이 가이드라인은 1998년 2월 5일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH의 3개 규제 당사자에게 채택이 권고된다.

Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 5 February 1998, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

의약품의 유효성과 안전성은 1996년 5월 1일 ICH가 채택한 「임상시험 관리기준: 통합 가이드라인(Good Clinical Practice: Consolidated Guideline)」(ICH E6)의 지침을 따르는 임상시험으로 입증하여야 한다. 그 ICH 가이드라인에서는 임상시험의 설계와 분석에서 통계의 역할이 필수적이라고 인정하고 있다. 임상시험 분야에서 통계 연구가 급증하고, 의약품 허가 과정과 보건의료 전반에서 임상연구가 핵심적인 역할을 하게 됨에 따라, 임상시험과 관련된 통계적 문제를 간결하게 정리한 문서가 필요하게 되었다. 이 지침은 주로 유럽, 일본 및 미국에 제출되는 품목허가 신청을 위한 임상시험에 적용되는 통계적 방법론의 원칙을 조화시키기 위하여 작성되었다.

The efficacy and safety of medicinal products should be demonstrated by clinical trials which follow the guidance in 'Good Clinical Practice: Consolidated Guideline' (ICH E6) adopted by the ICH, 1 May 1996. The role of statistics in clinical trial design and analysis is acknowledged as essential in that ICH guideline. The proliferation of statistical research in the area of clinical trials coupled with the critical role of clinical research in the drug approval process and health care in general necessitate a succinct document on statistical issues related to clinical trials. This guidance is written primarily to attempt to harmonise the principles of statistical methodology applied to clinical trials for marketing applications submitted in Europe, Japan and the United States.

이 가이드라인은 출발점으로 CPMP(Committee for Proprietary Medicinal Products)의 지침 「의약품 품목허가 신청 시 임상시험의 생물통계학적 방법론(Biostatistical Methodology in Clinical Trials in Applications for Marketing Authorisations for Medicinal Products)」(1994년 12월)을 활용하였다.

As a starting point, this guideline utilised the CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Products) Note for Guidance entitled 'Biostatistical Methodology in Clinical Trials in Applications for Marketing Authorisations for Medicinal Products' (December, 1994).

또한 일본 후생성의 「임상시험의 통계적 분석에 관한 가이드라인(Guidelines on the Statistical Analysis of Clinical Studies)」(1992년 3월)과 미국 식품의약국(FDA)의 문서 「신약 허가신청서의 임상 및 통계 부분의 형식과 내용에 관한 가이드라인(Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of a New Drug Application)」(1988년 7월)의 영향도 받았다. 통계적 원칙 및 방법론과 관련된 일부 주제는 다른 ICH 가이드라인, 특히 아래에 열거한 가이드라인에도 들어 있다. 관련 내용이 담긴 구체적인 지침은 이 문서의 여러 항에서 밝힌다.

It was also influenced by 'Guidelines on the Statistical Analysis of Clinical Studies' (March, 1992) from the Japanese Ministry of Health and Welfare and the U.S. Food and Drug Administration document entitled 'Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of a New Drug Application' (July, 1988). Some topics related to statistical principles and methodology are also embedded within other ICH guidelines, particularly those listed below. The specific guidance that contains related text will be identified in various sections of this document.

이 지침은 임상시험용 의약품의 전체 임상개발이라는 맥락에서 그 임상시험의 설계, 실시, 분석 및 평가에 관하여 의뢰자에게 방향을 제시하기 위한 것이다. 또한 이 문서는 주로 개발 후기 단계의 임상시험에서 얻은 유효성 및 안전성 근거를 평가하거나 신청 요약을 작성하는 과학 전문가에게도 도움이 될 것이다.

This guidance is intended to give direction to sponsors in the design, conduct, analysis, and evaluation of clinical trials of an investigational product in the context of its overall clinical development. The document will also assist scientific experts charged with preparing application summaries or assessing evidence of efficacy and safety, principally from clinical trials in later phases of development.

이 지침의 초점은 통계적 원칙에 있다. 특정 통계 절차나 방법의 사용은 다루지 않는다. 원칙이 올바르게 이행되도록 하는 구체적인 절차상 단계는 의뢰자의 책임이다. 여러 임상시험에 걸친 자료의 통합도 논의하지만, 이 지침의 주된 초점은 아니다. 자료 관리나 임상시험 모니터링 활동과 관련된 일부 원칙과 절차는 다른 ICH 가이드라인에서 다루므로 여기에서는 다루지 않는다.

The focus of this guidance is on statistical principles. It does not address the use of specific statistical procedures or methods. Specific procedural steps to ensure that principles are implemented properly are the responsibility of the sponsor. Integration of data across clinical trials is discussed, but is not a primary focus of this guidance. Selected principles and procedures related to data management or clinical trial monitoring activities are covered in other ICH guidelines and are not addressed here.

이 지침은 폭넓은 과학 분야의 사람들에게 관심의 대상이 될 것이다. 다만 ICH E6에 명시된 바와 같이, 임상시험과 관련된 모든 통계 업무에 대한 실제 책임은 적절한 자격과 경험을 갖춘 통계학자에게 있는 것으로 전제한다. 임상시험 통계학자(용어 정의 참조)의 역할과 책임은 다른 임상시험 전문가와 협력하여, 의약품 개발을 뒷받침하는 임상시험에 통계적 원칙이 적절히 적용되도록 하는 것이다. 따라서 임상시험 통계학자는 이 지침에 제시된 원칙을 이행하기에 충분한 교육·훈련과 경험을 함께 갖추어야 한다.

This guidance should be of interest to individuals from a broad range of scientific disciplines. However, it is assumed that the actual responsibility for all statistical work associated with clinical trials will lie with an appropriately qualified and experienced statistician, as indicated in ICH E6. The role and responsibility of the trial statistician (see Glossary), in collaboration with other clinical trial professionals, is to ensure that statistical principles are applied appropriately in clinical trials supporting drug development. Thus, the trial statistician should have a combination of education/training and experience sufficient to implement the principles articulated in this guidance.

품목허가 신청에 기여하는 각 임상시험에 대하여, 설계와 실시의 모든 중요한 세부사항과 제안된 통계 분석의 주요 특징을 임상시험 시작 전에 작성한 계획서에 명확히 규정하여야 한다. 계획서의 절차를 따른 정도와 주분석을 사전에(a priori) 계획한 정도는 임상시험의 최종 결과와 결론에 대한 신뢰도에 기여한다. 계획서와 이후의 변경은 임상시험 통계학자를 포함한 책임 있는 인력의 승인을 받아야 한다. 임상시험 통계학자는 계획서와 모든 변경이 관련된 통계적 문제를 모두 명확하고 정확하게, 필요에 따라 전문용어를 사용하여 다루도록 하여야 한다.

For each clinical trial contributing to a marketing application, all important details of its design and conduct and the principal features of its proposed statistical analysis should be clearly specified in a protocol written before the trial begins. The extent to which the procedures in the protocol are followed and the primary analysis is planned a priori will contribute to the degree of confidence in the final results and conclusions of the trial. The protocol and subsequent amendments should be approved by the responsible personnel, including the trial statistician. The trial statistician should ensure that the protocol and any amendments cover all relevant statistical issues clearly and accurately, using technical terminology as appropriate.

이 지침에 제시된 원칙은 주로 개발 후기 단계에 실시하는 임상시험에 관련되며, 이 중 다수는 유효성 확증 임상시험이다. 확증 임상시험은 유효성 외에도 안전성 변수(예: 이상사례, 임상검사 변수 또는 심전도 측정값), 약력학 변수 또는 약동학 변수(확증 생물학적 동등성 시험의 경우와 같이)를 일차 변수로 할 수 있다. 또한 일부 확증적 결과는 여러 임상시험에 걸쳐 통합한 자료에서 도출될 수 있으며, 이 지침의 일부 원칙은 이러한 상황에도 적용된다. 끝으로, 의약품 개발 초기 단계는 주로 탐색적 성격의 임상시험으로 이루어지지만, 통계적 원칙은 이러한 임상시험에도 관련된다. 그러므로 이 문서의 내용은 가능한 한 임상개발의 모든 단계에 적용하여야 한다.

The principles outlined in this guidance are primarily relevant to clinical trials conducted in the later phases of development, many of which are confirmatory trials of efficacy. In addition to efficacy, confirmatory trials may have as their primary variable a safety variable (e.g. an adverse event, a clinical laboratory variable or an electrocardiographic measure), a pharmacodynamic or a pharmacokinetic variable (as in a confirmatory bioequivalence trial). Furthermore, some confirmatory findings may be derived from data integrated across trials, and selected principles in this guidance are applicable in this situation. Finally, although the early phases of drug development consist mainly of clinical trials that are exploratory in nature, statistical principles are also relevant to these clinical trials. Hence, the substance of this document should be applied as far as possible to all phases of clinical development.

이 지침에 기술된 원칙 중 다수는 편향(bias, 용어 정의 참조)을 최소화하고 정밀도를 최대화하는 것에 관한 것이다. 이 지침에서 '편향'이라는 용어는 임상시험의 설계, 실시, 분석 및 결과 해석과 관련된 요인이 치료 효과(용어 정의 참조)의 추정값을 참값에서 벗어나게 하는 체계적 경향을 말한다. 편향을 제한하려는 노력을 할 수 있도록 잠재적인 편향의 원인을 가능한 한 빠짐없이 파악하는 것이 중요하다. 편향이 있으면 임상시험에서 타당한 결론을 이끌어 내는 능력이 심각하게 손상될 수 있다.

Many of the principles delineated in this guidance deal with minimising bias (see Glossary) and maximising precision. As used in this guidance, the term 'bias' describes the systematic tendency of any factors associated with the design, conduct, analysis and interpretation of the results of clinical trials to make the estimate of a treatment effect (see Glossary) deviate from its true value. It is important to identify potential sources of bias as completely as possible so that attempts to limit such bias may be made. The presence of bias may seriously compromise the ability to draw valid conclusions from clinical trials.

편향의 원인 중 일부는 임상시험의 설계에서 생기는데, 예를 들어 위험이 낮은 시험대상자가 체계적으로 한 치료에 배정되도록 치료를 배정하는 경우이다. 다른 편향의 원인은 임상시험의 실시와 분석 과정에서 생긴다. 예를 들어 계획서 위반이나 시험대상자의 결과를 알고 나서 시험대상자를 분석에서 제외하는 것은 치료 효과의 정확한 평가에 영향을 줄 수 있는 편향의 원인이 될 수 있다. 편향은 미묘하거나 알 수 없는 방식으로 발생할 수 있고 그 영향을 직접 측정할 수 없으므로, 임상시험 결과와 주요 결론의 강건성을 평가하는 것이 중요하다. 강건성은 자료의 여러 제한, 가정 및 자료 분석의 분석적 접근법에 대하여 전체 결론이 얼마나 민감한지를 가리키는 개념이다.

Some sources of bias arise from the design of the trial, for example an assignment of treatments such that subjects at lower risk are systematically assigned to one treatment. Other sources of bias arise during the conduct and analysis of a clinical trial. For example, protocol violations and exclusion of subjects from analysis based upon knowledge of subject outcomes are possible sources of bias that may affect the accurate assessment of the treatment effect. Because bias can occur in subtle or unknown ways and its effect is not measurable directly, it is important to evaluate the robustness of the results and primary conclusions of the trial. Robustness is a concept that refers to the sensitivity of the overall conclusions to various limitations of the data, assumptions, and analytic approaches to data analysis.

강건성은 다른 가정이나 분석적 접근법에 근거하여 분석을 수행하더라도 임상시험의 치료 효과와 주요 결론이 실질적으로 영향을 받지 않는다는 것을 뜻한다. 치료 효과와 치료 간 비교의 불확실성에 대한 통계적 척도를 해석할 때에는 편향이 p-값, 신뢰구간 또는 추론에 미쳤을 수 있는 영향을 고려하여야 한다.

Robustness implies that the treatment effect and primary conclusions of the trial are not substantially affected when analyses are carried out based on alternative assumptions or analytic approaches. The interpretation of statistical measures of uncertainty of the treatment effect and treatment comparisons should involve consideration of the potential contribution of bias to the p-value, confidence interval, or inference.

임상시험의 설계와 분석에 대한 주된 접근법이 빈도주의 통계 방법에 근거해 왔으므로, 이 지침은 가설검정 및/또는 신뢰구간을 논의할 때 주로 빈도주의 방법(용어 정의 참조)의 사용을 언급한다. 이를 다른 접근법이 적절하지 않다는 뜻으로 받아들여서는 안 된다. 베이지안(용어 정의 참조) 및 그 밖의 접근법은 그 사용 이유가 명확하고 그에 따른 결론이 충분히 완건할 때 고려할 수 있다.

Because the predominant approaches to the design and analysis of clinical trials have been based on frequentist statistical methods, the guidance largely refers to the use of frequentist methods (see Glossary) when discussing hypothesis testing and/or confidence intervals. This should not be taken to imply that other approaches are not appropriate: the use of Bayesian (see Glossary) and other approaches may be considered when the reasons for their use are clear and when the resulting conclusions are sufficiently robust.

신약 임상개발 과정의 넓은 목표는 위험-유익성 관계가 수용 가능한 정도로 해당 약물이 안전하면서도 동시에 효과적임을 보여 줄 수 있는 용량 범위와 투여 일정이 있는지 알아내는 것이다. 약물로 유익을 얻을 수 있는 특정 시험대상자와 약물 사용의 구체적인 적응증도 정의할 필요가 있다.

The broad aim of the process of clinical development of a new drug is to find out whether there is a dose range and schedule at which the drug can be shown to be simultaneously safe and effective, to the extent that the risk-benefit relationship is acceptable. The particular subjects who may benefit from the drug, and the specific indications for its use, also need to be defined.

이러한 넓은 목표를 달성하려면 보통 각자 구체적인 목적을 가진 임상시험들로 이루어진 체계적인 프로그램이 필요하다(ICH E8 참조). 이는 적절한 결정 시점을 두고 지식이 축적됨에 따라 수정할 수 있는 유연성을 갖춘 하나의 임상 계획 또는 일련의 계획에 규정하여야 한다. 품목허가 신청서에는 이러한 계획의 주요 내용과 각 임상시험의 기여를 명확히 기술하여야 한다. 임상시험 프로그램 전체에서 얻은 근거를 해석하고 평가하는 일에는 개별 임상시험의 근거를 종합하는 일이 포함된다(7.2항 참조). 의학용어 사전, 주요 측정의 정의와 시점, 계획서 일탈의 처리 등 임상시험의 여러 특징에 공통 기준을 채택하도록 하면 이 일이 수월해진다.

Satisfying these broad aims usually requires an ordered programme of clinical trials, each with its own specific objectives (see ICH E8). This should be specified in a clinical plan, or a series of plans, with appropriate decision points and flexibility to allow modification as knowledge accumulates. A marketing application should clearly describe the main content of such plans, and the contribution made by each trial. Interpretation and assessment of the evidence from the total programme of trials involves synthesis of the evidence from the individual trials (see Section 7.2). This is facilitated by ensuring that common standards are adopted for a number of features of the trials such as dictionaries of medical terms, definition and timing of the main measurements, handling of protocol deviations and so on.

의학적 질문을 둘 이상의 임상시험에서 다룰 때에는 통계적 요약, 개관 또는 메타분석(용어 정의 참조)이 유용한 정보를 줄 수 있다. 가능하면 이를 계획에 미리 반영하여 관련 임상시험을 명확히 파악하고 그 설계에 필요한 공통 특징을 사전에 규정하여야 한다. 공통 계획에 속한 여러 임상시험에 영향을 줄 것으로 예상되는 그 밖의 주요 통계적 문제(있는 경우)는 그 계획에서 다루어야 한다.

A statistical summary, overview or meta-analysis (see Glossary) may be informative when medical questions are addressed in more than one trial. Where possible this should be envisaged in the plan so that the relevant trials are clearly identified and any necessary common features of their designs are specified in advance. Other major statistical issues (if any) that are expected to affect a number of trials in a common plan should be addressed in that plan.

확증 임상시험은 가설을 사전에 기술하고 평가하는, 적절하게 대조된 임상시험이다. 원칙적으로 유효성이나 안전성에 대한 확고한 근거를 제공하려면 확증 임상시험이 필요하다. 이러한 임상시험에서 관심 있는 핵심 가설은 임상시험의 일차 목적에서 직접 도출되고, 항상 사전에 정의되며, 임상시험이 완료된 뒤에 검정하는 가설이다. 확증 임상시험에서는 관심 치료에 기인하는 효과의 크기를 적절한 정밀도로 추정하고 이 효과를 임상적 의의와 연관 짓는 것도 똑같이 중요하다.

A confirmatory trial is an adequately controlled trial in which the hypotheses are stated in advance and evaluated. As a rule, confirmatory trials are necessary to provide firm evidence of efficacy or safety. In such trials the key hypothesis of interest follows directly from the trial’s primary objective, is always pre-defined, and is the hypothesis that is subsequently tested when the trial is complete. In a confirmatory trial it is equally important to estimate with due precision the size of the effects attributable to the treatment of interest and to relate these effects to their clinical significance.

확증 임상시험은 주장을 뒷받침하는 확고한 근거를 제공하기 위한 것이므로 계획서와 표준작업지침서의 준수가 특히 중요하며, 불가피한 변경은 설명하고 문서화하며 그 영향을 검토하여야 한다. 이러한 각 임상시험의 설계와 계획된 분석의 주요 특징 같은 그 밖의 중요한 통계적 측면에 대한 타당성 근거를 계획서에 제시하여야 한다. 각 임상시험은 제한된 수의 질문만 다루어야 한다.

Confirmatory trials are intended to provide firm evidence in support of claims and hence adherence to protocols and standard operating procedures is particularly important; unavoidable changes should be explained and documented, and their effect examined. A justification of the design of each such trial, and of other important statistical aspects such as the principal features of the planned analysis, should be set out in the protocol. Each trial should address only a limited number of questions.

주장을 뒷받침하는 확고한 근거가 되려면 확증 임상시험의 결과가 시험 중인 임상시험용 의약품에 임상적 유익성이 있음을 입증하여야 한다. 따라서 확증 임상시험은 유효성 또는 안전성 주장과 관련된 각 핵심 임상적 질문에 명확하고 확정적으로 답하기에 충분하여야 한다. 또한 목표 환자 집단으로의 일반화(용어 정의 참조) 근거를 이해하고 설명하는 것이 중요하며, 이는 필요한 시험기관 및/또는 임상시험의 수와 유형(예: 전문의 또는 일반의)에도 영향을 줄 수 있다. 확증 임상시험의 결과는 완건하여야 한다. 경우에 따라서는 단일 확증 임상시험의 근거만으로도 충분할 수 있다.

Firm evidence in support of claims requires that the results of the confirmatory trials demonstrate that the investigational product under test has clinical benefits. The confirmatory trials should therefore be sufficient to answer each key clinical question relevant to the efficacy or safety claim clearly and definitively. In addition, it is important that the basis for generalisation (see Glossary) to the intended patient population is understood and explained; this may also influence the number and type (e.g. specialist or general practitioner) of centres and/or trials needed. The results of the confirmatory trial(s) should be robust. In some circumstances the weight of evidence from a single confirmatory trial may be sufficient.

확증 임상시험의 근거와 설계는 거의 언제나 일련의 탐색 시험에서 앞서 수행한 임상 연구에 기반한다. 모든 임상시험과 마찬가지로 이러한 탐색 시험도 명확하고 정확한 목적을 가져야 한다. 그러나 확증 임상시험과 달리, 탐색 시험의 목적은 언제나 사전에 정의된 가설의 단순한 검정으로 이어지지는 않을 수 있다. 또한 탐색 임상시험은 축적되는 결과에 따라 변경할 수 있도록 설계에 더 유연한 접근법이 필요할 때가 있다. 그 분석에는 자료 탐색이 수반될 수 있으며, 가설검정을 수행할 수는 있지만 가설의 선택이 자료에 따라 달라질 수 있다. 이러한 임상시험은 관련 근거 전체에 기여할 수는 있지만, 유효성의 공식적인 입증 근거가 될 수는 없다.

The rationale and design of confirmatory trials nearly always rests on earlier clinical work carried out in a series of exploratory studies. Like all clinical trials, these exploratory studies should have clear and precise objectives. However, in contrast to confirmatory trials, their objectives may not always lead to simple tests of pre-defined hypotheses. In addition, exploratory trials may sometimes require a more flexible approach to design so that changes can be made in response to accumulating results. Their analysis may entail data exploration; tests of hypothesis may be carried out, but the choice of hypothesis may be data dependent. Such trials cannot be the basis of the formal proof of efficacy, although they may contribute to the total body of relevant evidence.

어떤 개별 임상시험이든 확증적 측면과 탐색적 측면을 모두 가질 수 있다. 예를 들어 대부분의 확증 임상시험에서는 자료에 대하여 탐색적 분석도 수행하며, 이는 그 결과를 설명하거나 뒷받침하고 이후 연구를 위한 추가 가설을 제시하는 근거가 된다. 계획서에는 임상시험 중 확증적 입증에 사용할 측면과 탐색적 분석을 위한 자료를 제공할 측면을 명확히 구분하여야 한다.

Any individual trial may have both confirmatory and exploratory aspects. For example, in most confirmatory trials the data are also subjected to exploratory analyses which serve as a basis for explaining or supporting their findings and for suggesting further hypotheses for later research. The protocol should make a clear distinction between the aspects of a trial which will be used for confirmatory proof and the aspects which will provide data for exploratory analysis.

의약품 개발 초기 단계에서는 관심 있는 특정 임상적 효과를 관찰할 가능성을 최대화하려는 바람이 임상시험 대상자 선택에 크게 영향을 줄 수 있으며, 그 결과 시험대상자는 해당 약물이 최종적으로 적응될 수 있는 전체 환자 집단 중 매우 좁은 하위집단에서 나올 수 있다. 그러나 확증 임상시험을 실시할 무렵에는 임상시험의 시험대상자가 목표 집단을 더 가깝게 반영하여야 한다. 따라서 이러한 임상시험에서는 치료 효과를 정밀하게 추정할 수 있을 만큼 충분한 동질성을 유지하면서, 목표 집단 안에서 선정 및 제외 기준을 가능한 한 완화하는 것이 일반적으로 도움이 된다. 지리적 위치, 실시 시기, 특정 시험책임자와 의료기관의 진료 관행 등이 영향을 줄 수 있으므로, 어떤 개별 임상시험도 미래 사용자를 완전히 대표할 것으로 기대할 수는 없다.

In the earlier phases of drug development the choice of subjects for a clinical trial may be heavily influenced by the wish to maximise the chance of observing specific clinical effects of interest, and hence they may come from a very narrow subgroup of the total patient population for which the drug may eventually be indicated. However by the time the confirmatory trials are undertaken, the subjects in the trials should more closely mirror the target population. Hence, in these trials it is generally helpful to relax the inclusion and exclusion criteria as much as possible within the target population, while maintaining sufficient homogeneity to permit precise estimation of treatment effects. No individual clinical trial can be expected to be totally representative of future users, because of the possible influences of geographical location, the time when it is conducted, the medical practices of the particular investigator(s) and clinics, and so on.

그러나 이러한 요인의 영향은 가능한 한 줄여야 하며, 이후 임상시험 결과를 해석할 때 논의하여야 한다.

However the influence of such factors should be reduced wherever possible, and subsequently discussed during the interpretation of the trial results.

일차 변수('목표' 변수, 일차 평가변수)는 임상시험의 일차 목적과 직접 관련되며 임상적으로 가장 의미 있고 설득력 있는 근거를 제공할 수 있는 변수여야 한다. 일차 변수는 일반적으로 하나만 있어야 한다. 대부분의 확증 임상시험의 일차 목적은 유효성에 관한 강력한 과학적 근거를 제공하는 것이므로, 일차 변수는 보통 유효성 변수가 된다. 안전성/내약성이 일차 변수가 되는 경우도 있으며, 안전성/내약성은 항상 중요한 고려사항이다. 삶의 질과 보건경제학에 관련된 측정값도 일차 변수가 될 수 있다. 일차 변수의 선택은 해당 연구 분야에서 인정된 규범과 기준을 반영하여야 한다. 이전 시험이나 출판된 문헌에서 경험이 축적된, 신뢰할 수 있고 타당성이 확인된 변수를 사용하는 것이 권장된다.

The primary variable (‘target’ variable, primary endpoint) should be the variable capable of providing the most clinically relevant and convincing evidence directly related to the primary objective of the trial. There should generally be only one primary variable. This will usually be an efficacy variable, because the primary objective of most confirmatory trials is to provide strong scientific evidence regarding efficacy. Safety/tolerability may sometimes be the primary variable, and will always be an important consideration. Measurements relating to quality of life and health economics are further potential primary variables. The selection of the primary variable should reflect the accepted norms and standards in the relevant field of research. The use of a reliable and validated variable with which experience has been gained either in earlier studies or in published literature is recommended.

일차 변수가 선정 및 제외 기준으로 기술된 환자 집단에서 임상적으로 의미 있고 중요한 치료 유익성을 타당하고 신뢰성 있게 측정할 수 있다는 충분한 근거가 있어야 한다. 표본크기를 추정할 때에는 일반적으로 일차 변수를 사용하여야 한다(3.5항 참조).

There should be sufficient evidence that the primary variable can provide a valid and reliable measure of some clinically relevant and important treatment benefit in the patient population described by the inclusion and exclusion criteria. The primary variable should generally be the one used when estimating the sample size (see section 3.5).

