공정 전반에 걸쳐 완전성을 유지하도록 설계하여야 한다. 일상 공정 또는 운송 중에 일회용 구성품이 더 극한의 조건(예: 동결 및 해동 공정)에 노출될 수 있는 경우 그 구조적 완전성에 주의하여야 한다. 여기에는 본질적 무균 연결 장치(열 밀봉식과 기계 밀봉식 모두)가 이러한 조건에서 완전성을 유지하는지 확인하는 것을 포함하여야 한다.

8.137 SUS should be designed to maintain integrity throughout processing under the intended operational conditions. Attention to the structural integrity of the single use components is necessary where these may be exposed to more extreme conditions (e.g. freezing and thawing processes) either during routine processing or transportation. This should include verification that intrinsic sterile connection devices (both heat sealed and mechanically sealed) remain integral under these conditions.

8.138 제품과 그 공정의 위험 또는 중요도에 상응하는 SUS 허용기준을 수립하고 시행하여야 한다. 입고 시 SUS 각각을 점검하여 승인된 규격에 따라 제조·공급·납품되었는지 확인하여야 한다. 사용 전에 외부 포장(예: 외부 상자, 제품 파우치의 외관)과 라벨 인쇄의 육안 검사, 그리고 첨부 문서(예: 적합성 증명서 및 멸균 증빙) 검토를 실시하고 문서화하여야 한다.

8.138 Acceptance criteria should be established and implemented for SUS corresponding to the risks or criticality of the products and its processes. On receipt, each piece of SUS should be checked to ensure that they have been manufactured, supplied and delivered in accordance with the approved specification. A visual inspection of the outer packaging (e.g. appearance of exterior carton, product pouches), label printing, and review of attached documents (e.g. certificate of conformance and proof of sterilisation) should be carried out and documented prior to use.

8.139 조립 및 연결과 같은 SUS의 핵심 수동 취급 작업은 적절한 관리를 받아야 하며 APS 중에 확인하여야 한다.

8.139 Critical manual handling operations of SUS such as assembly and connections should be subject to appropriate controls and verified during APS.

9.1 제조소의 환경 및 공정 모니터링 프로그램은 전체 CCS의 일부를 이루며, 미생물 및 입자 오염 위험을 최소화하도록 설계된 관리 방안을 모니터링하는 데 사용한다. 모니터링 시스템의 각 요소(생균, 비생균 및 APS)는 따로 떼어 놓고 보면 신뢰성이 제한적이며, 개별적으로 무균 상태의 지표로 간주해서는 안 된다는 점에 유의하여야 한다. 함께 고려할 때 그 결과는 모니터링 대상 시스템의 설계, 밸리데이션 및 운영의 신뢰성을 확인하는 데 도움이 된다.

9.1 The site’s environmental and process monitoring programme forms part of the overall CCS and is used to monitor the controls designed to minimize the risk of microbial and particle contamination. It should be noted that the reliability of each of the elements of the monitoring system (viable, non-viable and APS) when taken in isolation is limited and should not be considered individually to be an indicator of asepsis. When considered together, the results help confirm the reliability of the design, validation and operation of the system that they are monitoring.

9.2 이 프로그램은 일반적으로 다음 요소로 구성된다.

9.2 This programme is typically comprised of the following elements:

9.3 이들 시스템에서 얻은 정보는 일상적인 배치 인증/출하와, 공정 검토 또는 조사 시의 주기적 평가에 사용하여야 한다. 이는 최종 멸균 공정과 무균 공정 모두에 적용되지만, 영향의 중요도는 제품과 공정 유형에 따라 다를 수 있다.

9.3 The information from these systems should be used for routine batch certification/release and for periodic assessment during process review or investigation. This applies for both terminal sterilisation and aseptic processes, however, the criticality of the impact may differ depending upon the product and process type.

9.4 환경 모니터링 프로그램을 수립하고 문서화하여야 한다. 환경 모니터링 프로그램의 목적은 다음과 같다.

9.4 An environmental monitoring programme should be established and documented. The purpose of the environmental monitoring programme, is to:

이 포괄적인 환경 모니터링 프로그램, 즉 검체 채취 위치, 모니터링 빈도, 모니터링 방법 및 배양 조건(예: 시간, 온도, 호기성 및/또는 혐기성 조건)을 수립하기 위해 위해성 평가를 실시하여야 한다. 이러한 위해성 평가는 공정 투입물과 최종 제품, 시설, 설비, 특정 공정 및 단계의 중요도, 관련 작업, 일상 모니터링 데이터, 적격성 평가 중 얻은 모니터링 데이터, 그리고 환경에서 분리되는 전형적인 미생물 균총에 대한 상세한 지식에 근거하여 실시하여야 한다. 위해성 평가에는 핵심 모니터링 위치, 즉 공정 중 미생물이 존재하면 제품 품질에 영향을 줄 수 있는 위치(예: A 등급, 무균 공정 구역 및 A 등급 구역과 직접 접하는 B 등급 구역)의 결정을 포함하여야 한다. 공기 가시화 시험과 같은 그 밖의 정보에 대한 고려도 포함하여야 한다.

Risk assessments should be performed in order to establish this comprehensive environmental monitoring programme, i.e. sampling locations, frequency of monitoring, monitoring methods and incubation conditions (e.g. time, temperature(s), aerobic and/or anaerobic conditions). These risk assessments should be conducted based on detailed knowledge of; the process inputs and final product, the facility, equipment, the criticality of specific processes and steps, the operations involved, routine monitoring data, monitoring data obtained during qualification and knowledge of typical microbial flora isolated from the environment. The risk assessment should include the determination of critical monitoring locations, those locations where the presence of microorganisms during processing may have an impact upon product quality, (e.g. grade A, aseptic processing areas and the grade B areas that directly interface with the grade A area). Consideration of other information such as air visualisation studies should also be included.

