의약품 임상시험은 임상시험에 참여하는 사람을 보호하면서, 궁극적으로 환자에게 의미 있는 영향을 주는 안전하고 유효한 의약품에 대한 접근성을 높일 수 있는 정보를 제공하기 위하여 수행된다. 이 문서는 사용되는 폭넓은 범위의 임상시험 설계와 자료원을 고려하여, 임상시험에 품질을 설계해 넣는 것을 포함한 임상 개발 수명주기에 관한 지침을 제공한다. ICH 문서 「임상시험의 일반 고려사항」은 다음을 목적으로 한다.

Clinical studies of medicinal products are conducted to provide information that can ultimately improve access to safe and effective products with meaningful impact on patients, while protecting those participating in the studies. This document provides guidance on the clinical development lifecycle, including designing quality into clinical studies, considering the broad range of clinical study designs and data sources used. The ICH document "General Considerations for Clinical Studies" is intended to:

이 문서의 2항에서 일반 원칙을 기술하고, 이어서 3항에서 임상시험에 품질을 설계해 넣는 것을 논의한다. 4항에서는 의약품 개발 계획과, 제품 수명주기에 걸쳐 개발을 진행하는 데 필요한 여러 유형의 임상시험이 제공하는 정보를 폭넓게 개관한다. 5항에서는 의약품 개발에 사용되는 설계의 다양성과 이용 가능한 자료원의 범위를 반영한 임상시험 설계의 중요한 요소를 기술한다. 6항은 임상시험 수행, 시험대상자의 안전 보장 및 임상시험 보고를 다룬다. 임상시험의 품질에 핵심적인 요소를 파악하기 위한 몇 가지 고려사항은 7항에 제시한다.

General principles are described in Section 2 of this document, followed by a discussion of designing quality into clinical studies in Section 3. A broad overview of drug development planning and the information provided by different types of studies needed to progress development through the lifecycle of the product is given in Section 4. In Section 5, important elements of clinical study design are described that reflect the variety of designs used in drug development as well as the range of data sources available. Section 6 addresses study conduct, ensuring the safety of study participants, and study reporting. Some considerations for identifying factors that are critical to the quality of a study are provided in Section 7.

ICH 유효성 가이드라인은 임상시험의 계획, 설계, 수행, 안전성, 분석 및 보고를 포괄하는 통합된 지침 체계이다. ICH E8은 임상 개발, 임상시험에 품질을 설계해 넣는 것, 그리고 임상시험의 품질에 핵심적인 요소에 초점을 맞추는 것에 대한 전반적인 소개를 제공한다. 이 가이드라인들은 하나의 가이드라인이나 세부 항에만 초점을 맞추기보다 통합적이고 전체적인 방식으로 고려하고 사용하여야 한다.

The ICH Efficacy guidelines are an integrated set of guidance covering the planning, design, conduct, safety, analysis, and reporting of clinical studies. ICH E8 provides an overall introduction to clinical development, designing quality into clinical studies and focusing on those factors critical to the quality of the studies. The guidelines should be considered and used in an integrated, holistic way rather than focusing on only one guideline or subsection.

이 문서에서 임상시험이란 제품 수명주기의 어느 시점에서든, 즉 품목허가 전과 후 모두에서 사람을 대상으로 수행하는 하나 이상의 의약품에 관한 시험을 말한다. 이 문서는 규제 결정을 뒷받침하기 위한 임상시험에 초점을 두며, 이러한 임상시험이 보건 정책 결정, 진료 지침 또는 그 밖의 조치에도 정보를 제공할 수 있음을 인정한다. "의약품(drug)"이라는 용어는 치료용, 예방용 또는 진단용 의약품과 같은 뜻으로 보아야 한다. "의약품 승인(drug approval)"이라는 용어는 해당 의약품의 품목허가를 받는 것을 말한다.

For the purposes of this document, a clinical study is meant to refer to a study of one or more medicinal products in humans, conducted at any point in a product’s lifecycle, both prior to and following marketing authorisation. The focus is on clinical studies to support regulatory decisions, recognizing these studies may also inform health policy decisions, clinical practice guidelines, or other actions. The term "drug" should be considered synonymous with therapeutic, preventative, or diagnostic medicinal products. The term “drug approval” refers to obtaining marketing authorisation for the drug.

특수 집단을 포함한 시험대상자의 보호와 임상시험의 윤리적 수행에 관한 중요한 원칙은 헬싱키 선언에 그 기원을 두며, 사람을 대상으로 하는 모든 임상 연구의 수행에서 준수되어야 한다. 이러한 원칙은 다른 ICH 가이드라인, 특히 ICH E6 GCP(의약품 임상시험 관리기준)에 기술되어 있다.

Important principles of ethical conduct of clinical studies and the protection of participants, including special populations, have their origins in the Declaration of Helsinki and should be observed in the conduct of all human clinical investigations. These principles are stated in other ICH guidelines, in particular, ICH E6-Good Clinical Practice.

E6 가이드라인에서 더 자세히 기술하는 바와 같이, 시험자와 의뢰자는 임상시험심사위원회/독립윤리위원회와 함께 시험대상자의 보호에 대한 책임이 있다.

As further described in the E6 guideline, the investigator and sponsor have responsibilities for the protection of study participants together with the Institutional Review Board/Independent Ethics Committee.

시험대상자를 식별할 수 있는 정보의 비밀은 적용되는 규제 및 법적 요건에 따라 보호되어야 한다.

The confidentiality of information that could identify participants should be protected in accordance with the applicable regulatory and legal requirement(s).

임상시험을 시작하기 전에, 계획된 인체 대상 임상시험에 대하여 해당 의약품이 허용 가능한 수준으로 안전함을 보장할 충분한 정보가 있어야 한다. 새로 나오는 비임상, 임상 및 의약품 품질 자료는 확보되는 대로 자격을 갖춘 전문가가 검토·평가하여 시험대상자의 안전에 미칠 수 있는 영향을 평가하여야 한다. 진행 중인 임상시험과 향후 임상시험은 새로운 지식을 고려하고 시험대상자를 보호하기 위하여 필요에 따라 적절히 조정되어야 한다. 의약품 개발 전 과정에서 모든 임상시험 절차와 평가가 과학적 관점에서 필요하며 시험대상자에게 과도한 부담을 주지 않도록 주의하여야 한다.

Before initiating a clinical study, sufficient information should be available to ensure that the drug is acceptably safe for the planned study in humans. Emerging non-clinical, clinical, and pharmaceutical quality data should be reviewed and evaluated, as they become available, by qualified experts to assess the potential implications for the safety of study participants. Ongoing and future studies should be appropriately adjusted as needed, to take new knowledge into consideration and to protect study participants. Throughout drug development, care should be taken to ensure all study procedures and assessments are necessary from a scientific viewpoint and do not place undue burden on study participants.

임상 연구의 본질은 중요한 질문을 제기하고 적절한 임상시험으로 그에 답하는 것이다. 모든 임상시험의 일차 목적은 연구 질문을 반영하여야 하며, 명확하고 명시적으로 기술되어야 한다. 임상시험은 그 목적을 달성하기 위하여 건전한 과학적 원칙에 따라 설계, 계획, 수행, 분석 및 보고되어야 한다.

The essence of clinical research is to ask important questions and answer them with appropriate studies. The primary objectives of any study should reflect the research questions and be clear and explicitly stated. Clinical studies should be designed, planned, conducted, analysed, and reported according to sound scientific principles to achieve their objectives.

이 문서에서 임상시험의 품질은 목적 적합성(fitness for purpose)으로 본다. 임상시험의 목적은 시험대상자를 보호하면서 연구 질문에 답하고 의사결정을 뒷받침할 신뢰할 수 있는 정보를 생성하는 것이다. 따라서 생성되는 정보의 품질은 올바른 의사결정을 뒷받침하기에 충분하여야 한다.

Quality of a clinical study is considered in this document as fitness for purpose. The purpose of a clinical study is to generate reliable information to answer the research questions and support decision making while protecting study participants. The quality of the information generated should therefore be sufficient to support good decision making.

임상 연구에서 품질 고도화 설계(quality by design)는 임상시험계획서와 프로세스에 품질을 설계해 넣음으로써 임상시험의 품질이 선제적으로 확보되도록 하는 것을 목표로 한다. 여기에는 수반되는 위험에 비례하는 방식으로 임상시험계획서 및 프로세스 설계의 품질을 높이기 위한 전향적·다학제적 접근을 사용하고, 이를 어떻게 달성할 것인지 명확히 소통하는 것이 포함된다.

Quality by design in clinical research sets out to ensure that the quality of a study is driven proactively by designing quality into the study protocol and processes. This involves the use of a prospective, multidisciplinary approach to promote the quality of protocol and process design in a manner proportionate to the risks involved, and clear communication of how this will be achieved.

제품 수명주기 전반에 걸쳐 서로 다른 목적과 설계를 가진 여러 유형의 임상시험이 수행되며, 서로 다른 자료원이 관여할 수 있다. 이 가이드라인에서 개발 계획은 제품 수명주기 전체를 포괄하는 것으로 본다(4항). 부록은 의약품 개발의 각 단계 안에서 목적별 임상시험 유형을 폭넓게 분류하여 제시한다. 임상시험은 임상시험 대상 집단과 반응변수의 선택, 결과의 비뚤림을 최소화하는 방법의 사용 등 설계 요소에 세심한 주의를 기울여 임상시험 목적을 다룰 수 있도록 엄격하게 설계되어야 한다(5항).

Across the product lifecycle, different types of studies will be conducted with different objectives and designs and may involve different data sources. For purposes of this guideline, development planning is considered to cover the entire product lifecycle (Section 4). The Annex provides a broad categorisation of study type by objective within the different stages of drug development. Studies should be rigorously designed to address the study objectives with careful attention to the design elements, such as the choice of study population and response variables and the use of methods to minimize biases in the findings (Section 5).

순차적으로 수행되는 임상시험의 기본 논리는 앞선 임상시험의 결과가 이후 임상시험의 계획에 반영되어야 한다는 것이다. 새로 나오는 자료는 흔히 개발 전략의 수정을 촉발한다. 예를 들어 확증 임상시험의 결과가 추가 임상약리시험의 필요성을 시사할 수 있다.

The cardinal logic behind serially conducted studies is that the results of prior studies should inform the plan of later studies. Emerging data will frequently prompt a modification of the development strategy. For example, results of a confirmatory study may suggest a need for additional human pharmacology studies.

ICH 가이드라인의 조화에 힘입어 의약품 개발 프로그램의 세계화가 확대된 결과로 다지역 자료를 이용할 수 있게 되면서, 여러 지역에서 개별 임상시험을 수행할 필요성이 최소화된다. 임상시험 결과는 흔히 여러 지역의 허가 신청에 사용되므로, 설계 시 임상시험이 수행되는 지역 이외의 지역에 대한 임상시험 결과의 관련성도 고려하여야 한다. 추가 지침은 ICH E5 민족적 요인, ICH E6 및 ICH E17 다지역 임상시험에서 제공한다.

The availability of multi-regional data as a result of the increased globalisation of drug development programmes, facilitated by the harmonisation of ICH Guidelines, minimises the need to conduct individual studies in different regions. The results of a study are often used in regulatory submissions in multiple regions, and the design should also consider the relevance of the study results for regions other than the one(s) in which the study is conducted. Further guidance is provided by ICH E5 Ethnic Factors, ICH E6, and ICH E17 Multi-Regional Clinical Trials.

국가별·지역별 요건과 기대사항을 이해하기 위하여 규제당국과 조기에 협의하는 것이 권장되며, 이는 임상시험에 품질을 설계해 넣는 능력을 높여 줄 것이다.

Early engagement with regulatory authorities to understand local/regional requirements and expectations is encouraged and will facilitate the ability to design quality into the study.

의약품 개발 중 환자 및/또는 환자 단체와 협의하면 환자의 관점이 반영되도록 하는 데 도움이 될 수 있다. 환자(또는 그 보호자/부모)의 견해는 의약품 개발의 모든 단계에 걸쳐 가치가 있을 수 있다. 임상시험 설계 초기에 환자를 참여시키면 임상시험에 대한 신뢰를 높이고, 대상자 모집을 쉽게 하며, 순응도를 높일 가능성이 크다. 환자는 또한 질환을 안고 살아가는 것에 대한 자신의 관점을 제공하며, 이는 예를 들어 환자에게 의미 있는 평가변수의 결정, 적절한 대상 집단과 임상시험 기간의 선택, 수용 가능한 비교약의 사용에 기여할 수 있다. 이는 궁극적으로 환자의 필요에 더 잘 맞춘 의약품의 개발을 뒷받침한다.

Consulting with patients and/or patient organisations during drug development can help to ensure that patients’ perspectives are captured. The views of patients (or of their caregivers/parents) can be valuable throughout all phases of drug development. Involving patients early in the design of a study is likely to increase trust in the study, facilitate recruitment, and promote adherence. Patients also provide their perspective of living with a condition, which may contribute to the determination, for example, of endpoints that are meaningful to patients, selection of the appropriate population and duration of the study, and use of acceptable comparators. This ultimately supports the development of drugs that are better tailored to patients’ needs.

