제약회사, 규제당국, 환자, 의사 및 그 밖의 이해관계자의 의사결정에 적절한 정보를 제공하기 위하여, 특정 질환에 대한 치료(의약품)의 유익성과 위험성을 명확하게 기술한 정보가 제공되어야 한다. 이러한 명확성이 없으면 보고된 "치료 효과"가 잘못 이해될 우려가 있다. 이 부록은 임상시험의 목적 수립, 설계, 수행, 분석 및 해석에 관여하는 분야 간의 대화와, 임상시험이 다루어야 할 관심 치료 효과에 관한 의뢰자와 규제당국 간의 대화를 강화하기 위한 체계적인 틀을 제시한다.

To properly inform decision making by pharmaceutical companies, regulators, patients, physicians and other stakeholders, clear descriptions of the benefits and risks of a treatment (medicine) for a given medical condition should be made available. Without such clarity, there is a concern that the reported “treatment effect” will be misunderstood. This addendum presents a structured framework to strengthen the dialogue between disciplines involved in the formulation of clinical trial objectives, design, conduct, analysis and interpretation, as well as between sponsor and regulator regarding the treatment effect(s) of interest that a clinical trial should address.

관심 치료 효과를 정밀하게 기술하는 일은 관심 임상적 질문에 대응하는 "추정대상(estimand)"(용어 정의 및 A.3. 참조)을 구성함으로써 용이해진다. 명확성을 위해서는 배정된 치료의 중단, 추가 또는 대체 치료의 사용, 사망과 같은 종결 사건 등 "중간 사건(intercurrent event)"(용어 정의 및 A.3.1. 참조)을 신중하게 상정하여야 한다. 추정대상의 기술은 이러한 중간 사건과 관련된 관심 임상적 질문을 반영하여야 하며, 이 부록은 제기될 수 있는 서로 다른 관심 질문을 반영하기 위한 전략을 소개한다. 전략의 선택은 임상적 질문을 기술할 때 치료, 대상 집단 또는 관심 변수(평가변수)와 같은 임상시험의 보다 전통적인 특성이 반영되는 방식에 영향을 줄 수 있다.

Precision in describing a treatment effect of interest is facilitated by constructing the “estimand” (see Glossary; A.3.) corresponding to a clinical question of interest. Clarity requires a thoughtful envisioning of “intercurrent events” (see Glossary; A.3.1.) such as discontinuation of assigned treatment, use of an additional or alternative treatment and terminal events such as death. The description of an estimand should reflect the clinical question of interest in respect of these intercurrent events, and this addendum introduces strategies to reflect different questions of interest that might be posed. The choice of strategies can influence how more conventional attributes of a trial are reflected when describing the clinical question, for example the treatments, population or the variable (endpoint) of interest.

임상시험 자료의 통계 분석은 추정대상에 부합하여야 한다. 이 부록은 주 통계 분석에서 얻은 결론의 강건성을 탐색하는 "민감도 분석"(용어 정의 참조)의 역할을 명확히 한다.

The statistical analysis of clinical trial data should be aligned to the estimand. This addendum clarifies the role of “sensitivity analysis” (see Glossary) to explore robustness of conclusions from the main statistical analysis.

이 부록 전체에서 기존 ICH E9의 참조는 x.y로 표기한다. 이 부록 내의 참조는 A.x.y로 표기한다.

Throughout the addendum, references to the original ICH E9 are made using x.y. References within this addendum are made using A.x.y.

이 부록은 다음 주제와 관련하여 ICH E9을 명확히 하고 확장한다. 첫째, ICH E9은 무작위배정 대조 임상시험에서 치료 방침의 효과와 관련하여 치료 의향(Intention-To-Treat, ITT) 원칙을 도입하였는데, 이 원칙에 따르면 시험대상자는 계획된 치료 과정의 순응 여부와 관계없이 추적, 평가 및 분석되며, 이는 무작위배정의 보존이 통계적 검정의 확실한 토대가 됨을 나타낸다. ITT 원칙에서 비롯되는 여러 결과를 구분할 수 있다. 첫째, 임상시험 분석에는 연구 질문과 관련된 모든 시험대상자가 포함되어야 한다. 둘째, 시험대상자는 무작위배정된 대로 분석에 포함되어야 한다.

This addendum clarifies and extends ICH E9 in respect of the following topics. Firstly, ICH E9 introduced the Intention-To-Treat (ITT) principle in connection with the effect of a treatment policy in a randomised controlled trial, whereby subjects are followed, assessed and analysed irrespective of their compliance to the planned course of treatment, indicating that preservation of randomisation provides a secure foundation for statistical tests. Multiple consequences arising from the ITT principle can be distinguished. Firstly, that the trial analysis should include all subjects relevant for the research question. Secondly, that subjects should be included in the analysis as randomised.

ITT 원칙의 정의(ICH E9 용어 정의 참조)에서 직접 도출되는 셋째 결과는, 시험대상자가 계획된 치료 과정의 준수 여부와 관계없이 추적 및 평가되어야 하고 그 평가 결과가 분석에 사용되어야 한다는 것이다. 무작위배정이 대조 임상시험의 초석이며 분석은 무작위배정의 이점을 최대한 활용하는 것을 목표로 하여야 한다는 점에는 이론의 여지가 없다. 그러나 ITT 원칙에 따라 효과를 추정하는 것이 언제나 규제 및 임상 의사결정에 가장 관련성이 높은 치료 효과를 나타내는지에 대한 의문은 여전히 남아 있다. 이 부록에서 제시하는 틀은 서로 다른 치료 효과를 기술하는 근거와, 의사결정에 신뢰할 수 있는 이러한 치료 효과의 추정값를 얻기 위한 임상시험의 설계 및 분석 시 고려사항을 제공한다.

Taken directly from the definition of the ITT principle (see ICH E9 Glossary), a third consequence is that subjects should be followed-up and assessed regardless of adherence to the planned course of treatment and that those assessments should be used in the analysis. It remains undisputed that randomisation is a cornerstone of controlled clinical trials and that analysis should aim at exploiting the advantages of randomisation to the greatest extent possible. However, the question remains whether estimating an effect in accordance with the ITT principle always represents the treatment effect of greatest relevance to regulatory and clinical decision making. The framework outlined in this addendum gives a basis for describing different treatment effects and some points to consider for the design and analysis of trials to give estimates of these treatment effects that are reliable for decision making.

둘째, 일반적으로 자료 처리 및 "결측 자료"(용어 정의 참조)에서 다루어지는 문제를 다시 검토한다. 두 가지 중요한 구분을 한다. 첫째, 이 부록은 무작위배정된 치료의 중단을 시험 중도탈락과 구분한다. 전자는 중간 사건으로서, 추정대상을 통하여 임상시험 목적을 정밀하게 규정할 때 다루어야 한다. 후자는 통계 분석에서 다루어야 할 결측 자료를 발생시킨다. 예를 들어, 항암 임상시험에서 치료를 전환하는 시험대상자와, 임상시험이 종료되어 결과 사건을 관찰할 수 없는 시험대상자를 생각해 보자. 전자는 중간 사건이며, 이와 관련된 관심 임상적 질문이 명확하여야 한다. 후자는 행정적 중도절단으로서, 통계 분석에서 결측 자료 문제로 다루어야 한다.

Secondly, issues considered generally under data handling and “missing data” (see Glossary) are re-visited. Two important distinctions are made. Firstly, the addendum distinguishes discontinuation of randomised treatment from study withdrawal. The former represents an intercurrent event, to be addressed in the precise specification of the trial objective through the estimand. The latter gives rise to missing data to be addressed in the statistical analysis. Consider, for example, a subject switching treatments in an oncology trial, and a subject for whom no outcome event can be observed because the trial is completed. The former represents an intercurrent event and the clinical question of interest in respect of that should be clear. The latter is administrative censoring which needs to be addressed as a missing data problem in the statistical analysis.

추정대상이 명확하면 어떤 자료를 수집하여야 하는지, 따라서 어떤 자료가 수집되지 않았을 때 통계 분석에서 다루어야 할 결측 자료 문제가 되는지를 계획하는 근거가 된다. 나아가 결측 자료가 제기하는 문제를 다루는 방법을 추정대상에 부합하도록 선택할 수 있다. 둘째, 이 부록은 서로 다른 중간 사건이 갖는 고유한 결과를 강조한다. 치료 중단, 치료 간 전환 또는 추가 약물 사용과 같은 사건은 이후의 변수 측정값을 수집할 수 있는 경우에도 그 측정값을 무관하게 만들거나 해석하기 어렵게 할 수 있다. 시험대상자가 사망한 후의 측정값은 존재하지 않는다.

Having clarity in the estimand gives a basis for planning which data need to be collected and hence which data, when not collected, present a missing data problem to be addressed in the statistical analysis. In turn, methods to address the problem presented by missing data can be selected to align with the estimand. Secondly, the addendum highlights the distinct consequences of different intercurrent events. Events such as discontinuation of treatment, switching between treatments, or use of an additional medication may render the later measurements of the variable irrelevant or difficult to interpret even when they can be collected. Measurements after a subject dies do not exist.

셋째, 분석군 개념과 관련된 문제를 이 틀 안에서 고려한다. 5.2.항은 우월성 임상시험의 분석을 무작위배정된 모든 시험대상자를 포함하는 데 최대한 가깝게 정의된 최대분석군(full analysis set)에 근거하도록 강력히 권고한다. 그러나 임상시험에는 흔히 동일 시험대상자에 대한 반복 측정이 포함된다. 측정값이 무관하거나 해석하기 어렵다고 판단된다는 등의 이유로 일부 시험대상자의 계획된 측정값 일부를 제외하면, 시험대상자를 최대분석군에서 아예 제외하는 것과 유사한 결과, 즉 최초의 무작위배정이 완전히 보존되지 않는 결과를 초래할 수 있다. 그 결과, 무작위배정이 치료 효과에 관한 가설 검정에 부여하는 이론적 이점과 기저치에서 교란 요인의 균형을 맞추는 실질적 이점이 줄어들 수 있다.

Thirdly, issues related to the concept of analysis sets are considered in the framework. Section 5.2. strongly recommends that analysis of superiority trials be based on the full analysis set, defined to be as close as possible to including all randomised subjects. However, trials often include repeated measurements on the same subject. Elimination of some planned measurements on some subjects, perhaps because the measurement is considered irrelevant or difficult to interpret, can have similar consequences to excluding subjects altogether from the full analysis set, i.e. that the initial randomisation is not fully preserved. A consequence of this is that the theoretical benefits that randomisation confers on testing hypotheses about treatment effects and the practical benefits of balancing confounding factors at baseline can be diminished.

또한 시험대상자가 사망한 경우와 같이 결과 변수의 의미 있는 값이 존재하지 않을 수 있다. 5.2.항은 이러한 문제를 직접 다루지 않는다. 중간 사건의 발생을 고려하여, 해당 치료 효과의 추정에 포함할 시험대상자 집단과 분석에 포함할 각 시험대상자의 관찰값을 모두 결정하는 방식으로 관심 치료 효과를 신중하게 정의함으로써 명확성을 확보한다. 이 부록에서는 계획서순응군(per protocol set) 분석의 의미와 역할도 다시 검토하며, 특히 계획서 위반 및 일탈의 영향을 탐색할 필요성을 계획서순응군의 단순한 분석보다 편향이 적고 해석이 용이한 방식으로 다룰 수 있는지를 검토한다.

In addition, a meaningful value of the outcome variable might not exist, as when the subject dies. Section 5.2. does not directly address these issues. Clarity is introduced by carefully defining the treatment effect of interest in a way that determines both the population of subjects to be included in the estimation of that treatment effect and the observations from each subject to be included in the analysis considering the occurrence of intercurrent events. The meaning and role of an analysis of the per protocol set is also re-visited in this addendum; in particular whether the need to explore the impact of protocol violations and deviations can be addressed in a way that is less biased and more interpretable than naïve analysis of the per protocol set.