제조소 환경 모니터링 프로그램의 유효성을 확인하기 위해 이러한 위해성 평가를 정기적으로 검토하여야 한다. 모니터링 프로그램은 제조소의 경향 분석과 CCS의 전체 맥락에서 고려하여야 한다.

These risk assessments should be reviewed regularly in order to confirm the effectiveness of the site’s environmental monitoring programme. The monitoring programme should be considered in the overall context of the trend analysis and the CCS for the site.

9.5 청정실, 청정 공기 설비 및 작업자에 대한 일상 모니터링은 설비 셋업을 포함한 공정의 모든 핵심 단계에 걸쳐 작업 시에 실시하여야 한다.

9.5 Routine monitoring of cleanrooms, clean air equipment and personnel should be performed in operation throughout all critical stages of processing, including equipment set-up.

9.6 온도, 상대습도와 같은 그 밖의 특성은 제품/공정/작업자 요건에 맞고 정해진 청정도 기준(예: A 또는 B 등급)의 유지를 뒷받침하는 범위 안에서 관리하여야 한다.

9.6 Other characteristics, such as temperature and relative humidity, should be controlled within ranges that align with product/processing/personnel requirements and support maintenance of defined cleanliness standards (e.g. grade A or B).

9.7 A 등급 모니터링은 핵심 작업 중 무균 공정 조건이 유지됨을 입증하여야 한다. 모니터링은 무균 설비 표면, 용기, 마개 및 제품에 대한 오염 위험이 가장 높은 위치에서 실시하여야 한다. 모니터링 위치의 선정과 검체 채취 장치의 방향 및 배치는 타당하여야 하며, 핵심 구역에서 신뢰할 수 있는 데이터를 얻기에 적절하여야 한다.

9.7 The monitoring of grade A should demonstrate the maintenance of aseptic processing conditions during critical operations. Monitoring should be performed at locations posing the highest risk of contamination to the sterile equipment surfaces, containers, closures and product. The selection of monitoring locations and the orientation and positioning of sampling devices should be justified and appropriate to obtain reliable data from the critical zones.

9.8 검체 채취 방법이 제조 작업에 오염 위험을 일으켜서는 안 된다.

9.8 Sampling methods should not pose a risk of contamination to the manufacturing operations.

9.9 생균 및 총 입자 모니터링 결과에 대해 적절한 경고 수준과 조치 한도를 설정하여야 한다. 총 입자 최대 조치 한도는 표 5에, 생균 입자 최대 조치 한도는 표 6에 기술되어 있다. 그러나 데이터 경향, 공정의 특성 또는 CCS에서 정한 바에 따라 더 엄격한 조치 한도를 적용할 수 있다. 생균 및 총 입자 경고 수준은 모두 청정실 적격성 평가 시험 결과에 근거하여 설정하고, 지속적인 경향 데이터에 근거하여 주기적으로 검토하여야 한다.

9.9 Appropriate alert levels and action limits should be set for the results of viable and total particle monitoring. The maximum total particle action limits are described in Table 5 and the maximum viable particle action limits are described in Table 6. However, more stringent action limits may be applied based on data trending, the nature of the process or as determined within the CCS. Both viable and total particle alert levels should be established based on results of cleanroom qualification tests and periodically reviewed based on ongoing trend data.

9.10 A 등급(총 입자에 한함), B 등급, C 등급 및 D 등급의 경고 수준은 부정적 경향(예: 환경 관리의 악화를 나타내는 다수의 사건 또는 개별 사건)이 검출되고 대응되도록 설정하여야 한다.

9.10 Alert levels for grade A (total particle only) grade B, grade C and grade D should be set such that adverse trends (e.g. a numbers of events or individual events that indicate a deterioration of environmental control) are detected and addressed.

9.11 모니터링 절차에는 경향 분석 방법을 정하여야 한다. 경향에는 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는다.

9.11 Monitoring procedures should define the approach to trending. Trends should include, but are not limited to:

9.12 가동 중인 C 등급 및 D 등급 청정실의 모니터링은 효과적인 경향 분석이 가능하도록 적격성 평가 중 수집한 데이터와 일상 데이터를 바탕으로 수행하여야 한다. 경고 수준과 조치 기준에 대한 요건은 수행하는 작업의 성격에 따라 달라진다. 조치 기준은 표 5와 표 6에 제시된 것보다 더 엄격할 수 있다.

9.12 The monitoring of grade C and D cleanrooms in operation should be performed based on data collected during qualification and routine data to allow effective trend analysis. The requirements of alert levels and action limits will depend on the nature of the operations carried out. Action limits may be more stringent than those listed in Table 5 and Table 6.

9.13 조치 기준을 초과하면, 운영 절차에 근본 원인 조사, 제품에 미칠 수 있는 영향 평가(모니터링 시점과 보고 시점 사이에 생산된 배치 포함), 시정 및 예방 조치 요건을 규정하여야 한다. 경고 수준을 초과하면, 운영 절차에 평가와 후속 조치를 규정하여야 하며, 여기에는 환경이 더 이상 악화되지 않도록 조사 및/또는 시정 조치를 검토하는 것이 포함되어야 한다.

9.13 If action limits are exceeded, operating procedures should prescribe a root cause investigation, an assessment of the potential impact to product (including batches produced between the monitoring and reporting) and requirements for corrective and preventive actions. If alert levels are exceeded, operating procedures should prescribe assessment and follow-up, which should include consideration of an investigation and/or corrective actions to avoid any further deterioration of the environment.

9.14 잠재적 오염 위험을 평가하기 위한 데이터를 얻고 무균 작업 환경이 적격성이 평가된 상태로 유지되도록 보장하기 위하여 총 입자 모니터링 프로그램을 수립하여야 한다.

9.14 A total particle monitoring program should be established to obtain data for assessing potential contamination risks and to ensure the maintenance of the environment for sterile operations in a qualified state.

9.15 각 등급 구역의 공기 중 입자 농도에 대한 환경 모니터링 기준은 표 5에 제시한다.