임상 연구에 대한 품질 고도화 설계 접근방식(3.1항)은 시험대상자의 권리, 안전 및 복지의 보호와 신뢰할 수 있고 의미 있는 결과의 생성을 보장하기 위하여 품질에 핵심적인 요소에 초점을 맞추고, 위험 비례적 접근방식을 사용하여 그 요소에 대한 위험을 관리하는 것을 포함한다(3.2항). 이 접근방식은 임상시험의 설계 및 계획 시점과 수행, 분석 및 보고 전 과정에 걸쳐 품질에 핵심적인 요소를 파악하고 검토하기 위한 적절한 체계(3.3항)를 수립함으로써 뒷받침된다.

The quality by design approach to clinical research (Section 3.1) involves focusing on critical to quality factors to ensure the protection of the rights, safety, and wellbeing of study participants, the generation of reliable and meaningful results, and the management of risks to those factors using a risk-proportionate approach (Section 3.2). The approach is supported by the establishment of an appropriate framework for the identification and review of critical to quality factors (Section 3.3) at the time of design and planning of the study, and throughout its conduct, analysis, and reporting.

품질은 임상시험의 설계, 계획, 수행, 분석 및 보고에서 일차적인 고려사항이며, 임상 개발 프로그램의 필수 구성요소이다. 임상시험계획서, 절차, 관련 운영 계획 및 교육훈련의 모든 구성요소 설계에 전향적으로 주의를 기울이면, 임상시험이 중요한 오류를 방지하면서 연구 질문에 답할 가능성을 크게 높일 수 있다. 문서 및 자료 검토, 모니터링과 같은 활동은 사후에 수행될 경우 품질보증 프로세스의 중요한 부분이지만, 점검과 결합하더라도 임상시험의 품질을 보장하기에는 충분하지 않다.

Quality is a primary consideration in the design, planning, conduct, analysis, and reporting of clinical studies and a necessary component of clinical development programmes. The likelihood that a clinical study will answer the research questions while preventing important errors can be dramatically improved through prospective attention to the design of all components of the study protocol, procedures, associated operational plans and training. Activities such as document and data review and monitoring, where conducted retrospectively, are an important part of a quality assurance process; but, even when combined with audits, they are not sufficient to ensure quality of a clinical study.

임상시험의 올바른 계획과 실행은 또한 5항에 기술된 임상시험 설계 요소에 대한 주의에서 비롯되며, 그 예는 다음과 같다.

Good planning and implementation of a clinical study also derive from attention to the design elements of clinical studies as described in Section 5, such as:

임상시험의 실행 가능성에 대한 명확한 이해 확보, 적합한 시험기관 선정, 전문 분석·시험 시설 및 절차의 품질, 자료 완전성을 보장하는 프로세스와 같은 운영 기준도 중요하다.

Operational criteria are also important, such as ensuring a clear understanding of the feasibility of the study, selection of suitable investigator sites, quality of specialised analytical and testing facilities and procedures, and processes that ensure data integrity.

각 임상시험마다 임상시험 품질 보장과 관련된 기본 요소들을 파악하여야 한다. 그중 임상시험 품질에 핵심적인 것으로 두드러지는 요소에 중점을 두어야 한다. 이러한 품질에 핵심적인 요소는 그 완전성이 시험대상자의 보호, 임상시험 결과의 신뢰성과 해석 가능성, 그리고 임상시험 결과에 근거한 결정에 근본적인 임상시험의 속성이다. 이러한 품질 요소가 핵심적이라고 보는 이유는, 설계 또는 수행상의 오류로 그 완전성이 훼손된다면 임상시험 결과에 근거한 의사결정의 신뢰성이나 윤리성도 훼손될 것이기 때문이다. 품질에 핵심적인 요소는 서로 간의 의존관계를 파악할 수 있도록 전체적으로도 고려하여야 한다. 이 문서의 7항은 임상시험의 품질에 핵심적인 요소를 파악하는 데 도움이 될 수 있는 고려사항을 제시한다.

A basic set of factors relevant to ensuring study quality should be identified for each study. Emphasis should be given to those factors that stand out as critical to study quality. These critical to quality factors are attributes of a study whose integrity is fundamental to the protection of study participants, the reliability and interpretability of the study results, and the decisions made based on the study results. These quality factors are considered to be critical because, if their integrity were to be undermined by errors of design or conduct, the reliability or ethics of decision-making based on the results of the study would also be undermined. Critical to quality factors should also be considered holistically, so that dependencies among them can be identified. Section 7 of this document provides considerations that can help identify critical to quality factors for a study.

임상시험의 설계는 해당 의약품, 치료·진단 또는 예방 대상 질환, (질환과 치료 모두의) 기저 생물학적 기전, 그리고 의약품의 사용 대상 집단에 관한 지식과 경험의 현 수준을 반영하여야 한다. 연구가 진행됨에 따라 지식은 늘어나고 의약품의 약리, 안전성 및 유효성에 관한 불확실성은 줄어든다. 개발의 어느 시점에서든 의약품에 관한 지식은 품질에 핵심적인 요소의 파악과 이를 관리하는 데 사용되는 관리 프로세스에 지속적으로 반영된다.

The design of a clinical study should reflect the state of knowledge and experience with the drug; the condition to be treated, diagnosed or prevented; the underlying biological mechanism (of both the condition and the treatment); and the population for which the drug is intended. As research progresses, knowledge increases and uncertainties about the pharmacology, safety and efficacy of a drug decrease. Knowledge of the drug at any point in development will continually inform the identification of critical to quality factors and control processes used to manage them.

의뢰자와 임상시험에 품질을 설계해 넣는 그 밖의 당사자는 품질에 핵심적인 요소를 파악하여야 한다. 이러한 요소를 파악한 후에는 그 완전성을 위협하는 위험을 확인하고, 발생 가능성, 검출 가능성 및 영향에 근거하여 그 위험을 수용할 수 있는지 또는 완화하여야 하는지 결정하는 것이 중요하다. 위험을 완화하여야 한다고 결정한 경우에는 필요한 관리 프로세스를 마련하여 알리고, 위험을 완화하는 데 필요한 조치를 취하여야 한다. 여기서 위험이라는 용어는 임상시험의 모든 요소에 적용되는 일반적인 위험관리 방법론의 맥락에서 사용한다.

The sponsor and other parties designing quality into a clinical study should identify the critical to quality factors. Having identified those factors, it is important to determine the risks that threaten their integrity and decide whether they can be accepted or should be mitigated, based on their probability, detectability and impact. Where it is decided that risks should be mitigated, the necessary control processes should be put in place and communicated, and the necessary actions taken to mitigate the risks. The term risk is used here in the context of general risk management methodology applicable to all factors of a study.

품질에 핵심적인 요소와 위험 완화 활동을 선제적으로 소통하면 의뢰자와 시험기관이 우선순위와 자원 배분을 이해하는 데 도움이 된다. 선제적 지원(예: 시험기관 직원에게 그 역할에 맞는 교육훈련 제공, 임상시험계획서에 품질에 핵심적인 요소와 가능한 완화 조치 기술)은 임상시험계획서, 절차, 관련 운영 계획 및 프로세스 설계의 올바른 실행을 강화할 것이다.

Proactive communication of the critical to quality factors and risk mitigation activities will support understanding of priorities and resource allocation by the sponsor and investigator sites. Proactive support (e.g., training to site staff, relevant to their role, and description of critical to quality factors and potential mitigation measures in the protocol) will enhance correct implementation of study protocol, procedures, and associated operational plans and process design.

어떤 활동의 모든 측면에서 완벽을 이루는 것은 거의 불가능하거나, 얻는 이익에 비해 과도한 자원을 사용해야만 가능하다. 임상시험 설계 시점에 품질 요소의 우선순위를 정하여 임상시험에 핵심적인 요소를 파악하여야 하며, 임상시험 절차는 임상시험에 내재된 위험과 수집되는 정보의 중요도에 비례하여야 한다. 품질에 핵심적인 요소는 명확하여야 하며, 사소한 사항(예: 과도한 이차 목적, 또는 시험대상자의 적절한 보호 및/또는 일차 임상시험 목적과 연결되지 않는 프로세스/자료 수집에서 비롯된 것)으로 복잡해지지 않아야 한다.

Perfection in every aspect of an activity is rarely achievable or can only be achieved by use of resources that are out of proportion to the benefit obtained. The quality factors should be prioritised to identify those that are critical to the study, at the time of the study design, and study procedures should be proportionate to the risks inherent in the study and the importance of the information collected. The critical to quality factors should be clear and should not be cluttered with minor issues (e.g., due to extensive secondary objectives or processes/data collection not linked to the proper protection of the study participants and/or primary study objectives).

임상시험 설계에 대한 품질 접근방식의 핵심은 임상시험이 다루는 목적이 명확히 표현되어 있는지, 임상시험이 다루고자 하는 연구 질문에 부합하도록 설계되어 있는지, 이러한 질문이 환자에게 의미가 있는지, 임상시험 가설이 구체적이고 과학적으로 타당한지를 묻는 것이다. 품질에 핵심적인 요소를 파악하는 접근방식에서는 선택한 설계와 자료원으로 그 목적을 잘, 그리고 가장 효율적으로 달성할 수 있는지를 고려하여야 한다. 임상시험 설계 과정 초기의 환자 협의는 이 접근방식에 기여하고 궁극적으로 품질에 핵심적인 요소를 파악하는 데 도움이 될 수 있다. 임상시험 설계는 운영상 실행 가능하여야 하며 불필요한 복잡성을 피하여야 한다. 임상시험계획서와 증례기록서/자료 수집 방법은 임상시험이 설계대로 수행될 수 있게 하고 불필요한 자료 수집을 피할 수 있도록 하여야 한다.

A key aspect of a quality approach to study design is to ask whether the objectives being addressed by the study are clearly articulated; whether the study is designed to meet the research question it sets out to address; whether these questions are meaningful to patients; and whether the study hypotheses are specific and scientifically valid. The approach to the identification of the critical to quality factors should consider whether those objectives can be met, well and most efficiently, by the chosen design and data sources. Patient consultation early in the study design process can contribute to this approach and ultimately help to identify the critical to quality factors. Study designs should be operationally feasible and avoid unnecessary complexity. Protocols and case report forms/data collection methods should enable the study to be conducted as designed and avoid unnecessary data collection.

품질에 핵심적인 요소의 파악은 다음 요소를 포함하는 접근방식으로 강화될 것이다.

Identification of critical to quality factors will be enhanced by approaches that include the following elements:

도구와 체크리스트에만 의존하는 것을 넘어, 특정 임상시험이나 개발 프로그램에서 무엇이 품질에 핵심적인지에 대한 비판적 사고와 열린 선제적 대화를 중시하고 보상하는 문화를 만드는 것이 권장된다. 열린 대화는 품질을 보장하기 위한 혁신적인 방법의 개발을 촉진할 수 있다.

Creating a culture that values and rewards critical thinking and open, proactive dialogue about what is critical to quality for a particular study or development programme, going beyond sole reliance on tools and checklists, is encouraged. Open dialogue can facilitate the development of innovative methods for ensuring quality.

경직된 "일률적인(one size fits all)" 접근방식은 지양하여야 한다. 표준작업절차는 양질의 임상시험을 수행하는 데 필요하고 유익하지만, 임상시험의 품질을 효과적이고 효율적으로 뒷받침하려면 임상시험별 전략과 조치도 필요하다.

Inflexible, “one size fits all” approaches should be discouraged. Standardised operating procedures are necessary and beneficial for conducting good quality clinical studies, but study specific strategies and actions are also needed to effectively and efficiently support quality in a study.

임상시험 설계에 반영되는 근거는 임상시험 전과 중에 투명한 방식으로 수집·검토되어야 하며, 이때 자료의 공백과 상충하는 자료가 있고 알려져 있으면 이를 인정하고, 그러한 공백이나 상충이 생길 가능성을 예상하여야 한다.

Evidence used to inform the study design should be gathered and reviewed, before and during the study, in a transparent manner, while acknowledging gaps in data and conflicting data, where present and known, and anticipating the possible emergence of such gaps or conflicts.

노력은 환자와 공중보건을 위한 임상시험 결과의 신뢰성과 의미, 그리고 시험대상자를 위한 안전하고 윤리적인 임상시험 수행에 필수적인 활동에 집중되어야 한다. 수행을 단순화하고 임상시험 효율을 높이며 자원을 핵심 영역에 집중함으로써 품질을 높이기 위하여, 임상시험에서 필수적이지 않은 활동과 자료 수집을 없애는 것을 고려하여야 한다. 자원은 중요한 오류를 파악하고 방지하거나 관리하는 데 투입되어야 한다.

Efforts should be focused on activities that are essential to the reliability and meaningfulness of study outcomes for patients and public health, and the safe, ethical conduct of the study for participants. Consideration should be given to eliminating nonessential activities and data collection from the study to increase quality by simplifying conduct, improving study efficiency, and targeting resources to critical areas. Resources should be deployed to identify and prevent or control errors that matter.

임상시험 설계에는 환자와 의료 제공자를 포함한 폭넓은 이해관계자의 의견을 반영하는 것이 가장 좋다. 임상시험 설계는 의뢰자 조직 내부뿐 아니라 외부의 해당 분야 전문가와 이해관계자의 이의 제기에도 열려 있어야 한다.

Clinical study design is best informed by input from a broad range of stakeholders, including patients and healthcare providers. It should be open to challenge by subject matter experts and stakeholders from outside, as well as within, the sponsor organisation.