마지막으로, 강건성 개념(1.2. 참조)을 민감도 분석이라는 제목 아래 확장하여 논의한다. 선택한 분석 방법의 가정에 대한 추론의 민감도와, 보다 넓게는 분석 접근법의 선택에 대한 민감도를 구분한다. 합의된 추정대상이 정밀하게 규정되고, 분석 방법이 추정대상에 부합하면서 제3자가 정확히 재현할 수 있을 만큼 상세하게 사전에 규정되어 있으면, 규제당국의 관심은 특정 분석과 관련된 가정으로부터의 이탈 및 자료의 한계에 대한 민감도에 집중될 수 있다.

Finally, the concept of robustness (see 1.2.) is given expanded discussion under the heading of sensitivity analysis. A distinction is made between the sensitivity of inference to the assumptions of a chosen method of analysis and the sensitivity to the choice of analytic approach more broadly. With precise specification of an agreed estimand and a method of analysis that is both aligned to the estimand and pre-specified to a level of detail that it can be replicated precisely by a third party, regulatory interest can focus on sensitivity to deviations from assumptions and limitations in the data in respect of a particular analysis.

이 부록에서 제시하는 원칙은 유효성 또는 안전성과 관련되는지에 관계없이 치료 효과를 추정하거나 치료 효과에 관한 가설을 검정하는 모든 경우에 적용된다. 주된 초점은 무작위배정 임상시험에 있으나, 이 원칙은 단일군 임상시험 및 관찰연구에도 적용할 수 있다. 이 틀은 종단 자료, 첫 사건까지의 시간 자료 및 재발 사건 자료를 포함한 모든 자료 유형에 적용된다. 제시된 원칙의 적용에 대한 규제당국의 관심은 확증 임상시험에서, 그리고 확증적 결론을 도출하는 데 사용되는 경우 여러 임상시험에 걸쳐 통합된 자료에서 더 클 것이다.

The principles outlined in this addendum are relevant whenever a treatment effect is estimated, or a hypothesis related to a treatment effect is tested, whether related to efficacy or safety. While the main focus is on randomised clinical trials, the principles are also applicable for single arm trials and observational studies. The framework applies to any data type, including longitudinal, time-to-first event, and recurrent event data. Regulatory interest in the application of the principles outlined will be greater for confirmatory clinical trials and, where used to generate confirmatory conclusions, for data integrated across trials.

임상시험 계획은 순서에 따라 진행되어야 한다(그림 1). 명확한 임상시험 목적은 적절한 추정대상을 정의함으로써 핵심적인 관심 임상적 질문으로 전환되어야 한다. 추정대상은 특정 임상시험 목적에 대한 추정의 목표(즉, "무엇을 추정할 것인가", A.3. 참조)를 정의한다. 그런 다음 적절한 추정 방법(즉, 주 "추정량(estimator)"이라 하는 분석 접근법, 용어 정의 참조)을 선택할 수 있다(A.5.1. 참조). 주 추정량은 일정한 가정에 근거한다. 주 추정량에서 얻은 추론이 그 기저 가정으로부터의 이탈에 대해 강건한지를 탐색하기 위하여, 동일한 추정대상을 목표로 하는 하나 이상의 분석 형태로 민감도 분석을 수행하여야 한다(A.5.2. 참조).

Trial planning should proceed in sequence (Figure 1). Clear trial objectives should be translated into key clinical questions of interest by defining suitable estimands. An estimand defines the target of estimation for a particular trial objective (i.e. “what is to be estimated”, see A.3.). A suitable method of estimation (i.e. the analytic approach, referred to as the main “estimator”, see Glossary) can then be selected (see A.5.1.). The main estimator will be underpinned by certain assumptions. To explore the robustness of inferences from the main estimator to deviations from its underlying assumptions, a sensitivity analysis should be conducted, in the form of one or more analyses, targeting the same estimand (see A.5.2.).

이 틀은 추정의 목표(임상시험 목적, 추정대상), 추정 방법(추정량), 수치 결과("추정값(estimate)", 용어 정의 참조) 및 민감도 분석을 명확하게 구분하는 적절한 임상시험 계획을 가능하게 한다. 이는 의뢰자의 임상시험 계획과 규제당국의 심사에 도움이 되며, 임상시험 설계의 적절성과 임상시험 결과의 해석을 논의할 때 양측 간의 상호작용을 향상시킬 것이다. 적절한 추정대상의 규정(A.3. 참조)은 일반적으로 임상시험의 설계, 수행(A.4. 참조) 및 분석(A.5. 참조) 측면을 결정하는 주된 요인이 된다.

This framework enables proper trial planning that clearly distinguishes between the target of estimation (trial objective, estimand), the method of estimation (estimator), the numerical result (“estimate”, see Glossary), and a sensitivity analysis. This will assist sponsors in planning trials, regulators in their reviews, and will enhance the interactions between these parties when discussing the suitability of clinical trial designs, and the interpretation of clinical trial results. The specification of appropriate estimands (see A.3.) will usually be the main determinant for aspects of trial design, conduct (see A.4.) and analysis (see A.5.).

의약품 개발 및 허가의 핵심 질문은 치료 효과의 존재를 입증하고 그 크기를 추정하는 것, 즉 치료의 결과가 동일한 시험대상자가 다른 치료를 받았다면(즉, 해당 치료를 받지 않았거나 다른 치료를 받았다면) 일어났을 결과와 어떻게 비교되는지를 밝히는 것이다. 추정대상은 주어진 임상시험 목적이 제기하는 임상적 질문을 반영하는 치료 효과에 대한 정밀한 기술이다. 추정대상은 비교되는 서로 다른 치료 조건에서 동일한 환자의 결과가 어떠할지를 집단 수준에서 요약한다. 추정의 목표는 임상시험에 앞서 정의되어야 한다. 일단 정의되면, 목표로 하는 치료 효과를 신뢰성 있게 추정할 수 있도록 임상시험을 설계할 수 있다.

Central questions for drug development and licensing are to establish the existence, and to estimate the magnitude, of treatment effects: how the outcome of treatment compares to what would have happened to the same subjects under alternative treatment (i.e. had they not received the treatment, or had they received a different treatment). An estimand is a precise description of the treatment effect reflecting the clinical question posed by a given clinical trial objective. It summarises at a population level what the outcomes would be in the same patients under different treatment conditions being compared. The targets of estimation are to be defined in advance of a clinical trial. Once defined, a trial can be designed to enable reliable estimation of the targeted treatment effect.

추정대상의 기술에는 일정한 특성을 정밀하게 규정하는 일이 포함되며, 이러한 특성은 임상적 고려사항뿐만 아니라 관심 임상적 질문에 중간 사건이 반영되는 방식에 근거하여 수립되어야 한다. A.3.1.항은 중간 사건을 소개한다. A.3.2.항은 중간 사건과 관련하여 관심 질문을 기술하기 위한 전략을 소개한다. A.3.3.항은 추정대상의 특성을 기술하고, A.3.4.항은 추정대상 구성 시 고려사항을 제시한다. 전략 간의 차이를 이해하고 추정대상을 구성할 때 어떤 전략을 사용하는지 정밀하게 명시하는 것이 매우 중요하다.

The description of an estimand involves precise specifications of certain attributes, which should be developed based not only on clinical considerations but also on how intercurrent events are reflected in the clinical question of interest. Section A.3.1. introduces intercurrent events. Section A.3.2. introduces strategies to describe the question of interest in respect of intercurrent events. Section A.3.3. describes the attributes of an estimand and Section A.3.4. gives considerations for its construction. It is critically important to understand the differences between the strategies and to precisely articulate which are used in constructing the estimand.

중간 사건은 치료 개시 후 발생하여 관심 임상적 질문과 관련된 측정값의 해석 또는 존재에 영향을 미치는 사건이다. 추정할 치료 효과를 정밀하게 정의하기 위해서는 관심 임상적 질문을 기술할 때 중간 사건을 다룰 필요가 있다.

Intercurrent events are events occurring after treatment initiation that affect either the interpretation or the existence of the measurements associated with the clinical question of interest. It is necessary to address intercurrent events when describing the clinical question of interest in order to precisely define the treatment effect that is to be estimated.

변수의 측정값이 중간 사건의 영향을 받을 수 있고 중간 사건의 발생이 치료에 따라 달라질 수 있으므로, 치료 효과를 기술할 때 중간 사건을 고려할 필요가 있다. 예를 들어, 두 환자가 처음에 동일한 치료에 노출되어 동일한 결과 측정값을 보이더라도, 한 환자가 추가 약물을 투여받았다면 두 측정값이 치료에 관해 제공하는 정보는 두 환자 간에 다르다. 또한 환자가 추가 약물을 복용할 필요가 있는지 여부와 환자가 치료를 계속할 수 있는지 여부는 그 환자가 노출된 치료에 따라 달라질 수 있다. 결측 자료와 달리, 중간 사건은 임상시험에서 피해야 할 결점으로 여겨서는 안 된다.

Intercurrent events need to be considered in the description of a treatment effect because measurements of the variable can be influenced by the intercurrent event and the occurrence of the intercurrent event may depend on treatment. For example, two patients might be exposed initially to the same treatment and provide the same measure of outcome, but if one patient has received additional medication, the information that the two measures give about the treatment differs between the two patients. Furthermore, whether a patient needs to take additional medication, and whether or not a patient can continue taking treatment, may depend on the treatment to which they are exposed. Unlike missing data, intercurrent events are not to be thought of as a drawback to be avoided in clinical trials.

처방된 치료의 중단, 추가 약물의 사용 및 그 밖의 이러한 사건은 임상시험에서와 마찬가지로 임상 현장에서도 발생할 수 있으므로, 관심 임상적 질문을 정의할 때 그 발생을 명시적으로 고려할 필요가 있다.

Discontinuation of prescribed treatment, use of additional medication, and other such events may occur in clinical practice as they do in clinical trials, and their occurrence needs to be considered explicitly when defining the clinical question of interest.

측정값의 해석에 영향을 줄 수 있는 중간 사건의 예로는 배정된 치료의 중단과 추가 또는 대체 요법의 사용이 있다. 추가 또는 대체 요법의 사용은 기저 요법 또는 병용 요법의 변경, 관심 치료 간의 전환 등 여러 형태를 취할 수 있다. 측정값의 존재에 영향을 미치는 중간 사건의 예로는 사망, (당뇨병성 족부 궤양의 증상을 평가하는 경우) 하지 절단과 같은 종결 사건이 있으며, 이는 이러한 사건이 변수 자체의 일부가 아닌 경우에 해당한다. 특정 임상 사건은 그 발생 또는 비발생이 관심 주층(principal stratum)을 정의하는 경우 중간 사건이 될 수도 있다(A.3.2. 참조).

Examples of intercurrent events that can affect interpretation of the measurements include discontinuation of assigned treatment and use of an additional or alternative therapy. Use of an additional or alternative therapy can take multiple forms, including change to background or concomitant therapy and switching between treatments of interest. Examples of intercurrent events that would affect the existence of the measurements include terminal events such as death and leg amputation (when assessing symptoms of diabetic foot ulcers), when these events are not part of the variable itself. Certain clinical events can also be intercurrent events, when their occurrence, or non-occurrence, defines a principal stratum of interest (see A.3.2.).

그 예로는 항암 분야에서 반응 지속기간에 대한 치료 효과를 평가할 때 객관적 반응을 정의하는 종양 축소, 그리고 처음에 감염되지 않은 시험대상자에게 백신 접종 후 발생하는 감염의 중증도에 대한 치료 효과를 평가할 때의 감염 발생이 있다.

Examples include tumour shrinkage defining objective response when assessing a treatment effect on duration of response in oncology and occurrence of infection when assessing a treatment effect on severity of infections occurring after vaccination of initially uninfected subjects.

중간 사건은 치료 중단과 같이 사건 자체만으로 식별될 수도 있고, 보다 세분화될 수도 있다. 예를 들어, 독성으로 인한 치료 중단 또는 유효성 부족으로 인한 치료 중단과 같이 사건의 사유를 규정할 수 있고, 규정된 기간 또는 용량을 초과하는 추가 약물 사용과 같이 사건이 일정한 크기나 정도에 해당할 것을 요구할 수 있으며, 변수 평가 시점과의 근접성과 관련하여 사건의 시기를 규정할 수도 있다. 치료 중단과 같은 일부 사건은 결과 측정값의 해석에 무기한 영향을 미치는 반면, 추가 치료의 단기 사용과 같은 사건은 일시적으로만 해석에 영향을 미친다.