많은 경우 시험대상자의 결과를 평가하는 접근법이 간단하지 않을 수 있으므로 신중하게 정의하여야 한다. 예를 들어 추가 설명 없이 사망률을 일차 변수로 규정하는 것은 부적절하다. 사망률은 고정된 시점의 생존 비율을 비교하거나, 규정된 기간 동안의 생존 시간 전체 분포를 비교하여 평가할 수 있기 때문이다. 또 다른 흔한 예는 재발 사건으로, 이 경우에도 치료 효과의 척도는 단순한 이분 변수(규정된 기간 중 발생 여부), 첫 발생까지의 시간, 발생률(관찰 시간 단위당 사건 수) 등이 될 수 있다. 만성 질환 치료를 연구할 때 시간 경과에 따른 기능 상태 평가는 일차 변수 선택에서 또 다른 어려움을 낳는다.

In many cases, the approach to assessing subject outcome may not be straightforward and should be carefully defined. For example, it is inadequate to specify mortality as a primary variable without further clarification; mortality may be assessed by comparing proportions alive at fixed points in time, or by comparing overall distributions of survival times over a specified interval. Another common example is a recurring event; the measure of treatment effect may again be a simple dichotomous variable (any occurrence during a specified interval), time to first occurrence, rate of occurrence (events per time units of observation), etc. The assessment of functional status over time in studying treatment for chronic disease presents other challenges in selection of the primary variable.

관찰 기간의 시작과 끝에 수행한 평가의 비교, 기간 전체에 걸친 모든 평가로 계산한 기울기의 비교, 규정된 역치를 초과하거나 그 아래로 떨어진 시험대상자 비율의 비교, 반복측정 자료 방법에 근거한 비교 등 가능한 접근법은 많다. 사후(post hoc) 정의에서 생기는 다중성 문제를 피하려면, 통계 분석에 사용할 일차 변수의 정확한 정의를 계획서에 규정하는 것이 매우 중요하다. 또한 선택한 특정 일차 변수의 임상적 관련성과 관련 측정 절차의 타당성은 일반적으로 계획서에서 다루고 그 타당성 근거를 제시할 필요가 있다.

There are many possible approaches, such as comparisons of the assessments done at the beginning and end of the interval of observation, comparisons of slopes calculated from all assessments throughout the interval, comparisons of the proportions of subjects exceeding or declining beyond a specified threshold, or comparisons based on methods for repeated measures data. To avoid multiplicity concerns arising from post hoc definitions, it is critical to specify in the protocol the precise definition of the primary variable as it will be used in the statistical analysis. In addition, the clinical relevance of the specific primary variable selected and the validity of the associated measurement procedures will generally need to be addressed and justified in the protocol.

일차 변수는 그 선택 근거와 함께 계획서에 규정하여야 한다. 눈가림 해제 후 일차 변수를 다시 정의하는 것은 그로 인해 생기는 편향을 평가하기 어려우므로 거의 언제나 수용될 수 없다. 일차 목적으로 정의된 임상적 효과를 두 가지 이상의 방법으로 측정하는 경우, 그러한 선택이 가능할 때마다 계획서에서 임상적 관련성, 중요성, 객관성 및/또는 그 밖의 관련 특성에 근거하여 측정 중 하나를 일차 변수로 지정하여야 한다.

The primary variable should be specified in the protocol, along with the rationale for its selection. Redefinition of the primary variable after unblinding will almost always be unacceptable, since the biases this introduces are difficult to assess. When the clinical effect defined by the primary objective is to be measured in more than one way, the protocol should identify one of the measurements as the primary variable on the basis of clinical relevance, importance, objectivity, and/or other relevant characteristics, whenever such selection is feasible.

이차 변수는 일차 목적과 관련된 보조 측정값이거나 이차 목적과 관련된 효과의 측정값이다. 이차 변수를 계획서에 사전에 정의하는 것과 함께, 임상시험 결과 해석에서 이차 변수의 상대적 중요성과 역할을 설명하는 것도 중요하다. 이차 변수의 수는 제한하여야 하며, 임상시험에서 답할 제한된 수의 질문과 관련되어야 한다.

Secondary variables are either supportive measurements related to the primary objective or measurements of effects related to the secondary objectives. Their pre-definition in the protocol is also important, as well as an explanation of their relative importance and roles in interpretation of trial results. The number of secondary variables should be limited and should be related to the limited number of questions to be answered in the trial.

일차 목적과 관련된 여러 측정값 중에서 단일 일차 변수를 선택할 수 없는 경우, 또 다른 유용한 전략은 사전에 정의된 알고리즘을 사용하여 여러 측정값을 단일 변수 또는 '복합' 변수로 통합하거나 결합하는 것이다. 실제로 일차 변수는 여러 임상 측정값의 조합으로 만들어지기도 한다(예: 관절염, 정신질환 등에 사용하는 평가 척도). 이 접근법은 제1종 오류를 보정하지 않고도 다중성 문제를 해결한다. 여러 측정값을 결합하는 방법은 계획서에 규정하여야 하며, 그 결과로 얻은 척도는 임상적으로 의미 있는 유익성의 크기라는 관점에서 해석을 제시하여야 한다. 복합 변수를 일차 변수로 사용하는 경우, 임상적으로 의미가 있고 타당성이 확인된 경우에는 이 변수의 구성요소를 따로 분석할 수도 있다.

If a single primary variable cannot be selected from multiple measurements associated with the primary objective, another useful strategy is to integrate or combine the multiple measurements into a single or 'composite' variable, using a pre-defined algorithm. Indeed, the primary variable sometimes arises as a combination of multiple clinical measurements (e.g. the rating scales used in arthritis, psychiatric disorders and elsewhere). This approach addresses the multiplicity problem without requiring adjustment to the type I error. The method of combining the multiple measurements should be specified in the protocol, and an interpretation of the resulting scale should be provided in terms of the size of a clinically relevant benefit. When a composite variable is used as a primary variable, the components of this variable may sometimes be analysed separately, where clinically meaningful and validated.

평가 척도를 일차 변수로 사용하는 경우에는 내용 타당도(용어 정의 참조), 평가자 간 및 평가자 내 신뢰도(용어 정의 참조), 질병 중증도 변화를 감지하는 반응성 같은 요인을 다루는 것이 특히 중요하다.

When a rating scale is used as a primary variable, it is especially important to address such factors as content validity (see Glossary), inter- and intra-rater reliability (see Glossary) and responsiveness for detecting changes in the severity of disease.

경우에 따라 치료의 전반적 안전성, 전반적 유효성 및/또는 전반적 유용성을 측정하기 위하여 '종합 평가' 변수(용어 정의 참조)를 개발한다. 이 유형의 변수는 객관적 변수와, 시험대상자의 상태 또는 상태 변화에 대한 시험책임자의 전반적 인상을 통합하며, 보통 순서가 있는 범주형 평가 척도이다. 전반적 유효성의 종합 평가는 신경과와 정신과 같은 일부 치료 영역에서 잘 확립되어 있다.

In some cases, 'global assessment' variables (see Glossary) are developed to measure the overall safety, overall efficacy, and/or overall usefulness of a treatment. This type of variable integrates objective variables and the investigator’s overall impression about the state or change in the state of the subject, and is usually a scale of ordered categorical ratings. Global assessments of overall efficacy are well established in some therapeutic areas, such as neurology and psychiatry.

종합 평가 변수는 일반적으로 주관적 요소를 가진다. 종합 평가 변수를 일차 또는 이차 변수로 사용하는 경우, 다음 사항에 관하여 척도의 세부사항을 더 상세히 계획서에 포함하여야 한다.

Global assessment variables generally have a subjective component. When a global assessment variable is used as a primary or secondary variable, fuller details of the scale should be included in the protocol with respect to:

시험책임자가 종합 평가를 할 때 객관적 변수를 고려한다면, 그 객관적 변수는 추가 일차 변수 또는 적어도 중요한 이차 변수로 간주하여야 한다.

If objective variables are considered by the investigator when making a global assessment, then those objective variables should be considered as additional primary, or at least important secondary, variables.

유용성의 종합 평가는 유익성과 위해성의 요소를 모두 통합하며, 의약품 사용을 결정할 때 유익성과 위해성을 저울질해야 하는 담당 의사의 의사결정 과정을 반영한다. 종합 유용성 변수의 문제점은, 경우에 따라 유익한 효과와 이상 효과의 양상이 매우 다른데도 두 의약품이 동등하다고 선언되는 결과를 낳을 수 있다는 것이다. 예를 들어 어떤 치료의 종합 유용성을 대안과 동등하거나 우월하다고 판단하면, 그 치료가 유효성은 거의 없거나 전혀 없지만 이상 효과가 더 적다는 사실이 가려질 수 있다. 그러므로 종합 유용성 변수를 일차 변수로 사용하는 것은 바람직하지 않다. 종합 유용성을 일차 변수로 규정하는 경우에는 구체적인 유효성 및 안전성 결과를 추가 일차 변수로서 따로 고려하는 것이 중요하다.

Global assessment of usefulness integrates components of both benefit and risk and reflects the decision making process of the treating physician, who must weigh benefit and risk in making product use decisions. A problem with global usefulness variables is that their use could in some cases lead to the result of two products being declared equivalent despite having very different profiles of beneficial and adverse effects. For example, judging the global usefulness of a treatment as equivalent or superior to an alternative may mask the fact that it has little or no efficacy but fewer adverse effects. Therefore it is not advisable to use a global usefulness variable as a primary variable. If global usefulness is specified as primary, it is important to consider specific efficacy and safety outcomes separately as additional primary variables.

때로는 둘 이상의 일차 변수를 사용하는 것이 바람직할 수 있으며, 그 각각(또는 그 일부)이 치료 효과의 범위를 포괄하기에 충분할 수 있다. 이러한 유형의 근거를 해석하는 계획된 방식을 신중하게 상세히 밝혀야 한다. 임상시험 목적을 달성하는 데 변수 중 어느 하나, 최소 몇 개, 또는 전부에 대한 영향이 필요하다고 볼 것인지 명확하여야 한다. 지정된 일차 변수에 대하여 일차 가설과 관심 모수(예: 평균, 백분율, 분포)를 명확히 기술하고, 통계적 추론의 접근법을 기술하여야 한다. 다중성 문제가 생길 가능성이 있으므로 제1종 오류에 미치는 영향을 설명하여야 하며(5.6항 참조), 제1종 오류를 통제하는 방법을 계획서에 제시하여야 한다. 제1종 오류에 미치는 영향을 평가할 때 제안된 일차 변수 간 상관의 정도를 고려할 수 있다.

It may sometimes be desirable to use more than one primary variable, each of which (or a subset of which) could be sufficient to cover the range of effects of the therapies. The planned manner of interpretation of this type of evidence should be carefully spelled out. It should be clear whether an impact on any of the variables, some minimum number of them, or all of them, would be considered necessary to achieve the trial objectives. The primary hypothesis or hypotheses and parameters of interest (e.g. mean, percentage, distribution) should be clearly stated with respect to the primary variables identified, and the approach to statistical inference described. The effect on the type I error should be explained because of the potential for multiplicity problems (see Section 5.6); the method of controlling type I error should be given in the protocol. The extent of intercorrelation among the proposed primary variables may be considered in evaluating the impact on type I error.

임상시험의 목적이 지정된 일차 변수 모두에 대한 효과를 입증하는 것이라면 제1종 오류를 보정할 필요는 없지만, 제2종 오류와 표본크기에 미치는 영향은 신중하게 고려하여야 한다.

If the purpose of the trial is to demonstrate effects on all of the designated primary variables, then there is no need for adjustment of the type I error, but the impact on type II error and sample size should be carefully considered.

실제 임상적 유효성을 관찰하여 시험대상자에 대한 임상적 유익성을 직접 평가하는 것이 현실적이지 않은 경우, 간접 기준(대리 변수 - 용어 정의 참조)을 고려할 수 있다. 일반적으로 인정되는 대리 변수는 임상적 유익성을 신뢰성 있게 예측한다고 여겨지는 여러 적응증에서 사용된다. 제안된 대리 변수를 도입할 때에는 두 가지 주요 우려가 있다. 첫째, 대리 변수는 관심 있는 임상적 결과를 참되게 예측하지 못할 수 있다. 예를 들어 대리 변수는 하나의 특정 약리 기전과 관련된 치료 활성은 측정하더라도, 긍정적이든 부정적이든 치료의 작용 범위와 궁극적 효과에 관한 완전한 정보는 제공하지 못할 수 있다.

When direct assessment of the clinical benefit to the subject through observing actual clinical efficacy is not practical, indirect criteria (surrogate variables - see Glossary) may be considered. Commonly accepted surrogate variables are used in a number of indications where they are believed to be reliable predictors of clinical benefit. There are two principal concerns with the introduction of any proposed surrogate variable. First, it may not be a true predictor of the clinical outcome of interest. For example it may measure treatment activity associated with one specific pharmacological mechanism, but may not provide full information on the range of actions and ultimate effects of the treatment, whether positive or negative.

제안된 대리 변수에 매우 긍정적인 효과를 보인 치료가 결국 시험대상자의 임상적 결과에 해로운 것으로 밝혀진 사례가 많으며, 반대로 제안된 대리 변수에는 측정 가능한 영향이 없으면서 임상적 유익성을 준 치료의 사례도 있다. 둘째, 제안된 대리 변수는 이상 효과와 직접 견주어 볼 수 있는 임상적 유익성의 정량적 척도를 제공하지 못할 수 있다. 대리 변수의 타당성을 확인하는 통계적 기준이 제안되어 있으나 그 사용 경험은 비교적 제한적이다. 실무에서 대리성에 대한 근거의 강도는 (i) 그 관계의 생물학적 개연성, (ii) 역학 연구에서 임상적 결과에 대한 대리 변수의 예후적 가치 입증, (iii) 대리 변수에 대한 치료 효과가 임상적 결과에 대한 효과와 일치한다는 임상시험의 근거에 달려 있다.

There have been many instances where treatments showing a highly positive effect on a proposed surrogate have ultimately been shown to be detrimental to the subjects' clinical outcome; conversely, there are cases of treatments conferring clinical benefit without measurable impact on proposed surrogates. Secondly, proposed surrogate variables may not yield a quantitative measure of clinical benefit that can be weighed directly against adverse effects. Statistical criteria for validating surrogate variables have been proposed but the experience with their use is relatively limited. In practice, the strength of the evidence for surrogacy depends upon (i) the biological plausibility of the relationship, (ii) the demonstration in epidemiological studies of the prognostic value of the surrogate for the clinical outcome and (iii) evidence from clinical trials that treatment effects on the surrogate correspond to effects on the clinical outcome.

한 의약품에 대한 임상 변수와 대리 변수의 관계가 같은 질병을 치료하는 작용 방식이 다른 의약품에 반드시 적용되는 것은 아니다.

Relationships between clinical and surrogate variables for one product do not necessarily apply to a product with a different mode of action for treating the same disease.

연속형 또는 순서형 변수를 이분화하거나 그 밖의 방식으로 범주화하는 것이 때로는 바람직할 수 있다. '성공'과 '반응'의 기준은 정밀한 규정이 필요한 이분화의 흔한 예이며, 예를 들어 연속형 변수에서의 (기저치 대비) 최소 개선 백분율, 또는 순서형 평가 척도에서 어떤 역치 수준(예: '좋음') 이상으로 범주화된 순위로 규정한다. 이완기 혈압을 90mmHg 미만으로 낮추는 것은 흔한 이분화이다. 범주화는 임상적 관련성이 명확할 때 가장 유용하다. 임상시험 결과를 알게 되면 범주화 기준의 선택이 쉽게 비뚤어질 수 있으므로, 범주화 기준은 사전에 정의하여 임상시험계획서에 명시하여야 한다. 범주화는 일반적으로 정보의 손실을 수반하므로 그 결과 분석의 검정력이 손실된다. 이는 표본 크기 계산에 반영하여야 한다.

Dichotomisation or other categorisation of continuous or ordinal variables may sometimes be desirable. Criteria of 'success' and 'response' are common examples of dichotomies which require precise specification in terms of, for example, a minimum percentage improvement (relative to baseline) in a continuous variable, or a ranking categorised as at or above some threshold level (e.g., 'good') on an ordinal rating scale. The reduction of diastolic blood pressure below 90mmHg is a common dichotomisation. Categorisations are most useful when they have clear clinical relevance. The criteria for categorisation should be pre-defined and specified in the protocol, as knowledge of trial results could easily bias the choice of such criteria. Because categorisation normally implies a loss of information, a consequence will be a loss of power in the analysis; this should be accounted for in the sample size calculation.

임상시험에서 비뚤림을 피하기 위한 가장 중요한 설계 기법은 눈가림과 무작위배정이며, 이는 품목허가 신청에 포함될 대부분의 대조 임상시험이 일반적으로 갖추어야 할 특성이다. 그러한 임상시험의 대부분은 이중눈가림 방식을 따르는데, 이 방식에서는 치료를 적절한 무작위배정표에 따라 미리 포장하고 시험대상자 번호와 치료 기간만 표시하여 시험기관에 공급하므로, 임상시험 수행에 관여하는 누구도 특정 시험대상자에게 배정된 구체적인 치료를 코드 문자로조차 알지 못한다. 2.3.1항과 2.3.2항의 대부분은 이 방식을 전제로 하며, 예외는 끝부분에서 다룬다.

The most important design techniques for avoiding bias in clinical trials are blinding and randomisation, and these should be normal features of most controlled clinical trials intended to be included in a marketing application. Most such trials follow a double-blind approach in which treatments are pre-packed in accordance with a suitable randomisation schedule, and supplied to the trial centre(s) labelled only with the subject number and the treatment period so that no one involved in the conduct of the trial is aware of the specific treatment allocated to any particular subject, not even as a code letter. This approach will be assumed in Section 2.3.1 and most of Section 2.3.2, exceptions being considered at the end.

설계 단계에서 만족스러운 분석을 저해할 수 있는 임상시험 수행상의 예상되는 불규칙성(여러 유형의 임상시험계획서 위반, 중도탈락, 결측값 등)을 최소화하기 위한 절차를 임상시험계획서에 명시함으로써도 비뚤림을 줄일 수 있다. 임상시험계획서에는 그러한 문제의 발생 빈도를 줄이는 방법과 실제로 발생한 문제를 자료 분석에서 처리하는 방법을 모두 고려하여야 한다.

Bias can also be reduced at the design stage by specifying procedures in the protocol aimed at minimising any anticipated irregularities in trial conduct that might impair a satisfactory analysis, including various types of protocol violations, withdrawals and missing values. The protocol should consider ways both to reduce the frequency of such problems, and also to handle the problems that do occur in the analysis of data.

눈가림 또는 차폐(masking)는 치료에 대한 인지가 시험대상자의 모집과 배정, 이후의 관리, 치료에 대한 시험대상자의 태도, 평가변수의 평가, 중도탈락의 처리, 분석에서의 자료 제외 등에 미칠 수 있는 영향으로 인해 임상시험의 수행과 해석에서 발생하는 의식적·무의식적 비뚤림을 제한하기 위한 것이다. 핵심 목적은 그러한 비뚤림의 기회가 모두 지나갈 때까지 치료가 식별되지 않도록 하는 것이다.

Blinding or masking is intended to limit the occurrence of conscious and unconscious bias in the conduct and interpretation of a clinical trial arising from the influence which the knowledge of treatment may have on the recruitment and allocation of subjects, their subsequent care, the attitudes of subjects to the treatments, the assessment of end-points, the handling of withdrawals, the exclusion of data from analysis, and so on. The essential aim is to prevent identification of the treatments until all such opportunities for bias have passed.

이중눈가림 임상시험이란 시험대상자와, 시험대상자의 치료 또는 임상적 평가에 관여하는 시험책임자 또는 의뢰자 측 인력 누구도 투여받은 치료를 알지 못하는 임상시험이다. 여기에는 시험대상자의 적격성을 판정하거나, 평가변수를 평가하거나, 임상시험계획서 준수 여부를 평가하는 모든 사람이 포함된다. 이 수준의 눈가림은 임상시험 수행 기간 내내 유지되며, 자료가 허용 가능한 품질 수준으로 정리된 후에야 해당 인력의 눈가림이 해제된다. 시험대상자의 치료 또는 임상적 평가에 관여하지 않는 의뢰자 측 인력(예: 생체시료 분석 과학자, 점검자, 중대한 이상사례 보고 담당자) 중 누군가가 치료 코드에 대해 눈가림 해제되어야 하는 경우, 의뢰자는 치료 코드의 부적절한 유출을 방지하기 위한 적절한 표준작업지침서를 갖추어야 한다.

A double-blind trial is one in which neither the subject nor any of the investigator or sponsor staff who are involved in the treatment or clinical evaluation of the subjects are aware of the treatment received. This includes anyone determining subject eligibility, evaluating endpoints, or assessing compliance with the protocol. This level of blinding is maintained throughout the conduct of the trial, and only when the data are cleaned to an acceptable level of quality will appropriate personnel be unblinded. If any of the sponsor staff who are not involved in the treatment or clinical evaluation of the subjects are required to be unblinded to the treatment code (e.g. bioanalytical scientists, auditors, those involved in serious adverse event reporting), the sponsor should have adequate standard operating procedures to guard against inappropriate dissemination of treatment codes.

단일눈가림 임상시험에서는 시험책임자 및/또는 그 소속 인력은 치료를 알지만 시험대상자는 알지 못하며, 또는 그 반대이다. 공개 임상시험에서는 치료가 무엇인지 모두가 안다. 이중눈가림 임상시험이 최적의 방식이다. 이를 위해서는 임상시험 중 적용할 치료를 투여 전이나 투여 중에 (외관, 맛 등으로) 구별할 수 없어야 하고, 임상시험 전체 기간 동안 눈가림이 적절히 유지되어야 한다.

In a single-blind trial the investigator and/or his staff are aware of the treatment but the subject is not, or vice versa. In an open-label trial the identity of treatment is known to all. The double-blind trial is the optimal approach. This requires that the treatments to be applied during the trial cannot be distinguished (appearance, taste, etc.) either before or during administration, and that the blind is maintained appropriately during the whole trial.

이중눈가림이라는 이상을 달성하는 데에는 어려움이 생길 수 있다. 치료의 성격이 완전히 다를 수 있고(예: 수술과 약물치료), 두 약물의 제형이 서로 달라 캡슐을 사용하면 구별할 수 없게 만들 수는 있지만 제형을 바꾸면 약동학적 및/또는 약력학적 특성도 바뀌어 제형 간 생물학적 동등성을 입증하여야 할 수 있으며, 두 치료의 1일 투여 양식이 다를 수 있다. 이러한 상황에서 이중눈가림 조건을 달성하는 한 가지 방법은 '이중위약(double-dummy)'(용어 해설 참조) 기법을 사용하는 것이다. 이 기법은 때로 시험대상자의 동기와 순응도에 나쁜 영향을 줄 만큼 이례적인 투여 계획을 강요할 수 있다. 예를 들어 가짜 수술 절차가 수반되는 경우처럼 윤리적 문제가 이 기법의 사용을 방해할 수도 있다.

Difficulties in achieving the double-blind ideal can arise: the treatments may be of a completely different nature, for example, surgery and drug therapy; two drugs may have different formulations and, although they could be made indistinguishable by the use of capsules, changing the formulation might also change the pharmacokinetic and/or pharmacodynamic properties and hence require that bioequivalence of the formulations be established; the daily pattern of administration of two treatments may differ. One way of achieving double-blind conditions under these circumstances is to use a 'double-dummy' (see Glossary) technique. This technique may sometimes force an administration scheme that is sufficiently unusual to influence adversely the motivation and compliance of the subjects. Ethical difficulties may also interfere with its use when, for example, it entails dummy operative procedures.

그럼에도 불구하고 이러한 어려움을 극복하기 위해 많은 노력을 기울여야 한다.

Nevertheless, extensive efforts should be made to overcome these difficulties.

일부 임상시험의 이중눈가림 특성은 치료로 인해 나타나는 뚜렷한 효과 때문에 부분적으로 훼손될 수 있다. 이러한 경우 시험책임자와 관련 의뢰자 측 인력에게 특정 검사 결과(예: 선택된 임상 검사실 측정값)를 눈가림함으로써 눈가림을 개선할 수 있다. 고유하거나 특이한 치료 효과로 인해 개별 환자의 눈가림이 해제될 수 있는 임상시험에서는 공개 임상시험에서 비뚤림을 최소화하기 위한 것과 유사한 방법(아래 참조)을 고려하여야 한다.

The double-blind nature of some clinical trials may be partially compromised by apparent treatment induced effects. In such cases, blinding may be improved by blinding investigators and relevant sponsor staff to certain test results (e.g. selected clinical laboratory measures). Similar approaches (see below) to minimising bias in open-label trials should be considered in trials where unique or specific treatment effects may lead to unblinding individual patients.

이중눈가림 임상시험이 실행 가능하지 않으면 단일눈가림을 고려하여야 한다. 경우에 따라서는 공개 임상시험만이 현실적으로 또는 윤리적으로 가능하다. 단일눈가림 및 공개 임상시험은 추가적인 유연성을 제공하지만, 다음 치료에 대한 시험책임자의 인지가 시험대상자 등록 결정에 영향을 주지 않도록 하는 것이 특히 중요하다. 이 결정은 무작위배정된 치료를 알기 전에 이루어져야 한다. 이러한 임상시험에서는 무작위배정된 치료의 배정을 관리하기 위해 전화 무작위배정과 같은 중앙 무작위배정 방법의 사용을 고려하여야 한다. 또한 임상적 평가는 시험대상자의 치료에 관여하지 않고 치료에 대해 눈가림이 유지되는 의료진이 수행하여야 한다.