임상시험에 품질을 구축하는 과정에는 임상시험 책임자, 임상시험 코디네이터 및 그 밖의 시험기관 직원, 환자/환자 단체와 같이 임상시험의 성공적인 완료에 직접 관여하는 사람들의 참여가 반영될 수 있다. 임상시험 책임자와 잠재적 시험대상자는 제안된 선정기준을 충족하는 시험대상자를 등록할 수 있는지, 예정된 방문과 절차가 지나치게 부담스러워 조기 탈락으로 이어질 수 있는지, 그리고 임상시험 평가변수와 임상시험 환경이 목표 환자 집단과 전반적으로 관련이 있는지에 대하여 귀중한 통찰을 가지고 있다. 이들은 또한 윤리적 문제, 문화, 지역, 인구통계학적 특성 및 목표 환자 집단 내 하위집단의 그 밖의 특성이라는 맥락에서 치료의 가치에 대한 통찰을 제공할 수 있다.

The process of building quality into the study may be informed by participation of those directly involved in successful completion of the study such as clinical investigators, study coordinators and other site staff, and patients/patient organisations. Clinical investigators and potential study participants have valuable insights into the feasibility of enrolling participants who meet proposed eligibility criteria, whether scheduled study visits and procedures may be overly burdensome and lead to early dropouts, and the general relevance of study endpoints and study settings to the targeted patient population. They may also provide insight into the value of a treatment in the context of ethical issues, culture, region, demographics, and other characteristics of subgroups within a targeted patient population.

특히 임상시험에 품질에 핵심적인 것으로 간주되는 새로운 요소(예: 환자 집단, 절차 또는 평가변수의 정의)가 있는 경우에는 규제당국과 조기에 협의하는 것이 권장된다.

Early engagement with regulatory authorities is encouraged, particularly when a study has novel elements considered critical to quality (e.g., defining patient populations, procedures, or endpoints).

임상시험이 시작된 후에는 새롭거나 예상하지 못한 문제가 생길 수 있으므로, 축적된 경험과 지식, 그리고 품질에 핵심적인 요소의 주기적 검토를 활용하여 위험 관리 메커니즘의 조정이 필요한지 판단하여야 한다.

Accumulated experience and knowledge, together with periodic review of critical to quality factors should be used to determine whether adjustments to risk control mechanisms are needed, because new or unanticipated issues may arise once the study has begun.

적응적 특징 및/또는 중간 결정 시점이 있는 임상시험은 선제적 계획, 품질에 핵심적인 요소의 지속적 검토 및 위험관리 과정에서 특별한 주의가 필요하다(ICH E9 임상시험의 통계 원칙).

Studies with adaptive features and/or interim decision points need specific attention during proactive planning and ongoing review of critical to quality factors, and risk management (ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trials).

성공적인 임상시험의 기초는 과학적으로 타당하면서도 운영상 실행 가능한 임상시험계획서이다. 실행 가능성 평가에는 운영 관점에서 임상 개발의 성공적인 완료에 영향을 줄 수 있는 임상시험 설계 및 실행 요소에 대한 고려가 포함된다.

The foundation of a successful study is a protocol that is both scientifically sound and operationally feasible. A feasibility assessment involves consideration of study design and implementation elements that could impact the successful completion of clinical development from an operational perspective.

실행 가능성 고려사항에는 진료 관행과 환자 집단의 지역적 차이, 임상시험 수행 경험이 있는 자격을 갖춘 시험자/시험기관 인력의 확보 가능성(ICH E6), 임상시험을 성공적으로 수행하는 데 필요한 장비와 시설의 확보 가능성, 목표 환자 집단의 확보 가능성, 그리고 임상시험 목적을 달성하기에 충분한 수의 시험대상자를 등록할 수 있는 능력이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 시험대상자의 유지와 추적관찰 또한 주요한 품질에 핵심적인 요소이다. 임상시험의 실행 가능성과 관련된 이러한 품질에 핵심적인 요소와 그 밖의 요소를 고려하면 임상시험 설계에 정보를 제공하고 양질의 실행을 강화할 수 있다.

Feasibility considerations also include but are not limited to regional differences in medical practice and patient populations, the availability of qualified investigators/site personnel with experience in conducting a clinical study (ICH E6), availability of equipment and facilities required to successfully conduct the study, availability of the targeted patient population, and ability to enrol a sufficient number of participants to meet the study objectives. The retention and follow up of study participants are also key critical to quality factors. Consideration of these and other critical to quality factors relating to study feasibility can inform study design and enhance quality implementation.

이 항은 의약품 개발 계획에서 고려할 일반 원칙을 제시한다. 의약품 개발 계획은 결과의 신뢰성과 해석 가능성을 보장하는 과학 연구와 올바른 임상시험 설계의 원칙을 따른다. 효율적인 의약품 개발에는 제품 품질 요건과의 정합성을 확보하고, 남은 질문을 해결하기 위한 허가 후 임상시험 가능성을 포함하여 해당 질환 또는 질병에서의 승인을 뒷받침하기 위하여 개발 전 과정에 걸쳐 적절히 계획된 규제당국과의 상호 협의가 포함된다. 이 과정 전반에 걸쳐 시험대상자의 권리, 안전 및 복지의 보호에 각별한 주의를 기울인다.

This section provides general principles to consider in drug development planning. Drug development planning adheres to the principles of scientific research and good study design that ensure the reliability and interpretability of results. Efficient drug development includes appropriately planned interactions with regulatory authorities throughout development to ensure alignment with requirements for product quality and to support approval in the condition or disease, including possible post-approval studies to address remaining questions. Throughout this process there is critical attention to the protection of the rights, safety and wellbeing of study participants.

의약품 개발 계획은 표적 발굴에서 비임상 및 임상 평가로 진행되는 동안 불확실성 수준을 낮추기 위하여 연구 과정 전반에서 얻은 지식을 토대로 한다. 이러한 계획은 화학, 제조 및 품질관리(CMC)를 포함한 의약품 품질과 비임상 및 임상시험(허가 전과 후)을 포괄한다. 모델링과 시뮬레이션은 이 과정 전반에 걸쳐 의약품 개발에 정보를 제공할 수 있다. 계획에는 의료기술평가와 같이 제품의 시장 출시에 관한 지역별 고려사항도 포함될 수 있다.

Drug development planning builds on knowledge acquired throughout the investigational process to reduce levels of uncertainty as the process moves from target identification through non-clinical and clinical evaluation. Such planning encompasses quality of medicinal product, including chemistry, manufacturing and controls (CMC), and non-clinical and clinical studies (pre and post-approval). Modelling and simulation may inform drug development throughout the process. Planning may also include regional considerations for product introduction into the market, such as health technology assessments.

의약품의 수명주기 전반에 걸친 개발 및 평가와 관련된 관련 이해관계자의 경험, 관점, 필요 및 우선순위가 의약품 개발 계획에 파악되고 의미 있게 반영되도록 하는 것이 중요하다.

It is important to ensure that the experiences, perspectives, needs, and priorities of relevant stakeholders relating to the development and evaluation of the drug throughout its lifecycle are captured and meaningfully incorporated into drug development planning.

임상 개발에는 의약품의 안전하고 유효한 사용을 돕는 밸리데이션된 바이오마커, 진단검사 또는 의료기기의 공동 개발에 관한 요건이 포함될 수도 있다.

Clinical development may also feature requirements for co-development of validated biomarkers, diagnostic testing, or devices that facilitate the safe and effective use of a drug.

의약품 개발에 기여할 수 있는 임상시험의 유형은 4.2항과 4.3항에 기술하고 부록에 요약한다.

The types of studies that may contribute to drug development are described in subsections 4.2 and 4.3 and summarised in the Annex.

임상시험용 의약품의 적절한 품질과 물리화학적 특성의 특성분석을 보장하는 것은 의약품 개발 프로그램 계획의 중요한 요소이며, ICH 및 지역별 품질 가이드라인에서 다룬다. 복합 제품이나 생물의약품에는 더 광범위한 특성분석이 요구될 수 있다. 제형은 가능한 경우 생체이용률 정보를 포함하여 의약품 개발 계획에서 충분히 특성분석되어야 하며, 의약품 개발 단계와 목표 환자 집단에 적합하여야 한다. 소아 집단에서 임상시험을 계획하는 경우에는 연령에 적합한 제형 개발을 고려할 수 있다(ICH E11 - E11A 소아 집단 대상 임상시험).

Ensuring adequate quality and characterisation of physicochemical properties of investigational medicinal product is an important element in planning a drug development programme and is addressed in ICH and regional quality guidelines. More extensive characterisation may be required for complex or biological products. Formulations should be well characterised in the drug development plan, including information on bioavailability, wherever feasible, and should be appropriate for the stage of drug development and the targeted patient population. Age-appropriate formulation development may be a consideration when clinical studies are planned in paediatric populations (ICH E11 - E11A Clinical Trials in Pediatric Population).

의약품 품질 평가는 그 투여에 필요한 의료기기나 목표 집단을 식별하기 위한 동반진단까지 확장될 수 있다.

Evaluation of the quality of a drug may extend to devices required for its administration or a companion diagnostic to identify the targeted population.

개발 중 제품의 변경은 개발 프로그램 전반에 걸쳐 임상시험 결과를 해석할 수 있도록 동등성(comparability) 자료로 뒷받침되어야 한다. 여기에는 생물학적동등성시험이나 그 밖의 방법으로 제형 간 연결성을 확립하는 것이 포함된다.

Changes in a product during development should be supported by comparability data to ensure the ability to interpret study results across the development programme. This includes establishing links between formulations through bioequivalence studies or other means.

비임상 안전성시험에 관한 지침은 ICH M3 비임상 안전성시험, ICH 안전성(S) 가이드라인 및 관련 Q&A 문서와 지역별 지침에서 제공한다. 비임상 평가에는 일반적으로 임상시험을 뒷받침하기 위한 독성, 발암성, 면역원성, 약리, 약동학 및 그 밖의 평가가 포함된다(생체내 및 시험관내 모델과 모델링 및 시뮬레이션으로 생성된 근거를 포괄할 수 있다). 비임상시험의 범위와 임상시험에 대한 그 시기는 의약품의 화학적 또는 분자적 특성, 주된 작용의 약리학적 근거(작용기전), 투여 경로, 흡수·분포·대사·배설(ADME), 장기계에 대한 생리학적 영향, 용량/농도-반응 관계, 대사체, 작용 지속시간 및 사용 기간 등 이후 개발에 정보를 제공하는 다양한 요인에 따라 달라진다.

Guidance on non-clinical safety studies is provided in ICH M3 Nonclinical Safety Studies, ICH Safety (S) Guidelines and related Q&A documents, as well as in regional guidance. The non-clinical assessment usually includes toxicology, carcinogenicity, immunogenicity, pharmacology, pharmacokinetics, and other evaluations to support clinical studies (and may encompass evidence generated in in vivo and in vitro models, and by modelling and simulation). The scope of non-clinical studies, and their timing with respect to clinical studies, depend on a variety of factors that inform further development, such as the drug’s chemical or molecular properties; pharmacological basis of principal effects (mechanism of action); route(s) of administration; absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME); physiological effects on organ systems; dose/concentration-response relationships; metabolites; and duration of action and use.

특수 집단(예: 임부 또는 수유부, 소아)에서 의약품을 사용하려면 추가 비임상 평가가 필요할 수 있다. 특수 집단 대상 인체 임상시험을 뒷받침하기 위한 비임상 안전성시험 지침을 검토하여야 한다(예: ICH S5 생식독성, S11 비임상 소아 안전성 및 M3 참조).

Use of the drug in special populations (e.g., pregnant or breast-feeding women, children) may require additional non-clinical assessments. Guidance for non-clinical safety studies to support human clinical studies in special populations should be reviewed (see, e.g., ICH S5 Reproductive Toxicology, S11 Nonclinical Paediatric Safety, and M3).

의약품의 생리학적·독성학적 영향을 포함한 전임상 특성 평가는 임상시험 설계와 인체에서의 계획된 사용에 정보를 제공한다. 인체 대상 임상시험으로 진행하기 전에 인체 초기 용량과 노출 기간을 뒷받침할 충분한 비임상 정보가 있어야 한다.

Assessment of the preclinical characteristics, including physiological and toxicological effects of the drug, serve to inform clinical study design and planned use in humans. Before proceeding to studies in humans there should be sufficient non-clinical information to support initial human doses and duration of exposure.

인체에서 의약품을 연구하는 것으로 정의되는 임상 의약품 개발은 비임상시험과 앞선 임상시험에서 축적된 지식을 토대로 순차적으로 수행된다. 의약품 개발 프로그램의 구조는 많은 고려사항에 따라 형성되며, 서로 다른 목적, 서로 다른 설계 및 서로 다른 의존관계를 가진 임상시험으로 구성된다. 부록은 예시 임상시험과 그 목적을 예시 목록으로 제시한다. 임상 의약품 개발은 흔히 시간 순서에 따른 네 개의 상(1~4상)으로 구성된다고 기술되지만, 상 개념은 요건이 아니라 기술(記述)이며 의약품 개발의 상은 겹치거나 결합될 수 있다는 점을 이해하는 것이 중요하다.

Clinical drug development, defined as studying the drug in humans, is conducted in a sequence that builds on knowledge accumulated from non-clinical and previous clinical studies. The structure of the drug development programme will be shaped by many considerations and comprised of studies with different objectives, different designs, and different dependencies. The Annex provides an illustrative list of example studies and their objectives. Although clinical drug development is often described as consisting of four temporal phases (phases 1-4), it is important to appreciate that the phase concept is a description and not a requirement, and that the phases of drug development may overlap or be combined.