9.15 The limits for environmental monitoring of airborne particle concentration for each graded area are given in Table 5.

9.16 A 등급에서는 설비 조립을 포함한 핵심 공정 전 기간에 걸쳐 입자 모니터링을 수행하여야 한다.

9.16 For grade A, particle monitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment assembly.

9.17 A 등급 구역은 모든 개입, 일시적 사건 및 시스템 저하가 포착되도록 적절한 시료 유량(분당 최소 28리터(1ft³))으로 연속 모니터링(≥0.5 µm 및 ≥5 µm 입자)하여야 한다. 시스템은 잠재적 일탈을 적시에 확인하고 대응할 수 있는 빈도로 개별 시료 결과를 경고 수준 및 조치 기준과 수시로 대조하여야 한다. 경고 수준을 초과하면 경보가 울려야 한다. 절차에는 추가 미생물 모니터링 검토를 포함하여 경보에 대응하여 취할 조치를 규정하여야 한다.

9.17 The grade A area should be monitored continuously (for particles ≥0.5 and ≥5 µm) and with a suitable sample flow rate (at least 28 litres (1ft³) per minute) so that all interventions, transient events and any system deterioration is captured. The system should frequently correlate each individual sample result with alert levels and action limits at such a frequency that any potential excursion can be identified and responded to in a timely manner. Alarms should be triggered if alert levels are exceeded. Procedures should define the actions to be taken in response to alarms including the consideration of additional microbial monitoring.

9.18 시료 채취 빈도는 줄일 수 있으나, B 등급 구역에도 유사한 시스템을 사용할 것이 권장된다. B 등급 구역은 프로그램이 오염 수준의 증가와 시스템 저하를 포착할 수 있는 빈도와 적절한 시료량으로 모니터링하여야 한다. 경고 수준을 초과하면 경보가 울려야 한다.

9.18 It is recommended that a similar system be used for the grade B area although the sample frequency may be decreased. The grade B area should be monitored at such a frequency and with suitable sample size that the programme captures any increase in levels of contamination and system deterioration. If alert levels are exceeded, alarms should be triggered.

9.19 모니터링 시스템을 선정할 때에는 제조 작업에 사용하는 물질(예: 살아 있는 생물체, 분말 제품 또는 방사성의약품을 다루는 경우)이 생물학적·화학적·방사선 위해를 일으킬 수 있는 위험을 고려하여야 한다.

9.19 The selection of the monitoring system should take into account any risk presented by the materials used in the manufacturing operation (e.g. those involving live organisms, powdery products or radiopharmaceuticals) that may give rise to biological, chemical or radiation hazards.

9.20 관련 공정 때문에 오염물질이 존재하여 입자 계수기를 손상시키거나 위해를 일으킬 수 있는 경우(예: 살아 있는 생물체, 분말 제품 및 방사선 위해), 적용하는 빈도와 전략은 위험 노출 전과 후 모두 환경 등급을 보증할 수 있어야 한다. 공정을 빈틈없이 모니터링할 수 있도록 생균 입자 모니터링을 늘리는 것을 검토하여야 한다. 또한 모의 작업 중에도 모니터링을 수행하여야 한다. 이러한 모의 작업은 적절한 간격으로 수행하여야 한다. 이 접근 방법은 CCS에 규정하여야 한다.

9.20 In the case where contaminants are present due to the processes involved and would potentially damage the particle counter or present a hazard (e.g. live organisms, powdery products and radiation hazards), the frequency and strategy employed should be such as to assure the environmental classification both prior to and post exposure to the risk. An increase in viable particle monitoring should be considered to ensure comprehensive monitoring of the process. Additionally, monitoring should be performed during simulated operations. Such operations should be performed at appropriate intervals. The approach should be defined in the CCS.

9.21 자동화 시스템으로 채취하는 모니터링 시료의 양은 대개 사용하는 시스템의 채취 속도에 따라 정해진다. 시료량이 청정실 및 청정 공기 설비의 공식 등급 분류에 사용하는 양과 같을 필요는 없다. 모니터링 시료량의 타당성을 입증하여야 한다.

9.21 The size of monitoring samples taken using automated systems will usually be a function of the sampling rate of the system used. It is not necessary for the sample volume to be the same as that used for formal classification of cleanrooms and clean air equipment. Monitoring sample volumes should be justified.

9.22 무균 작업을 수행하는 경우, 낙하균 배지, 정량 공기 채취, 장갑·작업복 및 표면 검체 채취(예: 면봉 및 접촉 배지) 같은 방법을 조합하여 미생물 모니터링을 자주 수행하여야 한다. 사용하는 검체 채취 방법은 CCS 안에서 타당성을 입증하여야 하며, A 등급 및 B 등급의 기류 패턴에 나쁜 영향을 주지 않음을 입증하여야 한다. 청정실과 설비 표면은 작업 종료 시에 모니터링하여야 한다.

9.22 Where aseptic operations are performed, microbial monitoring should be frequent using a combination of methods such as settle plates, volumetric air sampling, glove, gown and surface sampling (e.g. swabs and contact plates). The method of sampling used should be justified within the CCS and should be demonstrated not to have a detrimental impact on grade A and B airflow patterns. Cleanroom and equipment surfaces should be monitored at the end of an operation.

9.23 청정실 내 관리에 영향을 줄 수 있는 오염 사고를 탐지하기 위하여, 정상 제조 작업이 이루어지지 않을 때(예: 소독 후, 제조 시작 전, 배치 완료 시 및 가동 중단 기간 후)에도 청정실 안에서, 그리고 사용하지 않은 관련 실에서 생균 입자 모니터링을 수행하여야 한다. 사고가 발생한 경우, 시정 조치(예: 세척 및 소독)의 효과를 확인하기 위하여 검체 채취 위치를 추가할 수 있다.