If a double-blind trial is not feasible, then the single-blind option should be considered. In some cases only an open-label trial is practically or ethically possible. Single-blind and open-label trials provide additional flexibility, but it is particularly important that the investigator's knowledge of the next treatment should not influence the decision to enter the subject; this decision should precede knowledge of the randomised treatment. For these trials, consideration should be given to the use of a centralised randomisation method, such as telephone randomisation, to administer the assignment of randomised treatment. In addition, clinical assessments should be made by medical staff who are not involved in treating the subjects and who remain blind to treatment.

단일눈가림 또는 공개 임상시험에서는 알려진 여러 비뚤림의 원인을 최소화하기 위해 모든 노력을 기울여야 하며, 일차 변수는 가능한 한 객관적이어야 한다. 채택한 눈가림 정도의 이유를 다른 수단으로 비뚤림을 최소화하기 위해 취한 조치와 함께 임상시험계획서에 설명하여야 한다. 예를 들어, 의뢰자는 분석을 위해 데이터베이스를 공개하기 전 정리하는 과정에서 치료 코드에 대한 접근이 적절히 제한되도록 보장하는 적절한 표준작업지침서를 갖추어야 한다.

In single-blind or open-label trials every effort should be made to minimise the various known sources of bias and primary variables should be as objective as possible. The reasons for the degree of blinding adopted should be explained in the protocol, together with steps taken to minimise bias by other means. For example, the sponsor should have adequate standard operating procedures to ensure that access to the treatment code is appropriately restricted during the process of cleaning the database prior to its release for analysis.

(시험대상자 한 명에 대한) 눈가림 해제는 시험대상자의 담당 의사가 시험대상자의 관리를 위해 치료 배정을 아는 것이 필수적이라고 판단하는 경우에만 고려하여야 한다. 의도적이든 비의도적이든 모든 눈가림 해제는 발생 사유와 관계없이 임상시험 종료 시 보고하고 설명하여야 한다. 치료 배정을 공개하는 절차와 시기를 문서화하여야 한다.

Breaking the blind (for a single subject) should be considered only when knowledge of the treatment assignment is deemed essential by the subject’s physician for the subject’s care. Any intentional or unintentional breaking of the blind should be reported and explained at the end of the trial, irrespective of the reason for its occurrence. The procedure and timing for revealing the treatment assignments should be documented.

이 문서에서 자료의 눈가림 검토(용어 해설 참조)란 임상시험 완료(마지막 시험대상자의 마지막 관찰) 시점부터 눈가림 해제 시점까지의 기간 동안 자료를 점검하는 것을 말한다.

In this document, the blind review (see Glossary) of data refers to the checking of data during the period of time between trial completion (the last observation on the last subject) and the breaking of the blind.

무작위배정은 임상시험에서 시험대상자에게 치료를 배정할 때 의도적으로 우연의 요소를 도입하는 것이다. 무작위배정은 이후 임상시험 자료를 분석할 때 치료 효과에 관한 근거를 정량적으로 평가하기 위한 건전한 통계적 기반을 제공한다. 또한 무작위배정은 알려진 예후 인자와 알려지지 않은 예후 인자의 분포가 유사한 치료군을 만드는 경향이 있다. 무작위배정은 눈가림과 함께 치료 배정의 예측 가능성으로 인해 시험대상자의 선택과 배정에서 생길 수 있는 비뚤림을 피하는 데 도움이 된다.

Randomisation introduces a deliberate element of chance into the assignment of treatments to subjects in a clinical trial. During subsequent analysis of the trial data, it provides a sound statistical basis for the quantitative evaluation of the evidence relating to treatment effects. It also tends to produce treatment groups in which the distributions of prognostic factors, known and unknown, are similar. In combination with blinding, randomisation helps to avoid possible bias in the selection and allocation of subjects arising from the predictability of treatment assignments.

임상시험의 무작위배정표는 시험대상자에 대한 치료의 무작위 배정을 기록한 것이다. 가장 단순한 경우 이는 시험대상자 번호별 치료(교차 임상시험에서는 치료 순서) 또는 해당 코드의 순차 목록이다. 선별 단계가 있는 임상시험처럼 일부 임상시험은 실무 운영상 사정이 더 복잡할 수 있으나, 시험대상자에 대한 고유한 사전 계획된 치료 또는 치료 순서의 배정은 명확하여야 한다. 임상시험 설계가 다르면 무작위배정표를 생성하는 절차도 달라야 한다. 무작위배정표는 (필요한 경우) 재현 가능하여야 한다.

The randomisation schedule of a clinical trial documents the random allocation of treatments to subjects. In the simplest situation it is a sequential list of treatments (or treatment sequences in a crossover trial) or corresponding codes by subject number. The logistics of some trials, such as those with a screening phase, may make matters more complicated, but the unique pre-planned assignment of treatment, or treatment sequence, to subject should be clear. Different trial designs will require different procedures for generating randomisation schedules. The randomisation schedule should be reproducible (if the need arises).

비제한 무작위배정도 허용되는 방법이지만, 일반적으로 시험대상자를 블록 단위로 무작위배정하면 몇 가지 이점을 얻을 수 있다. 이는 특히 예를 들어 모집 방침의 변경으로 인해 시험대상자의 특성이 시간에 따라 변할 수 있을 때 치료군 간 비교 가능성을 높이는 데 도움이 된다. 또한 치료군의 크기가 거의 같아지도록 더 잘 보장해 준다. 교차 임상시험에서는 효율이 더 높고 해석이 더 쉬운 균형 설계를 얻는 수단이 된다. 블록 길이는 발생 가능한 불균형을 제한할 만큼 충분히 짧으면서도 블록 내 순서의 끝 무렵에 예측 가능성이 생기지 않을 만큼 충분히 길게 선택하도록 주의하여야 한다. 시험책임자와 그 밖의 관련 인력은 일반적으로 블록 길이에 대해 눈가림되어야 하며, 블록마다 무작위로 선택되는 두 가지 이상의 블록 길이를 사용하여도 같은 목적을 달성할 수 있다.

Although unrestricted randomisation is an acceptable approach, some advantages can generally be gained by randomising subjects in blocks. This helps to increase the comparability of the treatment groups, particularly when subject characteristics may change over time, as a result, for example, of changes in recruitment policy. It also provides a better guarantee that the treatment groups will be of nearly equal size. In crossover trials it provides the means of obtaining balanced designs with their greater efficiency and easier interpretation. Care should be taken to choose block lengths that are sufficiently short to limit possible imbalance, but that are long enough to avoid predictability towards the end of the sequence in a block. Investigators and other relevant staff should generally be blind to the block length; the use of two or more block lengths, randomly selected for each block, can achieve the same purpose.

(이론적으로 이중눈가림 임상시험에서는 예측 가능성이 문제가 되지 않지만, 약물의 약리학적 효과로 인해 지적인 추측이 가능해질 수 있다.)

(Theoretically, in a double-blind trial predictability does not matter, but the pharmacological effects of drugs may provide the opportunity for intelligent guesswork.)

다기관 임상시험(용어 해설 참조)에서는 무작위배정 절차를 중앙에서 조직하여야 한다. 시험기관마다 별도의 무작위 계획을 두는 것, 즉 시험기관별로 층화하거나 각 시험기관에 여러 개의 완전한 블록을 배정하는 것이 바람직하다. 보다 일반적으로, 기저치에서 측정한 중요한 예후 인자(예: 질병의 중증도, 연령, 성별 등)에 따른 층화는 층 내 균형 배정을 촉진하기 위해 때로 유용할 수 있으며, 이는 소규모 임상시험에서 잠재적 이익이 더 크다. 층화 인자를 두세 개보다 많이 사용하는 것은 거의 필요하지 않고, 균형 달성에도 덜 성공적이며, 실무 운영상 번거롭다. 동적 배정 절차(아래 참조)를 사용하면, 나머지 임상시험 절차를 이러한 유형의 방법에 맞게 조정할 수 있는 경우 여러 층화 인자에 걸쳐 동시에 균형을 달성하는 데 도움이 될 수 있다.

In multicentre trials (see Glossary) the randomisation procedures should be organised centrally. It is advisable to have a separate random scheme for each centre, i.e. to stratify by centre or to allocate several whole blocks to each centre. More generally, stratification by important prognostic factors measured at baseline (e.g. severity of disease, age, sex, etc.) may sometimes be valuable in order to promote balanced allocation within strata; this has greater potential benefit in small trials. The use of more than two or three stratification factors is rarely necessary, is less successful at achieving balance and is logistically troublesome. The use of a dynamic allocation procedure (see below) may help to achieve balance across a number of stratification factors simultaneously provided the rest of the trial procedures can be adjusted to accommodate an approach of this type.

무작위배정의 층화에 사용한 인자는 이후 분석에서 고려하여야 한다.

Factors on which randomisation has been stratified should be accounted for later in the analysis.

임상시험에 다음으로 무작위배정될 시험대상자는 항상 해당 무작위배정표(무작위배정이 층화된 경우 해당 층의 무작위배정표)에서 다음 빈 번호에 해당하는 치료를 받아야 한다. 다음 시험대상자에 대한 해당 번호와 그에 연결된 치료는 그 시험대상자가 임상시험의 무작위배정 부분에 등록된 것이 확인된 경우에만 배정하여야 한다. 예측 가능성을 높이는 무작위배정의 세부 사항(예: 블록 길이)은 임상시험계획서에 포함하지 않아야 한다. 무작위배정표 자체는 임상시험 전체 기간 동안 눈가림이 적절히 유지되도록 보장하는 방식으로 의뢰자 또는 독립적인 당사자가 안전하게 보관하여야 한다. 임상시험 중 무작위배정표에 대한 접근은 응급 상황에서 어떤 시험대상자든 눈가림을 해제해야 할 수 있다는 가능성을 고려하여야 한다.

The next subject to be randomised into a trial should always receive the treatment corresponding to the next free number in the appropriate randomisation schedule (in the respective stratum, if randomisation is stratified). The appropriate number and associated treatment for the next subject should only be allocated when entry of that subject to the randomised part of the trial has been confirmed. Details of the randomisation that facilitate predictability (e.g. block length) should not be contained in the trial protocol. The randomisation schedule itself should be filed securely by the sponsor or an independent party in a manner that ensures that blindness is properly maintained throughout the trial. Access to the randomisation schedule during the trial should take into account the possibility that, in an emergency, the blind may have to be broken for any subject.

따라야 할 절차, 필요한 문서화, 그리고 이후 시험대상자의 치료와 평가를 모두 임상시험계획서에 기술하여야 한다.

The procedure to be followed, the necessary documentation, and the subsequent treatment and assessment of the subject should all be described in the protocol.

동적 배정은 시험대상자에 대한 치료 배정이 현재까지 배정된 치료의 균형에 의해, 그리고 층화 임상시험에서는 시험대상자가 속한 층과 그 층 내의 균형에 의해 영향을 받는 대안적 절차이다. 결정론적 동적 배정 절차는 피하여야 하며, 각 치료 배정에 적절한 무작위 요소를 포함하여야 한다. 임상시험의 이중눈가림 상태를 유지하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 예를 들어, 치료 코드에 대한 정보는 일반적으로 전화 연락을 통해 동적 배정을 통제하는 중앙 임상시험 사무국으로 제한할 수 있다. 이는 다시 적격성 기준을 추가로 점검할 수 있게 하고 임상시험 등록을 확정하게 하는데, 이는 특정 유형의 다기관 임상시험에서 유용할 수 있는 특징이다.

Dynamic allocation is an alternative procedure in which the allocation of treatment to a subject is influenced by the current balance of allocated treatments and, in a stratified trial, by the stratum to which the subject belongs and the balance within that stratum. Deterministic dynamic allocation procedures should be avoided and an appropriate element of randomisation should be incorporated for each treatment allocation. Every effort should be made to retain the double-blind status of the trial. For example, knowledge of the treatment code may be restricted to a central trial office from where the dynamic allocation is controlled, generally through telephone contact. This in turn permits additional checks of eligibility criteria and establishes entry into the trial, features that can be valuable in certain types of multicentre trial.

그러면 이중눈가림 임상시험을 위해 시험약을 미리 포장하고 표시하는 통상의 체계를 따를 수 있으나, 사용 순서는 더 이상 순차적이지 않다. 중앙 임상시험 사무국의 인력이 치료 코드에 대해 눈가림 상태를 유지하도록 적절한 컴퓨터 알고리즘을 사용하는 것이 바람직하다. 동적 배정을 고려할 때에는 실무 운영의 복잡성과 분석에 미칠 수 있는 영향을 신중하게 평가하여야 한다.

The usual system of pre-packing and labelling drug supplies for double-blind trials can then be followed, but the order of their use is no longer sequential. It is desirable to use appropriate computer algorithms to keep personnel at the central trial office blind to the treatment code. The complexity of the logistics and potential impact on the analysis should be carefully evaluated when considering dynamic allocation.

확증 임상시험에서 가장 흔한 임상시험 설계는 평행군 설계로, 시험대상자를 둘 이상의 군 중 하나에 무작위배정하고 각 군에 서로 다른 치료를 배정한다. 이러한 치료에는 하나 이상의 용량의 임상시험용 의약품과, 위약 및/또는 활성 대조약과 같은 하나 이상의 대조 치료가 포함된다. 이 설계의 기본 가정은 대부분의 다른 설계보다 덜 복잡하다. 그러나 다른 설계와 마찬가지로, 분석과 해석을 복잡하게 하는 임상시험의 추가적 특성(예: 공변량, 시간에 따른 반복 측정, 설계 인자 간 상호작용, 임상시험계획서 위반, 탈락(용어 해설 참조) 및 중도탈락)이 있을 수 있다.

The most common clinical trial design for confirmatory trials is the parallel group design in which subjects are randomised to one of two or more arms, each arm being allocated a different treatment. These treatments will include the investigational product at one or more doses, and one or more control treatments, such as placebo and/or an active comparator. The assumptions underlying this design are less complex than for most other designs. However, as with other designs, there may be additional features of the trial that complicate the analysis and interpretation (e.g. covariates, repeated measurements over time, interactions between design factors, protocol violations, dropouts (see Glossary) and withdrawals).

교차 설계에서는 각 시험대상자를 둘 이상의 치료 순서에 무작위배정하므로, 각 시험대상자가 치료 비교에서 자기 자신의 대조가 된다. 이 간단한 방법이 매력적인 주된 이유는 특정 검정력을 달성하는 데 필요한 시험대상자 수와 대개 평가 횟수를, 때로는 상당한 정도로 줄여 주기 때문이다. 가장 단순한 2×2 교차 설계에서는 각 시험대상자가 흔히 휴약기로 분리된 연속된 두 치료 기간에 두 가지 치료를 무작위 순서로 각각 받는다. 이를 확장한 가장 흔한 형태는 n(>2)개의 치료를 n개의 기간에 비교하는 것으로, 각 시험대상자는 n개의 치료를 모두 받는다. 각 시험대상자가 n(>2)개 치료 중 일부만 받는 설계나 한 시험대상자 내에서 치료가 반복되는 설계 등 다양한 변형이 있다.

In the crossover design, each subject is randomised to a sequence of two or more treatments, and hence acts as his own control for treatment comparisons. This simple manoeuvre is attractive primarily because it reduces the number of subjects and usually the number of assessments needed to achieve a specific power, sometimes to a marked extent. In the simplest 2×2 crossover design each subject receives each of two treatments in randomised order in two successive treatment periods, often separated by a washout period. The most common extension of this entails comparing n(>2) treatments in n periods, each subject receiving all n treatments. Numerous variations exist, such as designs in which each subject receives a subset of n(>2) treatments, or ones in which treatments are repeated within a subject.

교차 설계에는 그 결과를 무효화할 수 있는 여러 문제가 있다. 주된 어려움은 이월 효과, 즉 이후 치료 기간에 남아 있는 치료의 잔류 영향에 관한 것이다. 가법 모형에서 이월 효과가 균등하지 않으면 직접적인 치료 비교에 비뚤림이 생긴다. 2×2 설계에서는 이월 효과를 치료와 기간 간 상호작용과 통계적으로 구별할 수 없으며, 해당 대비가 '시험대상자 간' 대비이므로 이들 효과 중 어느 것에 대한 검정도 검정력이 부족하다. 이 문제는 고차 설계에서는 덜 심각하지만 완전히 배제할 수는 없다.

Crossover designs have a number of problems that can invalidate their results. The chief difficulty concerns carryover, that is, the residual influence of treatments in subsequent treatment periods. In an additive model the effect of unequal carryover will be to bias direct treatment comparisons. In the 2×2 design the carryover effect cannot be statistically distinguished from the interaction between treatment and period and the test for either of these effects lacks power because the corresponding contrast is 'between subject'. This problem is less acute in higher order designs, but cannot be entirely dismissed.

따라서 교차 설계를 사용할 때에는 이월 효과를 피하는 것이 중요하다. 이는 질환 영역과 새로운 의약품 모두에 대한 충분한 지식을 바탕으로 이 설계를 선별적이고 신중하게 사용하는 것이 가장 좋은 방법이다. 연구 대상 질환은 만성적이고 안정적이어야 한다. 의약품의 관련 효과는 치료 기간 내에 완전히 나타나야 한다. 휴약기는 약물 효과가 완전히 회복될 수 있을 만큼 충분히 길어야 한다. 이러한 조건이 충족될 가능성이 높다는 사실은 임상시험 전에 사전 정보와 자료를 통해 확립하여야 한다.

When the crossover design is used it is therefore important to avoid carryover. This is best done by selective and careful use of the design on the basis of adequate knowledge of both the disease area and the new medication. The disease under study should be chronic and stable. The relevant effects of the medication should develop fully within the treatment period. The washout periods should be sufficiently long for complete reversibility of drug effect. The fact that these conditions are likely to be met should be established in advance of the trial by means of prior information and data.

교차 임상시험에는 신중한 주의가 필요한 추가적인 문제가 있다. 그중 가장 두드러진 것은 시험대상자의 손실로 인해 발생하는 분석과 해석의 복잡성이다. 또한 이월 효과의 가능성 때문에 이후 치료 기간에 발생한 이상사례를 해당 치료에 귀속시키기가 어렵다. 이러한 문제와 그 밖의 쟁점은 ICH E4에 기술되어 있다. 교차 설계는 일반적으로 임상시험에서 시험대상자의 손실이 적을 것으로 예상되는 상황으로 제한하여야 한다.

There are additional problems that need careful attention in crossover trials. The most notable of these are the complications of analysis and interpretation arising from the loss of subjects. Also, the potential for carryover leads to difficulties in assigning adverse events which occur in later treatment periods to the appropriate treatment. These, and other issues, are described in ICH E4. The crossover design should generally be restricted to situations where losses of subjects from the trial are expected to be small.

2×2 교차 설계의 흔하고 일반적으로 만족스러운 용도는 동일 의약품의 두 제형 간 생물학적 동등성을 입증하는 것이다. 건강한 자원자를 대상으로 하는 이 특정한 적용에서는 두 기간 사이의 휴약 시간이 충분히 길면 관련 약동학 변수에 대한 이월 효과가 발생할 가능성은 매우 낮다. 그러나 예를 들어 각 기간 시작 시점에 약물이 검출되지 않음을 입증하는 등, 분석 과정에서 얻은 자료를 근거로 이 가정을 확인하는 것은 여전히 중요하다.

A common, and generally satisfactory, use of the 2×2 crossover design is to demonstrate the bioequivalence of two formulations of the same medication. In this particular application in healthy volunteers, carryover effects on the relevant pharmacokinetic variable are most unlikely to occur if the wash-out time between the two periods is sufficiently long. However it is still important to check this assumption during analysis on the basis of the data obtained, for example by demonstrating that no drug is detectable at the start of each period.

요인 설계에서는 치료의 다양한 조합을 사용하여 둘 이상의 치료를 동시에 평가한다. 가장 단순한 예는 2×2 요인 설계로, 시험대상자를 두 치료(예컨대 A와 B)의 가능한 네 가지 조합 중 하나에 무작위로 배정한다. 이는 A 단독, B 단독, A와 B 모두, A와 B 모두 투여하지 않음이다. 많은 경우 이 설계는 A와 B의 상호작용을 검토하려는 특정 목적으로 사용된다. 표본 크기를 주효과 검정에 근거하여 계산한 경우, 상호작용에 대한 통계적 검정은 상호작용을 검출할 검정력이 부족할 수 있다. 이러한 고려는 이 설계를 A와 B의 결합 효과를 검토하는 데 사용할 때, 특히 두 치료가 함께 사용될 가능성이 높을 때 중요하다.

In a factorial design two or more treatments are evaluated simultaneously through the use of varying combinations of the treatments. The simplest example is the 2×2 factorial design in which subjects are randomly allocated to one of the four possible combinations of two treatments, A and B say. These are: A alone; B alone; both A and B; neither A nor B. In many cases this design is used for the specific purpose of examining the interaction of A and B. The statistical test of interaction may lack power to detect an interaction if the sample size was calculated based on the test for main effects. This consideration is important when this design is used for examining the joint effects of A and B, in particular, if the treatments are likely to be used together.

요인 설계의 또 다른 중요한 용도는, 특히 각 단독요법의 유효성이 이전 임상시험에서 어떤 용량에서 확립된 경우, 치료 C와 D를 동시에 사용할 때의 용량-반응 특성을 확립하는 것이다. C의 용량을 m개 선택하되 대개 영 용량(위약)을 포함하고, D의 용량도 비슷한 수인 n개를 선택한다. 그러면 전체 설계는 m×n개의 치료군으로 구성되며, 각 군은 C와 D의 서로 다른 용량 조합을 받는다. 이렇게 얻은 반응 표면의 추정값은 임상 사용에 적절한 C와 D의 용량 조합을 확인하는 데 활용할 수 있다(ICH E4 참조).

Another important use of the factorial design is to establish the dose-response characteristics of the simultaneous use of treatments C and D, especially when the efficacy of each monotherapy has been established at some dose in prior trials. A number, m, of doses of C is selected, usually including a zero dose (placebo), and a similar number, n, of doses of D. The full design then consists of m×n treatment groups, each receiving a different combination of doses of C and D. The resulting estimate of the response surface may then be used to help to identify an appropriate combination of doses of C and D for clinical use (see ICH E4).

경우에 따라 2×2 설계는 두 치료 중 하나의 유효성만 평가하는 데 필요한 것과 같은 수의 시험대상자로 두 치료의 유효성을 평가함으로써 임상시험 시험대상자를 효율적으로 활용하는 데 사용될 수 있다. 이 전략은 초대규모 사망률 임상시험에서 특히 유용한 것으로 입증되었다. 이 방법의 효율성과 타당성은 치료 A와 B 사이에 상호작용이 없어서 일차 유효성 변수에 대한 A와 B의 효과가 가법 모형을 따르고, 따라서 A의 효과가 B의 효과에 추가되는지 여부와 관계없이 사실상 동일한지에 달려 있다. 교차 임상시험과 마찬가지로, 이 조건이 충족될 가능성이 높다는 근거는 임상시험 전에 사전 정보와 자료를 통해 확립하여야 한다.

In some cases, the 2×2 design may be used to make efficient use of clinical trial subjects by evaluating the efficacy of the two treatments with the same number of subjects as would be required to evaluate the efficacy of either one alone. This strategy has proved to be particularly valuable for very large mortality trials. The efficiency and validity of this approach depends upon the absence of interaction between treatments A and B so that the effects of A and B on the primary efficacy variables follow an additive model, and hence the effect of A is virtually identical whether or not it is additional to the effect of B. As for the crossover trial, evidence that this condition is likely to be met should be established in advance of the trial by means of prior information and data.

다기관 임상시험은 두 가지 주된 이유로 수행된다. 첫째, 다기관 임상시험은 새로운 의약품을 보다 효율적으로 평가하는 인정된 방법이며, 상황에 따라서는 합리적인 기간 내에 임상시험 목적을 충족할 만큼 충분한 시험대상자를 모집할 수 있는 유일한 현실적 수단일 수 있다. 이러한 성격의 다기관 임상시험은 원칙적으로 임상 개발의 어느 단계에서든 수행될 수 있다. 이러한 임상시험은 시험기관당 시험대상자 수가 많은 여러 시험기관으로 구성될 수도 있고, 희귀질환의 경우처럼 시험기관당 시험대상자가 매우 적은 다수의 시험기관으로 구성될 수도 있다.

Multicentre trials are carried out for two main reasons. Firstly, a multicentre trial is an accepted way of evaluating a new medication more efficiently; under some circumstances, it may present the only practical means of accruing sufficient subjects to satisfy the trial objective within a reasonable time-frame. Multicentre trials of this nature may, in principle, be carried out at any stage of clinical development. They may have several centres with a large number of subjects per centre or, in the case of a rare disease, they may have a large number of centres with very few subjects per centre.