신약을 효율적으로 개발하려면 개발 초기 단계에서 그 특성을 파악하고, 이 프로파일에 근거하여 적절한 개발 프로그램을 계획하는 것이 필수적이다. 초기 임상시험은 단기 안전성과 내약성의 조기 평가 및 유효성의 개념 증명을 제공하기 위하여 규모와 기간이 더 제한적일 수 있다. 이러한 임상시험은 이후 임상시험에 반영할 적절한 용량 범위 및/또는 투여 일정을 선택하는 데 필요한 약력학, 약동학 및 그 밖의 정보를 제공할 수 있다. 의약품에 관하여 더 많은 정보가 알려짐에 따라 임상시험은 규모와 기간이 확대될 수 있고, 더 다양한 대상 집단을 포함할 수 있으며, 일차 유효성 지표에 더하여 더 많은 이차 평가변수를 포함할 수 있다. 개발 전 과정에 걸쳐 새로운 자료가 추가 임상시험의 필요성을 시사할 수 있다.

To develop new drugs efficiently, it is essential to identify their characteristics in the early stages of development and to plan an appropriate development programme based on this profile. Initial clinical studies may be more limited in size and duration to provide an early evaluation of short-term safety and tolerability as well as proof of concept of efficacy. These studies may provide pharmacodynamic, pharmacokinetic, and other information needed to choose a suitable dosage range and/or administration schedule to inform further clinical studies. As more information is known about the drug, clinical studies may expand in size and duration, may include more diverse study populations, and may include more secondary endpoints in addition to the primary measures of efficacy. Throughout development, new data may suggest the need for additional studies.

바이오마커의 사용은 더 안전하고 더 유효한 의약품의 확보를 촉진하고, 용량 선택을 안내하며, 의약품의 유익성-위해성 프로파일을 향상시킬 잠재력이 있고(ICH E16 유전체 바이오마커의 적격성 평가 참조), 의약품 개발 전 과정에 걸쳐 고려될 수 있다. 임상시험에서는 유익성을 얻을 가능성이 더 크고 이상반응을 겪을 가능성이 더 작은 환자를 더 잘 선별하기 위하여, 또는 임상 반응을 예측할 수 있는 중간 평가변수로서 바이오마커의 사용을 평가할 수 있다.

The use of biomarkers has the potential to facilitate the availability of safer and more effective drugs, to guide dose selection, and to enhance a drug’s benefit-risk profile (see ICH E16 Qualification of Genomic Biomarkers) and may be considered throughout drug development. Clinical studies may evaluate the use of biomarkers to better target patients more likely to benefit and less likely to experience adverse reactions, or as intermediate endpoints that could predict clinical response.

다음 하위 항에서는 사람에게 처음 실시하는 시험부터 후기 개발 및 허가 후 단계에 이르기까지 임상 개발 전반에 걸쳐 일반적으로 실시되는 시험의 유형을 기술한다.

The following subsections describe the types of studies that typically span clinical development from the first studies in humans through late development and post-approval.

초기 임상시험을 설계할 때, 특히 임상시험용의약품을 사람에게 처음 투여하는 경우(일반적으로 제1상이라 한다), 시험대상자 보호를 항상 최우선으로 하여야 한다. 이러한 시험은 의약품의 특성과 개발 프로그램의 목적에 따라 건강한 자원자 시험대상자 또는 해당 질환이나 질병을 가진 환자 중 선택된 집단을 대상으로 실시할 수 있다.

The protection of study participants should always be the first priority when designing early clinical studies, especially for the initial administration of an investigational product to humans (usually referred to as phase 1). These studies may be conducted in healthy volunteer participants or in a selected population of patients who have the condition or the disease, depending on drug properties and the objectives of the development programme.

이러한 시험은 일반적으로 다음 측면 중 하나 또는 여러 측면을 함께 다룬다.

These studies typically address one or a combination of the following aspects:

의약품을 사람에게 처음 및 이후에 투여하는 것은 일반적으로 이후 임상시험에서 평가할 것으로 예상되는 용량 범위의 내약성을 확인하고, 예상되는 이상반응의 양상을 확인하기 위한 것이다. 이러한 시험에는 일반적으로 단회 투여와 반복 투여가 모두 포함된다.

The initial and subsequent administration of a drug to humans is usually intended to determine the tolerability of the dose range expected to be evaluated in later clinical studies and to determine the nature of adverse reactions that can be expected. These studies typically include both single and multiple dose administration.

의약품의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 대한 특성분석은 개발 프로그램 전반에 걸쳐 계속되지만, 예비 특성분석은 필수적인 초기 목표이다. 약동학 시험은 의약품의 청소율을 평가하고, 모약물 또는 대사체의 축적 가능성, 대사효소 및 수송체와의 상호작용, 잠재적인 약물-약물 상호작용을 예측하는 데 특히 중요하다. 일부 약동학 시험은 보다 전문적인 질문에 답하기 위하여 후기 단계에서 흔히 실시된다. 경구 투여 의약품의 경우, 음식과 관련된 용법 안내를 정하기 위하여 생체이용률에 대한 음식 영향 시험이 중요하다. 신장애 또는 간장애 환자, 고령 환자, 소아, 민족적 하위집단과 같이 대사 또는 배설이 다를 수 있는 하위집단에서 약동학 정보를 확보하는 것을 고려하여야 한다(각각 ICH E4 용량-반응 시험, E7 고령자 대상 임상시험, E11 및 E5).

Characterisation of a drug's absorption, distribution, metabolism, and excretion continues throughout the development programme, but the preliminary characterisation is an essential early goal. Pharmacokinetic studies are particularly important to assess the clearance of the drug and to anticipate possible accumulation of parent drug or metabolites, interactions with metabolic enzymes and transporters, and potential drug-drug interactions. Some pharmacokinetic studies are commonly conducted in later phases to answer more specialised questions. For orally administered drugs, the study of food effects on bioavailability is important to inform the dosing instructions in relation to food. Obtaining pharmacokinetic information in sub-populations with potentially different metabolism or excretion, such as patients with renal or hepatic impairment, geriatric patients, children, and ethnic subgroups should be considered (ICH E4 Dose-Response Studies, E7 Clinical Trials in Geriatric Population, E11, and E5, respectively).

의약품과 관심 평가변수에 따라, 약력학 시험 및 약물 농도와 반응의 관계를 보는 시험(PK/PD 시험)은 건강한 자원자 시험대상자 또는 해당 질환이나 질병을 가진 환자를 대상으로 실시할 수 있다. 적절한 측정 지표가 있는 경우, 약력학 자료는 활성과 유효성에 대한 초기 추정치를 제공할 수 있으며 이후 시험의 용량 및 투여 요법 설정에 지침이 될 수 있다.

Depending on the drug and the endpoint of interest, pharmacodynamic studies and studies relating drug levels to response (PK/PD studies) may be conducted in healthy volunteer participants or in patients with the condition or disease. If there is an appropriate measure, pharmacodynamic data can provide early estimates of activity and efficacy and may guide the dosage and dose regimen in later studies.

초기 임상시험에서 안전성, 임상약리 및 용량에 대한 충분한 정보가 확보된 후, 의약품의 안전성과 유효성을 추가로 평가하기 위하여 탐색적 시험과 확증적 시험(일반적으로 각각 제2상과 제3상이라 한다)을 실시한다. 의약품의 특성과 환자 집단에 따라 이 목적은 단일 시험 또는 소수의 시험으로 통합될 수 있다. 탐색적 시험과 확증적 시험은 시험의 목적에 따라 다양한 시험 설계를 사용할 수 있다.

After initial clinical studies provide sufficient information on safety, clinical pharmacology and dose, exploratory and confirmatory studies (usually referred to as phases 2 and 3, respectively) are conducted to further evaluate both the safety and efficacy of the drug. Depending on the nature of the drug and the patient population, this objective may be combined in a single or small number of studies. Exploratory and confirmatory studies may use a variety of study designs depending on the objective of the study.

탐색적 시험은 해당 의약품의 투여 대상인 환자 중 선택된 집단에서 안전성과 유효성을 조사하도록 설계된다. 또한 이러한 시험은 유효 용량과 투여 요법을 구체화하고, 대상 집단의 정의를 구체화하며, 의약품에 대해 보다 확실한 안전성 프로파일을 제공하고, 후속 시험을 위한 잠재적 시험 평가변수의 평가를 포함하는 것을 목표로 한다. 탐색적 시험은 치료 효과에 영향을 미치는 요인의 확인 및 결정에 관한 정보를 제공할 수 있으며, 경우에 따라 모델링 및 시뮬레이션과 결합하여 이후 확증적 시험의 설계를 뒷받침하는 데 활용될 수 있다.

Exploratory studies are designed to investigate safety and efficacy in a selected population of patients for whom the drug is intended. Additionally, these studies aim to refine the effective dose(s) and regimen, refine the definition of the targeted population, provide a more robust safety profile for the drug, and include evaluation of potential study endpoints for subsequent studies. Exploratory studies may provide information on the identification and determination of factors that affect the treatment effect and, possibly combined with modelling and simulation, serve to support the design of later confirmatory studies.

확증적 시험은 의약품이 의도한 적응증과 투여 대상 집단에 사용하기에 안전하고 유효하다는, 이전 임상시험에서 축적된 예비 근거를 확증하도록 설계된다. 이러한 시험은 흔히 품목허가를 위한 적절한 근거를 제공하고, 의약품의 적절한 사용 지침과 공식 제품 정보를 뒷받침하기 위한 것이다. 이러한 시험은 허가 후 해당 의약품을 투여받게 될 사람들을 대표하는, 해당 질환이나 질병을 가지고 있거나 그 위험이 있는 시험대상자에서 의약품을 평가하는 것을 목표로 한다. 여기에는 흔히 발생하거나 잠재적으로 관련성이 있는 동반질환(예: 심혈관 질환, 당뇨병, 간장애 및 신장애)을 가진 환자 하위집단을 조사하여, 이러한 질환을 가진 환자에서 의약품의 안전하고 유효한 사용을 특성분석하는 것이 포함될 수 있다.

Confirmatory studies are designed to confirm the preliminary evidence accumulated in earlier clinical studies that a drug is safe and effective for use for the intended indication and recipient population. These studies are often intended to provide an adequate basis for marketing approval, and to support adequate instructions for use of the drug and official product information. They aim to evaluate the drug in participants with or at risk of the condition or disease who represent those who will receive the drug once approved. This may include investigating subgroups of patients with frequently occurring or potentially relevant co-morbidities (e.g., cardiovascular disease, diabetes, hepatic and renal impairment) to characterise the safe and effective use of the drug in patients with these conditions.

확증적 시험은 둘 이상의 용량에 대한 유효성과 안전성, 또는 질병의 여러 단계에서의 의약품 사용이나 하나 이상의 다른 의약품과 병용하는 경우를 평가할 수 있다. 의약품을 장기간 투여할 의도가 있다면, 의약품에 대한 장기 노출을 포함하는 시험을 실시하여야 한다(ICH E1 장기 투여 의약품의 임상 안전성). 의도한 투여 기간과 관계없이, 의약품 효과의 지속 기간 또한 추적관찰 기간을 정하는 근거가 된다.

Confirmatory studies may evaluate the efficacy and safety of more than one dose or the use of the drug in different stages of disease or in combination with one or more other drugs. If the intent is to administer a drug for a long period of time, then studies involving extended exposure to the drug should be conducted (ICH E1 Clinical Safety for Drugs used in Long-Term Treatment). Irrespective of the intended duration of administration, the duration of effect of the drug will also inform the duration of follow-up.

확증적 시험에 선정되는 시험 평가변수는 임상적으로 의미가 있고 질병 부담을 반영하거나, 질병 부담 또는 후유증을 예측하는 데 적절한 대리성을 가져야 한다.

Study endpoints selected for confirmatory studies should be clinically relevant and reflect disease burden or be of adequate surrogacy for predicting disease burden or sequelae.

일반 인구 중 일부 집단은 고유한 위험/유익성 고려사항이 있거나 의약품의 용량 또는 투여 일정 조정이 필요할 것으로 예상되기 때문에 의약품 개발 중 추가 조사가 필요하다. ICH E5와 E17은 민족적 요인이 의약품 효과에 미치는 영향을 평가하기 위한 체계를 제공한다. 취약한 집단에서의 동의와 관련된 윤리적 고려사항에 특히 주의를 기울여야 한다(ICH E6 및 E11). 특수 집단에 대한 시험은 이러한 집단에서의 의약품 효과를 이해하기 위하여 개발의 어느 단계에서든 실시할 수 있다. 특수 집단에 대한 몇 가지 고려사항은 다음과 같다.

Some groups in the general population require additional investigation during drug development because they have unique risk/benefit considerations, or because they can be anticipated to need modification of the dose or schedule of a drug. ICH E5 and E17 provide a framework for evaluating the impact of ethnic factors on a drug’s effect. Particular attention should be paid to the ethical considerations related to informed consent in vulnerable populations (ICH E6 and E11). Studies in special populations may be conducted during any phase of development to understand the drug effects in these populations. Some considerations of special populations are the following:

임신 중 사용될 수 있는 의약품에 대한 조사는 중요하다. 임부가 자발적으로 임상시험에 등록하거나 시험대상자가 임상시험 참여 중 임신한 경우, 임신과 그 결과에 대한 추적 평가 및 결과 보고가 필요하다.

Investigation of drugs that may be used in pregnancy is important. Where pregnant women volunteer to be enrolled in a clinical study, or a participant becomes pregnant while participating in a clinical study, follow-up evaluation of the pregnancy and its outcome and the reporting of outcomes are necessary.