9.23 Viable particle monitoring should also be performed within the cleanrooms when normal manufacturing operations are not occurring (e.g. post disinfection, prior to start of manufacturing, on completion of the batch and after a shutdown period), and in associated rooms that have not been used, in order to detect potential incidents of contamination which may affect the controls within the cleanrooms. In case of an incident, additional sample locations may be used as a verification of the effectiveness of a corrective action (e.g. cleaning and disinfection).

9.24 A 등급의 연속 생균 공기 모니터링(예: 공기 채취 또는 낙하균 배지)은 설비(무균 설치) 조립과 핵심 공정을 포함한 핵심 공정 전 기간에 걸쳐 수행하여야 한다. B 등급 청정실에도 무균 공정에 미치는 영향의 위험을 바탕으로 유사한 접근 방법을 검토하여야 한다. 모니터링은 모든 개입, 일시적 사건 및 시스템 저하가 포착되고, 모니터링 작업의 개입으로 인한 위험이 생기지 않도록 수행하여야 한다.

9.24 Continuous viable air monitoring in grade A (e.g. air sampling or settle plates) should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment (aseptic set-up) assembly and critical processing. A similar approach should be considered for grade B cleanrooms based on the risk of impact on the aseptic processing. The monitoring should be performed in such a way that all interventions, transient events and any system deterioration would be captured and any risk caused by interventions of the monitoring operations is avoided.

9.25 위해성 평가를 통해 수행하는 활동과 핵심 구역과의 근접성을 바탕으로 작업자 모니터링의 위치, 유형 및 빈도를 평가하여야 한다. 모니터링에는 공정 중 주기적 간격으로 작업자 검체를 채취하는 것이 포함되어야 한다. 작업자 검체 채취는 공정을 손상시키지 않는 방식으로 수행하여야 한다. 핵심 개입에 참여한 뒤의 작업자 모니터링(최소한 장갑, 다만 공정에 따라 작업복 부위의 모니터링이 필요할 수 있다)과 B 등급 청정실에서 나올 때마다의 모니터링(장갑 및 작업복)에 특히 고려를 기울여야 한다. 핵심 개입 후 장갑 모니터링을 수행하는 경우, 작업을 계속하기 전에 바깥 장갑을 교체하여야 한다. 핵심 개입 후 작업복 모니터링이 필요한 경우, 청정실에서 작업을 더 하기 전에 작업복을 교체하여야 한다.

9.25 A risk assessment should evaluate the locations, type and frequency of personnel monitoring based on the activities performed and the proximity to critical zones. Monitoring should include sampling of personnel at periodic intervals during the process. Sampling of personnel should be performed in such a way that it will not compromise the process. Particular consideration should be given to monitoring personnel following involvement in critical interventions (at a minimum gloves, but may require monitoring of areas of gown as applicable to the process) and on each exit from the grade B cleanroom (gloves and gown). Where monitoring of gloves is performed after critical interventions, the outer gloves should be replaced prior to continuation of activity. Where monitoring of gowns is required after critical interventions, the gown should be replaced before further activity in the cleanroom.

9.26 A 등급 및 B 등급 구역에서 작업자 미생물 모니터링을 수행하여야 한다. 작업이 수작업 성격인 경우(예: 무균 조제 또는 충전), 높아진 위험에 따라 작업복 미생물 모니터링을 한층 강조하여야 하며, 이를 CCS 안에서 타당성을 입증하여야 한다.

9.26 Microbial monitoring of personnel in the grade A and grade B areas should be performed. Where operations are manual in nature (e.g. aseptic compounding or filling), the increased risk should lead to enhanced emphasis placed on microbial monitoring of gowns and justified within the CCS.

9.27 제조 작업자가 일상적으로 모니터링을 수행하는 경우, 품질 부서가 이를 정기적으로 감독하여야 한다(8.19항도 참조).

9.27 Where monitoring is routinely performed by manufacturing personnel, this should be subject to regular oversight by the quality unit (refer also to paragraph 8.19).

9.28 제조업자는 미생물 오염 문제의 탐지를 앞당기고 제품에 대한 위험을 줄이기 위하여 신속 시험법과 같은 적절한 대체 모니터링 시스템의 도입을 검토하여야 한다. 이러한 신속·자동 미생물 모니터링 방법은 밸리데이션을 통해 기존 방법과의 동등성 또는 우월성이 입증된 후 도입할 수 있다.

9.28 The adoption of suitable alternative monitoring systems such as rapid methods should be considered by manufacturers in order to expedite the detection of microbiological contamination issues and to reduce the risk to product. These rapid and automated microbial monitoring methods may be adopted after validation has demonstrated their equivalency or superiority to the established methods.

9.29 사용하는 검체 채취 방법과 설비를 충분히 이해하여야 하며, 올바른 운전과 얻은 결과의 해석을 위한 절차를 갖추어야 한다. 선택한 검체 채취 방법의 회수 효율을 뒷받침하는 데이터가 있어야 한다.

9.29 Sampling methods and equipment used should be fully understood and procedures should be in place for the correct operation and interpretation of results obtained. Supporting data for the recovery efficiency of the sampling methods chosen should be available.

9.30 생균 입자 오염의 조치 기준은 표 6에 제시한다.

9.30 Action limits for viable particle contamination are shown in Table 6

9.31 A 등급 및 B 등급 구역에서 검출된 미생물은 종 수준까지 동정하여야 하며, 그 미생물이 제품 품질(관련된 각 배치)과 전반적인 관리 상태에 미칠 수 있는 영향을 평가하여야 한다. C 등급 및 D 등급 구역에서 검출된 미생물의 동정도 검토하여야 하며(예: 조치 기준 또는 경고 수준을 초과한 경우), 관리 상실이나 청정도 저하를 나타낼 수 있는 미생물 또는 포자형성 미생물과 곰팡이처럼 관리하기 어려울 수 있는 미생물이 분리된 경우에도 검토하여야 하고, 이 구역들의 전형적인 균총을 최신 상태로 파악할 수 있는 충분한 빈도로 검토하여야 한다.