둘째, 임상시험은 주로 그 결과를 이후 일반화하기 위한 더 나은 기반을 마련하기 위해 다기관(및 다수 시험책임자) 임상시험으로 설계될 수 있다. 이는 더 넓은 모집단에서 시험대상자를 모집하고 더 다양한 임상 환경에서 의약품을 투여할 수 있어, 향후 사용을 보다 잘 대표하는 실험 상황을 제시할 수 있기 때문이다. 이 경우 여러 시험책임자가 참여하므로 의약품의 가치에 관해 더 폭넓은 임상적 판단을 얻을 가능성도 생긴다. 이러한 임상시험은 의약품 개발 후기 단계의 확증 임상시험이 될 것이며, 다수의 시험책임자와 시험기관이 참여할 가능성이 높다. 일반화 가능성(용어 해설 참조)을 한층 더 높이기 위해 때로는 여러 국가에서 수행될 수도 있다.

Secondly, a trial may be designed as a multicentre (and multi-investigator) trial primarily to provide a better basis for the subsequent generalisation of its findings. This arises from the possibility of recruiting the subjects from a wider population and of administering the medication in a broader range of clinical settings, thus presenting an experimental situation that is more typical of future use. In this case the involvement of a number of investigators also gives the potential for a wider range of clinical judgement concerning the value of the medication. Such a trial would be a confirmatory trial in the later phases of drug development and would be likely to involve a large number of investigators and centres. It might sometimes be conducted in a number of different countries in order to facilitate generalisability (see Glossary) even further.

다기관 임상시험을 의미 있게 해석하고 외삽하려면, 임상시험계획서를 실행하는 방식이 모든 시험기관에서 명확하고 유사하여야 한다. 또한 통상의 표본 크기 및 검정력 계산은 각 시험기관에서의 비교 치료 간 차이가 같은 양에 대한 비뚤림 없는 추정값이라는 가정에 의존한다. 이러한 배경을 염두에 두고 공통 임상시험계획서를 설계하고 임상시험을 수행하는 것이 중요하다. 절차는 가능한 한 완전하게 표준화하여야 한다. 평가 기준과 방식의 변동은 시험책임자 회의, 임상시험 전 인력 교육, 임상시험 중 면밀한 모니터링을 통해 줄일 수 있다. 좋은 설계는 일반적으로 각 시험기관 내에서 치료별 시험대상자 분포가 같아지도록 하는 것을 목표로 하여야 하며, 좋은 관리는 이 설계 목표를 유지하여야 한다.

If a multicentre trial is to be meaningfully interpreted and extrapolated, then the manner in which the protocol is implemented should be clear and similar at all centres. Furthermore the usual sample size and power calculations depend upon the assumption that the differences between the compared treatments in the centres are unbiased estimates of the same quantity. It is important to design the common protocol and to conduct the trial with this background in mind. Procedures should be standardised as completely as possible. Variation of evaluation criteria and schemes can be reduced by investigator meetings, by the training of personnel in advance of the trial and by careful monitoring during the trial. Good design should generally aim to achieve the same distribution of subjects to treatments within each centre and good management should maintain this design objective.

시험기관당 시험대상자 수의 과도한 변동을 피하고 매우 작은 시험기관 몇 곳을 피하는 임상시험은 나중에 시험기관 간 치료 효과의 이질성을 고려할 필요가 생길 경우, 치료 효과에 대한 서로 다른 가중 추정값 간의 차이를 줄여 주므로 이점이 있다. (이 점은 모든 시험기관이 매우 작고 시험기관이 분석에 반영되지 않는 임상시험에는 적용되지 않는다.) 이러한 예방 조치를 취하지 않고 결과의 동질성에 대한 의문까지 겹치면, 심한 경우 다기관 임상시험의 가치가 크게 떨어져 의뢰자의 주장에 대한 설득력 있는 근거로 간주될 수 없을 수 있다.

Trials that avoid excessive variation in the numbers of subjects per centre and trials that avoid a few very small centres have advantages if it is later found necessary to take into account the heterogeneity of the treatment effect from centre to centre, because they reduce the differences between different weighted estimates of the treatment effect. (This point does not apply to trials in which all centres are very small and in which centre does not feature in the analysis.) Failure to take these precautions, combined with doubts about the homogeneity of the results may, in severe cases, reduce the value of a multicentre trial to such a degree that it cannot be regarded as giving convincing evidence for the sponsor’s claims.

가장 단순한 다기관 임상시험에서는 각 시험책임자가 한 병원에서 모집한 시험대상자를 책임지므로, '시험기관'은 시험책임자 또는 병원 중 어느 것으로든 고유하게 식별된다. 그러나 많은 임상시험에서는 상황이 더 복잡하다. 한 시험책임자가 여러 병원에서 시험대상자를 모집할 수도 있고, 한 시험책임자가 한 병원 또는 연계된 여러 병원에 있는 각자의 진료실에서 시험대상자를 모집하는 임상의 팀(시험담당자)을 대표할 수도 있다. 통계 모형에서 시험기관의 정의에 의문의 여지가 있을 때에는 언제나 임상시험계획서의 통계 부분(5.1항 참조)에서 해당 임상시험의 맥락에 맞게 이 용어를 명확히 정의하여야 한다(예: 시험책임자, 장소 또는 지역 기준). 대부분의 경우 시험기관은 시험책임자를 통해 만족스럽게 정의할 수 있으며, ICH E6가 이에 관한 지침을 제공한다.

In the simplest multicentre trial, each investigator will be responsible for the subjects recruited at one hospital, so that ‘centre’ is identified uniquely by either investigator or hospital. In many trials, however, the situation is more complex. One investigator may recruit subjects from several hospitals; one investigator may represent a team of clinicians (subinvestigators) who all recruit subjects from their own clinics at one hospital or at several associated hospitals. Whenever there is room for doubt about the definition of centre in a statistical model, the statistical section of the protocol (see Section 5.1) should clearly define the term (e.g. by investigator, location or region) in the context of the particular trial. In most instances centres can be satisfactorily defined through the investigators and ICH E6 provides relevant guidance in this respect.

의문이 있는 경우, 일차 변수의 측정과 치료의 영향에 작용하는 중요한 요인들에서 동질성을 달성하도록 시험기관을 정의하는 것을 목표로 하여야 한다. 분석에서 시험기관을 통합하는 규칙은 가능하면 임상시험계획서에 사전에 근거를 들어 명시하여야 하나, 어떤 경우든 이 방식에 관한 결정은 항상 치료에 대해 눈가림된 상태에서, 예를 들어 눈가림 검토 시점에 내려야 한다.

In cases of doubt the aim should be to define centres so as to achieve homogeneity in the important factors affecting the measurements of the primary variables and the influence of the treatments. Any rules for combining centres in the analysis should be justified and specified prospectively in the protocol where possible, but in any case decisions concerning this approach should always be taken blind to treatment, for example at the time of the blind review.

치료 효과의 추정과 검정에 채택할 통계 모형을 임상시험계획서에 기술하여야 한다. 주 치료 효과는 먼저 시험기관 간 차이를 허용하되 치료-시험기관 상호작용 항은 포함하지 않는 모형을 사용하여 검토할 수 있다. 치료 효과가 시험기관 간에 동질적이라면, 모형에 상호작용 항을 일상적으로 포함하면 주효과 검정의 효율이 떨어진다. 치료 효과에 실제 이질성이 있는 경우에는 주 치료 효과의 해석에 논란이 있다.

The statistical model to be adopted for the estimation and testing of treatment effects should be described in the protocol. The main treatment effect may be investigated first using a model which allows for centre differences, but does not include a term for treatment-by-centre interaction. If the treatment effect is homogeneous across centres, the routine inclusion of interaction terms in the model reduces the efficiency of the test for the main effects. In the presence of true heterogeneity of treatment effects, the interpretation of the main treatment effect is controversial.

일부 임상시험, 예를 들어 시험기관당 시험대상자가 매우 적은 일부 대규모 사망률 임상시험에서는 시험기관이 임상적으로 중요한 영향을 나타낼 가능성이 낮으므로 시험기관이 일차 또는 이차 변수에 어떤 영향을 미칠 것으로 예상할 이유가 없을 수 있다. 다른 임상시험에서는 시험기관당 시험대상자 수가 제한적이어서 통계 모형에 시험기관 효과를 포함하는 것이 비현실적이라는 점을 처음부터 인식할 수 있다. 이러한 경우 모형에 시험기관 항을 포함하는 것은 적절하지 않으며, 이 상황에서는 무작위배정을 시험기관별로 층화할 필요도 없다.

In some trials, for example some large mortality trials with very few subjects per centre, there may be no reason to expect the centres to have any influence on the primary or secondary variables because they are unlikely to represent influences of clinical importance. In other trials it may be recognised from the start that the limited numbers of subjects per centre will make it impracticable to include the centre effects in the statistical model. In these cases it is not appropriate to include a term for centre in the model, and it is not necessary to stratify the randomisation by centre in this situation.

시험기관당 시험대상자 수가 상당한 임상시험에서 긍정적인 치료 효과가 확인되면, 이는 결론의 일반화 가능성에 영향을 줄 수 있으므로 일반적으로 시험기관 간 치료 효과의 이질성을 탐색하여야 한다. 현저한 이질성은 개별 시험기관 결과의 그래프 표시나 치료-시험기관 상호작용의 유의성 검정과 같은 분석적 방법으로 확인할 수 있다. 이러한 통계적 유의성 검정을 사용할 때에는, 치료의 주효과를 검출하도록 설계된 임상시험에서는 이 검정의 검정력이 일반적으로 낮다는 점을 인식하는 것이 중요하다.

If positive treatment effects are found in a trial with appreciable numbers of subjects per centre, there should generally be an exploration of the heterogeneity of treatment effects across centres, as this may affect the generalisability of the conclusions. Marked heterogeneity may be identified by graphical display of the results of individual centres or by analytical methods, such as a significance test of the treatment-by-centre interaction. When using such a statistical significance test, it is important to recognise that this generally has low power in a trial designed to detect the main effect of treatment.

치료 효과의 이질성이 발견되면 이를 신중하게 해석하여야 하며, 임상시험 관리의 다른 특성이나 시험대상자 특성의 관점에서 설명을 찾기 위해 적극적으로 노력하여야 한다. 그러한 설명은 대개 적절한 추가 분석과 해석을 시사한다. 설명이 없는 경우, 예를 들어 현저한 양적 상호작용(용어 해설 참조)으로 입증되는 치료 효과의 이질성은 치료 효과 추정값의 강건성을 입증하기 위해 시험기관에 서로 다른 가중치를 부여한 대안적 치료 효과 추정값이 필요할 수 있음을 의미한다. 현저한 질적 상호작용(용어 해설 참조)으로 특징지어지는 이질성의 근거를 이해하는 것은 더욱 중요하며, 설명을 찾지 못하면 치료 효과를 신뢰성 있게 예측하기 전에 추가 임상시험이 필요할 수 있다.

If heterogeneity of treatment effects is found, this should be interpreted with care and vigorous attempts should be made to find an explanation in terms of other features of trial management or subject characteristics. Such an explanation will usually suggest appropriate further analysis and interpretation. In the absence of an explanation, heterogeneity of treatment effect as evidenced, for example, by marked quantitative interactions (see Glossary) implies that alternative estimates of the treatment effect may be required, giving different weights to the centres, in order to substantiate the robustness of the estimates of treatment effect. It is even more important to understand the basis of any heterogeneity characterised by marked qualitative interactions (see Glossary), and failure to find an explanation may necessitate further clinical trials before the treatment effect can be reliably predicted.

지금까지의 다기관 임상시험에 관한 논의는 고정 효과 모형의 사용을 전제로 하였다. 치료 효과의 이질성을 탐색하기 위해 혼합 모형을 사용할 수도 있다. 이 모형은 시험기관 효과와 치료-시험기관 효과를 무작위 효과로 간주하며, 시험기관 수가 많을 때 특히 적합하다.

Up to this point the discussion of multicentre trials has been based on the use of fixed effect models. Mixed models may also be used to explore the heterogeneity of the treatment effect. These models consider centre and treatment-by-centre effects to be random, and are especially relevant when the number of sites is large.

과학적으로 유효성은 위약대조 시험에서 위약 대비 우월성을 입증하거나, 활성대조 치료 대비 우월성을 보이거나, 용량-반응 관계를 입증함으로써 가장 설득력 있게 확립된다. 이러한 유형의 시험을 '우월성' 시험이라 한다(용어 해설 참조). 이 가이드라인에서는 달리 명시하지 않는 한 일반적으로 우월성 시험을 전제로 한다.

Scientifically, efficacy is most convincingly established by demonstrating superiority to placebo in a placebo-controlled trial, by showing superiority to an active control treatment or by demonstrating a dose-response relationship. This type of trial is referred to as a ‘superiority’ trial (see Glossary). Generally in this guidance superiority trials are assumed, unless it is explicitly stated otherwise.

중대한 질환의 경우, 우월성 시험으로 유효성이 입증된 치료법이 있으면 위약대조 시험은 비윤리적인 것으로 여겨질 수 있다. 그 경우에는 활성 치료를 대조로 과학적으로 타당하게 사용하는 것을 고려하여야 한다. 위약대조와 활성대조 중 어느 것이 적절한지는 시험마다 개별적으로 고려하여야 한다.

For serious illnesses, when a therapeutic treatment which has been shown to be efficacious by superiority trial(s) exists, a placebo-controlled trial may be considered unethical. In that case the scientifically sound use of an active treatment as a control should be considered. The appropriateness of placebo control vs. active control should be considered on a trial by trial basis.

경우에 따라서는 우월성을 입증하려는 목적 없이 임상시험용 의약품을 기준 치료와 비교한다. 이러한 유형의 시험은 목적에 따라 크게 두 범주로 나뉘는데, 하나는 '동등성' 시험(용어 해설 참조)이고 다른 하나는 '비열등성' 시험(용어 해설 참조)이다.

In some cases, an investigational product is compared to a reference treatment without the objective of showing superiority. This type of trial is divided into two major categories according to its objective; one is an 'equivalence' trial (see Glossary) and the other is a 'non-inferiority' trial (see Glossary).

생물학적 동등성 시험은 전자의 범주에 속한다. 일부 상황에서는 다른 규제상의 이유로 임상적 동등성 시험을 수행하기도 하는데, 예를 들어 화합물이 흡수되지 않아 혈류에 존재하지 않는 경우 제네릭 제품이 시판 제품과 임상적으로 동등함을 입증하는 경우이다.

Bioequivalence trials fall into the former category. In some situations, clinical equivalence trials are also undertaken for other regulatory reasons such as demonstrating the clinical equivalence of a generic product to the marketed product when the compound is not absorbed and therefore not present in the blood stream.

많은 활성대조 시험은 임상시험용 의약품의 유효성이 활성 비교약보다 못하지 않음을 보이도록 설계되므로 후자의 범주에 속한다. 또 다른 가능성은 임상시험용 의약품의 여러 용량을 표준 약물의 권장 용량 또는 여러 용량과 비교하는 시험이다. 이 설계의 목적은 임상시험용 의약품의 용량-반응 관계를 보이는 동시에 임상시험용 의약품을 활성대조와 비교하는 것이다.

Many active control trials are designed to show that the efficacy of an investigational product is no worse than that of the active comparator, and hence fall into the latter category. Another possibility is a trial in which multiple doses of the investigational drug are compared with the recommended dose or multiple doses of the standard drug. The purpose of this design is simultaneously to show a dose-response relationship for the investigational product and to compare the investigational product with the active control.

활성대조 동등성 또는 비열등성 시험에 위약을 포함하여 한 시험에서 여러 목표를 추구할 수도 있다. 예를 들어 위약 대비 우월성을 확립하여 시험 설계의 타당성을 확인하는 동시에, 활성 비교약과 유효성 및 안전성이 얼마나 유사한지를 평가할 수 있다. 위약을 포함하지 않거나 신약의 여러 용량을 사용하지 않는 활성대조 동등성(또는 비열등성) 시험의 사용에는 잘 알려진 어려움이 있다. 이는 (우월성 시험과 달리) 내적 타당성을 측정할 수단이 본질적으로 없다는 점과 관련되며, 따라서 외적 타당성 확인이 필요하게 된다. 동등성(또는 비열등성) 시험은 본질적으로 보수적이지 않으므로, 시험의 설계 또는 수행상의 많은 결함이 결과를 동등하다는 결론 쪽으로 치우치게 하는 경향이 있다.

Active control equivalence or non-inferiority trials may also incorporate a placebo, thus pursuing multiple goals in one trial; for example, they may establish superiority to placebo and hence validate the trial design and simultaneously evaluate the degree of similarity of efficacy and safety to the active comparator. There are well known difficulties associated with the use of the active control equivalence (or non-inferiority) trials that do not incorporate a placebo or do not use multiple doses of the new drug. These relate to the implicit lack of any measure of internal validity (in contrast to superiority trials), thus making external validation necessary. The equivalence (or non-inferiority) trial is not conservative in nature, so that many flaws in the design or conduct of the trial will tend to bias the results towards a conclusion of equivalence.

이러한 이유로, 이러한 시험의 설계 특성에는 특별한 주의를 기울여야 하며 그 수행에도 특별한 관리가 필요하다. 예를 들어, 선정기준 위반, 순응 불량, 중도탈락, 추적 소실, 결측 자료 및 기타 계획서 이탈의 발생을 최소화하고, 이들이 이후 분석에 미치는 영향도 최소화하는 것이 특히 중요하다.

For these reasons, the design features of such trials should receive special attention and their conduct needs special care. For example, it is especially important to minimise the incidence of violations of the entry criteria, non-compliance, withdrawals, losses to follow-up, missing data and other deviations from the protocol, and also to minimise their impact on the subsequent analyses.

활성 비교약은 신중하게 선택하여야 한다. 적절한 활성 비교약의 예로는 해당 적응증에서의 유효성이 잘 설계되고 잘 문서화된 우월성 시험으로 명확히 확립되고 정량화되었으며, 계획 중인 활성대조 시험에서도 유사한 유효성을 보일 것으로 신뢰성 있게 기대할 수 있는 널리 사용되는 치료법을 들 수 있다. 이를 위해, 새 시험은 새 시험과 관련된 의학적 또는 통계적 실무의 발전을 고려하면서, 활성 비교약이 임상적으로 의미 있는 유효성을 명확히 입증했던 이전 우월성 시험과 동일한 주요 설계 특성(일차 변수, 활성 비교약의 용량, 적격성 기준 등)을 갖추어야 한다.

Active comparators should be chosen with care. An example of a suitable active comparator would be a widely used therapy whose efficacy in the relevant indication has been clearly established and quantified in well designed and well documented superiority trial(s) and which can be reliably expected to exhibit similar efficacy in the contemplated active control trial. To this end, the new trial should have the same important design features (primary variables, the dose of the active comparator, eligibility criteria, etc.) as the previously conducted superiority trials in which the active comparator clearly demonstrated clinically relevant efficacy, taking into account advances in medical or statistical practice relevant to the new trial.

동등성 또는 비열등성을 입증하도록 설계된 시험의 계획서에는 이것이 그 시험의 명시적 의도라는 점을 분명히 기술하는 것이 매우 중요하다. 동등성 한계는 계획서에 명시하여야 한다. 이 한계는 임상적으로 허용 가능하다고 판단할 수 있는 가장 큰 차이이며, 활성 비교약의 우월성 시험에서 관찰된 차이보다 작아야 한다. 활성대조 동등성 시험에는 상한과 하한 동등성 한계가 모두 필요한 반면, 활성대조 비열등성 시험에는 하한만 필요하다. 동등성 한계의 선택은 임상적으로 정당화되어야 한다.

It is vital that the protocol of a trial designed to demonstrate equivalence or non-inferiority contain a clear statement that this is its explicit intention. An equivalence margin should be specified in the protocol; this margin is the largest difference that can be judged as being clinically acceptable and should be smaller than differences observed in superiority trials of the active comparator. For the active control equivalence trial, both the upper and the lower equivalence margins are needed, while only the lower margin is needed for the active control non-inferiority trial. The choice of equivalence margins should be justified clinically.

통계 분석은 일반적으로 신뢰구간의 사용에 기초한다(5.5항 참조). 동등성 시험에는 양측 신뢰구간을 사용하여야 한다. 신뢰구간 전체가 동등성 한계 안에 들어올 때 동등하다고 추론한다. 운용상으로 이는, 치료 차이가 동등성 한계 밖에 있다는 (복합) 귀무가설과 치료 차이가 한계 안에 있다는 (복합) 대립가설을 검정하기 위해 두 개의 동시 단측검정을 사용하는 방법과 동등하다. 두 귀무가설은 서로 겹치지 않으므로 제1종 오류가 적절히 통제된다. 비열등성 시험에는 단측 구간을 사용하여야 한다. 신뢰구간 접근법에는 이에 대응하는 단측 가설검정이 있으며, 이는 치료 차이(임상시험용 의약품 빼기 대조)가 하한 동등성 한계와 같다는 귀무가설과 치료 차이가 하한 동등성 한계보다 크다는 대립가설을 검정한다.

Statistical analysis is generally based on the use of confidence intervals (see Section 5.5). For equivalence trials, two-sided confidence intervals should be used. Equivalence is inferred when the entire confidence interval falls within the equivalence margins. Operationally, this is equivalent to the method of using two simultaneous one-sided tests to test the (composite) null hypothesis that the treatment difference is outside the equivalence margins versus the (composite) alternative hypothesis that the treatment difference is within the margins. Because the two null hypotheses are disjoint, the type I error is appropriately controlled. For non-inferiority trials a one-sided interval should be used. The confidence interval approach has a one-sided hypothesis test counterpart for testing the null hypothesis that the treatment difference (investigational product minus control) is equal to the lower equivalence margin versus the alternative that the treatment difference is greater than the lower equivalence margin.

제1종 오류의 선택은 단측 또는 양측 절차의 사용과는 별개로 고려하여야 한다. 표본 크기 계산은 이러한 방법에 기초하여야 한다(3.5항 참조).

The choice of type I error should be a consideration separate from the use of a one-sided or two-sided procedure. Sample size calculations should be based on these methods (see Section 3.5).

임상시험용 의약품과 활성 비교약 사이에 차이가 없다는 귀무가설에 대한 검정 결과가 유의하지 않다는 것을 근거로 동등성 또는 비열등성을 결론짓는 것은 부적절하다.

Concluding equivalence or non-inferiority based on observing a non-significant test result of the null hypothesis that there is no difference between the investigational product and the active comparator is inappropriate.

분석군 선택에도 특별한 문제가 있다. 치료군 또는 비교군에서 철회하거나 중도탈락하는 시험대상자는 반응이 없는 경향이 있으므로, 최대분석군(용어 해설 참조)을 사용한 결과는 동등성을 입증하는 쪽으로 치우칠 수 있다(5.2.3항 참조).

There are also special issues in the choice of analysis sets. Subjects who withdraw or dropout of the treatment group or the comparator group will tend to have a lack of response, and hence the results of using the full analysis set (see Glossary) may be biased toward demonstrating equivalence (see Section 5.2.3).

새 임상시험용 의약품의 용량과 반응이 어떻게 관련되는지는 개발의 모든 단계에서 다양한 접근법으로 답을 얻을 수 있는 질문이다(ICH E4 참조). 용량-반응 시험은 여러 목적에 쓰일 수 있으며, 그중 특히 중요한 것은 다음과 같다: 유효성 확인, 용량-반응 곡선의 형태와 위치 탐색, 적절한 시작 용량의 추정, 개별 용량 조절을 위한 최적 전략의 확인, 그 이상에서는 추가적인 유익성이 나타날 가능성이 낮은 최대 용량의 결정. 이러한 목적은 시험 중인 여러 용량에서 수집한 자료를 사용하여 다루어야 하며, 적절한 경우에는 위약(0 용량)을 포함한다. 이를 위해 신뢰구간의 구성과 그래프 방법의 사용을 포함하여 용량과 반응의 관계를 추정하는 절차를 적용하는 것은 통계적 검정의 사용만큼 중요하다.

How response is related to the dose of a new investigational product is a question to which answers may be obtained in all phases of development, and by a variety of approaches (see ICH E4). Dose-response trials may serve a number of objectives, amongst which the following are of particular importance: the confirmation of efficacy; the investigation of the shape and location of the dose-response curve; the estimation of an appropriate starting dose; the identification of optimal strategies for individual dose adjustments; the determination of a maximal dose beyond which additional benefit would be unlikely to occur. These objectives should be addressed using the data collected at a number of doses under investigation, including a placebo (zero dose) wherever appropriate. For this purpose the application of procedures to estimate the relationship between dose and response, including the construction of confidence intervals and the use of graphical methods, is as important as the use of statistical tests.

사용하는 가설검정은 용량의 자연적 순서 또는 용량-반응 곡선의 형태에 관한 특정 질문(예: 단조성)에 맞추어 조정해야 할 수 있다. 계획된 통계 절차의 세부 사항은 계획서에 기술하여야 한다.

The hypothesis tests that are used may need to be tailored to the natural ordering of doses or to particular questions regarding the shape of the dose-response curve (e.g. monotonicity). The details of the planned statistical procedures should be given in the protocol.

집단순차설계는 중간분석의 수행을 용이하게 하기 위해 사용한다(4.5항 및 용어 해설 참조). 집단순차설계가 중간분석을 허용하는 유일한 수용 가능한 설계 유형은 아니지만, 각 시험대상자의 자료가 확보되는 대로 연속적으로 평가하는 것보다 시험 중 주기적 간격으로 묶인 시험대상자 결과를 평가하는 것이 더 실용적이므로 가장 흔히 적용된다. 통계적 방법은 치료 결과 및 시험대상자의 치료 배정에 관한 정보를 이용할 수 있게 되기 전(즉, 눈가림 해제 전, 4.5항 참조)에 완전히 명시하여야 한다. 집단순차설계에서 나온 자료의 중간분석을 검토하거나 수행하기 위해 독립적 자료모니터링위원회(용어 해설 참조)를 활용할 수 있다(4.6항 참조).