해당되고 실행 가능한 경우, 의약품 또는 그 대사체의 모유 중 배설을 조사하여야 한다. 수유 중인 어머니가 임상시험에 등록되는 경우, 일반적으로 그 아기도 의약품의 영향에 대해 모니터링한다.

Excretion of the drug or its metabolites into human milk should be examined where applicable and feasible. When nursing mothers are enrolled in clinical studies their babies are usually also monitored for the effects of the drug.

ICH E11은 소아 의약품 개발의 핵심 쟁점과 소아 집단에서 의약품을 안전하고 효율적이며 윤리적으로 시험하기 위한 접근법을 개략적으로 제시한다.

ICH E11 provides an outline of critical issues in paediatric drug development and approaches to the safe, efficient, and ethical study of drugs in paediatric populations.

ICH E7은 고령 집단에 사용할 의약품 개발의 핵심 쟁점과, 이를 안전하고 효율적이며 윤리적으로 시험하기 위한 접근법을 개략적으로 제시한다.

ICH E7 provides an outline of critical issues in developing drugs for use in geriatric populations and approaches to their safe, efficient, and ethical study.

의약품 허가 후, 허가된 적응증에서 의약품의 안전성과 유효성을 더 잘 이해하기 위하여 추가 시험을 실시할 수 있다(일반적으로 제4상이라 한다). 이는 허가에 필요하다고 판단되지는 않았지만 의약품의 사용을 최적화하는 데 흔히 중요한 시험이다. 이러한 시험은 어떤 유형이든 될 수 있으나 타당한 과학적 목적을 가져야 한다. 허가 후 시험은 규제 요건을 충족하기 위하여 실시할 수 있다.

After the approval of a drug, additional studies may be conducted to further understand the safety and efficacy of the drug in its approved indication (usually referred to as phase 4). These are studies that were not considered necessary for approval but are often important for optimising the drug's use. They may be of any type but should have valid scientific objectives. Post-approval studies may be conducted to address a regulatory requirement.

허가 후 시험은 품목허가 전에 실시된 시험에 포함된 집단보다 더 다양한 집단에서 의약품의 유효성, 안전성 및 사용에 관한 추가 정보를 제공하기 위하여 수행할 수 있다. 장기 추적관찰을 포함하거나 다른 치료 선택지 또는 표준 치료와 비교하는 시험은 안전성과 유효성에 관한 중요한 정보를 제공할 수 있다. 흔히 실시되는 시험에는 추가 약물-약물 상호작용 시험, 용량-반응 시험 또는 안전성 시험과 허가된 적응증에서의 사용을 뒷받침하도록 설계된 시험(예: 사망률/이환율 시험, 역학 시험)이 포함된다. 이러한 시험은 임상 진료의 실사용 환경에서 의약품의 사용을 탐색할 수 있으며, 보건경제 및 의료기술평가에 활용될 정보를 제공할 수도 있다.

Post-approval studies may be performed to provide additional information on the efficacy, safety, and use of the drug in populations more diverse than included in the studies conducted prior to marketing authorisation. Studies with long-term follow-up or with comparisons to other treatment options or standards of care may provide important information on safety and efficacy. Commonly conducted studies include additional drug-drug interaction, dose-response or safety studies and studies designed to support use under the approved indication (e.g., mortality/morbidity studies, epidemiological studies). These studies may explore use of the drug in the real-world setting of clinical practice and may also inform health economics and health technology assessments.

최초 허가 후에도 새로운 환자 집단에서의 신규 또는 변경 적응증, 새로운 투여 요법 또는 새로운 투여 경로에 대한 시험을 통해 의약품 개발이 계속될 수 있다. 새로운 용량, 제형 또는 병용을 시험하는 경우, 추가 비임상 시험 및/또는 임상약리 시험이 필요할 수 있다. 이전 시험의 자료 또는 허가된 의약품에 대한 임상 경험은 이러한 프로그램에 활용될 수 있다.

After initial approval, drug development may continue with studies of new or modified indications in new patient populations, new dosage regimens, or new routes of administration. If a new dose, formulation, or combination is studied, additional non-clinical and/or human pharmacology studies may be indicated. Data from previous studies or from clinical experience with the approved drug may inform these programmes.

시험 목적은 시험 설계와 자료원의 선택에 영향을 미치며, 이는 다시 규제 결정과 임상 진료를 뒷받침하는 시험의 근거 강도에 영향을 미친다. 4항에서 논의한 바와 같이, 의약품 개발에는 매우 다양한 시험 목적이 있다. 마찬가지로, 이러한 목적을 다루기 위한 시험 설계와 자료원도 매우 다양하다. 5.1항부터 5.6항까지는 시험 설계를 정의하는 데 사용할 수 있는 핵심 요소를 논의하고, 5.7항에서는 시험에 사용할 수 있는 다양한 자료원을 논의한다.

Study objectives impact the choice of study design and data sources, which in turn impact the strength of a study to support regulatory decisions and clinical practice. As discussed in Section 4, there are a wide variety of study objectives in drug development. Similarly, there is a wide range of study designs and data sources to address these objectives. Sections 5.1 through 5.6 discuss key elements that may be used to define the study design, and Section 5.7 discusses the various data sources that may be used for the study.

명확한 목적은 시험 설계를 구체화하는 데 도움이 되며, 반대로 설계를 구체화하는 과정은 목적을 더 명확히 하는 데 도움이 될 수 있다. 설계 단계에서 상당한 실무적 고려사항과 제약, 또는 품질에 핵심적인 요소에 대한 그 밖의 위험이 확인되면 목적을 수정해야 할 수 있다. 시험 목적은 추정대상(estimand)을 구체화함으로써 더욱 정교해진다. ICH E9(R1) 부록: 임상시험의 통계적 원칙에서 논의하는 추정대상은 시험 목적이 제기하는 임상적 질문을 반영하는 치료 효과를 정확하게 기술한다. 추정대상은 동일한 환자가 비교 대상인 서로 다른 치료 조건에 놓였을 때 결과가 어떠할지를 집단 수준에서 요약한다.

Clear objectives will help to specify the study design, and conversely, the process of specifying the design may help to further clarify the objectives. At the design stage, the objectives may need to be modified if substantial practical considerations and limitations or other risks to critical to quality factors are identified. The study objectives are further refined through specification of estimands. Estimands, discussed in ICH E9(R1) Addendum: Statistical Principles for Clinical Trials, provide a precise description of the treatment effects reflecting the clinical questions posed by the study objectives. The estimand summarises at a population level what the outcomes would be in the same patients under the different treatment conditions being compared.

시험 간의 중요한 구분은 시험약에 대한 개인의 배정이 시험 절차에 의해 통제되는지, 아니면 의약품 배정이 통제되지 않고 시험에서 의약품 노출을 관찰하는지이다. 이 문서에서는 전자를 중재 시험, 후자를 관찰 시험이라 한다.

An important distinction between studies is whether the allocation of individuals to the study drug(s) is controlled by the study procedures or allocation to the drug is not controlled but exposure to the drug(s) is observed in the study. In this document, the former case is referred to as an interventional study and the latter case is referred to as an observational study.

중재 시험, 특히 무작위배정 시험은 비뚤림을 더 잘 통제할 수 있으므로 의약품 개발에서 중심적인 역할을 한다. 무작위배정 시험의 설계는 단순한 평행군 설계부터 보다 복잡한 변형 설계까지 다양하다. 예를 들어, 적응형 설계 시험은 축적되는 자료를 바탕으로 시험 과정 중 시험 대상 집단의 변경 또는 시험 의약품 용량의 변경과 같이 사전에 계획된 시험 수정을 허용한다. 마스터 프로토콜 시험은 공유된 체계 아래에서 여러 의약품 또는 여러 질환을 조사할 수 있게 한다. 플랫폼 시험은 여러 의약품을 연속적인 방식으로 조사할 수 있게 하며, 서로 다른 의약품이 서로 다른 시점에 시험에 들어오고 사전에 정한 결정 규칙에 따라 시험에서 빠진다.

Interventional studies, and in particular randomised studies, play a central role in drug development, as they can better control biases. The designs of randomised studies range from simple parallel group designs to more complex variants. For example, adaptive design studies allow prospectively planned modifications to the study, such as changes in the population studied or changes in doses of the drug studied over the course of the study, based on accumulating data. Master protocol studies allow for the investigation of multiple drugs or multiple conditions under a shared framework. Platform studies allow for multiple drugs to be investigated in a continuous manner, with different drugs entering the study at different times and leaving the study based on pre-specified decision rules.

무작위배정이 없는 시험(중재 시험이든 관찰 시험이든)도 무작위배정이 실행 가능하지 않은 특정 상황에서는 역할을 할 수 있다. 관찰 시험은 흔히 허가 후에 실시되지만, 개발 중 및 의약품의 수명주기 전반에 걸쳐 보완적 근거원으로 유용할 수 있다.

Studies without randomisation (whether interventional or observational) can play a role as well in certain settings when randomisation is not feasible. Observational studies are often conducted post-approval but can be of utility as complementary sources of evidence during development and across the life cycle of a drug.

시험 설계의 폭과 더불어, 시험에서 사용할 수 있는 자료원도 여러 가지가 있다. 전통적으로 시험은 해당 시험 고유의 자료 수집 절차를 사용해 왔다. 전자의무기록이나 디지털 헬스 기술에서 얻은 자료와 같은 자료는 시험의 효율성이나 시험 결과의 일반화 가능성을 높이는 데 활용될 수 있다.

Along with the breadth of study designs, there are multiple sources of data that studies may employ. Traditionally, studies have used study-specific data collection processes. Data such as that obtained from electronic medical records or digital health technologies may be leveraged to increase the efficiency of studies or generalisability of study results.

이 항에서는 시험 집단, 치료, 대조군, 반응변수, 비뚤림을 줄이는 방법, 통계 분석 및 자료원을 포함하여 임상시험의 설계를 정의하는 중요한 요소를 제시한다. 이는 시험 목적을 달성하는 데 필요한 품질에 핵심적인 요소를 확인하는 데 도움을 주는 동시에, 시험 설계의 유연성을 가능하게 하고 시험 수행의 효율성을 높이기 위한 것이다. 중재 시험에 중점을 두고 있으나, 이 논의는 중재 시험과 관찰 시험 모두에 적용하기 위한 것이다. 여기에 기술한 요소는 현재 임상시험에서 사용하는 시험 유형과 자료원은 물론 향후 개발될 수 있는 시험 유형과 자료원에도 적용될 것으로 예상된다.

This section presents important elements that define the design of a clinical study including population, treatment, control group, response variable, methods to reduce bias, statistical analysis, and data sources. It is intended to assist in identifying the critical to quality factors necessary to achieve the study objectives, while also enabling flexibility in study design and promoting efficiency in study conduct. Although the focus is on interventional studies, the discussion is intended to apply to both interventional and observational studies. The elements outlined here are expected to be relevant to study types and data sources that are used in clinical studies now and that may be developed in the future.

시험 대상 집단은 시험 목적을 뒷받침하도록 선정하여야 하며, 시험의 선정 기준 및 제외 기준을 통해 정의된다. 시험이 원하는 집단을 얼마나 성공적으로 등록하는지가 시험 목적 달성 능력에 영향을 미친다.

The population to be studied should be chosen to support the study objectives and is defined through the inclusion and exclusion criteria for the study. The degree to which a study succeeds in enrolling the desired population will impact the ability of the study to meet its objectives.

시험 집단은 시험대상자에 대한 위험을 줄이거나 특정 효과를 검출하는 시험의 민감도를 최대화하기 위하여 좁게 정의될 수 있다. 반대로, 해당 의약품의 투여 대상인 다양한 집단을 보다 가깝게 대표하도록 넓게 정의될 수도 있다. 일반적으로 의약품의 안전성에 대해 알려진 것이 적은 개발 프로그램 초기에 실시하는 시험은 시험 집단 정의가 보다 동질적이다. 의약품 개발 후기 단계 또는 허가 후에 실시하는 시험은 흔히 시험 집단 정의가 보다 이질적이다. 이러한 시험에는 임상 진료에서 해당 중재를 받게 될 다양한 집단을 대표하는 시험대상자가 참여하여야 한다. 질병 결과나 중재 효과를 예측할 수 있는 시험대상자 특성에 관한 기존 지식을 활용하여 시험 집단을 더 정의할 수 있다.

The study population may be narrowly defined to reduce the risk to study participants or to maximise the sensitivity of the study for detecting a certain effect. Conversely, it may be broadly defined to more closely represent the diverse populations for which the drug is intended. In general, studies conducted early in a development programme, when little is known about the safety of the drug, are more homogeneous in study population definitions. Studies conducted in the later phases of drug development or post-approval are often more heterogeneous in study population definitions. Such studies should involve participants who are representative of the diverse populations which will receive the intervention in clinical practice. Available knowledge about participant characteristics that may predict disease outcomes or effects of the intervention can be used to further define the study population.

시험의 시험대상자 수(표본 크기)는 다루는 질문에 신뢰할 수 있는 답을 제공할 수 있을 만큼 충분히 커야 한다(ICH E9 참조). 이 수는 일반적으로 시험의 일차 목적에 의해 결정된다. 표본 크기를 다른 근거로 결정하는 경우, 이를 명확히 밝히고 타당성을 제시하여야 한다. 예를 들어, 안전성 질문을 다루거나 중요한 이차 목적을 충족하기 위하여 결정된 표본 크기는 일차 유효성 질문을 다루는 데 필요한 것보다 더 많은 시험대상자가 필요할 수 있다(ICH E1 참조). 시험 목적에 특정 하위집단에 대한 정보 확보가 포함되는 경우, 이러한 하위집단이 적절히 대표되도록 노력하여야 한다.