An intercurrent event might be identified solely by the event itself, such as discontinuation of treatment, or might be more granular. For example, the reason for the event might be specified, such as discontinuation of treatment due to toxicity, or due to lack of efficacy; the event might require to be of certain magnitude or degree, such as use of additional medication exceeding a specified duration or dose; or the timing of the event might be specified, perhaps in relation to its proximity to the assessment of the variable. Some events will affect interpretation of the outcome measurements indefinitely, such as discontinuation of treatment, whilst others will affect interpretation only temporarily, such as short-term use of additional treatment.

실제로 추가 또는 대체 치료는 다양할 수 있는데, 시험대상자가 충분한 효과를 얻지 못하는 치료를 대체하거나 보완하는 경우, 시험대상자가 배정된 치료에 내약성이 없을 때 대안으로 사용하는 경우, 또는 질병 증상의 일시적 악화를 관리하기 위한 단기 급성 치료로 사용하는 경우가 있다. 임상시험에서 추가 또는 대체 치료는 흔히 기저 치료, 구조 약물(rescue medication), 금지 약물 등으로 구분되며, 이를 통해 각각의 다른 역할을 구별하고 별도로 고려할 수 있다. 서로 다른 전략을 사용하려면 서로 다른 중간 사건을 식별하는 추가적인 세분화가 필요하다.

Indeed, additional or alternative treatments can be diverse; either replacing or supplementing a treatment on which the subject is experiencing inadequate benefit, as an alternative where a subject is not tolerating their assigned treatment, or as a short-term acute treatment to manage a temporary flare in disease symptoms. In a clinical trial, additional or alternative treatments are often identified as e.g. background treatment, rescue medication, prohibited medication, distinguishing their different roles and allowing them to be considered separately. The additional granularity, identifying different intercurrent events, is required if different strategies are to be used.

전략을 선택하여야 하는 중간 사건이 예를 들어 치료 지속 실패뿐만 아니라 그 실패와 관련된 사유, 크기 또는 시기에도 좌우되는 경우, 이러한 추가 정보를 임상시험에서 정확하게 정의하고 기록하여야 한다. 중간 사건의 기술은 이론적으로는 만성 치료의 1회 투여 누락이나 하루 중 잘못된 시간에 복용한 투여와 같이 치료 및 추적관찰의 매우 구체적인 세부사항까지 반영할 수 있다. 이러한 구체적인 기준이 변수의 해석에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는 경우에는 중간 사건으로 다룰 필요가 없다.

If the intercurrent event for which a strategy needs to be selected depends not only on, for example, failure to continue with treatment, but also on the reason, magnitude or timing associated with that failure, this additional information should be defined and recorded accurately in the clinical trial. The description of intercurrent events might in theory reflect very specific details of treatment and follow-up, such as a single missed dose of a chronic treatment or a dose taken at the wrong time of day. Where such specific criteria are not expected to affect interpretation of the variable, they would not need to be addressed as intercurrent events.

위에서 설명한 바와 같이, 추정대상을 구성할 때에는 중간 사건을 고려하여야 한다. 추정대상은 임상시험 설계에 앞서 정의되어야 하므로, 시험 중도탈락이나 결측 자료의 그 밖의 사유(예: 생존 결과를 다루는 임상시험에서의 행정적 중도절단)는 그 자체로는 중간 사건이 아니다. 임상시험에서 중도탈락한 시험대상자는 중도탈락 전에 중간 사건을 경험하였을 수 있다.

As indicated above, consideration of intercurrent events is required when constructing the estimand. Because the estimand is to be defined in advance of trial design, neither study withdrawal nor other reasons for missing data (e.g. administrative censoring in trials with survival outcomes) are in themselves intercurrent events. Subjects who withdraw from the trial may have experienced an intercurrent event before withdrawal.

다양한 전략에 대한 설명을 아래에 제시하며, 각 전략은 특정 중간 사건과 관련하여 서로 다른 관심 임상적 질문을 반영한다. 이 명명 방식을 사용하는지 여부와 관계없이, 추정대상이 구성되면 전략의 선택이 모호함 없이 명확하여야 한다. 모든 중간 사건을 다루기 위해 동일한 전략을 사용할 필요는 없다. 실제로 서로 다른 중간 사건과 관련된 관심 임상적 질문을 반영하기 위해 서로 다른 전략을 사용하는 경우가 많을 것이다. A.3.4.항은 추정대상을 구성하기 위한 전략 선택 시 고려사항을 제시한다.

Descriptions of various strategies are listed below, each reflecting a different clinical question of interest in respect of a particular intercurrent event. Whether or not the naming convention is used, it is required that the choices of strategy are unambiguously clear once the estimand is constructed. It is not necessary to use the same strategy to address all intercurrent events. Indeed, different strategies will often be used to reflect the clinical question of interest in respect of different intercurrent events. Section A.3.4. gives some considerations on selecting strategies to construct an estimand.

중간 사건의 발생은 관심 치료 효과를 정의하는 데 무관한 것으로 간주된다. 즉, 중간 사건의 발생 여부와 관계없이 관심 변수의 값을 사용한다. 예를 들어, 추가 약물 사용을 중간 사건으로 다루는 방법을 규정할 때, 환자가 추가 약물을 복용하는지 여부와 관계없이 관심 변수의 값을 사용한다.

The occurrence of the intercurrent event is considered irrelevant in defining the treatment effect of interest: the value for the variable of interest is used regardless of whether or not the intercurrent event occurs. For example, when specifying how to address use of additional medication as an intercurrent event, the values of the variable of interest are used whether or not the patient takes additional medication.

환자가 치료를 계속하는지 여부와 환자가 다른 치료(예: 기저 치료 또는 병용 치료)의 변경을 경험하는지 여부와 관련하여 적용하는 경우, 중간 사건은 비교되는 치료의 일부로 간주된다. 이 경우, 이는 ICH E9 용어 정의(ITT 원칙 항목)에서 치료 방침의 효과로 기술된 비교를 반영한다.

If applied in relation to whether or not a patient continues treatment, and whether or not a patient experiences changes in other treatments (e.g. background or concomitant treatments), the intercurrent event is considered to be part of the treatments being compared. In that case, this reflects the comparison described in the ICH E9 Glossary (under ITT Principle) as the effect of a treatment policy.

일반적으로 치료 방침 전략은 종결 사건인 중간 사건에는 적용할 수 없는데, 이는 중간 사건 이후의 변수 값이 존재하지 않기 때문이다. 예를 들어, 사망으로 인해 측정할 수 없는 변수에 대해서는 이 전략에 근거한 추정대상을 구성할 수 없다.

In general, the treatment policy strategy cannot be implemented for intercurrent events that are terminal events, since values for the variable after the intercurrent event do not exist. For example, an estimand based on this strategy cannot be constructed with respect to a variable that cannot be measured due to death.

중간 사건이 발생하지 않는 시나리오를 상정한다. 즉, 관심 임상적 질문을 반영하는 변수 값은 정의된 가정 시나리오에서 변수가 가졌을 값이다.

A scenario is envisaged in which the intercurrent event would not occur: the value of the variable to reflect the clinical question of interest is the value which the variable would have taken in the hypothetical scenario defined.

매우 다양한 가정 시나리오를 상정할 수 있으나, 일부 시나리오는 다른 시나리오보다 임상적 또는 규제적 관심이 더 클 가능성이 있다. 예를 들어, 실시 가능한 임상시험의 조건과는 다른 조건에서의 치료 효과를 고려하는 것이 임상적 또는 규제적으로 중요할 수 있다. 구체적으로, 윤리적 이유로 추가 약물을 제공하여야 하는 경우, 관심 치료 효과는 추가 약물을 이용할 수 없었다면 나타났을 결과에 관한 것일 수 있다. 이와 매우 다른 가정 시나리오로서, 중간 사건이 발생하지 않거나 다른 중간 사건이 발생한다고 가정할 수도 있다. 예를 들어, 이상사례를 겪고 치료를 중단하게 될 시험대상자에 대해, 그 시험대상자가 이상사례를 겪지 않았거나 이상사례에도 불구하고 치료를 계속할 수 있었을지를 고려할 수 있다.

A wide variety of hypothetical scenarios can be envisaged, but some scenarios are likely to be of more clinical or regulatory interest than others. For example, it may be of clinical or regulatory importance to consider the effect of a treatment under different conditions from those of the trial that can be carried out. Specifically, when additional medication must be made available for ethical reasons, a treatment effect of interest might concern the outcomes if the additional medication was not available. A very different hypothetical scenario might postulate that intercurrent events would not occur, or that different intercurrent events would occur. For example, for a subject that will suffer an adverse event and discontinue treatment, it might be considered whether the same subject would not have the adverse event or could continue treatment in spite of the adverse event.

이러한 가정의 임상적·규제적 관심은 제한적이며, 일반적으로 임상 현장에서 중간 사건 또는 그 결과가 임상시험에서와 왜 그리고 어떻게 다를 것으로 예상되는지에 대한 명확한 이해에 좌우된다.

The clinical and regulatory interest of such hypotheticals is limited and would usually depend on a clear understanding of why and how the intercurrent event or its consequences would be expected to be different in clinical practice than in the clinical trial.

가정 전략을 제안하는 경우, 어떤 가정 시나리오를 상정하는지 명확히 하여야 한다. 예를 들어, "환자가 추가 약물을 복용하지 않는다면"과 같은 표현은 환자가 가정상 추가 약물을 복용하지 않는 이유가 그 약물을 이용할 수 없기 때문인지, 아니면 해당 환자가 그 약물을 필요로 하지 않는다고 가정되기 때문인지에 대해 혼란을 초래할 수 있다.

If a hypothetical strategy is proposed, it should be made clear what hypothetical scenario is envisaged. For example, wording such as “if the patient does not take additional medication” might lead to confusion as to whether the patient hypothetically does not take additional medication because it is not available or because the particular patient is supposed not to require it.

이 전략은 관심 변수와 관련된다(A.3.3. 참조). 중간 사건은 그 자체로 환자의 결과에 관한 정보를 제공하는 것으로 간주되며, 따라서 변수의 정의에 포함된다. 예를 들어, 독성 때문에 치료를 중단한 환자는 성공적으로 치료되지 않은 것으로 간주될 수 있다. 결과 변수가 이미 성공 또는 실패였다면, 독성으로 인한 치료 중단은 단순히 또 하나의 실패 유형으로 간주될 것이다. 그러나 복합 변수 전략이 이분형 결과에 국한될 필요는 없다. 예를 들어, 신체 기능을 측정하는 임상시험에서는 연속형 척도의 결과를 사용하여 변수를 구성하고, 사망한 시험대상자에게는 기능할 능력이 없음을 반영하는 값을 부여할 수 있다.

This relates to the variable of interest (see A.3.3.). An intercurrent event is considered in itself to be informative about the patient’s outcome and is therefore incorporated into the definition of the variable. For example, a patient who discontinues treatment because of toxicity may be considered not to have been successfully treated. If the outcome variable was already success or failure, discontinuation of treatment for toxicity would simply be considered another mode of failure. Composite variable strategies do not need to be limited to dichotomous outcomes, however. For example, in a trial measuring physical functioning, a variable might be constructed using outcomes on a continuous scale, with subjects who die being attributed a value reflecting the lack of ability to function.

복합 변수 전략은 변수의 원래 측정값이 존재하지 않거나 의미가 없을 수 있지만 환자가 사망한 경우와 같이 중간 사건 자체가 환자의 결과를 의미 있게 기술하는 일부 경우에 치료 의향 원칙을 구현하는 것으로 볼 수 있다.

Composite variable strategies can be viewed as implementing the intention-to-treat principle in some cases where the original measurement of the variable might not exist or might not be meaningful, but where the intercurrent event itself meaningfully describes the patient’s outcome, such as when the patient dies.

사망과 같은 종결 사건은 복합 변수 전략이 필요한 가장 두드러진 예일 것이다. 어떤 치료가 생명을 구한다면 생존 환자에서의 다양한 측정값에 대한 그 치료의 효과가 관심 대상일 수 있으나, 관심 요약 측도가 생존자에서의 어떤 수치 측정값의 평균값뿐이라고 말하는 것은 부적절할 것이다. 관심 결과는 수치 측정값과 함께 생존이다. 예를 들어, 항암 임상시험에서 무진행 생존은 종양의 성장과 생존을 결합한 것에 대한 치료 효과를 측정한다.