Group sequential designs are used to facilitate the conduct of interim analysis (see section 4.5 and Glossary). While group sequential designs are not the only acceptable types of designs permitting interim analysis, they are the most commonly applied because it is more practicable to assess grouped subject outcomes at periodic intervals during the trial than on a continuous basis as data from each subject become available. The statistical methods should be fully specified in advance of the availability of information on treatment outcomes and subject treatment assignments (i.e. blind breaking, see Section 4.5). An Independent Data Monitoring Committee (see Glossary) may be used to review or to conduct the interim analysis of data arising from a group sequential design (see Section 4.6).

이 설계는 사망 또는 주요 비치명적 평가변수에 대한 대규모 장기 시험에서 가장 널리, 성공적으로 사용되어 왔지만, 다른 상황에서도 그 사용이 늘고 있다. 특히, 모든 시험에서 안전성을 모니터링하여야 한다는 점이 인정되므로, 안전성상의 이유로 인한 조기 중단을 다루는 공식 절차의 필요성을 항상 고려하여야 한다.

While the design has been most widely and successfully used in large, long-term trials of mortality or major non-fatal endpoints, its use is growing in other circumstances. In particular, it is recognised that safety must be monitored in all trials and therefore the need for formal procedures to cover early stopping for safety reasons should always be considered.

임상시험의 시험대상자 수는 다루는 질문에 신뢰할 수 있는 답을 제공할 만큼 항상 충분히 커야 한다. 이 수는 보통 시험의 일차 목적에 따라 결정된다. 표본 크기를 다른 근거로 결정하는 경우에는 이를 명확히 밝히고 정당화하여야 한다. 예를 들어, 안전성 관련 질문이나 요건 또는 중요한 이차 목적에 근거하여 규모를 정한 시험은 일차 유효성 질문에 근거하여 규모를 정한 시험보다 더 많은 시험대상자가 필요할 수 있다(예: ICH E1a 참조).

The number of subjects in a clinical trial should always be large enough to provide a reliable answer to the questions addressed. This number is usually determined by the primary objective of the trial. If the sample size is determined on some other basis, then this should be made clear and justified. For example, a trial sized on the basis of safety questions or requirements or important secondary objectives may need larger numbers of subjects than a trial sized on the basis of the primary efficacy question (see, for example, ICH E1a).

적절한 표본 크기를 결정하는 통상적인 방법을 사용할 때에는 다음 항목을 명시하여야 한다: 일차 변수, 검정통계량, 귀무가설, 선택한 용량에서의 대립('작업') 가설(선택한 용량과 시험대상자 집단에서 검출하거나 기각할 치료 차이에 대한 고려를 포함), 귀무가설을 잘못 기각할 확률(제1종 오류), 귀무가설을 잘못 기각하지 못할 확률(제2종 오류), 그리고 치료 중단 및 계획서 위반을 다루는 접근법. 일부 경우에는 검정력 평가에서 사건 발생률이 주된 관심사이며, 필요한 사건 수로부터 시험의 최종 표본 크기를 외삽하기 위한 가정을 세워야 한다.

Using the usual method for determining the appropriate sample size, the following items should be specified: a primary variable, the test statistic, the null hypothesis, the alternative ('working') hypothesis at the chosen dose(s) (embodying consideration of the treatment difference to be detected or rejected at the dose and in the subject population selected), the probability of erroneously rejecting the null hypothesis (the type I error), and the probability of erroneously failing to reject the null hypothesis (the type II error), as well as the approach to dealing with treatment withdrawals and protocol violations. In some instances, the event rate is of primary interest for evaluating power, and assumptions should be made to extrapolate from the required number of events to the eventual sample size for the trial.

표본 크기를 계산하는 방법은 계산에 사용한 모든 양(분산, 평균값, 반응률, 사건 발생률, 검출할 차이 등)의 추정값과 함께 계획서에 기술하여야 한다. 이러한 추정값의 근거도 제시하여야 한다. 이러한 가정에서 다양하게 벗어날 때 표본 크기 추정값이 얼마나 민감한지 조사하는 것이 중요하며, 가정에서 벗어나는 합리적 범위에 적합한 표본 크기의 범위를 제시하면 이를 용이하게 할 수 있다. 확증적 시험에서 가정은 일반적으로 공개된 자료 또는 이전 시험의 결과에 근거하여야 한다. 검출할 치료 차이는 환자 관리에서 임상적 의미가 있는 최소 효과에 대한 판단에 근거하거나, 새 치료의 예상 효과가 이보다 큰 경우에는 그 예상 효과에 대한 판단에 근거할 수 있다.

The method by which the sample size is calculated should be given in the protocol, together with the estimates of any quantities used in the calculations (such as variances, mean values, response rates, event rates, difference to be detected). The basis of these estimates should also be given. It is important to investigate the sensitivity of the sample size estimate to a variety of deviations from these assumptions and this may be facilitated by providing a range of sample sizes appropriate for a reasonable range of deviations from assumptions. In confirmatory trials, assumptions should normally be based on published data or on the results of earlier trials. The treatment difference to be detected may be based on a judgement concerning the minimal effect which has clinical relevance in the management of patients or on a judgement concerning the anticipated effect of the new treatment, where this is larger.

관례적으로 제1종 오류의 확률은 5% 이하로 정하거나 다중성 고려로 필요해진 조정에 따라 정하며, 정확한 선택은 검정하는 가설의 사전 개연성과 결과의 기대 영향에 따라 달라질 수 있다. 제2종 오류의 확률은 관례적으로 10%~20%로 정하며, 특히 반복하기 어렵거나 불가능한 시험의 경우 이 수치를 가능한 한 낮게 유지하는 것이 의뢰자에게 이익이 된다. 경우에 따라서는 제1종 및 제2종 오류의 관례적 수준과 다른 값이 수용 가능하거나 오히려 바람직할 수도 있다.

Conventionally the probability of type I error is set at 5% or less or as dictated by any adjustments made necessary for multiplicity considerations; the precise choice may be influenced by the prior plausibility of the hypothesis under test and the desired impact of the results. The probability of type II error is conventionally set at 10% to 20%; it is in the sponsor’s interest to keep this figure as low as feasible especially in the case of trials that are difficult or impossible to repeat. Alternative values to the conventional levels of type I and type II error may be acceptable or even preferable in some cases.

표본 크기 계산은 일차 분석에 필요한 시험대상자 수를 기준으로 하여야 한다. 이것이 '최대분석군'이면, 효과 크기의 추정값을 계획서 순응군(용어 해설 참조)에 비해 줄여야 할 수 있다. 이는 치료를 중단했거나 순응도가 낮은 환자의 자료가 포함되어 치료 효과가 희석되는 것을 감안하기 위해서이다. 변동성에 관한 가정도 수정해야 할 수 있다.

Sample size calculations should refer to the number of subjects required for the primary analysis. If this is the 'full analysis set', estimates of the effect size may need to be reduced compared to the per protocol set (see Glossary). This is to allow for the dilution of the treatment effect arising from the inclusion of data from patients who have withdrawn from treatment or whose compliance is poor. The assumptions about variability may also need to be revised.

동등성 시험 또는 비열등성 시험(3.3.2항 참조)의 표본 크기는 일반적으로 치료 간 차이가 최대한 임상적으로 허용 가능한 차이 이내임을 보여주는 치료 차이의 신뢰구간을 얻는 것을 목표로 하여야 한다. 동등성 시험의 검정력을 참 차이 0에서 평가하는 경우, 참 차이가 0이 아니면 이 검정력을 달성하는 데 필요한 표본 크기가 과소추정된다. 비열등성 시험의 검정력을 차이 0에서 평가하는 경우, 임상시험용 의약품의 효과가 활성대조보다 작으면 그 검정력을 달성하는 데 필요한 표본 크기가 과소추정된다. '임상적으로 허용 가능한' 차이의 선택은 향후 환자에게 갖는 의미의 측면에서 정당화가 필요하며, 차이가 존재함을 확립하도록 설계된 우월성 시험과 관련하여 위에서 언급한 '임상적으로 의미 있는' 차이보다 작을 수 있다.

The sample size of an equivalence trial or a non-inferiority trial (see Section 3.3.2) should normally be based on the objective of obtaining a confidence interval for the treatment difference that shows that the treatments differ at most by a clinically acceptable difference. When the power of an equivalence trial is assessed at a true difference of zero, then the sample size necessary to achieve this power is underestimated if the true difference is not zero. When the power of a non-inferiority trial is assessed at a zero difference, then the sample size needed to achieve that power will be underestimated if the effect of the investigational product is less than that of the active control. The choice of a 'clinically acceptable’ difference needs justification with respect to its meaning for future patients, and may be smaller than the 'clinically relevant' difference referred to above in the context of superiority trials designed to establish that a difference exists.

집단순차 시험의 정확한 표본 크기는 선택한 중단 지침 및 참 치료 차이와 결합된 우연의 작용에 따라 달라지므로 미리 고정할 수 없다. 중단 지침을 설계할 때에는 그에 따른 표본 크기의 분포를 고려하여야 하며, 이는 보통 기대 표본 크기와 최대 표본 크기로 나타난다.

The exact sample size in a group sequential trial cannot be fixed in advance because it depends upon the play of chance in combination with the chosen stopping guideline and the true treatment difference. The design of the stopping guideline should take into account the consequent distribution of the sample size, usually embodied in the expected and maximum sample sizes.

사건 발생률이 예상보다 낮거나 변동성이 예상보다 큰 경우, 자료의 눈가림을 해제하거나 치료 비교를 하지 않고 표본 크기를 재추정하는 방법을 이용할 수 있다(4.4항 참조).

When event rates are lower than anticipated or variability is larger than expected, methods for sample size re-estimation are available without unblinding data or making treatment comparisons (see Section 4.4).

자료의 수집과 시험책임자로부터 의뢰자로의 자료 전송은 종이 증례기록서, 원격 실시기관 모니터링 시스템, 의료용 컴퓨터 시스템 및 전자 전송을 포함한 다양한 매체를 통해 이루어질 수 있다. 어떤 자료 수집 도구를 사용하든, 수집하는 정보의 형식과 내용은 계획서에 완전히 부합하여야 하며 임상시험 수행 전에 확립되어야 한다. 이는 계획서 준수를 확인하거나 중요한 계획서 이탈을 파악하는 데 필요한 맥락 정보(투여 대비 평가 시점 등)를 포함하여, 계획된 분석을 수행하는 데 필요한 자료에 초점을 맞추어야 한다. '결측값'은 '값 0' 또는 '특성 없음'과 구별할 수 있어야 한다.

The collection of data and transfer of data from the investigator to the sponsor can take place through a variety of media, including paper case record forms, remote site monitoring systems, medical computer systems and electronic transfer. Whatever data capture instrument is used, the form and content of the information collected should be in full accordance with the protocol and should be established in advance of the conduct of the clinical trial. It should focus on the data necessary to implement the planned analysis, including the context information (such as timing assessments relative to dosing) necessary to confirm protocol compliance or identify important protocol deviations. ‘Missing values’ should be distinguishable from the ‘value zero’ or ‘characteristic absent’.

자료 수집부터 데이터베이스 확정에 이르는 과정은 GCP(의약품 임상시험 관리기준)에 따라 수행하여야 한다(ICH E6 5항 참조). 특히, 품질이 확보된 데이터베이스를 제공하고 계획된 분석의 수행을 통해 시험 목적을 달성하려면 자료를 기록하고 오류와 누락을 바로잡는 시의적절하고 신뢰할 수 있는 절차가 필요하다.

The process of data capture through to database finalisation should be carried out in accordance with GCP (see ICH E6, Section 5). Specifically, timely and reliable processes for recording data and rectifying errors and omissions are necessary to ensure delivery of a quality database and the achievement of the trial objectives through the implementation of the planned analysis.

계획서에 따른 임상시험의 신중한 수행은 결과의 신뢰성에 큰 영향을 미친다(ICH E6 참조). 신중한 모니터링은 어려움을 조기에 발견하고 그 발생 또는 재발을 최소화할 수 있게 한다.

Careful conduct of a clinical trial according to the protocol has a major impact on the credibility of the results (see ICH E6). Careful monitoring can ensure that difficulties are noticed early and their occurrence or recurrence minimised.

제약업계가 의뢰하는 확증적 임상시험에는 일반적으로 서로 다른 두 가지 유형의 모니터링이 있다. 한 유형의 모니터링은 시험의 품질 감독에 관한 것이고, 다른 유형은 치료 비교를 위해 눈가림을 해제하는 것(즉, 중간분석)이다. 두 유형의 시험 모니터링은 담당 인력의 책임이 다를 뿐 아니라 접근하는 시험 자료와 정보의 유형도 다르므로, 잠재적인 통계적·운영상 비뚤림을 통제하는 데 서로 다른 원칙이 적용된다.

There are two distinct types of monitoring that generally characterise confirmatory clinical trials sponsored by the pharmaceutical industry. One type of monitoring concerns the oversight of the quality of the trial, while the other type involves breaking the blind to make treatment comparisons (i.e. interim analysis). Both types of trial monitoring, in addition to entailing different staff responsibilities, involve access to different types of trial data and information, and thus different principles apply for the control of potential statistical and operational bias.

시험의 품질을 감독하기 위한 시험 모니터링의 점검 사항에는 계획서 준수 여부, 축적되는 자료의 수용 가능성, 계획된 모집 목표의 달성, 설계 가정의 적절성, 환자를 시험에 유지하는 데의 성공 등이 포함될 수 있다(4.2~4.4항 참조). 이 유형의 모니터링은 치료 효과 비교 정보에 대한 접근이나 자료의 눈가림 해제를 필요로 하지 않으므로 제1종 오류에 영향을 미치지 않는다. 이 목적의 시험 모니터링은 의뢰자의 책임이며(ICH E6 참조), 의뢰자 또는 의뢰자가 선정한 독립적 집단이 수행할 수 있다. 이 유형의 모니터링 기간은 보통 시험기관 선정으로 시작하여 마지막 시험대상자 자료의 수집 및 정제로 끝난다.

For the purpose of overseeing the quality of the trial the checks involved in trial monitoring may include whether the protocol is being followed, the acceptability of data being accrued, the success of planned accrual targets, the appropriateness of the design assumptions, success in keeping patients in the trials, etc. (see Sections 4.2 to 4.4). This type of monitoring does not require access to information on comparative treatment effects, nor unblinding of data and therefore has no impact on type I error. The monitoring of a trial for this purpose is the responsibility of the sponsor (see ICH E6) and can be carried out by the sponsor or an independent group selected by the sponsor. The period for this type of monitoring usually starts with the selection of the trial sites and ends with the collection and cleaning of the last subject’s data.

다른 유형의 시험 모니터링(중간분석)은 축적되는 치료 비교 결과를 다룬다. 중간분석에는 치료군 배정(실제 치료 배정 또는 군 배정 식별)과 치료군 간 비교 요약 정보에 대한 눈가림 해제(즉, 코드 해제) 접근이 필요하다. 따라서 특정 유형의 비뚤림을 방지하기 위해 계획서(또는 첫 분석 전의 적절한 변경계획서)에 중간분석에 대한 통계 계획이 포함되어야 한다. 이는 4.5항 및 4.6항에서 논의한다.

The other type of trial monitoring (interim analysis) involves the accruing of comparative treatment results. Interim analysis requires unblinded (i.e. key breaking) access to treatment group assignment (actual treatment assignment or identification of group assignment) and comparative treatment group summary information. This necessitates that the protocol (or appropriate amendments prior to a first analysis) contains statistical plans for the interim analysis to prevent certain types of bias. This is discussed in Sections 4.5 & 4.6.

선정 및 제외 기준은 계획서에 명시된 대로 시험대상자 모집 기간 내내 일정하게 유지되어야 한다. 예를 들어 장기 시험에서 시험 외부 또는 중간분석으로부터 축적된 의학적 지식이 선정기준의 변경을 시사하는 경우처럼, 변경이 때때로 적절할 수 있다. 모니터링 인력이 선정기준 위반이 반복적으로 발생하고 있거나 모집률이 심각하게 낮은 원인이 지나치게 제한적인 기준에 있음을 발견하여 변경이 이루어질 수도 있다. 변경은 눈가림을 해제하지 않고 이루어져야 하며, 항상 계획서 변경으로 기술되어야 하고, 그 변경계획서에는 서로 다른 사건 발생률에 따른 표본 크기 조정과 같은 통계적 결과나, 변경된 선정/제외 기준에 따른 층화 분석과 같은 계획된 분석의 수정을 포함하여야 한다.

Inclusion and exclusion criteria should remain constant, as specified in the protocol, throughout the period of subject recruitment. Changes may occasionally be appropriate, for example, in long term trials, where growing medical knowledge either from outside the trial or from interim analyses may suggest a change of entry criteria. Changes may also result from the discovery by monitoring staff that regular violations of the entry criteria are occurring, or that seriously low recruitment rates are due to over-restrictive criteria. Changes should be made without breaking the blind and should always be described by a protocol amendment which should cover any statistical consequences, such as sample size adjustments arising from different event rates, or modifications to the planned analysis, such as stratifying the analysis according to modified inclusion/exclusion criteria.

시험대상자 모집 기간이 긴 시험에서는 모집률을 모니터링하여야 하며, 모집률이 예상 수준보다 상당히 낮으면 시험의 검정력을 보호하고 선택적 등록 및 기타 품질 측면에 대한 우려를 완화하기 위해 그 원인을 파악하고 시정 조치를 취하여야 한다. 다기관 시험에서는 이러한 고려사항이 개별 기관에 적용된다.

In trials with a long time-scale for the accrual of subjects, the rate of accrual should be monitored and, if it falls appreciably below the projected level, the reasons should be identified and remedial actions taken in order to protect the power of the trial and alleviate concerns about selective entry and other aspects of quality. In a multicentre trial these considerations apply to the individual centres.

장기 시험에서는 보통 원래 설계와 표본 크기 계산의 기초가 된 가정을 점검할 기회가 있다. 이는 시험 사양이 예비적이거나 불확실한 정보에 근거하여 정해진 경우 특히 중요할 수 있다. 눈가림된 자료에 대해 수행한 중간 점검에서 전체 반응 분산, 사건 발생률 또는 생존 경험이 예상과 다르다는 것이 드러날 수 있다. 이 경우 적절히 수정한 가정을 사용하여 수정된 표본 크기를 계산할 수 있으며, 이는 계획서 변경과 임상시험 결과보고서에 정당화하고 문서화하여야 한다. 눈가림을 유지하기 위해 취한 조치와, 제1종 오류 및 신뢰구간 폭에 미치는 영향이 있다면 그 영향을 설명하여야 한다. 표본 크기 재추정의 잠재적 필요성은 가능한 한 계획서에서 미리 예상하여야 한다(3.5항 참조).

In long term trials there will usually be an opportunity to check the assumptions which underlay the original design and sample size calculations. This may be particularly important if the trial specifications have been made on preliminary and/or uncertain information. An interim check conducted on the blinded data may reveal that overall response variances, event rates or survival experience are not as anticipated. A revised sample size may then be calculated using suitably modified assumptions, and should be justified and documented in a protocol amendment and in the clinical study report. The steps taken to preserve blindness and the consequences, if any, for the type I error and the width of confidence intervals should be explained. The potential need for re-estimation of the sample size should be envisaged in the protocol whenever possible (see Section 3.5).

중간분석이란 시험이 공식적으로 완료되기 전 어느 시점에서든 유효성 또는 안전성에 관하여 치료군을 비교하려는 모든 분석을 말한다. 이러한 비교의 횟수, 방법 및 결과는 시험의 해석에 영향을 미치므로, 모든 중간분석은 사전에 신중하게 계획하고 계획서에 기술하여야 한다. 특수한 상황에서는 시험 시작 시 정의되지 않은 중간분석이 필요할 수 있다. 이러한 경우, 중간분석을 기술하는 계획서 변경은 치료 비교 자료에 대한 눈가림 해제 접근 전에 완료되어야 한다. 시험의 종료 여부를 결정하려는 의도로 중간분석을 계획하는 경우, 이는 보통 통계적 모니터링 체계를 지침으로 사용하는 집단순차설계를 통해 이루어진다(3.4항 참조).

An interim analysis is any analysis intended to compare treatment arms with respect to efficacy or safety at any time prior to formal completion of a trial. Because the number, methods and consequences of these comparisons affect the interpretation of the trial, all interim analyses should be carefully planned in advance and described in the protocol. Special circumstances may dictate the need for an interim analysis that was not defined at the start of a trial. In these cases, a protocol amendment describing the interim analysis should be completed prior to unblinded access to treatment comparison data. When an interim analysis is planned with the intention of deciding whether or not to terminate a trial, this is usually accomplished by the use of a group sequential design which employs statistical monitoring schemes as guidelines (see Section 3.4).

이러한 중간분석의 목표는 시험 중인 치료의 우월성이 명확히 확립되었거나, 의미 있는 치료 차이를 입증할 가능성이 낮아졌거나, 허용할 수 없는 이상반응이 명백한 경우 시험을 조기에 중단하는 것이다. 일반적으로 유효성 모니터링 경계는 안전성 모니터링 경계보다 시험을 조기에 종료하는 데 더 많은 근거를 요구한다(즉, 더 보수적이다). 시험 설계와 모니터링 목적이 여러 평가변수를 포함하는 경우, 이러한 다중성 측면도 고려해야 할 수 있다.

The goal of such an interim analysis is to stop the trial early if the superiority of the treatment under study is clearly established, if the demonstration of a relevant treatment difference has become unlikely or if unacceptable adverse effects are apparent. Generally, boundaries for monitoring efficacy require more evidence to terminate a trial early (i.e. they are more conservative) than boundaries for monitoring safety. When the trial design and monitoring objective involve multiple endpoints then this aspect of multiplicity may also need to be taken into account.

계획서에는 중간분석 일정, 또는 적어도 그 일정을 정하는 데 적용될 고려사항(예: 유연한 알파 소비 함수 접근법을 사용하는 경우)을 기술하여야 하며, 추가 세부 사항은 첫 중간분석 시점 전에 계획서 변경으로 제시할 수 있다. 중단 지침과 그 특성은 계획서 또는 변경계획서에 명확히 기술하여야 한다. 조기 중단이 다른 중요한 변수의 분석에 미칠 수 있는 영향도 고려하여야 한다. 시험에 자료모니터링위원회(4.6항 참조)가 있는 경우, 이 자료는 그 위원회가 작성하거나 승인하여야 한다. 계획된 절차에서의 이탈은 항상 시험 결과를 무효화할 가능성을 지닌다. 시험을 변경해야 하는 경우, 그에 따른 통계 절차의 변경은 가능한 한 빨리 계획서 변경에 명시하여야 하며, 특히 그러한 변경이 분석과 추론에 미칠 수 있는 영향을 논의하여야 한다.

The protocol should describe the schedule of interim analyses, or at least the considerations which will govern its generation, for example if flexible alpha spending function approaches are to be employed; further details may be given in a protocol amendment before the time of the first interim analysis. The stopping guidelines and their properties should be clearly described in the protocol or amendments. The potential effects of early stopping on the analysis of other important variables should also be considered. This material should be written or approved by the Data Monitoring Committee (see Section 4.6), when the trial has one. Deviations from the planned procedure always bear the potential of invalidating the trial results. If it becomes necessary to make changes to the trial, any consequent changes to the statistical procedures should be specified in an amendment to the protocol at the earliest opportunity, especially discussing the impact on any analysis and inferences that such changes may cause.

선택한 절차는 항상 제1종 오류의 전체 확률이 통제되도록 보장하여야 한다.

The procedures selected should always ensure that the overall probability of type I error is controlled.

중간분석의 실행은 눈가림이 해제된 자료와 결과가 관련될 가능성이 있으므로 완전히 기밀로 유지되는 과정이어야 한다. 시험 수행에 관여하는 모든 인력은 이러한 분석 결과에 대해 눈가림 상태를 유지하여야 하는데, 시험에 대한 그들의 태도가 바뀌어 모집될 환자의 특성이 변하거나 치료 비교에 비뚤림이 생길 가능성이 있기 때문이다. 이 원칙은 중간분석 실행에 직접 관여하는 사람을 제외한 모든 시험책임자 측 인력과 의뢰자 소속 인력에게 적용할 수 있다. 시험책임자에게는 시험의 계속 또는 중단, 또는 시험 절차 수정 시행에 관한 결정만 알려야 한다.

The execution of an interim analysis should be a completely confidential process because unblinded data and results are potentially involved. All staff involved in the conduct of the trial should remain blind to the results of such analyses, because of the possibility that their attitudes to the trial will be modified and cause changes in the characteristics of patients to be recruited or biases in treatment comparisons. This principle may be applied to all investigator staff and to staff employed by the sponsor except for those who are directly involved in the execution of the interim analysis. Investigators should only be informed about the decision to continue or to discontinue the trial, or to implement modifications to trial procedures.