The number of participants (sample size) in a study should be large enough to provide a reliable answer to the questions addressed (see ICH E9). This number is usually determined by the primary objective of the study. If the sample size is determined on some other basis, then this should be made clear and justified. For example, a sample size determined to address safety questions or meet important secondary objectives may need larger numbers of participants than needed for addressing the primary efficacy question (see ICH E1). If study objectives include obtaining information on certain subgroups, then efforts should be made to ensure adequate representation of these subgroups.

대조를 포함하여 시험하는 치료는 명시적이고 구체적으로 기술하여야 한다. 이는 개별 치료(서로 다른 용량 또는 요법 포함), 치료의 병용 또는 무치료일 수 있으며, 배경 치료의 규정을 포함할 수 있다. 치료의 정의는 시험 목적과 일치하여야 한다(ICH E9(R1)). 예를 들어, 시험의 목적이 임상 진료에서 치료 효과를 이해하는 것이라면, 시험에서는 배경 치료가 있는 경우 이를 시험대상자와 의료 제공자의 재량에 맡긴다고 규정할 수 있다. 목적이 특정 배경 치료에 추가했을 때의 의약품 효과를 이해하는 것이라면, 배경 치료는 대조군을 포함한 모든 군에 대해 명시적이고 구체적으로 정의하여야 한다.

The treatment(s), including controls, under study should be described explicitly and specifically. These might be individual treatments (including different doses or regimens), combinations of treatments, or no treatments, and can include specification of background treatments. The definition of treatments should align with the objectives of the study (ICH E9(R1)). For example, if the objective of the study is to understand the effect of the treatment in clinical practice, the study may specify that the background treatment, if any, is up to the discretion of the participants and healthcare providers. If the objectives are to understand the effect of the drug when added to a specific background treatment, the background treatment should be defined explicitly and specifically for all groups including controls.

대조군의 주된 목적은 치료 효과를 질병의 자연 경과, 받은 다른 의료, 관찰자 또는 환자의 기대와 같은 다른 요인의 효과와 분리하는 것이다(E10 임상시험에서의 대조군 선택). 관심 치료 효과는 의약품을 투여받지 않은 경우에 대한 상대적 효과이거나 다른 치료를 받은 경우에 대한 상대적 효과일 수 있다. 비교는 위약, 무치료, 표준 치료, 다른 치료 또는 시험 중인 의약품의 다른 용량과 할 수 있다.

The major purpose of a control group is to separate the effect of the treatment(s) from the effects of other factors such as natural course of the disease, other medical care received, or observer or patient expectations (E10 Choice of Control Group in Clinical Trials). The treatment effect of interest may be the effect relative to not receiving the drug or the effect relative to receiving other therapies. Comparisons may be made with placebo, no treatment, standard of care, other treatments, or different doses of the drug under investigation.

대조군 자료의 출처는 시험 내부일 수도 있고 외부일 수도 있다. 내부 대조군을 사용하는 목적은 치료군 간의 차이가 오직 받은 치료에서 비롯되고, 시험대상자 선정, 시험 결과의 측정 시점과 측정, 또는 그 밖의 차이에서 비롯되지 않도록 하는 데 도움을 주는 것이다. 내부 대조군의 특수한 경우는 각 시험대상자가 서로 다른 시점에 의약품과 대조를 투여받아 자기 자신의 내부 대조가 되는 경우이다. 외부 대조군을 사용하는 경우 개인은 외부 출처에서 선정되며, 그 개인은 이전 시점에 치료를 받았거나(과거 대조군) 같은 기간에 시험대상자와 다른 환경에서 치료를 받았을 수 있다.

The source of control group data may be internal or external to the study. The intent of using an internal control group is to help ensure that the only differences between treatment groups are due to the treatment they receive and not due to differences in the selection of participants, the timing and measurement of study outcomes, or other differences. A special case of an internal control group is when each participant serves as their own internal control by receiving the drug and control at different points of time. With use of an external control group, individuals are selected from an external source, and the individuals may have been treated at an earlier time (historical control group) or during the same time but in another setting than participants in the study.

외부 대조 사용의 중요한 한계는 ICH E10에서 논의한다. 잘못된 추론의 가능성을 최소화하기 위하여 특별한 주의가 필요하다. 외부 대조를 사용하려면 질병 경과가 잘 알려져 있고 예측 가능하여야 한다. 외부 대조 개인은 인구학적 특성 및 배경 특성(예: 병력, 동반 질환)에서 시험대상자와 다를 수 있다. 또한 외부 대조 개인은 병행 치료, 시험 결과 및 그 밖의 자료 요소의 측정에서 시험대상자와 다를 수 있다. 내부 대조는 특히 무작위배정과 함께 사용할 때 일반적으로 외부 대조보다 비뚤림 가능성을 더 잘 완화하므로, 외부 대조 사용 및 선택의 적합성은 신중하게 검토하고 타당성을 제시하여야 한다. 5.5항에서는 관찰 시험에서 발생할 수 있는 비뚤림의 원인을 논의하며, 이는 외부 대조 사용과도 관련이 있다.

Important limitations of the use of external controls are discussed in ICH E10. Particular care is needed to minimise the likelihood of erroneous inference. The use of an external control requires that the disease course is well known and predictable. External control individuals may differ from study participants with respect to demographic and background characteristics (e.g., medical history, concurrent diseases). In addition, external control individuals may differ from participants in the study with respect to concurrent care and the measurement of study outcomes and other data elements. Because the use of internal controls generally mitigates the potential for bias better than external controls, particularly in conjunction with randomisation, the suitability of the use and choice of external control should be carefully considered and justified. Section 5.5 discusses the sources of bias which can arise in observational studies and is relevant to the use of external controls.

일부 외부 대조군 선택에서는 시험대상자 수준의 자료를 이용할 수 없을 수 있다. 요약 측정치를 이용하여 치료받은 시험대상자와 비교하는 근거로 삼고, 의약품 효과를 추정하며 그 효과에 관한 가설을 검정할 수 있다. 그러나 이러한 비교를 하거나 개별 자료 요소의 품질과 완전성을 검토할 때, 외부 대조군의 시험 개인과 내부 치료군의 시험대상자 간 특성 차이를 통제할 수 있는 능력은 떨어진다. 또한 하위집단을 검토하거나, 시험에서 사용한 반응변수와 일치하도록 반응변수를 수정하지 못할 수도 있다.

Participant level data may not be available for some choices of external control groups. Summary measures may be available to form the basis of comparisons with treated participants to estimate drug effects and test hypotheses about those effects. There is, however, less ability to control for differences in characteristics between study individuals in the external control group and study participants in the internal treatment groups in making these comparisons or examining the quality and completeness of individual data elements. Additionally, there may not be the ability to examine subgroups or modify the response variable to be consistent with the response variable used in the study.

반응변수는 의약품의 영향을 받을 수 있는 관심 특성이다. 반응변수는 의약품의 약동학, 약력학, 유효성 또는 안전성과 관련되거나, 예를 들어 허가 후 위해성 최소화 조치의 준수를 포함한 의약품 사용과 관련될 수 있다. 시험 평가변수는 의약품 효과를 평가하기 위하여 선택한 반응변수이다.

A response variable is an attribute of interest that may be affected by the drug. The response variable may relate to pharmacokinetics, pharmacodynamics, efficacy, or safety of the drug, or to the use of the drug including, for example, in adherence to risk minimisation measures post-approval. Study endpoints are the response variables that are chosen to assess drug effects.

일차 평가변수는 시험의 일차 목적과 관련하여 임상적으로 의미 있고 설득력 있는 근거를 제공할 수 있어야 한다(ICH E9). 이차 평가변수는 일차 목적과 관련된 보조적 측정이거나 이차 목적과 관련된 효과의 측정이다. 탐색적 평가변수는 시험 결과를 추가로 설명하거나 뒷받침하거나, 이후 연구를 위한 새로운 가설을 탐색하는 데 사용된다. 평가변수의 선택은 대상 집단에 의미가 있어야 하며 환자의 견해도 고려할 수 있다. 각 시험 평가변수의 정의는 구체적이어야 하며, 시험대상자의 의약품 치료 과정 및 추적관찰 중 어떤 방법으로 어느 시점에 이를 확인하는지를 포함하여야 한다.

The primary endpoint should be capable of providing clinically relevant and convincing evidence related to the primary objective of the study (ICH E9). Secondary endpoints are either supportive measurements related to the primary objective or measurements of effects related to the secondary objectives. Exploratory endpoints are used to further explain or to support study findings or to explore new hypotheses for later research. The choice of endpoints should be meaningful for the intended population and may also take into account the views of patients. The definition of each study endpoint should be specific and include how and at what time points in a participant’s treatment course of the drug and follow-up it is ascertained.

의약품에 대한 지식과 해당 시험의 임상적 맥락 및 목적은 어떤 반응변수를 수집하여야 하는지에 영향을 미친다. 예를 들어, 비교적 기간이 짧은 개념증명 시험은 일차 관심 결과 대신 약력학적 결과를 사용할 수 있다(ICH E9). 이후 기간이 더 긴 대규모 시험을 사용하여 일차 관심 결과에 대한 임상적으로 의미 있는 효과를 확증할 수 있다. 의약품의 안전성 프로파일이 잘 특성분석된 시험과 같은 다른 경우에는 안전성 자료 수집 범위를 시험 목적에 맞게 조정할 수 있다.

Knowledge of the drug, along with the clinical context and purpose of a given study affect what response variables should be collected. For example, a proof-of-concept study of relatively short duration may employ a pharmacodynamic outcome rather than the outcome of primary interest (ICH E9). A larger study of longer duration could then be used to confirm a clinically meaningful effect on the outcome of primary interest. In other cases, such as a study where the safety profile of the drug is well characterised, the extent of safety data collection may be tailored to the objectives of the study.

시험 설계는 결과의 신뢰성을 훼손할 수 있는 잠재적 비뚤림의 원인을 다루어야 한다. 시험 유형마다 비뚤림의 원인이 다르지만, 이 항에서는 몇 가지 일반적인 원인을 다룬다. ICH E9은 주로 중재 시험의 맥락에서 비뚤림을 통제하고 줄이기 위한 원칙을 논의한다.

The study design should address potential sources of bias that can undermine the reliability of results. Although different types of studies are subject to different sources of bias, this section addresses some common sources. ICH E9 discusses principles for controlling and reducing bias mainly in the context of interventional studies.

내부 대조군이 있는 시험에서는 치료군의 비교 가능성을 확보하기 위하여 무작위배정을 사용하며, 이로써 치료 배정에서 비뚤림의 가능성을 최소화한다. 시험 시작 시의 무작위배정은 무작위배정 시점의 군 간 차이를 다루지만, 시험 중에 생기는 차이로 인한 비뚤림을 막지는 못한다. 무작위배정 후의 사건(특히 중간사건(intercurrent event)(ICH E9(R1)))은 치료군 간 비교의 타당성과 해석에 영향을 미칠 수 있다. 예로는 치료 중단이나 구제약물 사용이 있다. 또한 예를 들어 이상사례나 유효성 부족으로 인식되어 한 군의 시험대상자가 다른 비율로 시험을 중단함에 따라 군 간 추적관찰 양상에 차이가 생길 수도 있다.

In studies with internal control groups, randomisation is used to ensure comparability of treatment groups, thereby minimising the possibility of bias in treatment assignment. Randomisation at the start of the study addresses differences between the groups at the time of randomisation but does not prevent bias due to differences arising during the study. Events after randomisation (particularly intercurrent events (ICH E9(R1)) may affect the validity and interpretation of comparisons between treatment groups. Examples include treatment discontinuation or use of rescue medications. There may also be differences in the follow-up patterns between the groups due to participants in one group discontinuing the study at different rates, because of, for example, adverse events or perceived lack of efficacy.

시험 중 중간사건이 발생할 가능성과 그 영향을 신중하게 고려하면, 해당되는 경우 시험 중단 줄이기, 치료 중단 후 자료 수집 계속하기, 시험 중단 후 자료 회수하기와 같은 품질에 핵심적인 요소를 확인하는 데 도움이 된다. 치료 효과(추정대상)를 정의할 때 중간사건의 발생을 고려하는 것이 중요하다.

Careful consideration of the potential for intercurrent events to occur during the study and their impact will help with the identification of critical to quality factors, such as reducing study discontinuation, continuing data collection following treatment discontinuation, and retrieving data after study discontinuation, if appropriate. It is important when defining the treatment effect (estimand) to account for the occurrence of intercurrent events.

치료 배정을 감추는 것(눈가림)은 치료 과정, 모니터링, 평가변수 확인 및 시험대상자의 반응에 영향을 줄 수 있는, 임상시험 수행 및 해석에서의 의식적 또는 무의식적 비뚤림의 발생을 제한한다. 단일 눈가림 시험에서는 시험자는 치료를 알고 있으나 시험대상자는 알지 못한다. 시험대상자의 치료 또는 임상 평가에 관여하는 시험자도 치료 배정을 알지 못하는 경우, 그 시험을 이중 눈가림 시험이라 한다. 공개 시험에서는 모집, 치료 배정, 시험대상자 관리, 안전성 보고 및 반응변수 확인과 같은 시험 수행 측면에 대해 사전에 정한 결정 규칙을 사용함으로써 눈가림이 없는 데 따른 영향을 줄일 수 있다. 실행 가능한 경우 시험기관 또는 의뢰자의 직원에 대해서도 눈가림을 적용하여야 한다.