Terminal events, such as death, are perhaps the most salient examples of the need for the composite strategy. If a treatment saves lives, its effect on various measures in surviving patients may be of interest, but it would be inappropriate to say that the summary measure of interest was only the average value of some numerical measure in survivors. The outcome of interest is survival along with the numerical measures. For example, progression-free survival in oncology trials measures the treatment effect on a combination of the growth of the tumour and survival.

이 전략에서는 중간 사건이 발생하기 전의 치료 반응이 관심 대상이다. 이 전략의 용어는 관심 중간 사건에 따라 달라지며, 예를 들어 사망을 중간 사건으로 고려하는 경우에는 "생존 중(while alive)"이라 한다.

For this strategy, response to treatment prior to the occurrence of the intercurrent event is of interest. Terminology for this strategy will depend on the intercurrent event of interest; e.g. “while alive”, when considering death as an intercurrent event.

변수가 반복 측정되는 경우, 모든 시험대상자에 대해 동일하게 고정된 시점의 값보다는 중간 사건 발생 시점까지의 값이 임상적 질문과 관련된 것으로 간주될 수 있다. 중간 사건 발생 시점까지 관심 이분형 결과가 발생하는지에 대해서도 마찬가지이다. 예를 들어, 말기 질환이 있는 시험대상자는 사망으로 인해 순수한 대증 치료를 중단할 수 있지만, 치료의 성공은 사망 전 증상에 대한 효과에 근거하여 측정할 수 있다. 또는 시험대상자가 치료를 중단할 수 있으며, 일부 상황에서는 환자가 치료에 노출되어 있는 동안의 약물이상반응 위험을 평가하는 것이 관심 대상이 될 것이다.

If a variable is measured repeatedly, its values up to the time of the intercurrent event may be considered relevant for the clinical question, rather than the value at the same fixed timepoint for all subjects. The same applies to the occurrence of a binary outcome of interest up to the time of the intercurrent event. For example, subjects with a terminal illness may discontinue a purely symptomatic treatment because they die, yet the success of the treatment can be measured based on the effect on symptoms before death. Alternatively, subjects might discontinue treatment and, in some circumstances, it will be of interest to assess the risk of an adverse drug reaction while the patient is exposed to treatment.

따라서 복합 변수 전략과 마찬가지로 치료 중 전략도 변수의 정의에 영향을 미치는 것으로 볼 수 있으며, 이 경우에는 관심 관찰 기간을 중간 사건 이전의 기간으로 제한하는 방식으로 영향을 미친다. 비교되는 치료 간에 중간 사건의 발생이 다른 경우에는 각별한 주의가 필요하다(A.3.3. 참조).

Like the composite variable strategy, the while on treatment strategy can hence be thought of as impacting the definition of the variable, in this case by restricting the observation time of interest to the time before the intercurrent event. Particular care is required if the occurrence of the intercurrent event differs between the treatments being compared (see A.3.3.).

이 전략은 관심 대상 집단과 관련된다(A.3.3. 참조). 목표 집단은 중간 사건이 발생할 "주층(principal stratum)"(용어 정의 참조)으로 할 수 있다. 또는 목표 집단을 중간 사건이 발생하지 않을 주층으로 할 수도 있다. 관심 임상적 질문은 주층 내에서의 치료 효과에만 관련된다. 예를 들어, 백신 접종 후 감염된 환자로 이루어진 주층에서 감염의 중증도에 대한 치료 효과를 알고자 할 수 있다. 또는 독성으로 인해 일부 환자가 시험 치료를 계속하지 못할 수 있으나, 시험 치료에 내약성이 있는 환자에서의 치료 효과를 알고자 할 수 있다.

This relates to the population of interest (see A.3.3.). The target population might be taken to be the “principal stratum” (see Glossary) in which an intercurrent event would occur. Alternatively, the target population might be taken to be the principal stratum in which an intercurrent event would not occur. The clinical question of interest relates to the treatment effect only within the principal stratum. For example, it might be desired to know a treatment effect on severity of infections in the principal stratum of patients becoming infected after vaccination. Alternatively, a toxicity might prevent some patients from continuing the test treatment, but it would be desired to know the treatment effect among patients who are able to tolerate the test treatment.

잠재적 중간 사건에 근거하는 "주층화(principal stratification)"(용어 정의 참조)(예: 시험약에 배정되었다면 치료를 중단하였을 시험대상자)와 실제 중간 사건에 근거한 부분집단 구분(배정된 치료에서 치료를 중단한 시험대상자)을 구별하는 것이 중요하다. 시험 치료에서 중간 사건을 경험한 시험대상자의 부분집단은 대조 치료에서 동일한 중간 사건을 경험한 시험대상자와는 다른 부분집단인 경우가 많을 것이다. 이러한 부분집단의 결과를 비교하여 정의한 치료 효과는 서로 다른 치료의 효과와, 시험대상자 특성의 차이로 인해 생겼을 수 있는 결과의 차이를 교란시킨다.

It is important to distinguish “principal stratification” (see Glossary), which is based on potential intercurrent events (for example, subjects who would discontinue therapy if assigned to the test product), from subsetting based on actual intercurrent events (subjects who discontinue therapy on their assigned treatment). The subset of subjects who experience an intercurrent event on the test treatment will often be a different subset from those who experience the same intercurrent event on control. Treatment effects defined by comparing outcomes in these subsets confound the effects of the different treatments with the differences in outcomes possibly due to the differing characteristics of the subjects.

다음 특성은 관심 치료 효과를 정의하는 추정대상을 구성하는 데 사용된다.

The attributes below are used to construct the estimand, defining the treatment effect of interest.

치료, 집단 및 변수를 정밀하게 규정하면, 관심 임상적 질문에 관한 의뢰자와 규제당국 간 논의에서 고려되는 중간 사건 중 상당수를 다룰 수 있을 것이다. 그 밖의 중간 사건과 관련된 관심 임상적 질문은 일반적으로 치료 방침, 가정 또는 치료 중으로 소개된 전략을 사용하여 반영된다.

Precise specifications of treatment, population and variable are likely to address many of the intercurrent events considered in sponsor and regulator discussions of the clinical question of interest. The clinical question of interest in respect of any other intercurrent events will usually be reflected using the strategies introduced as treatment policy, hypothetical or while on treatment.

관심 치료 효과를 정의할 때에는 그 정의가 관찰 기간이나 환자 특성의 차이와 같은 잠재적 교란 요인이 아니라 치료로 인한 효과를 식별하도록 하는 것이 중요하다.

When defining a treatment effect of interest, it is important to ensure that the definition identifies an effect due to treatment and not due to potential confounders such as differences in duration of observation or patient characteristics.

관심 있는 임상적 질문과 이에 관련된 추정대상(estimand)은 모든 임상시험의 계획 초기 단계에서 명시하여야 한다. 대부분의 임상시험에서 목적을 정확히 명시하려면 치료 중단과 추가 치료 또는 대체 치료의 사용을 반영할 필요가 있을 것이다. 일부 상황에서는 사망과 같은 종결 사건을 다루어야 한다. 일부 임상시험 목적은 임상적 사건을 참조해야만 기술할 수 있는데, 예를 들어 반응을 달성한 시험대상자에서의 반응 지속기간이 그러하다.

The clinical questions of interest and associated estimands should be specified at the initial stages of planning any clinical trial. Precise specification of objectives for most trials will need to reflect discontinuation of treatment and use of additional or alternative treatments. In some settings terminal events, such as death, should be addressed. Some trial objectives can only be described with reference to clinical events, for example the duration of response in subjects who achieve a response.

추정대상을 구성할 때에는 특정 치료 상황에서 특정 치료에 대해 무엇이 임상적으로 의미 있는지를 고려하여야 한다. 고려사항에는 연구 대상 질병, 임상적 맥락(예: 대체 치료의 이용 가능성), 치료의 투여 방식(예: 1회 투여, 단기 치료 또는 만성 투여) 및 치료의 목표(예: 예방, 질병 경과 변경, 증상 조절)가 포함된다. 의사결정에 신뢰할 수 있는 치료 효과 추정값를 도출할 수 있는지 여부도 중요하다. 예를 들어, 임상적 결과가 나타나기 전에 다른 어떤 치료가 사용되는지와 관계없이 그 임상적 결과에 미치는 치료 효과에 관한 임상적 질문은, 추가 약물을 이용할 수 없었다면 나타났을 치료 효과에 관한 임상적 질문과 다르다. 상황에 따라 둘 중 어느 것이든 관심 있는 임상적 질문이 될 수 있다.

The construction of an estimand should consider what is of clinical relevance for the particular treatment in the particular therapeutic setting. Considerations include the disease under study, the clinical context (e.g. the availability of alternative treatments), the administration of treatment (e.g. one-off dosing, short-term treatment or chronic dosing) and the goal of treatment (e.g. prevention, disease modification, symptom control). Also important is whether an estimate of the treatment effect can be derived that is reliable for decision making. For example, a clinical question on the treatment effect on clinical outcome regardless of which other therapies are to be used before that outcome is experienced differs to a clinical question on the treatment effect had no additional medication been available. Depending on the setting, either might represent a clinical question of interest.

그러나 두 경우 모두, 이러한 치료 효과를 추정하도록 설계된 임상시험에는 의학적으로 필요한 경우 추가 약물을 사용할 수 있는 가능성이 포함되는 경우가 많다. 전자의 질문에서는 추가 치료 사용 이후의 값이 관련성이 있다. 후자의 질문에서는 추가 치료 이후의 값이 그 추가 약물의 영향도 반영하므로 직접적인 관련성이 없다. 추정대상의 선택을 확정하기 전에 신뢰할 수 있는 추정이 가능하다는 점에 대해 합의하여야 한다. 여기에는 후자의 질문의 경우 분석에 사용하지 않을 관측값을 대체하는 방법이 포함된다.

However, in both cases, a clinical trial designed to estimate these treatment effects will often include the possibility to use additional medications if medically required. For the former question, values after the use of additional treatment will be relevant. For the latter question, values after the additional treatment are not directly relevant since the values also reflect the impact of that additional medication. It should be agreed that reliable estimation is possible before the choice of estimand is finalised. This includes, for the latter question, the methods to replace observations that are not to be used in the analysis.

추정대상을 구성할 때에는 관심 있는 임상적 질문이 해당하는 치료를 명확히 이해할 필요가 있다(A.3.3. 참조). 관심 치료를 명확히 명시하는 것만으로 이미 여러 관련 중간 사건(intercurrent event)이 반영될 수 있다. 구체적으로, 치료에는 기저 치료의 변경, 병용 약물, 추가 치료 또는 후속 차수 치료의 사용, 치료 전환 및 전처치 요법과 관련하여 관심 있는 임상적 질문이 이미 반영되어 있을 수 있다. 예를 들어, 치료를 필요에 따라 투여하는 기저 치료 B에 중재 A를 추가한 것으로 명시할 수 있다. 이 경우 기저 치료 B의 용량 변경은 중간 사건으로 고려할 필요가 없을 것이다. 그러나 추가 치료의 사용은 중간 사건으로 고려할 필요가 있을 것이다.

When constructing the estimand it is necessary to have a clear understanding of the treatment to which the clinical question of interest pertains (see A.3.3.). Clear specifications for the treatments of interest might already reflect multiple relevant intercurrent events. Specifically, a treatment might already reflect the clinical question of interest in respect of changes in background treatment, concomitant medications, use of additional or later-line therapies, treatment-switching and conditioning regimens. For example, it is possible to specify treatment as intervention A added to background therapy B, dosed as required. In that case, changes to the dose of background therapy B would not need to be considered as an intercurrent event. However, the use of an additional therapy would need to be considered as an intercurrent event.

예를 들어 치료 방침 전략을 사용하여 모든 추가 약물의 사용도 반영한다면, 치료는 필요에 따라 투여하는 기저 치료 B에 중재 A를 추가하고 필요에 따라 추가 약물을 사용하는 것으로 명시할 수 있다. 또는 치료를 중재 A로 명시한다면, 기저 치료의 변경과 추가 치료의 사용 모두를 중간 사건으로 다루게 될 것이다.