임상시험용 의약품의 유효성과 안전성을 뒷받침하려는 대부분의 임상시험은 계획된 표본 크기의 모집을 완전히 마칠 때까지 진행되어야 하며, 시험은 윤리적 이유가 있거나 검정력이 더 이상 수용 가능하지 않은 경우에만 조기 중단하여야 한다. 그러나 의약품 개발 계획상 다른 시험의 계획 등 다양한 이유로 의뢰자가 치료 비교 자료에 접근할 필요가 있다는 점은 인정된다. 또한 일부 시험만이 중대한 생명을 위협하는 결과나 사망을 연구하며, 이러한 시험은 윤리적 이유로 축적되는 치료 비교 효과의 순차적 모니터링이 필요할 수 있다는 점도 인정된다. 어느 상황이든, 발생할 수 있는 잠재적인 통계적·운영상 비뚤림에 대처하기 위해 치료 비교 자료에 대한 눈가림 해제 접근 전에 중간 통계분석 계획이 계획서 또는 변경계획서에 마련되어 있어야 한다.

Most clinical trials intended to support the efficacy and safety of an investigational product should proceed to full completion of planned sample size accrual; trials should be stopped early only for ethical reasons or if the power is no longer acceptable. However, it is recognised that drug development plans involve the need for sponsor access to comparative treatment data for a variety of reasons, such as planning other trials. It is also recognised that only a subset of trials will involve the study of serious life-threatening outcomes or mortality which may need sequential monitoring of accruing comparative treatment effects for ethical reasons. In either of these situations, plans for interim statistical analysis should be in place in the protocol or in protocol amendments prior to the unblinded access to comparative treatment data in order to deal with the potential statistical and operational bias that may be introduced.

임상시험용 의약품에 대한 많은 임상시험, 특히 공중보건상 중요성이 큰 시험에서는 유효성 및/또는 안전성 결과 비교를 모니터링하는 책임을 외부 독립 집단에 맡겨야 하며, 이 집단은 흔히 독립적 자료모니터링위원회(IDMC), 자료 및 안전성 모니터링 위원회 또는 자료모니터링위원회라고 불리고 그 책임은 명확히 기술되어야 한다.

For many clinical trials of investigational products, especially those that have major public health significance, the responsibility for monitoring comparisons of efficacy and/or safety outcomes should be assigned to an external independent group, often called an Independent Data Monitoring Committee (IDMC), a Data and Safety Monitoring Board or a Data Monitoring Committee whose responsibilities should be clearly described.

의뢰자가 유효성 또는 안전성 비교를 모니터링하는 역할을 맡아 눈가림이 해제된 비교 정보에 접근하는 경우, 시험의 완전성을 보호하고 정보 공유를 적절히 관리·제한하기 위해 특별한 주의를 기울여야 한다. 의뢰자는 내부 모니터링 위원회가 문서화된 표준작업지침서를 준수했으며 중간 결과 기록을 포함한 의사결정 회의록이 유지되고 있음을 보장하고 문서화하여야 한다.

When a sponsor assumes the role of monitoring efficacy or safety comparisons and therefore has access to unblinded comparative information, particular care should be taken to protect the integrity of the trial and to manage and limit appropriately the sharing of information. The sponsor should assure and document that the internal monitoring committee has complied with written standard operating procedures and that minutes of decision making meetings including records of interim results are maintained.

적절히 계획되지 않은 중간분석은 (시험 조기 중단의 결과를 수반하든 아니든) 시험 결과에 결함을 일으키고 도출된 결론에 대한 신뢰를 약화시킬 수 있다. 따라서 이러한 분석은 피하여야 한다. 계획되지 않은 중간분석을 수행한 경우, 임상시험 결과보고서에는 그 분석이 필요했던 이유와 눈가림을 해제해야 했던 정도를 설명하고, 발생한 비뚤림의 잠재적 크기와 결과 해석에 미친 영향에 대한 평가를 제시하여야 한다.

Any interim analysis that is not planned appropriately (with or without the consequences of stopping the trial early) may flaw the results of a trial and possibly weaken confidence in the conclusions drawn. Therefore, such analyses should be avoided. If unplanned interim analysis is conducted, the clinical study report should explain why it was necessary, the degree to which blindness had to be broken, provide an assessment of the potential magnitude of bias introduced, and the impact on the interpretation of the results.

(ICH E6 1.25항 및 5.52항 참조)

(see Sections 1.25 and 5.52 of ICH E6)

의뢰자는 임상시험의 진행 상황, 안전성 자료 및 핵심 유효성 변수를 주기적으로 평가하고 시험의 계속, 수정 또는 종료 여부를 의뢰자에게 권고하기 위해 IDMC를 설치할 수 있다. IDMC는 문서화된 운영 절차를 갖추고 중간 결과를 포함한 모든 회의 기록을 유지하여야 하며, 이 기록은 시험이 완료되었을 때 검토할 수 있어야 한다. IDMC의 독립성은 중요한 비교 정보의 공유를 통제하고, 시험 정보 접근으로 인한 부정적 영향으로부터 임상시험의 완전성을 보호하기 위한 것이다. IDMC는 임상시험심사위원회(IRB/IEC)와는 별개의 조직이며, 그 구성에는 통계학을 포함한 해당 분야에 정통한 임상시험 과학자가 포함되어야 한다.

An IDMC may be established by the sponsor to assess at intervals the progress of a clinical trial, safety data, and critical efficacy variables and recommend to the sponsor whether to continue, modify or terminate a trial. The IDMC should have written operating procedures and maintain records of all its meetings, including interim results; these should be available for review when the trial is complete. The independence of the IDMC is intended to control the sharing of important comparative information and to protect the integrity of the clinical trial from adverse impact resulting from access to trial information. The IDMC is a separate entity from an Institutional Review Board (IRB) or an Independent Ethics Committee (IEC), and its composition should include clinical trial scientists knowledgeable in the appropriate disciplines including statistics.

IDMC에 의뢰자 대표가 있는 경우, 그 역할은 위원회의 운영 절차에 명확히 정의되어야 한다(예: 주요 사안에 대한 투표권 여부 포함). 이러한 의뢰자 인력은 눈가림이 해제된 정보에 접근하게 되므로, 운영 절차에는 의뢰자 조직 내 중간 시험 결과의 전파 통제도 다루어야 한다.

When there are sponsor representatives on the IDMC, their role should be clearly defined in the operating procedures of the committee (for example, covering whether or not they can vote on key issues). Since these sponsor staff would have access to unblinded information, the procedures should also address the control of dissemination of interim trial results within the sponsor organisation.

임상시험을 설계할 때에는 향후 수행할 자료의 통계분석의 주요 특징을 임상시험계획서의 통계 부분에 기술하여야 한다. 이 부분에는 주요 변수에 대하여 제안된 확증적 분석의 모든 주요 특징과 예상되는 분석상의 문제를 처리할 방법이 포함되어야 한다. 탐색적 임상시험의 경우에는 이 부분에 보다 일반적인 원칙과 방향을 기술할 수 있다.

When designing a clinical trial the principal features of the eventual statistical analysis of the data should be described in the statistical section of the protocol. This section should include all the principal features of the proposed confirmatory analysis of the primary variable(s) and the way in which anticipated analysis problems will be handled. In case of exploratory trials this section could describe more general principles and directions.

통계분석계획서(용어 해설 참조)는 임상시험계획서를 확정한 후 완성하는 별도의 문서로 작성할 수 있다. 이 문서에는 임상시험계획서에 기재된 주요 특징을 보다 기술적이고 상세하게 풀어 쓴 내용이 포함될 수 있다(7.1항 참조). 이 계획서에는 주요 변수와 이차 변수 및 그 밖의 자료에 대한 통계분석을 수행하는 상세한 절차가 포함될 수 있다. 이 계획서는 자료의 눈가림 검토(정의는 7.1 참조) 결과에 따라 검토하고 필요하면 갱신하여야 하며, 눈가림을 해제하기 전에 확정하여야 한다. 통계분석계획서를 확정한 시점과 그 후 눈가림을 해제한 시점에 대하여 공식 기록을 보관하여야 한다.

The statistical analysis plan (see Glossary) may be written as a separate document to be completed after finalising the protocol. In this document, a more technical and detailed elaboration of the principal features stated in the protocol may be included (see section 7.1). The plan may include detailed procedures for executing the statistical analysis of the primary and secondary variables and other data. The plan should be reviewed and possibly updated as a result of the blind review of the data (see 7.1 for definition) and should be finalised before breaking the blind. Formal records should be kept of when the statistical analysis plan was finalised as well as when the blind was subsequently broken.

눈가림 검토 결과 임상시험계획서에 기재된 주요 특징을 변경할 필요가 있으면 이를 임상시험계획서 변경으로 문서화하여야 한다. 그렇지 않은 경우에는 눈가림 검토에서 제기된 고려사항을 반영하여 통계분석계획서를 갱신하는 것으로 충분하다. 임상시험계획서(변경 포함)에서 미리 정한 분석의 결과만을 확증적인 것으로 볼 수 있다.

If the blind review suggests changes to the principal features stated in the protocol, these should be documented in a protocol amendment. Otherwise, it will suffice to update the statistical analysis plan with the considerations suggested from the blind review. Only results from analyses envisaged in the protocol (including amendments) can be regarded as confirmatory.

임상시험 결과보고서(CSR)의 통계 부분에는 임상시험 과정의 어느 시점에 방법론에 관한 결정이 이루어졌는지를 포함하여 통계적 방법론을 명확하게 기술하여야 한다(ICH E3 참조).

In the statistical section of the clinical study report the statistical methodology should be clearly described including when in the clinical trial process methodology decisions were made (see ICH E3).

주 분석에 자료를 포함할 시험대상자 집합은 임상시험계획서의 통계 부분에 정의하여야 한다. 또한 임상시험 절차(예: 도입기(run-in period))가 시작된 모든 시험대상자에 대한 문서화가 유용할 수 있다. 이러한 시험대상자 문서의 내용은 해당 임상시험의 세부 특징에 따라 달라지지만, 적어도 인구학적 자료와 질병 상태에 관한 기저 자료는 가능한 한 수집하여야 한다.

The set of subjects whose data are to be included in the main analyses should be defined in the statistical section of the protocol. In addition, documentation for all subjects for whom trial procedures (e.g. run-in period) were initiated may be useful. The content of this subject documentation depends on detailed features of the particular trial, but at least demographic and baseline data on disease status should be collected whenever possible.

임상시험에 무작위배정된 모든 시험대상자가 모든 선정기준을 충족하고, 추적 소실 없이 모든 임상시험 절차를 완벽하게 따랐으며, 완전한 자료 기록을 제공하였다면 분석에 포함할 시험대상자 집합은 자명할 것이다. 임상시험의 설계와 수행은 이러한 이상에 최대한 가깝게 다가가는 것을 목표로 하여야 하지만, 실제로 이를 완전히 달성할 수 있을지는 의문이다. 따라서 임상시험계획서의 통계 부분은 예상되는 문제가 분석 대상 시험대상자와 자료에 어떠한 영향을 미치는지의 관점에서 이를 사전에 다루어야 한다. 임상시험계획서에는 또한 다양한 유형의 임상시험계획서 위반, 중도 탈락 및 결측값을 포함하여, 만족스러운 분석을 저해할 수 있는 임상시험 수행상의 예상되는 비정상 상황을 최소화하기 위한 절차를 명시하여야 한다.

If all subjects randomised into a clinical trial satisfied all entry criteria, followed all trial procedures perfectly with no losses to follow-up, and provided complete data records, then the set of subjects to be included in the analysis would be self-evident. The design and conduct of a trial should aim to approach this ideal as closely as possible, but, in practice, it is doubtful if it can ever be fully achieved. Hence, the statistical section of the protocol should address anticipated problems prospectively in terms of how these affect the subjects and data to be analysed. The protocol should also specify procedures aimed at minimising any anticipated irregularities in study conduct that might impair a satisfactory analysis, including various types of protocol violations, withdrawals and missing values.

임상시험계획서에서는 이러한 문제의 발생 빈도를 줄이는 방법과 실제로 발생한 문제를 자료 분석에서 처리하는 방법을 모두 고려하여야 한다. 분석에서 임상시험계획서 위반을 다루는 방식에 대하여 가능한 변경 사항은 눈가림 검토 중에 파악하여야 한다. 중요한 임상시험계획서 위반은 발생 시점, 원인 및 임상시험 결과에 미치는 영향의 측면에서 파악하는 것이 바람직하다. 임상시험계획서 위반, 결측값 및 그 밖의 문제의 빈도와 유형을 임상시험 결과보고서에 문서화하고, 이들이 임상시험 결과에 미칠 수 있는 영향을 기술하여야 한다(ICH E3 참조).

The protocol should consider ways both to reduce the frequency of such problems, and also to handle the problems that do occur in the analysis of data. Possible amendments to the way in which the analysis will deal with protocol violations should be identified during the blind review. It is desirable to identify any important protocol violation with respect to the time when it occurred, its cause and influence on the trial result. The frequency and type of protocol violations, missing values, and other problems should be documented in the clinical study report and their potential influence on the trial results should be described (see ICH E3).

분석군에 관한 결정은 다음 원칙에 따라야 한다: 1) 치우침을 최소화하고, 2) 제1종 오류의 증가를 피한다.

Decisions concerning the analysis set should be guided by the following principles: 1) to minimise bias, and 2) to avoid inflation of type I error.

치료 의향(ITT)(용어 해설 참조) 원칙은 주 분석에 무작위배정된 모든 시험대상자를 포함하여야 함을 의미한다. 이 원칙을 준수하려면 무작위배정된 모든 시험대상자에 대하여 임상시험 결과변수를 완전히 추적하여야 한다. 실제로는 후술할 이유로 이러한 이상을 달성하기 어려울 수 있다. 이 문서에서 '최대분석군(full analysis set)'이라는 용어는 가능한 한 완전하고, 무작위배정된 모든 시험대상자를 포함한다는 치료 의향의 이상에 가능한 한 가까운 분석군을 가리키는 데 사용한다. 분석에서 최초의 무작위배정을 보존하는 것은 치우침을 방지하고 통계적 검정의 확실한 토대를 제공하는 데 중요하다. 많은 임상시험에서 최대분석군을 사용하는 것은 보수적인 전략이 된다.

The intention-to-treat (see Glossary) principle implies that the primary analysis should include all randomised subjects. Compliance with this principle would necessitate complete follow-up of all randomised subjects for study outcomes. In practice this ideal may be difficult to achieve, for reasons to be described. In this document the term 'full analysis set' is used to describe the analysis set which is as complete as possible and as close as possible to the intention-to-treat ideal of including all randomised subjects. Preservation of the initial randomisation in analysis is important in preventing bias and in providing a secure foundation for statistical tests. In many clinical trials the use of the full analysis set provides a conservative strategy.

많은 상황에서 최대분석군은 이후 실제 진료에서 관찰될 치료 효과를 더 잘 반영할 가능성이 높은 치료 효과 추정값을 제공할 수도 있다.

Under many circumstances it may also provide estimates of treatment effects which are more likely to mirror those observed in subsequent practice.

무작위배정된 시험대상자를 최대분석군에서 제외하게 될 수 있는 상황은 제한적이며, 여기에는 주요 선정기준 미충족(적격성 위반), 임상시험용 의약품을 1회 이상 투여받지 않은 경우, 무작위배정 후 자료가 전혀 없는 경우가 포함된다. 이러한 제외는 항상 타당성을 입증하여야 한다.

There are a limited number of circumstances that might lead to excluding randomised subjects from the full analysis set including the failure to satisfy major entry criteria (eligibility violations), the failure to take at least one dose of trial medication and the lack of any data post randomisation. Such exclusions should always be justified.

선정기준을 충족하지 못한 시험대상자는 다음과 같은 상황에서만 치우침을 유발할 가능성 없이 분석에서 제외할 수 있다:

Subjects who fail to satisfy an entry criterion may be excluded from the analysis without the possibility of introducing bias only under the following circumstances:

일부 상황에서는 무작위배정된 전체 시험대상자 집합에서 임상시험용 의약품을 전혀 투여받지 않은 시험대상자를 제외하는 것이 합리적일 수 있다. 예를 들어 치료를 시작할지 여부의 결정이 배정된 치료에 대한 정보에 영향을 받을 수 없었다면, 이러한 환자를 제외하더라도 치료 의향 원칙은 보존될 것이다. 다른 상황에서는 무작위배정된 전체 시험대상자 집합에서 무작위배정 후 자료가 없는 시험대상자를 제외할 필요가 있을 수 있다. 이러한 특정 제외나 그 밖의 제외로 인하여 발생할 수 있는 치우침을 다루지 않는 한 어떠한 분석도 완전하지 않다.

In some situations, it may be reasonable to eliminate from the set of all randomised subjects any subject who took no trial medication. The intention-to-treat principle would be preserved despite the exclusion of these patients provided, for example, that the decision of whether or not to begin treatment could not be influenced by knowledge of the assigned treatment. In other situations it may be necessary to eliminate from the set of all randomised subjects any subject without data post randomisation. No analysis is complete unless the potential biases arising from these specific exclusions, or any others, are addressed.

최대분석군을 사용할 때에는 무작위배정 후 발생한 임상시험계획서 위반이 자료와 결론에 영향을 미칠 수 있으며, 특히 그 발생이 치료 배정과 관련된 경우에 그러하다. 대부분의 측면에서 치료 의향 원칙에 따라 이러한 시험대상자의 자료를 분석에 포함하는 것이 적절하다. 1회 이상 투여받은 후 치료가 중단되고 그 시점 이후 자료를 제공하지 않은 시험대상자와 그 밖의 이유로 추적 소실된 시험대상자와 관련하여 특별한 문제가 발생하는데, 이는 이러한 시험대상자를 최대분석군에 포함하지 못하면 이 접근법이 심각하게 훼손될 수 있기 때문이다.

When the full analysis set of subjects is used, violations of the protocol that occur after randomisation may have an impact on the data and conclusions, particularly if their occurrence is related to treatment assignment. In most respects it is appropriate to include the data from such subjects in the analysis, consistent with the intention-to-treat principle. Special problems arise in connection with subjects withdrawn from treatment after receiving one or more doses who provide no data after this point, and subjects otherwise lost to follow-up, because failure to include these subjects in the full analysis set may seriously undermine the approach.

이러한 맥락에서 어떠한 이유로든 시험대상자가 추적 소실된 시점에 측정한 주요 변수 측정값이나, 이후 임상시험계획서에 정한 평가 일정에 따라 수집한 주요 변수 측정값은 가치가 있으며, 이후의 수집은 주요 변수가 사망이나 중대한 이환인 임상시험에서 특히 중요하다. 이러한 방식으로 자료를 수집하려는 의도는 임상시험계획서에 기술하여야 한다. 결측 자료를 보완하기 위하여 마지막 관찰값을 이월하는 방법부터 복잡한 수학적 모형을 사용하는 방법에 이르기까지 대체(imputation) 기법을 사용할 수도 있다. 최대분석군의 모든 시험대상자에 대하여 주요 변수 측정값을 확보하기 위하여 사용하는 그 밖의 방법은 시험대상자의 결과에 관한 일부 가정이나 보다 단순한 결과변수의 선택(예: 성공/실패)이 필요할 수 있다.

Measurements of primary variables made at the time of the loss to follow-up of a subject for any reason, or subsequently collected in accordance with the intended schedule of assessments in the protocol, are valuable in this context; subsequent collection is especially important in studies where the primary variable is mortality or serious morbidity. The intention to collect data in this way should be described in the protocol. Imputation techniques, ranging from the carrying forward of the last observation to the use of complex mathematical models, may also be used in an attempt to compensate for missing data. Other methods employed to ensure the availability of measurements of primary variables for every subject in the full analysis set may require some assumptions about the subjects' outcomes or a simpler choice of outcome (e.g. success / failure).

이러한 전략 중 어느 것을 사용하든 임상시험계획서의 통계 부분에 기술하고 타당성을 입증하여야 하며, 사용하는 수학적 모형의 기저 가정을 명확하게 설명하여야 한다. 특히 해당 전략 자체가 치료 효과의 치우친 추정값을 초래할 수 있는 경우에는 그에 따른 분석 결과의 강건성을 입증하는 것도 중요하다.

The use of any of these strategies should be described and justified in the statistical section of the protocol and the assumptions underlying any mathematical models employed should be clearly explained. It is also important to demonstrate the robustness of the corresponding results of analysis especially when the strategy in question could itself lead to biased estimates of treatment effects.

일부 문제는 예측할 수 없으므로, 비정상 상황을 처리하는 방식에 대한 상세한 검토를 임상시험 종료 시점의 자료 눈가림 검토 때까지 미루는 것이 때로는 바람직할 수 있으며, 그렇게 하는 경우 이를 임상시험계획서에 명시하여야 한다.

Because of the unpredictability of some problems, it may sometimes be preferable to defer detailed consideration of the manner of dealing with irregularities until the blind review of the data at the end of the trial, and, if so, this should be stated in the protocol.

'계획서 순응(per protocol)' 시험대상자군은 '유효 사례(valid cases)', '유효성(efficacy)' 표본 또는 '평가 가능 시험대상자(evaluable subjects)' 표본으로도 불리며, 최대분석군 중 임상시험계획서를 보다 잘 준수한 시험대상자의 부분집합으로 정의되고 다음과 같은 기준으로 특징지어진다:

The 'per protocol' set of subjects, sometimes described as the 'valid cases', the 'efficacy' sample or the 'evaluable subjects' sample, defines a subset of the subjects in the full analysis set who are more compliant with the protocol and is characterised by criteria such as the following:

계획서 순응군에서 시험대상자를 제외하는 정확한 사유는 눈가림을 해제하기 전에 해당 임상시험의 상황에 적절한 방식으로 완전히 정의하고 문서화하여야 한다.

The precise reasons for excluding subjects from the per protocol set should be fully defined and documented before breaking the blind in a manner appropriate to the circumstances of the specific trial.

계획서 순응군을 사용하면 분석에서 새로운 치료가 추가적인 유효성을 보일 기회를 최대화할 수 있으며, 임상시험계획서의 기저에 있는 과학적 모형을 가장 가깝게 반영한다. 그러나 그에 따른 가설 검정과 치료 효과 추정값은 임상시험에 따라 보수적일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있으며, 임상시험계획서 준수가 치료 및 결과와 관련될 수 있다는 사실로 인하여 심각할 수 있는 치우침이 발생한다.

The use of the per protocol set may maximise the opportunity for a new treatment to show additional efficacy in the analysis, and most closely reflects the scientific model underlying the protocol. However, the corresponding test of the hypothesis and estimate of the treatment effect may or may not be conservative depending on the trial; the bias, which may be severe, arises from the fact that adherence to the study protocol may be related to treatment and outcome.

계획서 순응군을 구성하기 위하여 시험대상자를 제외하게 된 문제와 그 밖의 임상시험계획서 위반은 완전히 파악하고 요약하여야 한다. 관련 임상시험계획서 위반에는 치료 배정 오류, 금지 약물 사용, 낮은 순응도, 추적 소실 및 결측 자료가 포함될 수 있다. 치료군 간에 이러한 문제의 양상을 빈도와 발생까지의 시간 측면에서 평가하는 것이 바람직한 관행이다.

The problems that lead to the exclusion of subjects to create the per protocol set, and other protocol violations, should be fully identified and summarised. Relevant protocol violations may include errors in treatment assignment, the use of excluded medication, poor compliance, loss to follow-up and missing data. It is good practice to assess the pattern of such problems among the treatment groups with respect to frequency and time to occurrence.

일반적으로 분석 대상 시험대상자 집합을 달리 선택하더라도 주요 임상시험 결과가 민감하게 변하지 않음을 입증하는 것이 유리하다. 확증적 임상시험에서는 최대분석군 분석과 계획서 순응군 분석을 모두 수행하도록 계획하여 둘 사이의 차이를 명시적으로 논의하고 해석할 수 있도록 하는 것이 일반적으로 적절하다. 경우에 따라서는 분석 대상 시험대상자 집합의 선택에 대한 결론의 민감도를 추가로 탐색하도록 계획하는 것이 바람직할 수 있다. 최대분석군과 계획서 순응군이 본질적으로 같은 결론에 이르면 임상시험 결과에 대한 신뢰도가 높아지지만, 계획서 순응군 분석에서 상당한 비율의 시험대상자를 제외할 필요가 있다면 임상시험의 전반적인 타당성에 다소 의문이 제기된다는 점을 염두에 두어야 한다.

In general, it is advantageous to demonstrate a lack of sensitivity of the principal trial results to alternative choices of the set of subjects analysed. In confirmatory trials it is usually appropriate to plan to conduct both an analysis of the full analysis set and a per protocol analysis, so that any differences between them can be the subject of explicit discussion and interpretation. In some cases, it may be desirable to plan further exploration of the sensitivity of conclusions to the choice of the set of subjects analysed. When the full analysis set and the per protocol set lead to essentially the same conclusions, confidence in the trial results is increased, bearing in mind, however, that the need to exclude a substantial proportion of subjects from the per protocol analysis throws some doubt on the overall validity of the trial.

최대분석군과 계획서 순응군은 우월성 임상시험(임상시험용 의약품이 우월함을 보이려는 시험)과 동등성 또는 비열등성 임상시험(임상시험용 의약품이 비교할 만함을 보이려는 시험, 3.3.2항 참조)에서 서로 다른 역할을 한다. 우월성 임상시험에서는 (예외적인 상황을 제외하고) 주 분석에 최대분석군을 사용하는데, 이는 최대분석군에 포함된 비순응자가 일반적으로 추정된 치료 효과를 감소시키므로 계획서 순응군 분석에서 비롯되는 지나치게 낙관적인 유효성 추정값을 피하는 경향이 있기 때문이다. 그러나 동등성 또는 비열등성 임상시험에서는 최대분석군의 사용이 일반적으로 보수적이지 않으므로 그 역할을 매우 신중하게 고려하여야 한다.