9.31 Microorganisms detected in the grade A and grade B areas should be identified to species level and the potential impact of such microorganisms on product quality (for each batch implicated) and overall state of control should be evaluated. Consideration should also be given to the identification of microorganisms detected in grade C and D areas (for example where action limits or alert levels are exceeded) or following the isolation of organisms that may indicate a loss of control, deterioration in cleanliness or that may be difficult to control such as spore-forming microorganisms and moulds and at a sufficient frequency to maintain a current understanding of the typical flora of these areas.

9.32 무균 공정에 적용 중인 관리의 효과를 주기적으로 확인할 때에는 제품 대신 무균 영양 배지 및/또는 대체물질을 사용하는 APS를 포함하여야 한다. APS를 무균 공정 또는 무균 공정의 각 측면을 밸리데이션하는 주된 수단으로 간주해서는 안 된다. 무균 공정의 효과는 공정 설계, 의약품 품질시스템과 공정 관리의 준수, 교육훈련 및 모니터링 데이터 평가를 통해 판단하여야 한다. 적절한 영양 배지 및/또는 대체물질은 무균 공정 중 제품 무균성에 위험을 주는 것으로 평가된 제품의 물리적 특성을 배지 및/또는 대체물질이 모사할 수 있는 능력을 바탕으로 선정하여야 한다.

9.32 Periodic verification of the effectiveness of the controls in place for aseptic processing should include an APS using a sterile nutrient media and/or surrogate in place of the product. The APS should not be considered as the primary means to validate the aseptic process or aspects of the aseptic process. The effectiveness of the aseptic process should be determined through process design, adherence to the pharmaceutical quality system and process controls, training, and evaluation of monitoring data. Selection of an appropriate nutrient media and/or surrogate should be made based on the ability of the media and/or surrogate to imitate physical product characteristics assessed to pose a risk to product sterility during the aseptic process.

공정 단계가 유입된 미생물 오염의 생존력에 간접적으로 영향을 줄 수 있는 경우(예: 무균적으로 생산하는 반고형제, 분말, 고형 물질, 미소구체, 리포솜, 그리고 제품을 냉각·가열하거나 동결건조하는 그 밖의 제형), 작업을 최대한 가깝게 재현하는 대체 절차를 개발하여야 한다. APS의 일부에 완충액과 같은 대체물질을 사용하는 경우, 대체물질이 잠재적 오염균의 증식을 억제해서는 안 된다.

Where processing stages may indirectly impact the viability of any introduced microbial contamination, (e.g. aseptically produced semi-solids, powders, solid materials, microspheres, liposomes and other formulations where product is cooled or heated or lyophilized), alternative procedures that represent the operations as closely as possible should be developed. Where surrogate materials, such as buffers, are used in parts of the APS, the surrogate material should not inhibit the growth of any potential contamination.

9.33 APS는 일상적인 무균 제조 공정을 최대한 가깝게 모사하여야 하며, 모든 핵심 제조 단계를 포함하여야 한다. 구체적으로는 다음과 같다.

9.33 The APS should imitate as closely as possible the routine aseptic manufacturing process and include all the critical manufacturing steps, specifically:

9.34 APS는 정상 생산 중 일어나는 것으로 알려진 다양한 무균 조작과 개입 및 최악 상황을 고려하여야 하며, 다음 사항을 고려하여야 한다.

9.34 The APS should take into account various aseptic manipulations and interventions known to occur during normal production as well as worst-case situations, and take into account the following:

9.35 APS를 불필요한 오염 위험을 일으키는 작업 관행을 정당화하는 데 사용해서는 안 된다.

9.35 APS should not be used to justify practices that pose unnecessary contamination risks.

9.36 APS 계획을 수립할 때에는 다음 사항을 고려하여야 한다.

9.36 In developing the APS plan, consideration should be given to the following:

9.37 무균 원료의약품의 경우, 배치 크기는 일상 작업을 대표하고, 최악 조건의 개입 작업을 모사하며, 무균 제품과 접촉할 수 있는 모든 표면을 포괄할 수 있을 만큼 커야 한다. 또한 모사에 사용한 모든 물질(대체물질 또는 증식 배지)은 미생물 평가를 받아야 한다. 모의시험 물질은 모사하는 공정의 평가를 충족하기에 충분하여야 하며 미생물 회수를 저해해서는 안 된다.

9.37 For sterile active substances, batch size should be large enough to represent routine operation, simulate intervention operation at the worst case, and cover all surfaces that may come into contact with the sterile product. In addition, all the simulated materials (surrogates or growth medium) should be subjected to microbial evaluation. The simulation materials should be sufficient to satisfy the evaluation of the process being simulated and should not compromise the recovery of micro-organisms.

9.38 APS는 최초 밸리데이션의 일부로서 무균 공정이 이루어질 수 있는 모든 교대 근무를 포괄하는 연속 3회 이상의 적합한 모의시험으로 수행하여야 하며, 제품의 무균성 보증에 영향을 주는 것으로 평가되는 작업 관행, 시설, 지원 설비(services) 또는 설비의 중대한 변경(예: HVAC 시스템이나 설비의 변경, 공정 변경, 교대 근무 수와 인원 수의 변경, 대규모 시설 가동 중단) 후에도 수행하여야 한다. 보통 APS(주기적 재밸리데이션)는 각 무균 공정, 각 충전 라인 및 각 교대 근무에 대하여 1년에 2회(약 6개월마다) 반복하여야 한다. 각 작업자는 매년 1회 이상 성공한 APS에 참여하여야 한다. 가동 중단 전 마지막 배치 후, 장기간 비가동 전, 또는 라인의 사용 중지나 이전 전에 APS를 수행하는 것을 검토하여야 한다.