If use of any additional medication is also reflected, using the treatment policy strategy for example, then treatment might be specified as intervention A added to background therapy B, dosed as required, and with additional medication, as required. Alternatively, if the treatment is specified as intervention A, then both changes in background therapy and use of additional therapy would be addressed as intercurrent events.

논의 시에는 중간 사건과 관련하여 관심 있는 임상적 질문을 반영하기 위해 대상집단 속성과 변수 속성의 명시를 활용하여야 하는지도 고려하여야 한다. 그런 다음 나머지 중간 사건에 대한 전략을 고려할 수 있다. 의사결정에 임상적으로 의미 있고 신뢰할 수 있는 추정값를 얻을 수 있는 추정대상에 도달하려면 대개 반복적인 과정이 필요할 것이다. 일부 추정대상, 특히 수집된 측정값이 임상적 질문과 관련성이 있는 추정대상은 가정을 거의 두지 않고도 강건하게 추정할 수 있는 경우가 많다. 다른 추정대상은 정당화하기가 더 어렵고 그 가정의 그럴듯한 변화에 더 민감할 수 있는, 보다 구체적인 가정을 수반하는 분석 방법을 필요로 할 수 있다(A.5.1. 참조).

Discussions should also consider whether specifications for the population and variable attributes should be used to reflect the clinical question of interest in respect of any intercurrent events. Strategies can then be considered for any other intercurrent events. Usually an iterative process will be necessary to reach an estimand that is of clinical relevance for decision making, and for which a reliable estimate can be made. Some estimands, in particular those for which the measurements taken are relevant to the clinical question, can often be robustly estimated making few assumptions. Other estimands may require methods of analysis with more specific assumptions that may be more difficult to justify and that may be more sensitive to plausible changes in those assumptions (see A.5.1.).

특정 추정대상에 대해 적절한 임상시험 설계를 마련하거나 충분히 신뢰할 수 있는 추정값를 도출하는 데 중대한 문제가 있는 경우, 대안적인 추정대상, 임상시험 설계 및 분석 방법을 고려할 필요가 있을 것이다. 추정대상을 논의하고 구성하는 과정을 생략하거나 지나치게 단순화하면 임상시험 목적, 임상시험 설계, 자료 수집 및 분석 방법 간에 불일치가 생길 위험이 있다. 신뢰할 수 있는 추정값를 도출할 수 없으면 특정 전략을 선택하지 못할 수도 있지만, 임상시험 목적과 관심 있는 임상적 질문에 대한 이해에서 출발하여 순차적으로 진행하는 것이 중요하며, 자료 수집과 분석 방법의 선택이 추정대상을 결정하도록 해서는 안 된다.

Where significant issues exist to develop an appropriate trial design or to derive an adequately reliable estimate for a particular estimand, an alternative estimand, trial design and method of analysis would need to be considered. Avoiding or over-simplifying the process of discussing and constructing an estimand risks misalignment between trial objectives, trial design, data collection and method of analysis. Whilst an inability to derive a reliable estimate might preclude certain choices of strategy, it is important to proceed sequentially from the trial objective and an understanding of the clinical question of interest, and not for the choice of data collection and method of analysis to determine the estimand.

실험적 상황도 고려하여야 한다. 임상시험 계획서에 따른 시험대상자 관리(예: 불내성에 대한 용량 조절, 불충분한 반응에 대한 구제 치료, 임상시험 평가의 부담)가 임상 현장에서 예상되는 것과 다른 것이 정당화된다면, 이를 추정대상의 구성에 반영할 수 있다.

The experimental situation should also be considered. If the management of subjects (e.g. dose adjustment for intolerance, rescue treatment for inadequate response, burden of clinical trial assessments) under a clinical trial protocol is justified to be different to that which is anticipated in clinical practice, this might be reflected in the construction of the estimand.

일단 구성된 추정대상은 추정 목표를 명확하고 모호함 없이 정의하여야 한다. 치료 중단이라는 중간 사건을 생각해 보면, 시험 치료를 투여받았을 때 치료를 계속할 수 있었을 환자의 주층(principal stratum)에 근거한 관심 치료 효과와 치료를 지속하는 동안의 효과를 구별하는 것이 가장 중요하다. 또한 이 중 어느 것도 모든 환자가 치료를 계속할 수 있을 경우의 효과를 나타내는 것으로 받아들여서는 안 된다.

Once constructed, the estimand should define a target of estimation clearly and unambiguously. Consider an intercurrent event of discontinuation of treatment; it is of utmost importance to distinguish between treatment effects of interest based on the principal stratum of patients who would be able to continue if administered the test treatment and the effect during continued treatment. Furthermore, neither of these should be taken to represent an effect if all patients can continue with treatment.

앞에서 기술한 바와 같이, 가정 전략을 사용할 때 일부 조건은 다른 조건보다 규제 의사결정에 더 수용될 가능성이 높다. 따라서 기술된 가정 조건은 규제당국이 내릴 결정과 임상 현장에서의 의약품 사용에 정보를 제공하는 데 관련성이 있고 해석 가능한 치료 효과를 정량화하는 데 적합함이 정당화되어야 한다. 구제 약물을 이용할 수 없었다면 관심 변수의 값이 어떠했을지에 대한 질문은 중요한 질문일 수 있다. 이와 대조적으로, 이상약물반응으로 치료를 중단한 시험대상자가 실제로는 치료를 계속했다는 가정 조건에서 관심 변수의 값이 어떠했을지에 대한 질문은 임상적 또는 규제적 관심 대상으로 정당화되지 않을 수 있다.

As stated above, when using the hypothetical strategy, some conditions are likely to be more acceptable for regulatory decision making than others. The hypothetical conditions described should therefore be justified for the quantification of an interpretable treatment effect that is relevant to inform the decisions to be taken by regulators, and use of the medicine in clinical practice. The question of what the values for the variable of interest would have been if rescue medication had not been available may be an important one. In contrast, the question of what the values for the variable of interest would have been under the hypothetical condition that subjects who discontinued treatment because of adverse drug reaction had in fact continued with treatment, might not be justifiable as being of clinical or regulatory interest.

모든 시험대상자가 치료를 계속할 수 있었을 경우의 효과에 근거한 관심 임상적 질문은, 그들이 치료를 계속했을 것이라고 상정하는 가정 조건에 대한 충분한 논의 없이는 잘 정의되지 않는다. 치료를 견디지 못한다는 것 자체가 바람직한 결과를 달성할 수 없다는 증거가 될 수 있다.

A clinical question of interest based on the effect if all subjects had been able to continue with treatment is not well-defined without a thorough discussion of the hypothetical conditions under which it is supposed that they would have continued. The inability to tolerate a treatment may constitute, in itself, evidence of an inability to achieve a favourable outcome.

치료 방침 전략에 근거한 추정대상을 사용하여 유익한 효과를 특성분석하는 것은 규제 의사결정을 뒷받침하는 데 보다 일반적으로 수용될 수도 있으며, 특히 대안적 전략에 근거한 추정대상이 임상적으로 더 큰 관심 대상으로 여겨질 수 있으나 신뢰할 수 있는 추정값나 강건한 추론을 뒷받침한다고 합의된 주 추정량과 민감도 추정량을 찾을 수 없는 상황에서 그러하다. 치료 방침 전략에 근거한 추정대상은 여전히 관련성이 있는 치료 효과에 대해 신뢰할 수 있는 추정값를 얻을 가능성을 제공할 수 있다. 이러한 상황에서는 임상적 관련성이 더 크다고 여겨지는 추정대상도 포함하고, 그 결과로 얻은 추정값를 해당 접근법의 임상시험 설계 또는 통계 분석 측면의 한계에 대한 논의와 함께 제시하는 것이 권장된다.

Characterising beneficial effects using estimands based on the treatment policy strategy might also be more generally acceptable to support regulatory decision making, specifically in settings where estimands based on alternative strategies might be considered of greater clinical interest, but main and sensitivity estimators cannot be identified that are agreed to support a reliable estimate or robust inference. An estimand based on the treatment policy strategy might offer the possibility to obtain a reliable estimate of a treatment effect that is still relevant. In this situation, it is recommended to also include those estimands that are considered to be of greater clinical relevance and to present the resulting estimates along with a discussion of the limitations, in terms of trial design or statistical analysis, for that specific approach.

치료 방침 전략에 근거한 추정대상을 구성할 때, 그 전략이 사용되는 각 중간 사건에 관한 추가 추정대상과 분석을 정의하여 추론을 보완할 수 있는데, 예를 들어 각 치료군에서 증상 점수에 대한 치료 효과와 추가 약물을 사용한 시험대상자의 비율을 모두 비교하는 것이다. 마찬가지로, 치료 중 전략을 사용하는 추정대상에는 대개 중간 사건 발생까지의 시간 분포에 관한 추가 정보가 함께 제시되어야 하며, 주층에 근거한 추정대상에는 가능한 경우 해당 층에 속하는 환자 비율에 관한 정보를 함께 제시하는 것이 유용할 것이다.

When constructing estimands based on the treatment policy strategy, inference can be complemented by defining an additional estimand and analysis pertaining to each intercurrent event for which the strategy is used; for example, contrasting both the treatment effect on a symptom score and the proportion of subjects using additional medication under each treatment. Similarly, an estimand using a while on treatment strategy should usually be accompanied by the additional information on the time to intercurrent event distributions, and an estimand based on a principal stratum would usefully be accompanied by information on the proportion of patients in that stratum, if available.

비열등성 또는 동등성 목적에 근거한 규제 의사결정을 뒷받침하기 위한 추정대상 구성의 고려사항은 우월성 목적을 위한 추정대상 선택의 고려사항과 다를 수 있다. ICH E9에서 설명한 바와 같이, 규제당국이 의사결정에서 직면하는 문제는 비열등성 또는 동등성 시험에 근거할 때와 우월성 시험에 근거할 때가 서로 다르다. 3.3.2항에서는 이러한 임상시험이 본질적으로 보수적이지 않다고 기술하고, 계획서 위반 및 이탈, 비순응, 시험 중도 탈락의 수를 최소화하는 것이 중요함을 제시하고 있다. 5.2.1항에서는 최대분석군(Full Analysis Set, FAS)의 결과가 일반적으로 보수적이지 않으며 이러한 임상시험에서 그 역할을 매우 신중하게 고려하여야 한다고 기술하고 있다.

The considerations informing the construction of estimand to support regulatory decision making based on a non-inferiority or equivalence objective may differ to those for the choice of estimand for a superiority objective. As explained in ICH E9, the problem facing the regulator in their decision making is different when based on non-inferiority or equivalence studies compared to superiority studies. In Section 3.3.2. it is stated that such trials are not conservative in nature and the importance of minimising the number of protocol violations and deviations, non-adherence and study withdrawals is indicated. In Section 5.2.1. it is described that the result of the Full Analysis Set (FAS) is generally not conservative and that its role in such trials should be considered very seriously.

하나 이상의 중간 사건을 치료 방침 전략으로 처리하여 구성한 추정대상은 비열등성 및 동등성 임상시험에서 치료의향(ITT) 원칙에 따른 FAS 분석과 관련된 문제와 유사한 문제를 나타낸다. 무작위배정된 치료의 중단 또는 처음 무작위배정된 치료 간의 유사성과 무관한 이유로 인한 다른 약물의 사용 후에는 두 치료군의 반응이 더 유사하게 보일 수 있다. 치료군 간 차이를 약화시킬 수 있는 중간 사건(예: 치료 중단 및 추가 약물 사용)을 직접 다루도록 추정대상을 구성할 수 있다. 전략을 선택할 때에는 동일하거나 유사한 활성 성분을 함유한 치료 간에 차이가 있는지를 검출하도록 설계된 임상시험(예: 바이오시밀러와 대조 치료의 비교)과 유효성의 증거를 확립하고 정량화하기 위해 비열등성 또는 동등성 가설을 사용하는 임상시험을 구별하는 것이 중요할 수 있다.