The full analysis set and the per protocol set play different roles in superiority trials (which seek to show the investigational product to be superior), and in equivalence or non-inferiority trials (which seek to show the investigational product to be comparable, see section 3.3.2). In superiority trials the full analysis set is used in the primary analysis (apart from exceptional circumstances) because it tends to avoid over-optimistic estimates of efficacy resulting from a per protocol analysis, since the non-compliers included in the full analysis set will generally diminish the estimated treatment effect. However, in an equivalence or non-inferiority trial use of the full analysis set is generally not conservative and its role should be considered very carefully.

결측값은 임상시험에서 치우침의 잠재적 원인이 된다. 따라서 자료의 수집과 관리에 관한 임상시험계획서의 모든 요구사항을 충족하기 위하여 모든 노력을 기울여야 한다. 그러나 실제로는 거의 항상 일부 결측 자료가 있을 것이다. 그럼에도 결측값을 처리하는 방법이 합리적이고, 특히 그 방법이 임상시험계획서에 사전에 정의되어 있다면 임상시험은 타당한 것으로 간주될 수 있다. 방법의 정의는 눈가림 검토 중에 통계분석계획서의 해당 부분을 갱신하여 구체화할 수 있다. 유감스럽게도 결측값 처리에 보편적으로 적용할 수 있는 방법은 권장할 수 없다. 특히 결측값의 수가 상당한 경우에는 결측값 처리 방법에 대한 분석 결과의 민감도를 조사하여야 한다.

Missing values represent a potential source of bias in a clinical trial. Hence, every effort should be undertaken to fulfil all the requirements of the protocol concerning the collection and management of data. In reality, however, there will almost always be some missing data. A trial may be regarded as valid, nonetheless, provided the methods of dealing with missing values are sensible, and particularly if those methods are pre-defined in the protocol. Definition of methods may be refined by updating this aspect in the statistical analysis plan during the blind review. Unfortunately, no universally applicable methods of handling missing values can be recommended. An investigation should be made concerning the sensitivity of the results of analysis to the method of handling missing values, especially if the number of missing values is substantial.

이상치의 영향을 탐색할 때에도 유사한 접근법을 채택하여야 하며, 이상치의 통계적 정의는 어느 정도 임의적이다. 특정 값을 이상치로 명확하게 식별하는 것은 통계적으로뿐만 아니라 의학적으로도 타당성이 입증될 때 가장 설득력이 있으며, 이 경우 의학적 맥락이 적절한 조치를 결정하는 경우가 많다. 임상시험계획서나 통계분석계획서에 정한 이상치 처리 절차는 어느 치료군에도 사전적으로 유리하지 않아야 한다. 이 경우에도 분석의 이 측면은 눈가림 검토 중에 유용하게 갱신할 수 있다. 임상시험계획서에 이상치 처리 절차가 예정되어 있지 않았다면, 실제 값을 사용한 분석 하나와 이상치의 영향을 제거하거나 줄인 분석을 적어도 하나 이상 수행하고 그 결과 간의 차이를 논의하여야 한다.

A similar approach should be adopted to exploring the influence of outliers, the statistical definition of which is, to some extent, arbitrary. Clear identification of a particular value as an outlier is most convincing when justified medically as well as statistically, and the medical context will then often define the appropriate action. Any outlier procedure set out in the protocol or the statistical analysis plan should be such as not to favour any treatment group a priori. Once again, this aspect of the analysis can be usefully updated during blind review. If no procedure for dealing with outliers was foreseen in the trial protocol, one analysis with the actual values and at least one other analysis eliminating or reducing the outlier effect should be performed and differences between their results discussed.

분석 전에 핵심 변수를 변환할지에 대한 결정은 이전 임상시험의 유사한 자료를 근거로 임상시험 설계 단계에서 내리는 것이 가장 좋다. 변환(예: 제곱근, 로그)은 특히 주요 변수에 대하여 임상시험계획서에 명시하고 근거를 제시하여야 한다. 통계적 방법의 기저 가정을 충족하도록 변환을 사용하는 데 관한 일반 원칙은 표준 교재에서 찾을 수 있으며, 여러 특정 임상 분야에서는 특정 변수에 대한 관례가 마련되어 있다. 변수를 변환할지 여부와 변환 방법에 대한 결정은 임상적 해석을 용이하게 하는 척도를 선호하는 방향으로 이루어져야 한다.

The decision to transform key variables prior to analysis is best made during the design of the trial on the basis of similar data from earlier clinical trials. Transformations (e.g. square root, logarithm) should be specified in the protocol and a rationale provided, especially for the primary variable(s). The general principles guiding the use of transformations to ensure that the assumptions underlying the statistical methods are met are to be found in standard texts; conventions for particular variables have been developed in a number of specific clinical areas. The decision on whether and how to transform a variable should be influenced by the preference for a scale which facilitates clinical interpretation.

기저치 대비 변화량, 기저치 대비 변화율, 반복 측정값의 '곡선하면적', 두 변수의 비 등 그 밖의 파생 변수에도 유사한 고려사항이 적용된다. 이후의 임상적 해석을 신중하게 고려하여야 하며, 파생 방법의 타당성을 임상시험계획서에서 입증하여야 한다. 밀접하게 관련된 사항은 2.2.2항에서 다룬다.

Similar considerations apply to other derived variables, such as the use of change from baseline, percentage change from baseline, the 'area under the curve' of repeated measures, or the ratio of two different variables. Subsequent clinical interpretation should be carefully considered, and the derivation should be justified in the protocol. Closely related points are made in Section 2.2.2.

임상시험계획서의 통계 부분에는 임상시험의 주요 목적을 충족하기 위하여 검정할 가설 및/또는 추정할 치료 효과를 명시하여야 한다. 이를 수행하는 데 사용할 통계적 방법을 주요 변수(가능하면 이차 변수도)에 대하여 기술하여야 하며, 기저 통계 모형을 명확히 하여야 한다. 치료 효과 추정값에는 가능한 한 신뢰구간을 함께 제시하여야 하며, 신뢰구간의 계산 방법을 명시하여야 한다. 예를 들어 공분산분석을 통하여 정밀도를 높이거나 잠재적 기저치 차이에 대하여 추정값을 보정하기 위하여 기저 자료를 사용하려는 의도가 있다면 이를 기술하여야 한다.

The statistical section of the protocol should specify the hypotheses that are to be tested and/or the treatment effects which are to be estimated in order to satisfy the primary objectives of the trial. The statistical methods to be used to accomplish these tasks should be described for the primary (and preferably the secondary) variables, and the underlying statistical model should be made clear. Estimates of treatment effects should be accompanied by confidence intervals, whenever possible, and the way in which these will be calculated should be identified. A description should be given of any intentions to use baseline data to improve precision or to adjust estimates for potential baseline differences, for example by means of analysis of covariance.

통계적 유의성에 대하여 단측 검정과 양측 검정 중 어느 것을 사용할지 명확히 하고, 특히 단측 검정의 사용은 사전에 타당성을 입증하는 것이 중요하다. 가설 검정이 적절하지 않다고 판단되면 통계적 결론에 도달하기 위한 대안적 절차를 제시하여야 한다. 추론에서 단측 접근법과 양측 접근법의 문제는 논란이 있으며, 통계 문헌에서 다양한 견해를 찾아볼 수 있다. 규제 환경에서는 단측 검정의 제1종 오류를 양측 검정에 사용하는 통상적인 제1종 오류의 절반으로 설정하는 접근법이 바람직하다. 이는 두 치료 간 차이의 가능한 크기를 추정하는 데 일반적으로 적절한 양측 신뢰구간과의 일관성을 높인다.

It is important to clarify whether one- or two-sided tests of statistical significance will be used, and in particular to justify prospectively the use of one-sided tests. If hypothesis tests are not considered appropriate, then the alternative process for arriving at statistical conclusions should be given. The issue of one-sided or two-sided approaches to inference is controversial and a diversity of views can be found in the statistical literature. The approach of setting type I errors for one-sided tests at half the conventional type I error used in two-sided tests is preferable in regulatory settings. This promotes consistency with the two-sided confidence intervals that are generally appropriate for estimating the possible size of the difference between two treatments.

선택한 특정 통계 모형은 분석할 변수에 관한 현재의 의학적·통계적 지식 수준과 임상시험의 통계적 설계를 반영하여야 한다. 분석에서 적합할 모든 효과(예: 분산분석 모형에서)를 완전히 명시하여야 하며, 예비 결과에 따라 이 효과 집합을 수정할 수 있다면 그 방식을 설명하여야 한다. 공분산분석에서 적합하는 공변량 집합에도 같은 고려사항이 적용된다. (5.7항도 참조.) 통계적 방법을 선택할 때에는 주요 변수와 이차 변수의 통계적 분포를 충분히 고려하여야 한다. 이러한 선택(예: 모수적 방법과 비모수적 방법 사이의 선택)을 할 때에는 (유의성 검정에 더하여) 치료 효과 크기의 통계적 추정값을 신뢰구간과 함께 제시할 필요가 있음을 염두에 두는 것이 중요하다.

The particular statistical model chosen should reflect the current state of medical and statistical knowledge about the variables to be analysed as well as the statistical design of the trial. All effects to be fitted in the analysis (for example in analysis of variance models) should be fully specified, and the manner, if any, in which this set of effects might be modified in response to preliminary results should be explained. The same considerations apply to the set of covariates fitted in an analysis of covariance. (See also Section 5.7.). In the choice of statistical methods due attention should be paid to the statistical distribution of both primary and secondary variables. When making this choice (for example between parametric and non-parametric methods) it is important to bear in mind the need to provide statistical estimates of the size of treatment effects together with confidence intervals (in addition to significance tests).

주요 변수의 주 분석은 주요 변수나 이차 변수의 보조 분석과 명확히 구분하여야 한다. 임상시험계획서의 통계 부분이나 통계분석계획서에는 주요 변수와 이차 변수 이외의 자료를 요약하고 보고할 방식의 개요도 포함되어야 한다. 여기에는 예를 들어 안전성 자료와 같이 여러 임상시험에 걸쳐 분석의 일관성을 확보할 목적으로 채택한 접근법에 대한 언급이 포함되어야 한다.

The primary analysis of the primary variable should be clearly distinguished from supporting analyses of the primary or secondary variables. Within the statistical section of the protocol or the statistical analysis plan there should also be an outline of the way in which data other than the primary and secondary variables will be summarised and reported. This should include a reference to any approaches adopted for the purpose of achieving consistency of analysis across a range of trials, for example for safety data.

알려진 약리학적 변수, 개별 시험대상자의 임상시험계획서 순응 정도 또는 그 밖의 생물학적 자료에 관한 정보를 반영한 모형화 접근법은 특히 치료 효과의 추정과 관련하여 실제적 또는 잠재적 유효성에 대한 가치 있는 통찰을 제공할 수 있다. 이러한 모형의 기저 가정은 항상 명확하게 밝혀야 하며, 결론의 한계를 신중하게 기술하여야 한다.

Modelling approaches that incorporate information on known pharmacological parameters, the extent of protocol compliance for individual subjects or other biologically based data may provide valuable insights into actual or potential efficacy, especially with regard to estimation of treatment effects. The assumptions underlying such models should always be clearly identified, and the limitations of any conclusions should be carefully described.

다중성이 존재하는 경우, 임상시험 자료 분석에 대한 통상적인 빈도주의 접근법에서는 제1종 오류를 보정할 필요가 있을 수 있다. 다중성은 예를 들어 다수의 주요 변수(2.2.2항 참조), 치료의 다중 비교, 시간 경과에 따른 반복 평가 및/또는 중간분석(4.5항 참조)에서 발생할 수 있다. 다중성을 피하거나 줄이는 방법을 사용할 수 있다면 그것이 때로는 바람직하며, 그 예로는 핵심 주요 변수의 지정(다수 변수), 핵심 치료 대비의 선택(다중 비교), ‘곡선하면적’과 같은 요약 측도의 사용(반복 측정)이 있다.

When multiplicity is present, the usual frequentist approach to the analysis of clinical trial data may necessitate an adjustment to the type I error. Multiplicity may arise, for example, from multiple primary variables (see Section 2.2.2), multiple comparisons of treatments, repeated evaluation over time and/or interim analyses (see Section 4.5). Methods to avoid or reduce multiplicity are sometimes preferable when available, such as the identification of the key primary variable (multiple variables), the choice of a critical treatment contrast (multiple comparisons), the use of a summary measure such as ‘area under the curve’ (repeated measures).

확증적 분석에서는 이러한 조치를 취한 후에도 남아 있는 다중성의 측면을 임상시험계획서에 명시하여야 하며, 보정을 항상 고려하여야 하고, 보정 절차의 세부 사항 또는 보정이 필요하지 않다고 판단하는 이유에 대한 설명을 분석계획서에 기재하여야 한다.

In confirmatory analyses, any aspects of multiplicity which remain after steps of this kind have been taken should be identified in the protocol; adjustment should always be considered and the details of any adjustment procedure or an explanation of why adjustment is not thought to be necessary should be set out in the analysis plan.

주요 변수는 치료 이외의 다른 영향 요인과 체계적으로 관련되어 있는 경우가 많다. 예를 들어 연령과 성별 같은 공변량과 관련이 있을 수 있고, 다기관 임상시험의 각 기관에서 치료받은 시험대상자처럼 특정 시험대상자 하위군 간에 차이가 있을 수 있다. 경우에 따라 공변량의 영향이나 하위군 효과에 대한 보정은 계획된 분석의 필수 부분이며, 따라서 임상시험계획서에 기재하여야 한다. 임상시험 전 검토 단계에서 주요 변수에 중요한 영향을 미칠 것으로 예상되는 공변량과 요인을 파악하고, 정밀도를 높이고 치료군 간의 불균형을 보완하기 위하여 분석에서 이를 어떻게 고려할지 검토하여야 한다. 하나 이상의 요인을 사용하여 설계를 층화한 경우에는 분석에서 해당 요인을 고려하는 것이 적절하다.

The primary variable(s) is often systematically related to other influences apart from treatment. For example, there may be relationships to covariates such as age and sex, or there may be differences between specific subgroups of subjects such as those treated at the different centres of a multicentre trial. In some instances an adjustment for the influence of covariates or for subgroup effects is an integral part of the planned analysis and hence should be set out in the protocol. Pre-trial deliberations should identify those covariates and factors expected to have an important influence on the primary variable(s), and should consider how to account for these in the analysis in order to improve precision and to compensate for any lack of balance between treatment groups. If one or more factors are used to stratify the design, it is appropriate to account for those factors in the analysis.

보정의 잠재적 가치가 불확실한 경우에는 보정하지 않은 분석을 주된 분석으로 지정하고 보정한 분석을 보조 분석으로 하는 것이 권장되는 경우가 많다. 기관 효과와 주요 변수의 기저치 측정값의 역할에 특히 주의를 기울여야 한다. 무작위배정 후에 측정한 공변량은 치료의 영향을 받을 수 있으므로 이러한 공변량으로 주 분석을 보정하는 것은 권장되지 않는다.

When the potential value of an adjustment is in doubt, it is often advisable to nominate the unadjusted analysis as the one for primary attention, the adjusted analysis being supportive. Special attention should be paid to centre effects and to the role of baseline measurements of the primary variable. It is not advisable to adjust the main analyses for covariates measured after randomisation because they may be affected by the treatments.

치료 효과 자체도 하위군이나 공변량에 따라 달라질 수 있는데, 예를 들어 효과가 연령에 따라 감소하거나 특정 진단 범주의 시험대상자에서 더 클 수 있다. 경우에 따라 이러한 상호작용이 예상되거나 사전에 특별한 관심 대상(예: 고령자)이며, 따라서 하위군 분석 또는 상호작용을 포함한 통계 모형이 계획된 확증적 분석의 일부가 된다. 그러나 대부분의 경우 하위군 분석이나 상호작용 분석은 탐색적이며 그러한 것으로 명확히 밝혀야 하고, 전체적으로 확인된 치료 효과의 균일성을 탐색하여야 한다. 일반적으로 이러한 분석은 먼저 해당 통계 모형에 상호작용 항을 추가하는 방식으로 진행하고, 관련 시험대상자 하위군 내 또는 공변량으로 정의한 층 내에서 추가 탐색적 분석으로 보완하여야 한다.

The treatment effect itself may also vary with subgroup or covariate - for example, the effect may decrease with age or may be larger in a particular diagnostic category of subjects. In some cases such interactions are anticipated or are of particular prior interest (e.g. geriatrics), and hence a subgroup analysis, or a statistical model including interactions, is part of the planned confirmatory analysis. In most cases, however, subgroup or interaction analyses are exploratory and should be clearly identified as such; they should explore the uniformity of any treatment effects found overall. In general, such analyses should proceed first through the addition of interaction terms to the statistical model in question, complemented by additional exploratory analysis within relevant subgroups of subjects, or within strata defined by the covariates.

탐색적인 경우 이러한 분석은 신중하게 해석하여야 하며, 탐색적 하위군 분석에만 근거한 치료 유효성(또는 유효성 결여)이나 안전성에 관한 결론은 받아들여질 가능성이 낮다.

When exploratory, these analyses should be interpreted cautiously; any conclusion of treatment efficacy (or lack thereof) or safety based solely on exploratory subgroup analyses are unlikely to be accepted.

분석의 수치 결과에 대한 신뢰성은 자료 관리(자료 입력, 저장, 검증, 수정 및 검색)와 자료의 통계 처리 모두에 사용하는 방법과 소프트웨어(내부 및 외부 작성 모두)의 품질과 타당성에 좌우된다. 따라서 자료 관리 활동은 철저하고 효과적인 표준작업지침서에 근거하여야 한다. 자료 관리와 통계분석에 사용하는 컴퓨터 소프트웨어는 신뢰할 수 있어야 하며, 적절한 소프트웨어 시험 절차에 대한 문서를 이용할 수 있어야 한다.

The credibility of the numerical results of the analysis depends on the quality and validity of the methods and software (both internally and externally written) used both for data management (data entry, storage, verification, correction and retrieval) and also for processing the data statistically. Data management activities should therefore be based on thorough and effective standard operating procedures. The computer software used for data management and statistical analysis should be reliable, and documentation of appropriate software testing procedures should be available.

모든 임상시험에서 안전성 및 내약성(용어 해설 참조) 평가는 중요한 요소이다. 초기 단계에서 이 평가는 대부분 탐색적 성격이며 명백한 독성 발현만 감지할 수 있는 반면, 후기 단계에서는 더 많은 시험대상자 표본에서 약물의 안전성 및 내약성 프로파일을 보다 충분히 특성분석할 수 있다. 후기 단계 대조 임상시험은 일반적으로 이 측면에서 검정력이 부족하더라도 새로운 잠재적 이상반응을 치우침 없이 탐색하는 중요한 수단이다.

In all clinical trials evaluation of safety and tolerability (see Glossary) constitutes an important element. In early phases this evaluation is mostly of an exploratory nature, and is only sensitive to frank expressions of toxicity, whereas in later phases the establishment of the safety and tolerability profile of a drug can be characterised more fully in larger samples of subjects. Later phase controlled trials represent an important means of exploring in an unbiased manner any new potential adverse effects, even if such trials generally lack power in this respect.

일부 임상시험은 다른 약물이나 임상시험용 의약품의 다른 용량과 비교하여 안전성 및 내약성에 관한 우월성 또는 동등성을 구체적으로 주장할 목적으로 설계될 수 있다. 이러한 구체적 주장은 상응하는 유효성 주장에 필요한 것과 유사하게, 확증적 임상시험에서 얻은 관련 근거로 뒷받침되어야 한다.

Certain trials may be designed with the purpose of making specific claims about superiority or equivalence with regard to safety and tolerability compared to another drug or to another dose of the investigational drug. Such specific claims should be supported by relevant evidence from confirmatory trials, similar to that necessary for corresponding efficacy claims.

어떠한 임상시험에서든 약물의 안전성 및 내약성을 평가하기 위하여 선택하는 방법과 측정은 여러 요인에 따라 달라지며, 여기에는 밀접하게 관련된 약물의 이상반응에 관한 지식, 비임상시험 및 이전 임상시험의 정보, 해당 약물의 약력학적/약동학적 특성에서 비롯될 수 있는 결과, 투여 방법, 연구할 시험대상자의 유형, 임상시험 기간이 포함된다. 임상화학 및 혈액학 관련 실험실 검사, 활력징후, 임상적 이상사례(질병, 징후 및 증상)가 일반적으로 안전성 및 내약성 자료의 주된 부분을 이룬다. 중대한 이상사례의 발생과 이상사례로 인한 치료 중단은 특히 기록하는 것이 중요하다(ICH E2A 및 ICH E3 참조).

In any clinical trial the methods and measurements chosen to evaluate the safety and tolerability of a drug will depend on a number of factors, including knowledge of the adverse effects of closely related drugs, information from non-clinical and earlier clinical trials and possible consequences of the pharmacodynamic/pharmacokinetic properties of the particular drug, the mode of administration, the type of subjects to be studied, and the duration of the trial. Laboratory tests concerning clinical chemistry and haematology, vital signs, and clinical adverse events (diseases, signs and symptoms) usually form the main body of the safety and tolerability data. The occurrence of serious adverse events and treatment discontinuations due to adverse events are particularly important to register (see ICH E2A and ICH E3).

또한 서로 다른 임상시험의 자료를 쉽게 통합할 수 있도록 임상시험 프로그램 전체에 걸쳐 자료 수집과 평가에 일관된 방법론을 사용하는 것이 권장된다. 공통 이상사례 용어사전을 사용하는 것이 특히 중요하다. 이 용어사전은 이상사례 자료를 기관계 분류, 대표 용어 또는 포함 용어(용어 해설 참조)의 세 가지 수준으로 요약할 수 있는 구조로 되어 있다. 대표 용어는 이상사례를 일반적으로 요약하는 수준이며, 같은 기관계 분류에 속하는 대표 용어들을 자료의 기술적 제시에서 함께 묶을 수 있다(ICH M1 참조).

Furthermore, it is recommended that a consistent methodology be used for the data collection and evaluation throughout a clinical trial program in order to facilitate the combining of data from different trials. The use of a common adverse event dictionary is particularly important. This dictionary has a structure which gives the possibility to summarise the adverse event data on three different levels; system-organ class, preferred term or included term (see Glossary). The preferred term is the level on which adverse events usually are summarised, and preferred terms belonging to the same system-organ class could then be brought together in the descriptive presentation of data (see ICH M1).

전반적인 안전성 및 내약성 평가에서 요약할 시험대상자 집합은 일반적으로 임상시험용 의약품을 1회 이상 투여받은 시험대상자로 정의한다. 이러한 시험대상자로부터 이상사례의 유형, 중증도, 발현 및 지속 기간을 포함한 안전성 및 내약성 변수를 가능한 한 포괄적으로 수집하여야 한다(ICH E2B 참조). 여성, 고령자(ICH E7 참조), 중증 환자 또는 흔히 병용하는 치료를 받는 환자 등 특정 하위 집단에서는 추가적인 안전성 및 내약성 평가가 필요할 수 있다. 이러한 평가에서는 보다 구체적인 문제를 다룰 필요가 있을 수 있다(ICH E3 참조).

For the overall safety and tolerability assessment, the set of subjects to be summarised is usually defined as those subjects who received at least one dose of the investigational drug. Safety and tolerability variables should be collected as comprehensively as possible from these subjects, including type of adverse event, severity, onset and duration (see ICH E2B). Additional safety and tolerability evaluations may be needed in specific subpopulations, such as females, the elderly (see ICH E7), the severely ill, or those who have a common concomitant treatment. These evaluations may need to address more specific issues (see ICH E3).

평가 시에는 모든 안전성 및 내약성 변수에 주의를 기울여야 하며, 전반적인 접근법을 임상시험계획서에 제시하여야 한다. 모든 이상사례는 치료와 관련된 것으로 간주되는지 여부와 관계없이 보고하여야 한다. 평가에서는 연구 대상 집단의 이용 가능한 모든 자료를 고려하여야 한다. 실험실 변수의 측정 단위와 참고 범위는 신중하게 정의하여야 하며, 같은 임상시험에서 서로 다른 단위나 서로 다른 참고 범위가 나타나는 경우(예: 둘 이상의 실험실이 관여하는 경우)에는 통합 평가가 가능하도록 측정값을 적절히 표준화하여야 한다. 독성 등급 척도의 사용은 사전에 규정하고 타당성을 입증하여야 한다.

All safety and tolerability variables will need attention during evaluation, and the broad approach should be indicated in the protocol. All adverse events should be reported, whether or not they are considered to be related to treatment. All available data in the study population should be accounted for in the evaluation. Definitions of measurement units and reference ranges of laboratory variables should be made with care; if different units or different reference ranges appear in the same trial (e.g. if more than one laboratory is involved), then measurements should be appropriately standardised to allow a unified evaluation. Use of a toxicity grading scale should be prespecified and justified.

특정 이상사례의 발생률은 일반적으로 해당 사례를 경험한 시험대상자 수를 위험에 노출된 시험대상자 수와 대비한 비율의 형태로 나타낸다. 그러나 발생률을 평가하는 방법이 항상 자명한 것은 아니다. 예를 들어 상황에 따라 노출된 시험대상자 수나 노출 정도(인년 단위)를 분모로 고려할 수 있다. 계산의 목적이 위험을 추정하는 것이든 치료군 간 비교를 하는 것이든 그 정의를 임상시험계획서에 제시하는 것이 중요하다. 이는 장기 치료가 계획되어 있고 상당한 비율의 치료 중단이나 사망이 예상되는 경우에 특히 중요하다. 이러한 상황에서는 과소추정의 위험을 피하기 위하여 생존분석 방법을 고려하고 누적 이상사례 발생률을 계산하여야 한다.