Concealing the treatment assignments (blinding) limits the occurrence of conscious or unconscious bias in the conduct and interpretation of a clinical study that may affect the course of treatment, monitoring, endpoint ascertainment, and participants’ responses. In a single-blind study the investigator is aware of the treatment, but the participant is not. When the investigators who are involved in the treatment or clinical evaluation of the participants are also unaware of the treatment assignments, the study is referred to as double-blind. In an open-label study, the consequences of the lack of blinding may be reduced through the use of pre-specified decision rules for aspects of study conduct, such as recruitment, treatment assignment, participant management, safety reporting, and response variable ascertainment. Blinding for staff at the study sites or sponsor should be implemented where feasible.

중간 결과(개인 수준이든 치료군 수준이든)를 아는 것은 비뚤림을 초래하거나 시험 수행 및 시험 결과 해석에 영향을 줄 가능성이 있다. 따라서 정보 흐름 및 기밀 유지와 관련된 특별한 고려가 필요하다.

Knowledge of interim results (whether individual or treatment group level) has the potential to introduce bias or influence the conduct of the study and interpretation of study results. Specific considerations related to information flow and confidentiality are therefore necessary.

관찰 시험은 비뚤림의 평가와 통제에 고유한 어려움을 안고 있다. 여기에는 개인이 시험 대상 질환을 실제로 가지고 있는지 확인하는 것과, 치료 선택과 관련된 예후 인자, 반응변수의 확인, 기저시점 이후의 병용 환자 진료에서 치료군 간 비교 가능성을 확보하는 것이 포함된다. 이러한 어려움은 중재 시험에서 외부 대조를 사용할 때에도 존재할 수 있다. 이러한 어려움 중 일부를 완화할 수 있는 방법이 있으며, 설계 단계에서 이를 고려하여야 한다.

Observational studies introduce unique challenges to the assessment and control of bias. These include ensuring that the individuals have the condition under study and ensuring comparability between treatment groups, in prognostic factors associated with the choice of therapies, in the ascertainment of response variables, and in post-baseline concomitant patient care. These challenges may also exist with the use of external controls in an interventional study. Methods exist that may mitigate some of these challenges and should be considered during the design phase.

시험의 통계 분석은 시험 목적 달성에 필요한 중요한 요소를 포괄한다. 통계 분석을 구체화하고 문서화하는 것은 시험 결과의 완전성을 보장하는 데 중요하다. 통계 분석의 주요 특징은 시험 설계 중에 계획하여야 하며, 시험 시작 전에 작성한 임상시험계획서에 명확히 규정하여야 한다(ICH E9). 계획된 통계 분석의 세부 사항 전체는 의약품 효과를 드러낼 수 있는 시험 결과를 알기 전에 규정하고 문서화하여야 하며, 이는 별도의 통계분석계획서를 사용하여 수행할 수 있다. 임상시험계획서는 ICH E9(R1)에서 확립한 체계에 따라 추정대상을 정의하여야 한다.

The statistical analysis of a study encompasses important elements necessary to achieving the study objectives. The specification and documentation of the statistical analysis are important for ensuring the integrity of the study findings. The principal features of the statistical analysis should be planned during the design of the study and should be clearly specified in a protocol written before the study begins (ICH E9). Full details of the planned statistical analysis should be specified and documented before knowledge of the study results that may reveal the drug effects, which may be accomplished using a separate statistical analysis plan. The protocol should define the estimand(s) following the framework established in ICH E9(R1).

유효성과 안전성 모두에 관한 핵심 시험 목적을 다루는 일차 및 이차 평가변수의 통계 분석은 중간분석 및/또는 계획된 설계 조정을 포함하여 임상시험계획서에 기술하여야 한다. 임상시험계획서에 기술하여야 하는 시험의 그 밖의 통계적 측면에는 의약품 효과에 관한 계획된 추정 및 가설 검정을 위한 분석 방법과 표본 크기의 타당성이 포함된다.

Statistical analyses of primary and secondary endpoints that address key study objectives with respect to both efficacy and safety should be described in the protocol, including any interim analyses and/or planned design adaptations. Other statistical aspects of the study that should be described in the protocol include the analytical methods for any planned estimation and tests of hypotheses about the drug effect and a justification of the sample size.

통계 분석에는 일차 분석 및 중요한 이차 분석에서 설정한 가정이 시험 결과에 미치는 영향을 평가하기 위하여 사전에 정한 민감도 분석이 포함되어야 한다(E9(R1)). 예를 들어, 분석이 결측 자료의 이유에 관한 특정 가정에 의존한다면, 그 가정이 시험 결과에 미치는 영향을 평가하기 위한 민감도 분석을 계획하여야 한다. 관찰 시험의 경우, 민감도 분석에서는 예를 들어 추가적인 잠재적 교란변수를 고려할 수 있다.

The statistical analysis should include pre-specified sensitivity analyses for assessing the impact of the assumptions made for the primary and important secondary analyses on the results of the study (E9(R1)). For example, if the analysis relies on a particular assumption about the reasons for missing data, sensitivity analyses should be planned to assess the impact of that assumption on the study results. In the case of observational studies, sensitivity analyses might, for example, consider additional potential confounders.

이중 눈가림 시험의 경우, 통계 분석은 치료 배정이 공개되기 전에 확정하여야 한다. 따라서 시험에 하나 이상의 중간분석이 포함된다면, 눈가림 해제를 수반하는 중간분석 후에는 계획된 통계 분석을 변경하여서는 안 된다. 공개 시험 및 단일 눈가림 시험의 경우, 일차 분석 및 중요한 이차 분석에 관한 세부 사항은 첫 번째 시험대상자가 무작위배정되거나 시험 중재에 배정되기 전에 확정되는 것이 이상적이다.

For double-blind studies, the statistical analysis should be finalised before treatment assignments are revealed. Therefore, if a study includes one or more interim analyses, the planned statistical analysis should not be changed after an interim analysis that involves unblinding. For open-label and single-blind studies, details pertaining to the primary and important secondary analyses would ideally be finalised before the first participant is randomised or allocated to study intervention.

분석 접근법의 사전 규정은 일차 자료 수집이 아닌 기존 자료원을 활용하는 시험(5.7항)에서 특히 중요하며, 이는 시험에 계획된 통계 분석뿐만 아니라 기존 자료의 적용 가능성을 평가하기 위한 실행 가능성 분석에도 해당한다. 예를 들어, 외부 대조를 사용하는 단일군 중재 시험의 경우, 외부 대조의 세부 사항은 시험의 중재 부분을 수행하기 전에 정의하여야 한다. 시험 설계 전에 기존 자료원을 검토하더라도 시험의 완전성이 위협받지 않도록 분석의 사전 규정이 마련되어 있어야 한다.

Pre-specification of the analysis approach is particularly important for studies that make use of existing data sources rather than primary data collection (Section 5.7), not only for the statistical analysis planned for the study but also for any feasibility analysis to assess the applicability of the existing data. For example, for a single-arm interventional study with an external control, the specifics of the external control should be defined prior to the conduct of the interventional aspect of the study. Pre-specification of the analysis should be in place so that any review of the existing data sources prior to the design of the study does not threaten the study integrity.

통계 분석은 사전에 정의된 분석 계획에 따라 수행하여야 하며, 계획으로부터의 모든 일탈은 임상시험 결과보고서에 기재하여야 한다(E3 임상시험 결과보고서).

The statistical analysis should be carried out in accordance with the prospectively defined analysis plan, and all deviations from the plan should be indicated in the study report (E3 Clinical Study Reports).

시험 자료는 기존 원자료부터 시험 고유의 평가에 이르기까지, 시험과 관련하여 생성, 수집 또는 사용되는 모든 정보로 구성된다. 시험 자료에는 임상시험계획서 및 통계분석계획서에 규정한 통계 분석을 수행하고, 시험대상자 안전성, 임상시험계획서 준수 및 데이터 완전성을 모니터링하는 데 필요한 정보가 포함되어야 한다.

Study data comprise all information generated, collected, or used in the context of the study ranging from existing source data to study-specific assessments. The study data should contain the necessary information to conduct the statistical analysis specified in the protocol and statistical analysis plan, as well as to monitor for participant safety, protocol adherence, and data integrity.

시험 자료는 크게 두 유형, 즉 (1) 해당 시험을 위해 특별히 생성된 자료(일차 자료 수집)와 (2) 해당 시험 외부의 출처에서 얻은 자료(이차 자료 사용)로 분류할 수 있다. 시험을 위해 생성되는 자료는 증례기록서, 실험실 측정, 전자 환자보고결과 또는 모바일 헬스 도구를 통해 수집할 수 있다. 외부 자료원의 예로는 과거 임상시험, 국가 사망 데이터베이스, 질병 및 의약품 등록체계, 청구 자료, 일상 진료의 의무기록 및 행정 기록이 있다.

Study data can be broadly classified into two types: (1) data generated specifically for the present study (primary data collection) and (2) data obtained from sources external to the present study (secondary data use). Data generated for the study may be collected via case report forms, laboratory measurements, electronic patient reported outcomes, or mobile health tools. Examples of external sources of data include historical clinical studies, national death databases, disease and drug registries, claims data, and medical and administrative records from routine medical practice.

하나의 시험에서 두 유형의 자료를 모두 활용할 수 있다.

A study may make use of both types of data.

모든 자료원에 대하여 연구 대상자의 개인정보를 보호하기 위한 절차를 시행하여야 한다. 시험 계획서와, 해당하는 경우 동의서는 개인정보 보호를 명시적으로 다루어야 한다. 개인 자료 보호와 관련된 법규를 준수하여야 한다. 외부 자료원의 자료를 고려할 때에는 규제당국이 그러한 자료를 원래 의도 외의 목적으로 사용하는 것을 인정하는지 확인하는 것이 중요하다.

For all data sources, procedures to ensure the protection of personal data of the individuals being studied should be implemented. The study protocol, and if applicable the informed consent, should explicitly address the protection of personal data. Regulations related to protection of individuals’ data need to be followed. When considering data from external sources, it is important to ascertain whether the regulatory authorities accept the use of such data for purposes other than the original intent.

시험 자료는 시험 목적을 다루고, 중재 시험에서는 시험대상자 안전성을 모니터링하기에 충분한 품질을 갖추어야 한다. 자료 품질 특성에는 일관성(시간 경과에 따른 확인 방식의 균일성), 정확성(수집·전송·처리의 정확함), 완전성(누락 정보가 없음)이 포함된다. 이러한 측면은 시험 계획 단계에서 자료의 확보·수집·처리와 관련된, 시험 품질에 핵심적인 요소을 파악함으로써 선제적으로 고려하여야 한다.

Study data should be of sufficient quality to address the objectives of the study and, in interventional studies, to monitor participant safety. Data quality attributes include consistency (uniformity of ascertainment over time), accuracy (correctness of collection, transmission, and processing), and completeness (lack of missing information). These aspects should be proactively considered during study planning by identifying the factors, critical to the quality of the study, associated with data sourcing, collection, and processing.

자료 기록 및 코딩(또는 재코딩)에 표준을 사용하는 것은 자료의 신뢰성을 뒷받침하고, 결과의 올바른 분석과 해석을 쉽게 하며, 자료 공유를 촉진하는 데 중요하다. 많은 시험 자료원에 대하여 국제적으로 인정된 자료 표준이 있으며, 해당하는 경우 이를 사용하여야 한다.

The use of standards for data recording and coding (or recoding) is important to support data reliability, facilitate correct analysis and interpretation of results, and promote data sharing. Internationally accepted data standards exist for many sources of study data and should be used where applicable.

1차 자료 수집에서는 수집 시점과 이후 처리 과정에 사용하도록 확립된 방법과 표준이 자료 품질을 전향적으로 보장할 기회를 제공한다.

With primary data collection, the methods and standards established for use at the point of capture and the subsequent processing provide an opportunity to prospectively ensure the quality of the data.

2차 자료 사용에서는 이용 가능한 자료의 관련성을 고려하고 시험 계획서에 명확히 기술하여야 한다. 예를 들어, 1차 자료 수집이 아니라 기존 전자건강기록 자료를 이용하여 시험 평가변수를 확인하는 경우, 건강기록 내 결과에 관한 정보를 시험 평가변수로 변환하여야 할 수 있다.

With secondary data use, the relevance of the available data should be considered and clearly described in the study protocol. For example, when using existing electronic health record data to ascertain the study endpoint rather than through primary data collection, information in the health record about outcomes may need to be converted to the study endpoint.

경우에 따라 2차 자료 사용만으로는 시험의 모든 측면에 충분하지 않아 1차 자료 수집으로 보완하여야 할 수 있다. 다른 목적으로 수집된 자료를 현재 시험의 맥락에서 재사용할 때에는 그 품질을 평가하여야 한다. 자료 확보 과정에서 면밀한 품질관리 절차가 적용되었을 수 있으나, 그러한 절차가 사용된 경우에도 반드시 현재 시험의 목적을 염두에 두고 설계된 것은 아니다.

In some cases, secondary data use may not be sufficient for all aspects of the study and may need to be supplemented by primary data collection. The quality of data collected for a different purpose should be evaluated when re-used in the context of the present study. Careful quality control processes may have been applied during their acquisition; where used, those processes were not necessarily designed with the objectives of the present study in mind.