9.38 APS should be performed as part of the initial validation, with at least three consecutive satisfactory simulation tests that cover all working shifts that the aseptic process may occur in, and after any significant modification to operational practices, facilities, services or equipment which are assessed to have an impact on the sterility assurance of the product (e.g. modification to the HVAC system, equipment, changes to process, number of shifts and numbers of personnel, major facility shut down). Normally, APS (periodic revalidation) should be repeated twice a year (approximately every six months) for each aseptic process, each filling line and each shift. Each operator should participate in at least one successful APS annually. Consideration should be given to performing an APS after the last batch prior to shut down, before long periods of inactivity or before decommissioning or relocation of a line.

9.39 수작업(예: 무균 조제 또는 충전)이 이루어지는 경우, 각 용기 유형, 용기 마개 및 설비 계열은 각 작업자가 연속 3회 이상 성공한 APS에 참여하여 최초 밸리데이션을 하여야 하며, 각 작업자에 대하여 약 6개월마다 1회의 APS로 재밸리데이션을 하여야 한다. APS 배치 크기는 일상 무균 제조 공정에서 사용하는 배치 크기를 모사하여야 한다.

9.39 Where manual operation (e.g. aseptic compounding or filling) occurs, each type of container, container closure and equipment train should be initially validated with each operator participating in at least 3 consecutive successful APS and revalidated with one APS approximately every 6 months for each operator. The APS batch size should mimic that used in the routine aseptic manufacturing process.

9.40 APS에서 처리(충전)하는 단위 수는 무균 제조 공정을 대표하는 모든 활동을 효과적으로 모사하기에 충분하여야 한다. 충전할 단위 수의 타당성 근거는 CCS에 명확히 기재하여야 한다. 일반적으로 최소 5000~10000 단위를 충전한다. 소규모 배치(예: 5000 단위 미만)의 경우, APS 용기 수는 최소한 생산 배치 크기와 같아야 한다.

9.40 The number of units processed (filled) for APS should be sufficient to effectively simulate all activities that are representative of the aseptic manufacturing process. Justification for the number of units to be filled should be clearly captured in the CCS. Typically, a minimum of 5000 to 10000 units are filled. For small batches (e.g. those under 5000 units), the number of containers for APS should at least equal the size of the production batch.

9.41 충전한 APS 단위는 배지가 용기 내부 표면 전체에 닿도록 배양 전에 흔들거나, 돌리거나, 뒤집어야 한다. 외관 결함이 있는 단위나 비파괴 공정 중 관리 검사를 거친 단위를 포함하여, APS의 모든 완전한 단위를 배양하고 평가하여야 한다. 공정 모의시험 중 단위를 폐기하고 배양하지 않는 경우, 이는 일상 충전 중 폐기되는 단위와 비교할 수 있어야 하며, 생산 SOP에 같은 상황(즉, 개입 유형, 라인 위치, 제거하는 특정 단위 수)에서 단위를 제거하도록 명확히 규정되어 있는 경우에만 허용된다. 어떠한 경우에도 배지충전 개입 중에 생산 가동 중 제거되는 것보다 많은 단위를 제거해서는 안 된다. 예로는 일상 생산 중 설치 과정 후 또는 특정 유형의 개입 후에 폐기해야 하는 단위를 들 수 있다.

9.41 Filled APS units should be agitated, swirled or inverted before incubation to ensure contact of the media with all interior surfaces in the container. All integral units from the APS should be incubated and evaluated, including units with cosmetic defects or those which have gone through non-destructive in-process control checks. If units are discarded during the process simulation and not incubated, these should be comparable with units discarded during a routine fill, and only if production SOPs clearly specify that units must be removed under the same circumstances (i.e. type of intervention; line location; specific number of units removed). In no case should more units be removed during a media fill intervention than would be cleared during a production run. Examples may include those that must be discarded during routine production after the set-up process or following a specific type of intervention.

무균 설치나 의무적인 라인 정리 중의 공정을 완전히 이해하고 오염 위험을 평가하기 위하여, 이러한 단위는 보통 따로 배양하며, 반드시 APS 허용기준에 포함되는 것은 아니다.

To fully understand the process and assess contamination risks during aseptic setup or mandatory line clearances, these units would typically be incubated separately, and would not necessarily be included in the acceptance criteria for the APS.

9.42 공정에 제품 접촉 표면에 닿은 뒤 폐기되는 물질(예: 제품 플러싱)이 포함되는 경우, 이 폐기 과정이 제품의 무균성에 영향을 주지 않음을 명확히 입증할 수 없다면, 폐기 물질을 영양 배지로 모사하고 APS의 일부로 배양하여야 한다.

9.42 Where processes include materials that contact the product contact surfaces but are then discarded (e.g. product flushes), the discarded material should be simulated with nutrient media and be incubated as part of the APS, unless it can be clearly demonstrated that this waste process would not impact the sterility of the product.

9.43 충전한 APS 단위는 미생물 증식을 육안으로 검출할 수 있도록 투명한 용기에서 배양하여야 한다. 제품 용기가 투명하지 않은 경우(예: 갈색 유리, 불투명 플라스틱), 오염 검출을 돕기 위해 구성이 동일한 투명 용기로 대체할 수 있다. 구성이 동일한 투명 용기로 대체할 수 없는 경우, 미생물 증식을 검출하는 적절한 방법을 개발하고 밸리데이션하여야 한다. 오염원을 추정하는 데 도움이 되도록, 오염된 단위에서 분리한 미생물은 가능한 경우 종 수준까지 동정하여야 한다.

9.43 Filled APS units should be incubated in a clear container to ensure visual detection of microbial growth. Where the product container is not clear (e.g. amber glass, opaque plastic), clear containers of identical configuration may be substituted to aid in the detection of contamination. When a clear container of identical configuration cannot be substituted, a suitable method for the detection of microbial growth should be developed and validated. Microorganisms isolated from contaminated units should be identified to the species level when practical, to assist in the determination of the likely source of the contaminant.

9.44 충전한 APS 단위는 잠재적 오염을 최대한 회수할 수 있도록 불필요한 지연 없이 배양하여야 한다. 배양 조건과 기간의 선정은 미생물 오염 검출에 적절한 수준의 감도를 제공하도록 과학적으로 타당성을 입증하고 밸리데이션하여야 한다.