Estimands that are constructed with one or more intercurrent events accounted for using the treatment policy strategy present similar issues for non-inferiority and equivalence trials as those related to analysis of the FAS under the ITT principle. Responses in both treatment groups can appear more similar following discontinuation of randomised treatment or use of another medication for reasons that are unrelated to the similarity of the initially randomised treatments. Estimands could be constructed to directly address those intercurrent events which can lead to the attenuation of differences between treatment arms (e.g. discontinuations from treatment and use of additional medications). When selecting strategies, it might be important to distinguish between trials designed to detect whether differences exist between treatments containing the same or similar active substance (e.g. comparison of a biosimilar to a reference treatment) and trials where a non-inferiority or equivalence hypothesis is used in order to establish and quantify evidence of efficacy.

규제 의사결정에 적절하다면, 치료 간 차이를 검출하는 민감도를 우선시하는 치료 효과를 목표로 추정대상을 구성할 수 있다.

An estimand can be constructed to target a treatment effect that prioritises sensitivity to detect differences between treatments, if appropriate for regulatory decision making.

임상시험 설계는 임상시험 목적을 반영하는 추정대상에 맞추어야 한다. 하나의 추정대상에 적합한 임상시험 설계가 잠재적으로 중요한 다른 추정대상에는 적합하지 않을 수 있다. 치료 효과 정량화의 근거가 될 추정대상의 명확한 정의는 임상시험 설계와 관련하여 이루어지는 선택에 반영되어야 한다. 여기에는 목표 대상집단을 규정하는 선정 및 제외 기준, 계획서에서 허용되거나 금지되는 약물을 포함한 치료, 그리고 환자 관리 및 자료 수집의 기타 측면을 결정하는 것이 포함된다. 예를 들어 특정 중간 사건의 발생 여부와 관계없이 치료 효과를 이해하는 데 관심이 있다면, 모든 시험대상자에 대해 변수를 수집하는 임상시험이 적절하다.

The design of a trial needs to be aligned to the estimands that reflect the trial objectives. A trial design that is suitable for one estimand might not be suitable for other estimands of potential importance. Clear definitions for the estimands on which quantification of treatments effects will be based should inform the choices that are made in relation to trial design. This includes determining the inclusion and exclusion criteria that identify the target population, the treatments, including the medications that are allowed and those that are prohibited in the protocol, and other aspects of patient management and data collection. If interest lies, for example, in understanding the treatment effect regardless of whether a particular intercurrent event occurs, a trial in which the variable is collected for all subjects is appropriate.

또는 규제 의사결정을 뒷받침하는 데 필요한 추정대상이 중간 사건 이후의 변수 수집을 요구하지 않는다면, 다른 추정대상을 위해 그러한 자료를 수집하는 이점을 수집에 따른 복잡성 및 잠재적 단점과 비교하여 따져 보아야 한다.

Alternatively, if the estimands that are required to support regulatory decision making do not require the collection of the variable after an intercurrent event, then the benefits of collecting such data for other estimands should be weighed against any complications and potential drawbacks of the collection.

중간 사건의 특성, 발생 및 시점에 관한 정보를 주는 자료를 포함하여, 추정을 뒷받침하는 데 관련된 모든 자료를 수집하도록 노력하여야 한다. 자료를 항상 수집할 수 있는 것은 아니다. 당연히 시험대상자를 본인의 의사에 반하여 임상시험에 남게 할 수 없으며, 일부 임상시험에서는 생존 결과를 다루는 임상시험의 행정적 중도절단과 같이 설계상 일부 시험대상자의 결측 자료가 불가피하다. 반면에 치료 중단, 치료 전환 또는 추가 약물 사용과 같은 중간 사건이 발생했다고 해서, 그 측정값이 관련성이 없을 수는 있으나, 이후에 변수를 측정할 수 없다는 것을 의미하지는 않는다. 사망과 같은 종결 사건의 경우 중간 사건 이후에는 변수를 측정할 수 없지만, 이러한 자료를 일반적으로 결측으로 간주해서도 안 된다.

Efforts should be made to collect all data that are relevant to support estimation, including data that inform the characterisation, occurrence and timing of intercurrent events. Data cannot always be collected. Certainly, subjects cannot be retained in a trial against their will, and in some trials missing data for some subjects is inevitable by design, such as administrative censoring in trials with survival outcomes. On the contrary, the occurrence of intercurrent events such as discontinuation of treatment, treatment switching, or use of additional medication, does not imply that the variable cannot be measured thereafter, though the measures may not be relevant. For terminal events such as death, the variable cannot be measured after the intercurrent event, but neither should these data generally be regarded as missing.

추정대상을 평가하는 데 필요한 자료를 수집하지 않으면 이후의 통계적 추론에서 결측 자료 문제가 발생한다. 통계 분석의 타당성은 검증할 수 없는 가정에 의존할 수 있으며, 결측 자료의 비율에 따라 이는 결과의 강건성을 훼손할 수 있다(A.5. 참조). 수집하려던 자료가 결측된 이유에 대해 정보가 되는 사유를 수집하는 사전 계획은 중간 사건의 발생과 결측 자료를 구별하는 데 도움이 될 수 있다. 이는 다시 분석을 개선할 수 있으며 보다 적절한 민감도 분석의 선택으로도 이어질 수 있다. 예를 들어, "추적 소실"은 "유효성 부족으로 인한 치료 중단"으로 더 정확하게 기록될 수 있다. 그것이 중간 사건으로 정의되어 있다면, 이는 결측 자료 문제로서가 아니라 해당 중간 사건을 처리하기 위해 선택한 전략을 통해 반영될 수 있다.

Not collecting any data needed to assess an estimand results in a missing data problem for subsequent statistical inference. The validity of statistical analyses may rest upon untestable assumptions and, depending on the proportion of missing data, this may undermine the robustness of the results (see A.5.). A prospective plan to collect informative reasons for why data intended for collection are missing may help to distinguish the occurrence of intercurrent events from missing data. This in turn may improve the analysis and may also lead to a more appropriate choice of sensitivity analysis. For example, “loss to follow-up” may more accurately be recorded as “treatment discontinuation due to lack of efficacy”. Where that has been defined as an intercurrent event, this can be reflected through the strategy chosen to account for that intercurrent event and not as a missing data problem.

결측 자료를 줄이기 위해 시험대상자를 임상시험에 계속 남게 하는 조치를 시행할 수 있다. 그러나 임상 현장에서 통상 발생하는 중간 사건을 줄이거나 피하기 위한 조치는 임상시험의 외적 타당도를 떨어뜨릴 위험이 있다. 예를 들어, 독성의 영향을 완화하기 위한 임상시험 대상집단의 선정이나 용량 적정 계획 또는 병용 약물의 사용은 그와 같은 조치가 임상 현장에서 시행되지 않는다면 적합하지 않을 수 있다.

To reduce missing data, measures can be implemented to retain subjects in the trial. However, measures to reduce or avoid intercurrent events that would normally occur in clinical practice risk reducing the external validity of the trial. For example, selection of the trial population or use of titration schemes or concomitant medications to mitigate the impact of toxicity might not be suitable if those same measures would not be implemented in clinical practice.

무작위배정과 눈가림은 여전히 대조 임상시험의 초석이다. 치우침을 피하기 위한 설계 기법은 2.3항에서 다룬다. 특정 추정대상은 도입기(run-in) 또는 강화(enrichment) 설계, 무작위 중단 설계, 용량 적정 설계와 같은 임상시험 설계의 사용을 필요로 하거나 그로부터 이점을 얻을 수 있다. 시험대상자를 시험 치료와 대조 치료에 무작위배정하기 전에, 도입기를 사용하여 치료를 견딜 수 있는 시험대상자의 주층을 식별하는 데 관심이 있을 수 있다. 규제당국과 의뢰자 간의 논의에서는 제안된 도입기가 목표 대상집단을 식별하는 데 적절한지, 그리고 이후의 임상시험 설계에 대한 선택(예: 휴약기, 무작위배정)이 목표 치료 효과의 추정과 관련 추론을 뒷받침하는지를 고려할 필요가 있을 것이다.

Randomisation and blinding remain cornerstones of controlled clinical trials. Design techniques for avoiding bias are addressed in Section 2.3. Certain estimands may necessitate, or may benefit from, use of trial designs such as run-in or enrichment designs, randomised withdrawal designs, or titration designs. It might be of interest to identify the principal stratum of subjects who can tolerate a treatment using a run-in period, in advance of randomising those subjects between test treatment and control. Dialogue between regulator and sponsor would need to consider whether the proposed run-in period is appropriate to identify the target population, and whether the choices made for the subsequent trial design (e.g. washout period, randomisation) supports the estimation of the target treatment effect and associated inference.

이러한 고려사항으로 인해 이러한 임상시험 설계와 그 특정 전략의 사용이 제한될 수 있다.

These considerations might limit the use of these trial designs, and use of that particular strategy.

관심 치료 효과에 대한 정확한 기술은 표본 크기 계산에 반영되어야 한다. 암묵적 또는 명시적으로 다른 추정대상에 근거한 치료 효과 추정값나 변동성을 보고했을 수 있는 과거 연구를 참조할 때에는 특히 주의하여야 한다. 모든 시험대상자가 분석에 정보를 제공하고, 중간 사건을 반영하는 전략의 영향이 목표 효과 크기와 예상 분산에 포함되는 경우에는, 계산된 표본 크기를 예상 시험 중도 탈락 비율만큼 추가로 늘릴 필요가 대개 없다.

A precise description of the treatment effects of interest should inform sample size calculations. Particular care should be taken when making reference to historical studies that might, implicitly or explicitly, have reported estimated treatment effects or variability based on a different estimand. Where all subjects contribute information to the analysis, and where the impact of the strategy to reflect intercurrent events is included in the effect size that is targeted and the expected variance, it is not usually necessary to additionally inflate the calculated sample size by the expected proportion of subject withdrawals from the trial.

7.2항은 여러 임상시험에 걸친 자료 요약과 관련된 문제를 다룬다. 관심 변수에 대해 일관된 정의를 가질 필요성이 강조되어 있으며, 이는 추정대상의 구성으로 확장될 수 있다. 따라서 계획 단계에서 임상시험 프로그램 전반의 근거를 종합하는 것이 예상되는 경우, 적합한 추정대상을 구성하여 임상시험 계획서에 포함하고 이를 해당 개별 임상시험의 설계에 대한 선택에 반영하여야 한다. 메타분석의 설계, 완료된 임상시험의 효과 크기 추정값를 사용한 비열등성 한계 결정, 또는 단일군 임상시험의 해석을 위한 외부 대조군의 사용에도 유사한 고려사항이 적용된다. 각 자료 제시 또는 통계 분석에서 다루는 추정대상을 고려하고 명시하지 않은 채 자료원을 단순 비교하거나 여러 임상시험의 자료를 통합하면 오해를 불러일으킬 수 있다.

Section 7.2. addresses issues related to summarising data across clinical trials. The need to have consistent definitions for the variables of interest is highlighted and this can be extended to the construction of estimands. Hence, in situations when synthesising evidence from across a clinical trial programme is envisaged at the planning stage, a suitable estimand should be constructed, included in the trial protocols, and reflected in the choices made for the design of the contributing trials. Similar considerations apply to the design of a meta-analysis, using estimated effect sizes from completed trials to determine non-inferiority margins, or the use of external control groups for the interpretation of single-arm trials. A naïve comparison between data sources, or integration of data from multiple trials without consideration and specification of the estimand that is addressed in each data presentation or statistical analysis, could be misleading.

보다 일반적으로, 임상시험에는 여러 추정대상으로 옮겨지는 여러 목적이 있을 가능성이 높으며, 각 추정대상은 통계적 검정 및 추정과 연관된다. 이로 인해 발생하는 다중성 문제를 다루어야 한다.

More generally, a trial is likely to have multiple objectives translated into multiple estimands, each associated with statistical testing and estimation. The multiplicity issues arising should be addressed.