2차 자료 사용에는 몇 가지 추가 고려사항이 있다. 예를 들어, 외부 자료원의 자료를 선택할 때와 분석하기 전에 치료를 은폐하는 방법을 고려하여야 한다. 또 다른 예로, 어떤 상태나 사건에 관한 긍정 정보가 없다고 해서 반드시 그 상태나 사건이 존재하지 않는다는 뜻은 아니다. 사건 발생과 기존 자료원에 그 사건이 나타나기까지 지연이 있을 수도 있다. 가능한 한 불확실성과 잠재적 비뚤림의 원인은 시험 설계 단계, 자료 분석 과정, 시험 결과 해석 단계에서 다루어야 한다.

There are several additional considerations with secondary data use. For example, methods to conceal the treatment should be considered when selecting and prior to analysing data from external sources. As another example, absence of affirmative information on a condition or event does not necessarily mean the condition or event is not present. There may also be a delay between the occurrence of events and their appearance in existing data sources. To the extent possible, uncertainties and potential sources of bias should be addressed at the study design stage, during data analysis, and in the interpretation of the study results.

품질 고도화 설계(quality by design)의 원칙과 접근법을 포함하여 이 가이드라인에 제시된 원칙과 접근법은 임상시험의 수행과 보고에 적용하는 접근법의 근거가 되어야 한다. 품질에 핵심적인 요소의 무결성을 보장하기 위하여 위험에 비례하는 완화 조치를 적용하여야 한다.

The principles and approaches set out in this guideline, including those of quality by design, should inform the approach taken to the conduct and reporting of clinical studies. Risk proportionate mitigation measures should be employed to ensure the integrity of the critical to quality factors.

시험 계획서와 기타 관련 문서의 준수는 필수적이며, 준수의 여러 측면을 시험의 품질에 핵심적인 요소으로 고려하여야 한다. 품질 고도화 설계 원칙을 성공적으로 적용하면 시험 계획서 변경의 필요성을 최소화하고 시험 전 기간에 걸쳐 준수 가능성을 높일 수 있다. 시험 계획서 변경이 필요해지면 변경 계획서에 변경 근거를 명확히 기술하여야 하며, 변경이 시험 수행에 미치는 영향을 신중히 고려하여야 한다.

Adherence to the study protocol and other relevant documents is essential, and many aspects of adherence should be considered among the study’s critical to quality factors. Successful application of the quality by design principles may minimise the need for modifications to the protocol and make adherence throughout the study more likely. If modification of the protocol becomes necessary, a clear description of the rationale for the modification should be provided in a protocol amendment, and the impact of the modification on study conduct should be carefully considered.

시험 수행에 관여하는 사람은 시험에서의 역할에 상응하는 교육훈련을 받아야 하며, 이 교육훈련은 시험에 관여하기 전에 이루어져야 한다. 시험 진행 중 관찰된 품질에 핵심적인 요소 관련 문제를 다루거나 시험 계획서 변경을 시행하기 위하여 보수 교육 또는 재교육이 필요할 수 있다.

Individuals involved in study conduct should receive training commensurate with their role in the study and this training should occur prior to their becoming involved in the study. Updated training or retraining may be needed to address issues related to critical to quality factors observed during the course of the study, and/or implement protocol modifications.

시험 자료를 수집하고 관리하는 방식과 일정은 전반적인 시험 자료 품질에 결정적으로 기여한다. 운영 점검, 중앙 자료 모니터링, 통계적 감시를 통해 시정조치가 필요한 중요한 자료 품질 문제를 파악할 수 있다. 자료 관리 절차는 임상시험에 사용되는 자료원의 다양성을 고려하여야 한다(5.7항). 중재 임상시험의 자료 관리에 관한 추가 지침은 ICH E6에 있다.

The manner and timelines in which study data are collected and managed are critical contributors to overall study data quality. Operational checks, centralised data monitoring, and statistical surveillance can identify important data quality issues for corrective action. Data management procedures should account for the diversity of data sources in use for clinical studies (Section 5.7). For interventional clinical studies, further guidance on data management is available in ICH E6.

시험 수행 중 자료에 부적절하게 접근하면 시험의 무결성이 훼손될 수 있다(5.5항 및 5.6항, ICH E9). 중간 분석이 계획된 시험에서는 어떤 사람이 자료와 결과에 접근하는지에 특별히 주의하여야 한다. 중간 분석이 계획되지 않은 시험에서도 부적절한 접근을 피하기 위하여 눈가림 해제 자료의 진행 중 모니터링에 특별히 주의하여야 한다.

Inappropriate access to data during the conduct of the study may compromise study integrity (Sections 5.5 and 5.6 and ICH E9). In studies with planned interim analyses, special attention should be given to which individuals have access to the data and results. Even in studies without planned interim analyses, special attention should be paid to any ongoing monitoring of unblinded data to avoid inappropriate access.

임상시험에서 윤리적 수행과 시험대상자 보호에 관한 중요한 기준은 2.1항에 기술되어 있다. 이 항에서는 시험 수행 중 안전성 관련 고려사항을 기술한다.

Important standards of ethical conduct and the protection of participants in clinical studies are described in Section 2.1. This section describes safety related considerations during the conduct of the study.

안전성 모니터링의 목표는 시험대상자를 보호하고 의약품의 안전성 프로파일을 특성분석하는 것이다. 시험 중 안전성 우려를 확인·모니터링·보고하기 위한 절차와 시스템을 명확히 규정하여야 한다. 이 접근법은 시험의 유형과 목적, 시험대상자에 대한 위험, 의약품과 시험 대상 집단에 관해 알려진 사항을 반영하여야 한다. 관계 당국에 대한 안전성 자료 보고와 안전성 보고서의 내용 및 시기에 관한 지침이 있다(ICH E2A-E2F 약물감시, 특히 중재 임상시험의 경우 ICH E6).

The goals of safety monitoring are to protect study participants and to characterise the safety profile of the drug. Procedures and systems for the identification, monitoring, and reporting of safety concerns during the study should be clearly specified. The approach should reflect the type and objectives of the study, the risks to the study participants and what is known about the drug and the study population. Guidance is available on reporting of safety data to appropriate authorities and on the content and timing of safety reports (ICH E2A-E2F Pharmacovigilance, and, for interventional clinical trials in particular, ICH E6).

시험대상자가 시험에 남아 있는 상태에서 치료 또는 시험 절차를 중단하기 위한 명확한 기준은 시험대상자 보호를 보장하는 데 필요하지만, 핵심 자료의 손실도 최소화하여야 한다.

Clear criteria for stopping treatment or study procedures for a study participant while remaining in the study are necessary to ensure the protection of the participants but should also minimise loss of critical data.

많은 임상시험에서 안전성 모니터링의 중요한 구성요소는 독립적인 자료모니터링위원회의 활용이다. 이 위원회는 시험이 수행되는 동안 축적되는 자료를 모니터링하여 시험의 계속, 변경 또는 종료 여부에 관한 권고를 한다.

An important component of safety monitoring in many clinical studies is the use of an independent data monitoring committee. This group monitors accumulating data while the study is being conducted to make recommendations on whether to continue, modify, or terminate a study.

개발 프로그램 계획 단계에서는 개발 프로그램 내 여러 시험에 걸친 안전성 자료를 모니터링할 독립적인 자료모니터링위원회의 필요성도 평가하여야 한다. 개별 시험 또는 개발 프로그램 전반에 자료모니터링위원회가 필요하면, 시험의 무결성을 유지하면서 위원회 운영, 특히 중재 시험에서 눈가림 해제 자료의 검토를 규율하는 절차(ICH E9)를 시험 시작 전에 수립하여야 한다.

During programme planning, the need for an independent data monitoring committee to monitor safety data across studies in a development programme should also be assessed. If a data monitoring committee is needed for either an individual study or across the development programme, procedures governing its operation and, in particular the review of unblinded data in an interventional trial, while preserving study integrity (ICH E9) should be established prior to study start.

임상시험과 그 결과는 시험 유형(중재 시험 또는 관찰 시험)과 보고되는 정보에 적합한 형식을 사용하여 적절히 보고하여야 한다. ICH E3는 특히 중재 임상시험의 보고서 형식에 중점을 두지만, 기본 원칙은 다른 유형의 임상시험에도 적용할 수 있다(ICH E3 Q&A). 시험 보고서의 설계는 품질 고도화 설계 과정의 일부이어야 한다. 보고서에는 시험의 품질에 핵심적인 요소을 기술하여야 한다. 시험 결과 보고는 포괄적이고 정확하며 시기적절하여야 한다.

Clinical studies and their results should be adequately reported using formats appropriate for the type of study (interventional or observational studies) and information being reported. ICH E3 focuses particularly on the report format for interventional clinical trials, but the basic principles may be applied to other types of clinical studies (ICH E3 Q&A). The design of the study report should be part of the quality by design process. The report should describe the critical to quality factors in the study. The reporting of study results should be comprehensive, accurate, and timely.

관련 안전성 정보와 시험의 한계를 포함하여 전체 시험 결과의 사실적 요약을 객관적이고 균형 있으며 홍보성이 없는 방식으로 시험대상자에게 제공하는 것을 고려하여야 한다. 또한 개별 시험대상자에게 본인의 시험 관련 결과(예: 배정된 치료군, 검사 결과)에 관한 정보를 제공하는 것을 고려할 수 있다. 이 정보는 시험대상자의 건강 관리에 관여하는 사람(예: 임상시험자)이 전달하여야 한다. 시험대상자에게는 동의를 하는 시점에 어떤 정보를 언제 받게 되는지 알려야 한다.

Consideration should be given to providing a factual summary of the overall study results to study participants in an objective, balanced and nonpromotional manner, including relevant safety information and any limitations of the study. In addition, consideration could be given to providing individual participants with information about their study specific results (e.g., their treatment arm, test results). The information should be conveyed by someone involved in the health management of the participant (e.g., the clinical investigator). Participants should be informed about the information they will receive and when they will receive it at the time of providing informed consent.

의약품 개발에서 임상연구의 투명성에는 임상시험을 시작하기 전에 공개적으로 접근 가능하고 인정된 데이터베이스에 등록하는 것과 임상시험 결과를 공개 게시하는 것이 포함된다. 관찰 시험에 이러한 관행을 도입하는 것도 투명성을 높인다. 객관적이고 비뚤림 없는 정보를 공개하면 임상연구를 강화하고, 불필요한 임상시험을 줄이며, 임상 진료에서의 의사결정에 정보를 제공함으로써 공중보건 전반과 해당 적응증 환자 집단에 이익이 될 수 있다.

The transparency of clinical research in drug development includes the registration of clinical studies, before they start, on publicly accessible and recognised databases, and the public posting of clinical study results. Adopting such practices for observational studies also promotes transparency. Making objective and unbiased information publicly available can benefit public health in general, as well as the indicated patient populations, through enhancing clinical research, reducing unnecessary clinical studies, and informing decisions in clinical practice.

품질에 핵심적인 요소의 파악은 3항에 기술된 바와 같이 시험 계획 시점의 선제적이고 부서 간 협업에 의한 논의와 의사결정으로 뒷받침되어야 한다. 4항부터 6항까지 소개된 개념에 따라, 시험 유형별로 핵심적인 요인으로 부각되는 요인이 다르다.

The identification of critical to quality factors should be supported by proactive, cross-functional discussions and decision making at the time of study planning, as described in Section 3. Different factors will stand out as critical for different types of studies, following the concepts introduced in Sections 4 through 6.

시험을 설계할 때에는 품질에 핵심적인 요소의 파악을 뒷받침하기 위하여 해당하는 경우 다음 측면을 고려하여야 한다.

In designing a study, the following aspects should be considered, where applicable, to support the identification of critical to quality factors:

이러한 고려사항은 모든 것을 망라한 것이 아니며 모든 시험에 적용되지 않을 수 있다. 개별 시험마다 품질에 핵심적인 요소을 파악하기 위하여 다른 측면을 고려하여야 할 수 있다.

These considerations are not exhaustive and may not apply to all studies. Other aspects may need to be considered to identify the critical to quality factors for each individual study.

의약품 개발은 이상적으로는 초기 시험의 정보를 이후 시험의 뒷받침과 계획에 활용하는 논리적이고 단계적인 과정이다. 그러나 특정 의약품 개발 프로그램에서 실제로 수행되는 시험의 순서는 서로 다른 의존 관계와 중첩되는 시험 유형을 반영할 수 있다. 시험에는 적응형 설계(아래에 열거한 서로 다른 시험 유형을 연결하거나 결합할 수 있음) 또는 여러 의약품이나 여러 적응증, 또는 둘 다를 연구하기 위한 설계(예: 마스터 프로토콜에 따라 수행되는 시험)가 포함될 수도 있다.

Drug development is ideally a logical, stepwise process in which information from early studies is used to support and plan later studies. The actual sequence of studies conducted in a particular drug development programme, however, may reflect different dependencies and overlapping study types. Studies may also involve adaptive designs (which may bridge or combine different study types as listed below) or designs that are intended to investigate multiple drugs or multiple indications or both (e.g., studies conducted under a master protocol).

아래 표에서는 임상시험의 유형을 목적별로 분류하였다. 예시를 제시하였으나, 이는 모든 것을 망라하거나 배타적인 것으로 의도되지 않았다. 한 유형에 제시된 시험 목적은 다른 유형에도 나타날 수 있다.

In the table below, types of clinical studies are categorised by objectives. Illustrative examples, not intended to be exhaustive or exclusive, are provided. Study objectives appearing under one type may also occur under another.