9.44 Filled APS units should be incubated without unnecessary delay to achieve the best possible recovery of potential contamination. The selection of the incubation conditions and duration should be scientifically justified and validated to provide an appropriate level of sensitivity of detection of microbial contamination.

9.45 배양을 마치면 다음과 같이 한다.

9.45 On completion of incubation:

9.46 목표는 증식 0이어야 한다. 오염된 단위가 하나라도 있으면 APS 부적합으로 판정하여야 하며, 다음 조치를 취하여야 한다.

9.46 The target should be zero growth. Any contaminated unit should result in a failed APS and the following actions should be taken:

9.47 모든 APS 실시는 빠짐없이 문서화하여야 하며, 처리한 단위의 수량 대조(예: 충전한 단위, 배양한 단위 및 배양하지 않은 단위)를 포함하여야 한다. 충전했으나 배양하지 않은 단위의 타당성 근거를 문서에 포함하여야 한다. APS 중 수행한 모든 개입은 각 개입의 시작·종료 시각과 관여한 사람을 포함하여 기록하여야 한다. 모든 미생물 모니터링 데이터와 그 밖의 시험 데이터는 APS 배치 기록에 기록하여야 한다.

9.47 All APS runs should be fully documented and include a reconciliation of units processed (e.g. units filled, incubated and not incubated). Justification for filled and non-incubated units should be included in the documentation. All interventions performed during the APS should be recorded, including the start and end time of each intervention and the involved person. All microbial monitoring data as well as other testing data should be recorded in the APS batch record.

9.48 APS 실시는 상업용 로트도 똑같이 처리하도록 문서화된 절차에서 요구하는 상황에서만 중단하여야 한다. 이러한 경우 조사를 문서화하여야 한다.

9.48 An APS run should be aborted only under circumstances in which written procedures require commercial lots to be equally handled. An investigation should be documented in such cases.

9.49 무균 공정은 다음의 경우 최초 밸리데이션을 반복하여야 한다.

9.49 An aseptic process should be subject to a repeat of the initial validation when:

10.1 제조 활동, 환경 모니터링 체계, 그리고 미생물 관련 사건이 무균 제품의 안전성에 미치는 영향을 평가하는 조사의 설계를 지원할 수 있도록, 미생물학과 무균성 보증에 대한 적절한 교육훈련과 경험 및 공정 지식을 갖춘 인원이 있어야 한다.

10.1 There should be personnel available with appropriate training and experience in microbiology, sterility assurance and knowledge of the processes to support the design of the manufacturing activities, environmental monitoring regime and any investigation assessing the impact of microbiologically linked events to the safety of the sterile product.

10.2 모니터링 및/또는 CCS에서 필요성이 제시된 경우, 원료, 부품 및 제품의 기준에는 미생물, 미립자 및 엔도톡신/발열성물질 한도에 대한 요건을 포함하여야 한다.

10.2 Specifications for raw materials, components and products should include requirements for microbial, particulate and endotoxin/pyrogen limits when the need for this has been indicated by monitoring and/or by the CCS.

10.3 바이오버든 시험은 무균충전 제품과 최종 멸균 제품 모두에 대하여 배치마다 실시하여야 하며, 그 결과는 최종 배치 검토의 일부로 고려하여야 한다. 최종 멸균 등급 필터 직전 또는 최종 멸균 공정 직전의 바이오버든에 대하여, 사용할 방법의 효율과 관련된 한도를 정하여야 한다. 검체는 최악의 경우(worst-case)를 대표하도록 채취하여야 한다(예: 보관 시간 종료 시점). 최종 멸균 제품에 과잉살균(overkill) 멸균 조건을 설정한 경우, 바이오버든은 적절히 정해진 주기로 모니터링하여야 한다.

10.3 The bioburden assay should be performed on each batch for both aseptically filled product and terminally sterilised products and the results considered as part of the final batch review. There should be defined limits for bioburden immediately before the final sterilising grade filter or the terminal sterilisation process, which are related to the efficiency of the method to be used. Samples should be taken to be representative of the worst-case scenario (e.g. at the end of hold time). Where overkill sterilisation parameters are set for terminally sterilised products, bioburden should be monitored at suitable scheduled intervals.

10.4 파라메트릭 릴리스(parametric release)가 허가된 제품의 경우, 멸균 사이클을 시작하기 전 충전된 제품에 대한 멸균 전 바이오버든 모니터링 프로그램을 뒷받침 자료로 마련하여야 하며, 바이오버든 시험은 배치마다 실시하여야 한다. 멸균 전 충전 단위의 검체 채취 위치는 최악의 경우를 근거로 하여야 하며 배치를 대표하여야 한다. 바이오버든 시험 중 검출된 미생물은 모두 동정하고, 그 미생물이 멸균 공정의 유효성에 미치는 영향을 판단하여야 한다. 적절한 경우, 엔도톡신/발열성물질 수준을 모니터링하여야 한다.

10.4 For products authorised for parametric release, a supporting pre-sterilisation bioburden monitoring programme for the filled product prior to initiating the sterilisation cycle should be developed and the bioburden assay should be performed for each batch. The sampling locations of filled units before sterilisation should be based on a worst case scenario and be representative of the batch. Any organisms found during bioburden testing should be identified and their impact on the effectiveness of the sterilising process determined. Where appropriate, the level of endotoxin/pyrogen should be monitored.

10.5 완제품에 적용하는 무균시험은 무균성을 보증하는 일련의 핵심 관리 조치 중 마지막 단계로만 간주하여야 한다. 무균시험은 설계, 절차 또는 밸리데이션 조건을 충족하지 않는 제품의 무균성을 보증하는 데 사용할 수 없다. 이 시험은 해당 제품에 대하여 밸리데이션하여야 한다.