대조 치료에 대한 치료 효과의 추정대상은 해당 치료를 받은 시험대상자군의 결과와 대조 치료를 받은 유사한 시험대상자군의 결과를 비교하여 추정한다. 주어진 추정대상에 대해서는 신뢰할 수 있는 해석의 근거가 될 수 있는 추정값를 제공할 수 있는, 그 추정대상에 맞춘 분석 방법, 즉 추정량을 적용하여야 한다. 분석 방법은 신뢰구간 계산과 통계적 유의성 검정도 뒷받침할 것이다. 해석 가능한 추정값를 얻을 수 있는지와 관련하여 중요한 고려사항은 분석에서 두어야 하는 가정의 범위이다. 주요 가정은 추정대상 및 이에 수반되는 주 추정량과 민감도 추정량과 함께 명시적으로 기술하여야 한다. 가정은 정당화될 수 있어야 하며 그럴듯하지 않은 가정은 피하여야 한다.

An estimand for the effect of treatment relative to a control will be estimated by comparing the outcomes in a group of subjects on the treatment to those in a similar group of subjects on the control. For a given estimand, an aligned method of analysis, or estimator, should be implemented that is able to provide an estimate on which reliable interpretation can be based. The method of analysis will also support calculation of confidence intervals and tests for statistical significance. An important consideration for whether an interpretable estimate will be available is the extent of assumptions that need to be made in the analysis. Key assumptions should be stated explicitly together with the estimand and accompanying main and sensitivity estimators. Assumptions should be justifiable and implausible assumptions should be avoided.

기저 가정으로부터의 잠재적 이탈에 대한 결과의 강건성은 추정대상에 맞춘 민감도 분석을 통해 평가하여야 한다(A.5.2. 참조). 많은 가정 또는 강한 가정에 의존하는 추정에는 보다 광범위한 민감도 분석이 필요하다. 가정으로부터의 이탈이 미치는 영향을 민감도 분석으로 포괄적으로 조사할 수 없는 경우, 그 특정 추정대상과 분석 방법의 조합은 의사결정에 수용되지 않을 수 있다.

The robustness of the results to potential departures from the underlying assumptions should be assessed through an estimand-aligned sensitivity analysis (see A.5.2.). Estimation that relies on many or strong assumptions requires more extensive sensitivity analysis. Where the impact of deviations from assumptions cannot be comprehensively investigated through sensitivity analysis, that particular combination of estimand and method of analysis might not be acceptable for decision making.

모든 분석 방법은 가정에 의존하며, 같은 추정대상에 맞춘 경우에도 방법마다 서로 다른 가정에 의존할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 앞에서 설명한 각각의 전략을 사용하는 추정대상에 맞춘 모든 분석 방법에는 어떤 종류의 가정이 내재되어 있는데, 예를 들어 가정 시나리오에서 관측되었을 결과를 예측하는 방법론이나 주층화 전략에서 적합한 목표 대상집단을 식별하는 방법론이 그러하다. 중간 사건의 발생을 반영하기 위해 사용하는 여러 전략과 관련된 몇 가지 예를 아래에 제시한다. 여기서 강조한 문제들은 추정대상, 주 분석 및 민감도 분석에 대해 합의하기에 앞서 의뢰자와 규제당국 간 논의의 핵심 요소가 될 것이다.

All methods of analysis rely on assumptions, and different methods may rely on different assumptions even when aligned to the same estimand. Nevertheless, some kinds of assumption are inherent in all methods of analysis aligned to estimands that use each of the different strategies outlined; for example, the methodology for predicting the outcomes that would have been observed in the hypothetical scenario, or for identifying a suitable target population in a principal stratum strategy. Some examples are given below related to the different strategies used to reflect the occurrence of intercurrent events. The issues highlighted will be key components of discussion between sponsor and regulator in advance of an estimand, main analysis and sensitivity analysis being agreed.

특정 중간 사건을 다루기 위해 치료 방침 전략에 맞춘 분석은 임상시험의 설계와 수행에 따라 더 강한 가정 또는 더 약한 가정을 수반할 수 있다. 대부분의 시험대상자가 해당 중간 사건(예: 치료 중단) 이후에도 추적관찰되는 경우, 남는 결측 자료 문제는 비교적 작을 수 있다. 이와 대조적으로, 이 전략과 관련하여 명백히 바람직하지 않은 일이지만 중간 사건 이후 관측이 종료되는 경우, 중단한 시험대상자의 (관측되지 않은) 결과가 치료를 계속한 시험대상자의 (관측된) 결과와 유사하다는 가정은 그럴듯하지 않은 경우가 많을 것이다. 결측 자료를 처리하기 위한 대안적 접근법은 정당화되어야 하며 민감도 분석이 요구될 것이다.

Analysis aligned with a treatment policy strategy to address a given intercurrent event may entail stronger or weaker assumptions depending on the design and conduct of the trial. When most subjects are followed-up even after the respective intercurrent event (e.g. discontinuation of treatment), the remaining problem of missing data may be relatively minor. In contrast, when observation is terminated after an intercurrent event, which is obviously undesirable in respect of this strategy, the assumption that (unobserved) outcomes for discontinuing subjects are similar to the (observed) outcomes for those who remain on treatment will often be implausible. An alternative approach to handle the missing data would need to be justified and sensitivity analysis will be expected.

가정 전략에 맞춘 분석은 실제로 관측된 결과와 다른 결과를 다루는데, 예를 들어 실제로는 구제 약물이 투여되었으나 구제 약물이 투여되지 않았다면 나타났을 결과가 그러하다. 구제 약물 투여 전의 관측값과 구제 약물이 필요하지 않았던 시험대상자의 관측값은 정보가 될 수 있지만, 강한 가정 아래에서만 그러하다.

Analysis aligned to a hypothetical strategy involves outcomes different from those actually observed; for example, outcomes if rescue medication had not been given when in fact it was. Observations before the rescue medication and observations on subjects who did not require rescue medication may be informative, but only under strong assumptions.

복합 변수 전략은 중간 사건의 발생을 결과의 한 구성요소로 고려함으로써 중간 사건 이후 자료에 대한 통계적 가정을 피할 수 있다. 잠재적 우려는 추정을 위한 가정보다는 추정된 치료 효과의 해석과 더 관련된다. 추정대상이 해석 가능하려면, 중간 사건 발생을 이유로 실패에 점수를 부여하는 경우 그 점수는 환자에게 이익이 없음을 의미 있게 반영하여야 한다(예: 사망은 이상사례로 인한 치료 중단과 다르게 반영될 수 있다).

A composite variable strategy can avoid statistical assumptions about data after an intercurrent event by considering occurrence of the intercurrent event as a component of the outcome. The potential concern relates less to assumptions for estimation, and more to the interpretation of the estimated treatment effect. For the estimand to be interpretable, if scores are assigned for failure because the intercurrent event occurs, these should meaningfully reflect the lack of benefit to the patient (e.g. death may be reflected differently than discontinuation of treatment due to adverse event).

치료 중 전략에 근거하여 구성한 추정대상은 중간 사건 시점까지 결과가 수집된다면 추정할 수 있다. 이 경우에도 핵심 가정은 해석에 관한 것이다. 치료 중단을 예로 들어 보자. 치료 중의 결과는 개선될 수 있지만, 치료가 중단을 유발하거나 지연시켜 치료 기간을 단축하거나 연장할 수도 있으므로, 임상적 이익의 해석과 평가에서는 이 두 효과를 모두 고려하여야 한다.

Estimands constructed based on a while on treatment strategy can be estimated provided outcomes are collected up to the time of the intercurrent event. Again, the crucial assumptions concern interpretation. Take discontinuation of treatment by way of example. Outcomes while on treatment may be improved but the treatment may also shorten, or lengthen, the treatment period by provoking, or delaying, discontinuations, and both these effects should be considered in interpretation and assessment of clinical benefit.

주층화 전략에 맞춘 분석은 대개 강한 가정을 필요로 한다. 예를 들어, 일부 주층화 방법은 시험대상자의 기저 특성으로부터 이를 추론하지만, 이 추론의 정확성은 평가하기 어려울 수 있다. 그러나 이러한 어려움은 단순화된 방법으로 피할 수 없다. 예를 들어, 중간 사건이 치료와 무관하다고 가정하고 시험 치료에서 중간 사건이 없었던 시험대상자를 대조 치료에서 사건이 없었던 시험대상자와 단순 비교하는 것은 정당화하기가 매우 어렵다.

Analysis aligned to a principal stratum strategy usually requires strong assumptions. For example, some principal stratification methods infer this from baseline characteristics of the subjects, but the correctness of this inference may be difficult to assess. This difficulty cannot be avoided by simplified methods, however. For example, simply comparing subjects who do not have an intercurrent event on the test treatment to those who do not have an event on control, assuming intercurrent events are unrelated to treatment, is very difficult to justify.

중간 사건을 적절한 방식으로 다루는 추정대상을 정의하고 추정에 필요한 자료를 수집하려고 노력한 후에도(A.4. 참조), 예를 들어 생존 결과를 다루는 임상시험의 행정적 중도절단을 포함하여 일부 자료는 여전히 결측될 수 있다. 관련 자료를 수집하지 못한 것을, 중간 사건으로 인해 관련성이 없어진 자료를 수집하지 않기로 하거나 수집하되 사용하지 않기로 한 선택과 혼동해서는 안 된다. 예를 들어, 치료 방침 전략에 근거한 추정대상에 정보를 주기 위해 임상시험 약물 중단 후 수집하려던 자료는 수집되지 않으면 결측이지만, 같은 자료 지점이 다른 전략에서는 관련성이 없을 수 있으므로 그 두 번째 추정대상의 목적상으로는 수집되지 않더라도 결측이 아니다.

Even after defining estimands that address intercurrent events in an appropriate manner and making efforts to collect the data required for estimation (see A.4.), some data may still be missing, including e.g. administrative censoring in trials with survival outcomes. Failure to collect relevant data should not be confused with the choice not to collect, or to collect and not to use, data made irrelevant by an intercurrent event. For example, data that were intended to be collected after discontinuation of trial medication to inform an estimand based on the treatment policy strategy are missing if uncollected; however, the same data points might be irrelevant for another strategy, and thus, for the purpose of that second estimand, are not missing if uncollected.

자료 수집을 위한 이러한 노력이 성공하지 못한 경우, 통계 분석에서 결측 자료를 처리하기 위한 가정을 둘 필요가 생긴다. 결측 자료의 처리는 임상적으로 그럴듯한 가정에 근거하여야 하며, 가능한 경우 추정대상의 기술에서 사용한 전략에 따라야 한다. 채택하는 접근법은 개별 시험대상자 및 다른 유사한 시험대상자에서 관측된 공변량과 기저 시점 이후 자료에 근거할 수 있다. 유사한 시험대상자를 식별하는 기준에는 중간 사건의 발생 여부가 포함될 수 있다. 예를 들어, 추가 자료가 수집되지 않은 채 치료를 중단한 시험대상자에 대해, 모형은 치료를 중단했으나 자료 수집이 계속된 다른 시험대상자의 자료를 사용할 수 있다.

Where those efforts to collect data are not successful it becomes necessary to make assumptions to handle the missing data in the statistical analysis. Handling of missing data should be based on clinically plausible assumptions and, where possible, guided by the strategies employed in the description of the estimand. The approach taken may be based on observed covariates and post-baseline data from individual subjects and from other similar subjects. Criteria to identify similar subjects might include whether or not the intercurrent event has occurred. For example, for subjects who discontinue treatment without further data being collected, a model may use data from other subjects who discontinued treatment but for whom data collection has continued.

특정 추정대상에 근거한 추론은 자료의 한계와 주 추정량의 통계 모형에 사용된 가정으로부터의 이탈에 대해 강건하여야 한다. 이 강건성은 민감도 분석을 통해 평가한다. 민감도 분석은 규제 의사결정과 제품 정보의 표시사항에 중요한 모든 추정대상의 주 추정량에 대해 계획하여야 한다. 이는 의뢰자와 규제당국 간 논의 및 합의의 주제가 될 수 있다.

Inferences based on a particular estimand should be robust to limitations in the data and deviations from the assumptions used in the statistical model for the main estimator. This robustness is evaluated through a sensitivity analysis. Sensitivity analysis should be planned for the main estimators of all estimands that will be important for regulatory decision making and labelling in the product information. This can be a topic for discussion and agreement between sponsor and regulator.