The incidence of a certain adverse event is usually expressed in the form of a proportion relating number of subjects experiencing events to number of subjects at risk. However, it is not always self-evident how to assess incidence. For example, depending on the situation the number of exposed subjects or the extent of exposure (in person-years) could be considered for the denominator. Whether the purpose of the calculation is to estimate a risk or to make a comparison between treatment groups it is important that the definition is given in the protocol. This is especially important if long-term treatment is planned and a substantial proportion of treatment withdrawals or deaths are expected. For such situations survival analysis methods should be considered and cumulative adverse event rates calculated in order to avoid the risk of underestimation.

징후와 증상의 배경 잡음이 상당한 상황(예: 정신과 임상시험)에서는 여러 이상사례의 위험을 추정할 때 이를 고려하는 방법을 검토하여야 한다. 그러한 방법 중 하나는 '치료 후 발현(treatment emergent)'(용어 해설 참조) 개념을 활용하는 것으로, 이 경우 이상사례가 치료 전 기저 상태에 비하여 새로 발생하거나 악화된 경우에만 기록한다.

In situations when there is a substantial background noise of signs and symptoms (e.g. in psychiatric trials) one should consider ways of accounting for this in the estimation of risk for different adverse events. One such method is to make use of the 'treatment emergent' (see Glossary) concept in which adverse events are recorded only if they emerge or worsen relative to pretreatment baseline.

경미한 중증도의 이상사례를 무시하거나 분자에 포함되려면 반복 방문 시 해당 사례가 관찰되었어야 한다고 요구하는 것과 같이, 배경 잡음의 영향을 줄이는 다른 방법도 적절할 수 있다. 이러한 방법은 임상시험계획서에서 설명하고 타당성을 입증하여야 한다.

Other methods to reduce the effect of the background noise may also be appropriate such as ignoring adverse events of mild severity or requiring that an event should have been observed at repeated visits to qualify for inclusion in the numerator. Such methods should be explained and justified in the protocol.

안전성 및 내약성의 조사는 다차원적인 문제이다. 일부 특정 이상반응은 대개 어느 약물에서나 예상하여 특별히 모니터링할 수 있지만, 발생 가능한 이상반응의 범위는 매우 넓고, 새롭고 예측할 수 없는 반응은 언제나 가능하다. 또한 제외 약물 사용과 같은 계획서 위반 이후에 경험한 이상사례는 비뚤림을 초래할 수 있다. 이러한 배경이 약물의 안전성 및 내약성에 대한 분석적 평가와 관련된 통계적 어려움의 바탕이 되며, 확증 임상시험에서 결정적인 정보를 얻는 것은 일반적이라기보다 예외적이라는 의미이다.

The investigation of safety and tolerability is a multidimensional problem. Although some specific adverse effects can usually be anticipated and specifically monitored for any drug, the range of possible adverse effects is very large, and new and unforeseeable effects are always possible. Further, an adverse event experienced after a protocol violation, such as use of an excluded medication, may introduce a bias. This background underlies the statistical difficulties associated with the analytical evaluation of safety and tolerability of drugs, and means that conclusive information from confirmatory clinical trials is the exception rather than the rule.

대부분의 임상시험에서 안전성 및 내약성에 관한 함의는 자료에 기술통계 방법을 적용하고, 해석에 도움이 되는 경우에는 언제나 신뢰구간 계산으로 보완하는 것이 가장 좋은 접근 방법이다. 이상사례의 양상을 투여군 내에서와 시험대상자 내에서 모두 보여 주는 그래프 제시를 활용하는 것도 가치가 있다.

In most trials the safety and tolerability implications are best addressed by applying descriptive statistical methods to the data, supplemented by calculation of confidence intervals wherever this aids interpretation. It is also valuable to make use of graphical presentations in which patterns of adverse events are displayed both within treatment groups and within subjects.

p-값의 계산은 관심 있는 특정 차이를 평가하는 데 도움을 주는 수단으로서, 또는 다수의 안전성 및 내약성 변수에 적용하여 추가로 주목할 만한 차이를 부각하는 '표시(flagging)' 수단으로서 때때로 유용하다. 이는 그렇지 않으면 적절히 요약하기 어려울 수 있는 실험실 검사 자료에 특히 유용하다. 실험실 검사 자료는 정량적 분석(예: 투여군 평균의 평가)과, 특정 역치를 초과하거나 미달하는 수를 세어 계산하는 정성적 분석을 모두 거치는 것이 권장된다.

The calculation of p-values is sometimes useful either as an aid to evaluating a specific difference of interest, or as a 'flagging' device applied to a large number of safety and tolerability variables to highlight differences worth further attention. This is particularly useful for laboratory data, which otherwise can be difficult to summarise appropriately. It is recommended that laboratory data be subjected to both a quantitative analysis, e.g. evaluation of treatment means, and a qualitative analysis where counting of numbers above or below certain thresholds are calculated.

가설검정을 사용하는 경우 제1종 오류를 정량화하기 위한 다중성 통계적 보정이 적절하지만, 대개는 제2종 오류가 더 우려된다. 다중성 보정이 없는 경우, 통계적으로 유의한 것으로 추정되는 결과를 해석할 때 주의하여야 한다.

If hypothesis tests are used, statistical adjustments for multiplicity to quantify the type I error are appropriate, but the type II error is usually of more concern. Care should be taken when interpreting putative statistically significant findings when there is no multiplicity adjustment.

대다수 임상시험에서 시험자는 대조약 또는 위약과 비교하여 안전성 및 내약성에 임상적으로 허용할 수 없는 차이가 없음을 입증하고자 한다. 유효성의 비열등성 또는 동등성 평가의 경우와 마찬가지로, 이러한 상황에서는 가설검정보다 신뢰구간의 사용이 선호된다. 이렇게 하면 낮은 발생 빈도로 인해 흔히 생기는 상당한 부정확성이 명확하게 드러난다.

In the majority of trials investigators are seeking to establish that there are no clinically unacceptable differences in safety and tolerability compared with either a comparator drug or a placebo. As is the case for non-inferiority or equivalence evaluation of efficacy the use of confidence intervals is preferred to hypothesis testing in this situation. In this way, the considerable imprecision often arising from low frequencies of occurrence is clearly demonstrated.

약물의 안전성 및 내약성 특성은 임상시험용 의약품의 개발 기간 동안, 특히 품목허가 신청 시점에 여러 임상시험에 걸쳐 지속적으로 요약되는 것이 일반적이다. 그러나 이 요약의 유용성은 자료 품질이 높고 적절하며 잘 통제된 개별 임상시험에 달려 있다.

The safety and tolerability properties of a drug are commonly summarised across trials continuously during an investigational product’s development and in particular at the time of a marketing application. The usefulness of this summary, however, is dependent on adequate and well-controlled individual trials with high data quality.

약물의 전반적 유용성은 언제나 위해성과 유익성 사이의 균형 문제이며, 위해성/유익성 평가는 대개 전체 임상시험 프로그램의 요약에서 수행되지만 단일 임상시험에서도 이러한 관점을 고려할 수 있다. (7.2.2항 참조)

The overall usefulness of a drug is always a question of balance between risk and benefit and in a single trial such a perspective could also be considered, even if the assessment of risk/benefit usually is performed in the summary of the entire clinical trial program. (See section 7.2.2)

안전성 및 내약성 보고에 관한 자세한 내용은 ICH E3의 12장을 참조한다.

For more details on the reporting of safety and tolerability, see Chapter 12 of ICH E3.

서론에서 언급한 바와 같이, 임상시험 결과보고서의 구성과 내용은 ICH E3의 주제이다. 해당 ICH 가이드라인은 임상 및 기타 자료와 적절히 통합된 통계 작업의 보고를 완전히 다룬다. 따라서 이 항은 비교적 간략하다.

As stated in the Introduction, the structure and content of clinical study reports is the subject of ICH E3. That ICH guidance fully covers the reporting of statistical work, appropriately integrated with clinical and other material. The current section is therefore relatively brief.

임상시험의 계획 단계에서 분석의 주요 특징은 5항에 기술한 대로 계획서에 규정되어 있어야 한다. 임상시험 수행이 끝나고 자료가 취합되어 예비 검토에 이용할 수 있게 되면, 역시 5항에 기술한 계획된 분석에 대한 눈가림 검토를 수행하는 것이 가치가 있다. 투여군에 대해 눈가림된 상태에서 수행하는 이 분석 전 검토는 예를 들어 분석군에서 시험대상자나 자료를 제외하는 것에 관한 결정을 다루어야 하며, 가능한 변환을 점검하고 이상치를 정의할 수도 있고, 다른 최근 연구에서 확인된 중요한 공변량을 모형에 추가할 수도 있으며, 모수적 또는 비모수적 방법의 사용을 재검토할 수도 있다.

During the planning phase of a trial the principal features of the analysis should have been specified in the protocol as described in Section 5. When the conduct of the trial is over and the data are assembled and available for preliminary inspection, it is valuable to carry out the blind review of the planned analysis also described in Section 5. This pre-analysis review, blinded to treatment, should cover decisions concerning, for example, the exclusion of subjects or data from the analysis sets; possible transformations may also be checked, and outliers defined; important covariates identified in other recent research may be added to the model; the use of parametric or non-parametric methods may be reconsidered.

이 시점에 내린 결정은 보고서에 기술하여야 하며, 눈가림 상태의 결정이 일반적으로 비뚤림의 가능성을 덜 초래하므로 통계 담당자가 투여군 코드에 접근한 후에 내린 결정과 구별하여야 한다. 눈가림 해제된 중간분석에 관여한 통계 담당자나 기타 인력은 눈가림 검토나 통계분석계획서 수정에 참여해서는 안 된다. 투여로 인한 효과가 자료에서 드러날 가능성 때문에 눈가림이 훼손되는 경우, 눈가림 검토에 특별한 주의가 필요하다.

Decisions made at this time should be described in the report, and should be distinguished from those made after the statistician has had access to the treatment codes, as blind decisions will generally introduce less potential for bias. Statisticians or other staff involved in unblinded interim analysis should not participate in the blind review or in making modifications to the statistical analysis plan. When the blinding is compromised by the possibility that treatment induced effects may be apparent in the data, special care will be needed for the blind review.

제시 및 표 작성의 보다 세부적인 측면 중 상당수는 눈가림 검토 시점 또는 그 무렵에 확정하여, 실제 분석 시점까지 시험대상자 선택, 자료 선택 및 수정, 자료 요약 및 표 작성, 추정 및 가설검정을 포함한 모든 측면에 대한 완전한 계획이 마련되도록 하여야 한다. 자료 검증이 완료되면 분석은 사전에 정한 계획에 따라 진행하여야 하며, 이 계획을 더 충실히 따를수록 결과의 신뢰성이 커진다. 계획서, 계획서 변경 또는 자료의 눈가림 검토에 근거하여 갱신된 통계분석계획서에 기술된 계획된 분석과 실제 분석 사이의 모든 차이에 특별히 주의를 기울여야 한다. 계획된 분석에서 벗어난 사항에 대해서는 신중한 설명을 제공하여야 한다.

Many of the more detailed aspects of presentation and tabulation should be finalised at or about the time of the blind review so that by the time of the actual analysis full plans exist for all its aspects including subject selection, data selection and modification, data summary and tabulation, estimation and hypothesis testing. Once data validation is complete, the analysis should proceed according to the pre-defined plans; the more these plans are adhered to, the greater the credibility of the results. Particular attention should be paid to any differences between the planned analysis and the actual analysis as described in the protocol, protocol amendments or the updated statistical analysis plan based on a blind review of data. A careful explanation should be provided for deviations from the planned analysis.

임상시험에 참여한 모든 시험대상자는 분석에 포함되었는지와 관계없이 보고서에서 설명되어야 한다. 분석에서 제외한 모든 사유를 문서화하여야 하며, 최대분석군에는 포함되었으나 계획서 순응군에는 포함되지 않은 시험대상자에 대해서는 계획서 순응군에서 제외한 사유도 문서화하여야 한다. 마찬가지로, 분석군에 포함된 모든 시험대상자에 대해 모든 중요 변수의 측정값이 모든 관련 시점에서 설명되어야 한다.

All subjects who entered the trial should be accounted for in the report, whether or not they are included in the analysis. All reasons for exclusion from analysis should be documented; for any subject included in the full analysis set but not in the per protocol set, the reasons for exclusion from the latter should also be documented. Similarly, for all subjects included in an analysis set, the measurements of all important variables should be accounted for at all relevant time-points.

시험대상자 또는 자료의 모든 손실, 투여 중단 및 주요 계획서 위반이 주요 변수의 주 분석에 미치는 영향을 신중히 고려하여야 한다. 추적 관찰에서 소실되었거나, 투여가 중단되었거나, 중대한 계획서 위반이 있는 시험대상자를 식별하고, 소실 사유와 그것이 투여 및 결과와 갖는 관계를 포함하여 이들에 대한 기술적 분석을 제공하여야 한다.

The effect of all losses of subjects or data, withdrawals from treatment and major protocol violations on the main analyses of the primary variable(s) should be considered carefully. Subjects lost to follow up, withdrawn from treatment, or with a severe protocol violation should be identified, and a descriptive analysis of them provided, including the reasons for their loss and its relationship to treatment and outcome.

기술통계는 보고서에서 없어서는 안 될 부분이다. 적절한 표 및/또는 그래프 제시를 통해 주요 변수와 이차 변수, 그리고 핵심 예후 변수 및 인구통계학적 변수의 중요한 특징을 명확히 보여 주어야 한다. 임상시험 목적과 관련된 주 분석의 결과는 특히 신중한 기술적 제시의 대상이 되어야 한다. 유의성 검정 결과를 보고할 때에는 임계값만 언급하기보다 정확한 p-값(예: 'p=0.034')을 보고하여야 한다.

Descriptive statistics form an indispensable part of reports. Suitable tables and/or graphical presentations should illustrate clearly the important features of the primary and secondary variables and of key prognostic and demographic variables. The results of the main analyses relating to the objectives of the trial should be the subject of particularly careful descriptive presentation. When reporting the results of significance tests, precise p-values (e.g. 'p=0.034') should be reported rather than making exclusive reference to critical values.

임상시험 분석의 일차 목표는 주요 목적이 제기한 질문에 답하는 것이어야 하지만, 눈가림 해제 후 분석 중에 관찰된 자료에 근거한 새로운 질문이 생겨날 수 있다. 그 결과로 추가적이고 아마도 복잡한 통계분석이 이루어질 수 있다. 이러한 추가 작업은 보고서에서 계획서에 계획된 작업과 엄격히 구별하여야 한다.

Although the primary goal of the analysis of a clinical trial should be to answer the questions posed by its main objectives, new questions based on the observed data may well emerge during the unblinded analysis. Additional and perhaps complex statistical analysis may be the consequence. This additional work should be strictly distinguished in the report from work which was planned in the protocol.

우연의 작용으로 계획된 분석에서 공변량으로 사전에 정하지 않았으나 어느 정도 예후적 중요성이 있는 기저 측정값에 관해 투여군 간에 예상치 못한 불균형이 생길 수 있다. 이는 이러한 불균형을 고려한 추가 분석이 계획된 분석과 본질적으로 같은 결론에 도달함을 보여 주는 것이 가장 좋은 대처 방법이다. 그렇지 않은 경우에는 불균형이 결론에 미치는 영향을 논의하여야 한다.

The play of chance may lead to unforeseen imbalances between the treatment groups in terms of baseline measurements not pre-defined as covariates in the planned analysis but having some prognostic importance nevertheless. This is best dealt with by showing that an additional analysis which accounts for these imbalances reaches essentially the same conclusions as the planned analysis. If this is not the case, the effect of the imbalances on the conclusions should be discussed.

일반적으로 계획되지 않은 분석은 절제하여 사용하여야 한다. 이러한 분석은 투여 효과가 하나 이상의 다른 요인에 따라 달라질 수 있다고 생각될 때 흔히 수행된다. 그러면 효과가 특히 유익한 시험대상자 하위군을 식별하려는 시도가 이루어질 수 있다. 계획되지 않은 하위군 분석을 과잉 해석하는 것의 잠재적 위험은 잘 알려져 있으며(5.7항도 참조), 신중히 피하여야 한다. 어떤 시험대상자 하위군에서 투여가 유익성이 없거나 이상반응이 있는 것으로 보이는 경우에도 비슷한 해석 문제가 생기지만, 이러한 가능성은 적절히 평가하여야 하며 따라서 보고하여야 한다.

In general, sparing use should be made of unplanned analyses. Such analyses are often carried out when it is thought that the treatment effect may vary according to some other factor or factors. An attempt may then be made to identify subgroups of subjects for whom the effect is particularly beneficial. The potential dangers of over-interpretation of unplanned subgroup analyses are well known (see also Section 5.7), and should be carefully avoided. Although similar problems of interpretation arise if a treatment appears to have no benefit, or an adverse effect, in a subgroup of subjects, such possibilities should be properly assessed and should therefore be reported.

마지막으로, 임상시험 결과의 분석, 해석 및 제시에는 통계적 판단이 반영되어야 한다. 이를 위해 임상시험 통계 담당자는 임상시험 결과보고서를 책임지는 팀의 구성원이어야 하며, 임상 보고서를 승인하여야 한다.

Finally statistical judgement should be brought to bear on the analysis, interpretation and presentation of the results of a clinical trial. To this end the trial statistician should be a member of the team responsible for the clinical study report, and should approve the clinical report.

품목허가 신청에는 보고된 모든 임상시험의 안전성 및 유효성 근거에 대한 전체 요약과 종합이 요구된다(EU의 전문가 보고서(Expert report), 미국의 통합 요약 보고서(integrated summary reports), 일본의 개요(Gaiyo)). 적절한 경우 결과의 통계적 결합이 함께 제시될 수 있다.

An overall summary and synthesis of the evidence on safety and efficacy from all the reported clinical trials is required for a marketing application (Expert report in EU, integrated summary reports in USA, Gaiyo in Japan). This may be accompanied, when appropriate, by a statistical combination of results.

요약 안에서 통계적으로 특별히 관심을 두어야 할 여러 영역이 생긴다. 즉, 임상시험 프로그램 기간 동안 투여된 집단의 인구통계학적 특성 및 임상적 특징을 기술하는 것, 관련 임상시험(대개 대조 임상시험)의 결과를 고려하고 그 결과들이 서로를 얼마나 뒷받침하거나 상충하는지를 부각하여 유효성의 핵심 질문을 다루는 것, 품목허가 신청에 결과가 기여하는 모든 임상시험의 결합 데이터베이스에서 얻을 수 있는 안전성 정보를 요약하고 잠재적 안전성 문제를 식별하는 것이다. 임상 프로그램을 설계할 때에는, 특히 여러 임상시험을 결합할 가능성이 있는 경우, 일련의 임상시험에 대한 이후 해석을 쉽게 해 줄 측정값의 통일된 정의와 수집에 세심한 주의를 기울여야 한다. 약물 투여, 병력 및 이상사례의 세부 사항을 기록하기 위한 공통 사전을 선정하여 사용하여야 한다.

Within the summary a number of areas of specific statistical interest arise: describing the demography and clinical features of the population treated during the course of the clinical trial programme; addressing the key questions of efficacy by considering the results of the relevant (usually controlled) trials and highlighting the degree to which they reinforce or contradict each other; summarising the safety information available from the combined database of all the trials whose results contribute to the marketing application and identifying potential safety issues. During the design of a clinical programme careful attention should be paid to the uniform definition and collection of measurements which will facilitate subsequent interpretation of the series of trials, particularly if they are likely to be combined across trials. A common dictionary for recording the details of medication, medical history and adverse events should be selected and used.

주요 변수와 이차 변수의 공통 정의는 거의 언제나 가치가 있으며, 메타분석에는 필수적이다. 핵심 유효성 변수의 측정 방식, 무작위배정/등록 대비 평가 시점, 계획서 위반자 및 이탈자의 처리, 그리고 경우에 따라 예후 인자의 정의는, 그렇게 하지 않을 타당한 이유가 없는 한 모두 호환되도록 유지하여야 한다.

A common definition of the primary and secondary variables is nearly always worthwhile, and essential for meta-analysis. The manner of measuring key efficacy variables, the timing of assessments relative to randomisation/entry, the handling of protocol violators and deviators and perhaps the definition of prognostic factors, should all be kept compatible unless there are valid reasons not to do so.

여러 임상시험의 자료를 결합하는 데 사용한 모든 통계적 절차는 자세히 기술하여야 한다. 임상시험 선택과 관련된 비뚤림의 가능성, 결과의 동질성, 다양한 변동 요인의 적절한 모형화에 주의를 기울여야 한다. 결론이 설정한 가정과 선택에 얼마나 민감한지를 탐색하여야 한다.

Any statistical procedures used to combine data across trials should be described in detail. Attention should be paid to the possibility of bias associated with the selection of trials, to the homogeneity of their results, and to the proper modelling of the various sources of variation. The sensitivity of conclusions to the assumptions and selections made should be explored.

개별 임상시험은 언제나 그 목적을 충족할 만큼 충분히 커야 한다. 본질적으로 동일한 핵심 유효성 질문을 다루는 일련의 임상시험을 요약하여 추가로 가치 있는 정보를 얻을 수도 있다. 이러한 임상시험 묶음의 주요 결과는 비교가 가능하도록 동일한 형식으로 제시하여야 하며, 대개 추정값과 신뢰한계에 초점을 둔 표나 그래프로 제시한다. 이러한 추정값을 결합하기 위해 메타분석 기법을 사용하는 것은 흔히 유용한 추가 방법인데, 투여 효과 크기에 대한 보다 정밀한 전체 추정값을 산출할 수 있고, 임상시험 결과에 대한 완전하고 간결한 요약을 제공하기 때문이다. 예외적인 상황에서는 메타분석 접근법이 전체 가설검정을 통해 충분한 유효성의 전체 근거를 제공하는 가장 적절한 방법이거나 유일한 방법일 수도 있다.

Individual clinical trials should always be large enough to satisfy their objectives. Additional valuable information may also be gained by summarising a series of clinical trials which address essentially identical key efficacy questions. The main results of such a set of trials should be presented in an identical form to permit comparison, usually in tables or graphs which focus on estimates plus confidence limits. The use of meta-analytic techniques to combine these estimates is often a useful addition, because it allows a more precise overall estimate of the size of the treatment effects to be generated, and provides a complete and concise summary of the results of the trials. Under exceptional circumstances a meta analytic approach may also be the most appropriate way, or the only way, of providing sufficient overall evidence of efficacy via an overall hypothesis test.

이 목적으로 사용하는 경우 메타분석에는 사전에 작성된 자체 계획서가 있어야 한다.

When used for this purpose the meta-analysis should have its own prospectively written protocol.

안전성 자료를 요약할 때에는 잠재적 독성의 징후가 있는지 안전성 데이터베이스를 철저히 검토하고, 징후가 있으면 이를 뒷받침하는 관련 관찰 양상을 찾아 후속 조사하는 것이 중요하다. 약물에 대한 모든 인체 노출에서 얻은 안전성 자료의 결합은 중요한 정보원인데, 표본 크기가 더 크기 때문에 드문 이상사례를 검출하고, 경우에 따라 그 대략적인 발생률을 추정할 최선의 기회를 제공하기 때문이다. 그러나 이 데이터베이스의 발생률 자료는 대조군이 없어 평가하기 어려우며, 비교 임상시험의 자료는 이러한 어려움을 극복하는 데 특히 가치가 있다. 공통 대조약(위약 또는 특정 활성 대조약)을 사용한 임상시험의 결과는 결합하여, 충분한 자료를 제공하는 대조약별로 따로 제시하여야 한다.

In summarising safety data it is important to examine the safety database thoroughly for any indications of potential toxicity, and to follow up any indications by looking for an associated supportive pattern of observations. The combination of the safety data from all human exposure to the drug provides an important source of information, because its larger sample size provides the best chance of detecting the rarer adverse events and, perhaps, of estimating their approximate incidence. However, incidence data from this database are difficult to evaluate because of the lack of a comparator group, and data from comparative trials are especially valuable in overcoming this difficulty. The results from trials which use a common comparator (placebo or specific active comparator) should be combined and presented separately for each comparator providing sufficient data.

자료 탐색에서 나타난 잠재적 독성의 모든 징후는 보고하여야 한다. 이러한 잠재적 이상반응의 실재성 평가는 수많은 비교에서 생기는 다중성 문제를 고려하여야 한다. 또한 평가에서는 이상사례 발생률과 노출 기간 및/또는 추적 관찰 기간 사이의 잠재적 관계를 활용하기 위해 생존분석 방법을 적절히 사용하여야 한다. 위해성/유익성 관계를 올바르게 평가할 수 있도록, 확인된 이상반응과 관련된 위해성을 적절히 정량화하여야 한다.

All indications of potential toxicity arising from exploration of the data should be reported. The evaluation of the reality of these potential adverse effects should take account of the issue of multiplicity arising from the numerous comparisons made. The evaluation should also make appropriate use of survival analysis methods to exploit the potential relationship of the incidence of adverse events to duration of exposure and/or follow-up. The risks associated with identified adverse effects should be appropriately quantified to allow a proper assessment of the risk/benefit relationship.