10.5 The sterility test applied to the finished product should only be regarded as the last in a series of critical control measures by which sterility is assured. It cannot be used to assure sterility of a product that does not meet its design, procedural or validation parameters. The test should be validated for the product concerned.

10.6 무균시험은 무균 조건에서 실시하여야 한다. 무균시험용 검체는 배치 전체를 대표하여야 하나, 특히 오염 위험이 가장 큰 것으로 간주되는 배치 부분에서 채취한 검체를 포함하여야 한다. 예를 들면 다음과 같다.

10.6 The sterility test should be performed under aseptic conditions. Samples taken for sterility testing should be representative of the whole of the batch but should in particular include samples taken from parts of the batch considered to be most at risk of contamination, for example:

• i. 무균충전한 제품의 경우, 검체에는 배치의 처음과 끝에 충전한 용기를 포함하여야 한다. 위험에 근거하여 추가 검체(예: 핵심 개입 후 채취한 검체)를 고려하여야 한다.
• ii. 최종 용기 상태로 열멸균한 제품의 경우, 채취한 검체는 최악의 경우에 해당하는 위치(예: 각 적재물 중 온도가 가장 낮을 가능성이 있거나 가장 늦게 가열되는 부분)를 대표하여야 한다.
• iii. 동결건조한 제품의 경우, 서로 다른 동결건조 적재분에서 채취한 검체.

• i. For products which have been filled aseptically, samples should include containers filled at the beginning and end of the batch. Additional samples, e.g. taken after critical interventions should be considered based on risk.
• ii. For products which have been heat sterilised in their final containers, samples taken should be representative of the worst case locations (e.g. the potentially coolest or slowest to heat part of each load).
• iii. For products which have been lyophilized, samples taken from different lyophilization loads.

주: 제조 공정에서 하위 배치(sub-batch)가 생기는 경우(예: 최종 멸균 제품), 각 하위 배치에서 무균시험 검체를 채취하고 하위 배치마다 무균시험을 실시하여야 한다. 그 밖의 완제품 시험도 따로 실시하는 것을 고려하여야 한다.

Note: Where the manufacturing process results in sub-batches (e.g. for terminally sterilised products) then sterility samples from each sub-batch should be taken and a sterility test for each sub-batch performed. Consideration should also be given to performing separate testing for other finished product tests.

10.7 일부 제품은 유효기간이 너무 짧아 무균시험을 끝낼 수 없기 때문에 출하 전에 무균시험 결과를 얻지 못할 수 있다. 이러한 경우, 확인된 위험을 줄이는 데 필요한 공정 설계, 추가 모니터링 및/또는 대체 시험법에 관한 추가 고려사항을 평가하고 문서화하여야 한다.

10.7 For some products it may not be possible to obtain a sterility test result prior to release because the shelf life of the product is too short to allow completion of a sterility test. In these cases, the additional considerations of design of the process and additional monitoring and/or alternative test methods required to mitigate the identified risks should be assessed and documented.

10.8 시험 전에 무균시험 검체의 외부 표면을 제염하는 데 사용하는 공정(예: 과산화수소 증기(Vaporized Hydrogen Peroxide), 자외선(Ultra Violet))은 시험방법의 감도나 검체의 신뢰성에 나쁜 영향을 주어서는 안 된다.

10.8 Any process (e.g. Vaporized Hydrogen Peroxide, Ultra Violet) used to decontaminate the external surfaces of sterility samples prior to testing should not negatively impact the sensitivity of the test method or the reliability of the sample.

10.9 제품 시험에 사용하는 배지는 사용 전에 관련 약전에 따라 품질관리 시험을 하여야 한다. 환경 모니터링과 APS에 사용하는 배지는 사용 전에 과학적으로 타당하게 지정한 표준 미생물군을 사용하고 적절히 대표성 있는 현장 분리균을 포함하여 배지성능시험(growth promotion)을 하여야 한다. 배지 품질관리 시험은 통상 최종 사용자가 실시하여야 한다. 배지 시험을 위탁 시험이나 공급업체 시험에 의존하는 경우에는 그 타당성을 입증하여야 하며, 이 경우 운송 및 배송 조건을 철저히 고려하여야 한다.

10.9 Media used for product testing should be quality control tested according to the related Pharmacopeia before use. Media used for environmental monitoring and APS should be tested for growth promotion before use, using a scientifically justified and designated group of reference microorganisms and including suitably representative local isolates. Media quality control testing should normally be performed by the end user. Any reliance on outsourced testing or supplier testing of media should be justified and transportation and shipping conditions should be thoroughly considered in this case.

10.10 등급 구역에서 생성된 환경 모니터링 데이터와 경향 데이터는 제품 배치 인증/출하의 일부로 검토하여야 한다. 환경 모니터링 데이터가 경향을 벗어나거나 설정된 한도를 초과한 것으로 확인되었을 때 취할 조치를 기술한 문서화된 절차가 있어야 한다. 유효기간이 짧은 제품은 제조 시점의 환경 데이터를 확보하지 못할 수 있으며, 이 경우 적합성 판단에는 확보 가능한 가장 최근 데이터의 검토를 포함하여야 한다. 이러한 제품의 제조업자는 신속/대체 시험법의 사용을 고려하여야 한다.

10.10 Environmental monitoring data and trend data generated for classified areas should be reviewed as part of product batch certification/release. A written procedure should be available that describes the actions to be taken when data from environmental monitoring are found out of trend or exceeding the established limits. For products with short shelf life, the environmental data for the time of manufacture may not be available; in these cases, the compliance should include a review of the most recent available data. Manufacturers of these products should consider the use of rapid/alternative methods.

10.11 신속·자동 미생물 시험법을 일반 제조 목적으로 사용하는 경우, 해당 제품 또는 공정에 대하여 그 시험법을 밸리데이션하여야 한다.

10.11 Where rapid and automated microbial methods are used for general manufacturing purposes, these methods should be validated for the product(s) or processes concerned.