주 추정량의 기반이 되는 통계적 가정은 문서화하여야 한다. 그런 다음, 주 추정량에서 도출한 추정값가 그 가정으로부터의 이탈에 대해 강건한지를 확인할 목적으로, 같은 추정대상에 초점을 둔 하나 이상의 분석을 사전에 명시하여 이러한 가정을 조사하여야 한다. 이는 통계적 또는 임상적 유의성 측면에서 결과의 해석을 바꾸는 가정 이탈의 정도로 특성분석할 수 있다(예: 전환점 분석(tipping point analysis)).

The statistical assumptions that underpin the main estimator should be documented. One or more analyses, focused on the same estimand, should then be pre-specified to investigate these assumptions with the objective of verifying whether or not the estimate derived from the main estimator is robust to departures from its assumptions. This might be characterised as the extent of departures from assumptions that change the interpretation of the results in terms of their statistical or clinical significance (e.g. tipping point analysis).

가정으로부터의 이탈에 대한 강건성을 탐색할 의도로 조사를 수행하는 민감도 분석과 구별하여, 임상시험 자료를 보다 충분히 조사하고 이해하기 위해 수행하는 그 밖의 분석은 "보충 분석"이라 부를 수 있다(용어 해설, A.5.3. 참조). 관심 있는 일차 추정대상에 대해 의뢰자와 규제당국이 합의하고, 주 추정량이 모호함 없이 사전에 명시되며, 민감도 분석으로 도출된 추정값가 해석에 신뢰할 만함이 확인된 경우, 보충 분석은 일반적으로 평가에서 낮은 우선순위를 두어야 한다.

Distinct from sensitivity analysis, where investigations are conducted with the intent of exploring robustness of departures from assumptions, other analyses that are conducted in order to more fully investigate and understand the trial data can be termed “supplementary analysis” (see Glossary; A.5.3.). Where the primary estimand(s) of interest is agreed between sponsor and regulator, the main estimator is pre-specified unambiguously, and the sensitivity analysis verifies that the estimate derived is reliable for interpretation, supplementary analyses should generally be given lower priority in assessment.

민감도 분석을 계획하고 수행할 때 주 분석의 여러 측면을 동시에 바꾸면, 관찰된 잠재적 차이가 있을 경우 어느 가정이 그 원인인지를 식별하기 어려울 수 있다. 따라서 서로 다른 가정에 근거한 여러 분석의 결과를 단순히 비교하기보다는, 대안 분석의 기반이 되는 가정의 변경을 명시하는 체계적인 접근법을 채택하는 것이 바람직하다. 그런 다음 여러 가정을 동시에 바꾸는 분석의 필요성은 사례별로 고려하여야 한다. 여러 분석의 해석과 관련성을 평가할 때 검증 가능한 가정과 검증할 수 없는 가정을 구별하는 것이 유용할 수 있다.

When planning and conducting a sensitivity analysis, altering multiple aspects of the main analysis simultaneously can make it challenging to identify which assumptions, if any, are responsible for any potential differences seen. It is therefore desirable to adopt a structured approach, specifying the changes in assumptions that underlie the alternative analyses, rather than simply comparing the results of different analyses based on different sets of assumptions. The need for analyses varying multiple assumptions simultaneously should then be considered on a case by case basis. A distinction between testable and untestable assumptions may be useful when assessing the interpretation and relevance of different analyses.

결측 자료와 관련된 민감도 분석의 필요성은 이미 확립되어 있으며 이 체계에서도 그 중요성이 유지된다. 결측 자료는 특정 추정대상과 관련하여 정의하고 고려하여야 한다(A.4. 참조). 특정 추정대상과 관련하여 결측된 자료와 특정 추정대상에 직접적인 관련성이 없는 자료를 구별하면, 민감도 분석에서 검토할 가정이 별개의 묶음으로 생기게 된다.

The need for sensitivity analysis in respect of missing data is established and retains its importance in this framework. Missing data should be defined and considered in respect of a particular estimand (see A.4.). The distinction between data that are missing in respect of a specific estimand and data that are not directly relevant to a specific estimand gives rise to separate sets of assumptions to be examined in sensitivity analysis.

임상시험 결과의 해석은, 해당 추정값가 민감도 분석을 통해 강건함이 확인된다면, 합의된 각 추정대상의 주 추정량에 초점을 두어야 한다. 치료 효과에 대한 이해에 추가적인 통찰을 제공하기 위해 주 분석 및 민감도 분석에 더하여 추정대상에 대한 보충 분석을 수행할 수 있다. 보충 분석은 일반적으로 임상시험 결과의 해석에서 보다 작은 역할을 한다. 보충 분석의 필요성과 유용성은 임상시험마다 고려하여야 한다.

Interpretation of trial results should focus on the main estimator for each agreed estimand providing that the corresponding estimate is verified to be robust through the sensitivity analysis. Supplementary analyses for an estimand can be conducted in addition to the main and sensitivity analysis to provide additional insights into the understanding of the treatment effect. They generally play a lesser role for interpretation of trial results. The need for, and utility of, supplementary analyses should be considered for each trial.

5.2.3항에서는 FAS와 계획서순응군(Per Protocol Set, PPS) 모두에 근거한 분석을 계획하여 두 분석 간의 차이를 명시적인 논의와 해석의 대상으로 삼는 것이 대개 적절하다고 제시하고 있다. FAS와 PPS에 근거한 분석의 결과가 일관되면 임상시험 결과에 대한 신뢰가 높아지는 것으로 제시되어 있다. 또한 5.2.2항에서는 PPS에 근거한 결과가 심각한 치우침을 가질 수 있다고 기술하고 있다. 이 부록에서 제시한 체계와 관련하여, PPS 분석이 맞추어지는 관련 추정대상을 구성하는 것은 가능하지 않을 수 있다.

Section 5.2.3. indicates that it is usually appropriate to plan for analyses based on both the FAS and the Per Protocol Set (PPS) so that differences between them can be the subject of explicit discussion and interpretation. Consistent results from analyses based on the FAS and the PPS is indicated as increasing confidence in the trial results. It is also described in Section 5.2.2. that results based on a PPS might be subject to severe bias. In respect of the framework presented in this addendum, it may not be possible to construct a relevant estimand to which analysis of the PPS is aligned.

앞에서 언급한 바와 같이, PPS 분석은 서로 다른 치료를 받은 유사한 시험대상자를 비교하지 않을 수 있으므로, 어떤 주층, 예를 들어 시험 치료를 견디고 계속 투여할 수 있는 시험대상자에서의 효과를 추정한다는 목표를 달성하지 못한다.

As noted above, analysis of the PPS does not achieve the goal of estimating the effect in any principal stratum, for example, in those subjects able to tolerate and continue to take the test treatment, because it may not compare similar subjects on different treatments.

계획서 위반 및 이탈은, 예를 들어 허용 시간 범위를 벗어난 방문처럼, 중간 사건이 반드시 발생하지 않았는데도 시험대상자를 PPS에서 제외할 수 있다. 마찬가지로, 시험대상자는 계획서에서 이탈하지 않고도 사망과 같은 중간 사건을 경험할 수 있다. 계획서 위반 및 이탈과 중간 사건 간의 차이에도 불구하고, 측정값의 해석이나 존재에 영향을 미칠 가능성이 있는 사건은 추정대상의 기술에서 고려된다. PPS 분석에 통상 연관되는 목적을 더 잘 다루는 추정대상을, 그에 맞춘 분석 방법과 함께 구성할 수 있다. 그렇다면 PPS 분석은 추가적인 통찰을 더하지 못할 수 있다.

Protocol violations and deviations might exclude subjects from the PPS, for example by having a visit outside a time window, without an intercurrent event necessarily having occurred. Likewise, subjects could experience an intercurrent event, such as death, without having deviated from the protocol. Notwithstanding the differences between violations and deviations from the protocol and intercurrent events, events likely to affect the interpretation or existence of measurements are considered in the description of the estimand. Estimands might be constructed, with aligned method of analysis, that better address the objective usually associated with the analysis of the PPS. If so, analysis of the PPS might not add additional insights.

임상시험 계획서는 일차 임상시험 목적에 상응하는 일차 추정대상(estimand)을 명시적으로 정의하고 규정하여야 한다. 계획서와 분석계획서는 일차 추정대상에 맞추어져 일차 분석으로 이어지는 주 추정량을, 그 가정에서 벗어날 때의 완건성을 탐색하기 위한 적절한 민감도 분석과 함께 사전에 규정하여야 한다. 규제 결정을 뒷받침할 가능성이 있는 이차 임상시험 목적(예: 이차 변수와 관련된 목적)에 대한 추정대상도 명시적으로 정의하고 규정하여야 하며, 각각 상응하는 주 추정량과 적절한 민감도 분석을 갖추어야 한다. 탐색적 목적으로 추가적인 탐색적 임상시험 목적을 고려할 수 있으며, 이는 추가적인 추정대상으로 이어진다.

A trial protocol should define and specify explicitly a primary estimand that corresponds to the primary trial objective. The protocol and the analysis plan should pre-specify the main estimator that is aligned with the primary estimand and leads to the primary analysis, together with a suitable sensitivity analysis to explore the robustness under deviations from its assumptions. Estimands for secondary trial objectives (e.g. related to secondary variables) that are likely to support regulatory decisions should also be defined and specified explicitly, each with a corresponding main estimator and a suitable sensitivity analysis. Additional exploratory trial objectives may be considered for exploratory purposes, leading to additional estimands.

일차 추정대상의 선택은 대개 임상시험 설계, 수행 및 분석의 여러 측면을 결정하는 주된 요인이 된다. 통상적인 관행에 따라 이러한 측면은 임상시험 계획서에 잘 문서화하여야 한다. 이차 추정대상이 핵심적인 관심 대상이면 이러한 고려사항을 필요에 따라 확장하여 이를 뒷받침할 수 있으며, 이 또한 문서화하여야 한다. 이러한 측면 외에, 임상시험 설계, 수행 및 분석에 관한 통상적인 고려사항은 그대로 유지된다.

The choice of the primary estimand will usually be the main determinant for aspects of trial design, conduct and analysis. Following usual practices, these aspects should be well documented in the trial protocol. If secondary estimands are of key interest, these considerations may be extended to support these as needed and should be documented as well. Beyond these aspects, the conventional considerations for trial design, conduct and analysis remain the same.

무엇을 추정하는지 명확히 하는 것은 의뢰자에게 이익이 되지만, 각 탐색적 목적마다 추정대상을 문서화하는 것이 규제 요건은 아니다.

While it is to the benefit of the sponsor to have clarity on what is being estimated, it is not a regulatory requirement to document an estimand for each exploratory objective.

주 분석, 민감도 분석 및 보충 분석의 결과는 임상시험 결과보고서에 체계적으로 보고하여야 하며, 각 분석이 사전에 규정되었는지, 임상시험이 아직 눈가림 상태일 때 도입되었는지, 또는 사후에 수행되었는지를 명시하여야 한다. 각 투여군에서 발생한 각 중간 사건(intercurrent event)의 수와 시점에 대한 요약을 보고하여야 한다.

Results from the main, sensitivity and supplementary analyses should be reported systematically in the clinical trial report, specifying whether each analysis was pre-specified, introduced while the trial was still blinded, or performed post hoc. Summaries of the number and timings of each intercurrent event in each treatment group should be reported.

임상시험 도중 추정대상을 변경하는 것은 문제가 될 수 있으며 임상시험의 신뢰성을 떨어뜨릴 수 있다. 설계 단계에서 예견하지 못했고 임상시험 수행 중에 확인된 중간 사건을 다룰 때에는 분석에 대해 내린 선택뿐만 아니라 추정대상, 즉 추정하려는 치료 효과에 대한 기술에 미치는 영향과 임상시험 결과의 해석에 미치는 영향도 논의하여야 한다. 추정대상의 변경은 대개 계획서 변경을 통해 반영하여야 한다.

Changes to the estimand during the trial can be problematic and can reduce the credibility of the trial. Addressing intercurrent events that were not foreseen at the design stage, and are identified during the conduct of the trial, should discuss not only the choices made for the analysis, but the effect on the estimand, i.e. on the description of the treatment effect that is being estimated, and the interpretation of the trial results. A change to the estimand should usually be reflected through amendment to the protocol.