1993년 6월 24일 ICH 절차의 Step 4에서 ICH 운영위원회가 승인하였다.

Endorsed by the ICH Steering Committee at Step 4 of the ICH Process 24 June 1993

가치 있는 혁신 의약품의 국제적 개발이 최대한 효율적으로 이루어지도록, 임상시험 프로그램을 합의된 윤리적·과학적 원칙에 근거한 조화된 가이드라인에 따라 수행하는 것이 중요하다. 유럽, 일본, 미국에서 앞으로 수년간 고령자 전체 인구가 크게 늘어날 것이므로, 고령자 집단을 위한 의약품에 관한 조화는 중요한 사안이다. 이 집단에서는 기저질환과 병용 약물요법이 흔하고 그에 따른 약물상호작용 위험이 있으므로 의약품 사용에 특별한 고려가 필요하다.

It is important to ensure that clinical testing programs are carried out according to harmonised guidelines based on agreed ethical and scientific principles so that the international development of valuable innovative drugs is achieved with maximum efficiency. Harmonisation in relation to medicines for geriatric populations is an important issue because the total population of the elderly will increase significantly in the coming years in Europe, Japan and the USA. The use of drugs in this population requires special consideration due to the frequent occurrence of underlying diseases, concomitant drug therapy and the consequent risk of drug interaction.

의약품은 그것이 상당한 효용을 가질 모든 연령군에서, 고령자를 포함하여 연구되어야 한다. 임상시험에 참여하는 환자는 나중에 그 의약품으로 치료받을 집단을 합리적으로 대표하여야 한다.

Drugs should be studied in all age groups, including the elderly, for which they will have significant utility. Patients entering clinical trials should be reasonably representative of the population that will be later treated by the drug.

이 가이드라인은 주로 고령자에서 상당히 사용될 가능성이 높은 신규 분자물질(new Molecular Entities)을 대상으로 한다. 치료 대상 질환이 특징적으로 노화 관련 질환이거나(예: 알츠하이머병), 치료 대상 집단에 고령 환자가 상당수 포함되는 것으로 알려진 경우(예: 고혈압)가 이에 해당한다. 이 가이드라인은 고령자에게 흔한 상태(예: 신장 또는 간 장애, 심기능 저하, 동반 질환 또는 병용 약물)를 접하게 될 가능성이 높고 현행 표시기재에서 이미 다루고 있지 않다고 볼 특별한 이유가 있는 경우, 기존 의약품의 새로운 제형 및 새로운 복합제에도 적용된다.

This guideline is directed principally toward new Molecular Entities that are likely to have significant use in the elderly, either because the disease intended to be treated is characteristically a disease of aging (e.g., Alzheimer's disease) or because the population to be treated is known to include substantial numbers of geriatric patients (e.g., hypertension). The guideline applies also to new formulations and new combinations of established medicinal products when there is specific reason to expect that conditions common in the elderly (e.g., renal or hepatic impairment, impaired cardiac function, concomitant illnesses or concomitant medications) are likely to be encountered and are not already dealt with in current labelling.

마찬가지로 새로운 제형 또는 새로운 복합제가 고령 환자의 반응(안전성/내약성 또는 유효성 측면)을 비고령 환자와 비교하여 이전 제형과는 다른 방식으로 변화시킬 가능성이 높은 경우에도 적용된다. 이 가이드라인은 고령자에게 적용될 가능성이 상당한 새로운 용도에도 적용된다. 이 가이드라인의 적용 면제는 예를 들어 연령별 질환 유병률 추정치에 근거하거나, 같은 계열의 다른 의약품 또는 같은 적응증에 사용되는 의약품의 연령별 사용 분포를 검토하여, 의뢰자가 또는 가능한 경우 의뢰자와 의약품 허가당국이 함께 사전에 정할 것이 권장된다.

It likewise applies when the new formulation or new combination is likely to alter the geriatric patient's response (with regard to either safety/ tolerability or efficacy) compared with that of the non-geriatric patient in a way different from previous formulations. The guideline also applies to new uses that have significant potential applicability to the elderly. It is recommended that exemptions from the guideline be determined in advance either by sponsors or, where feasible, by the sponsor and drug registration authorities, based, e.g., on estimates of the disease prevalence by age or through examination of the age distribution of usage for other drugs of the same class or drugs used for the same indication.

이 가이드라인의 목적상 고령자 집단은 임의로 65세 이상의 환자로 정의한다. 그러나 가능한 한 75세 이상의 더 높은 연령대 환자를 모집하는 것이 중요하다. 임상시험계획서에는 통상 임의의 연령 상한을 두어서는 안 된다. 동반 질환이 있는 환자를 불필요하게 제외하지 않는 것도 중요하다. 그러한 환자를 관찰해야만 약물-질환 상호작용을 검출할 수 있기 때문이다. 그 의약품을 사용할 가능성이 높은 집단의 연령이 높을수록 초고령자를 포함하는 것이 더 중요하다.

The geriatric population is arbitrarily defined, for the purpose of this guideline, as comprising patients aged 65 years or older. It is important, however, to seek patients in the older age range, 75 and above, to the extent possible. Protocols should not ordinarily include arbitrary upper age cutoffs. It is also important not to exclude unnecessarily patients with concomitant illnesses; it is only by observing such patients that drug-disease interactions can be detected. The older the population likely to use the drug, the more important it is to include the very old.

고령 환자는 제3상 데이터베이스에(그리고 의뢰자의 선택에 따라 제2상에도) 의미 있는 수만큼 포함되어야 한다. 고령자 하위집단은 이들의 약물 반응을 더 젊은 환자의 반응과 비교할 수 있을 만큼 충분히 대표되어야 한다. 고령자에게 고유하지는 않으나 고령자에게도 존재하는 질환에 사용하는 의약품의 경우, 통상 최소 100명이면 임상적으로 중요한 차이를 검출할 수 있을 것이다. 비교적 드문 질환을 치료하는 의약품의 경우에는 고령자 수가 더 적을 것으로 예상된다. 치료 대상 질환이 특징적으로 노화와 관련된 경우(예: 알츠하이머병)에는 고령 환자가 임상 데이터베이스의 대부분을 차지할 것으로 예상된다.

Geriatric patients should be included in the Phase 3 database (and in Phase 2, at the sponsor's option) in meaningful numbers. The geriatric subpopulation should be represented sufficiently to permit the comparison of drug response in them to that of younger patients. For drugs used in diseases not unique to, but present in, the elderly a minimum of 100 patients would usually allow detection of clinically important differences. For drugs to treat relatively uncommon diseases, smaller numbers of the elderly would be expected. Where the disease to be treated is characteristically associated with aging (e.g., Alzheimer's disease) it is expected that geriatric patients will constitute the major portion of the clinical database.

허가 신청 자료의 전체 데이터베이스는 예를 들어 이상사례 발생률, 유효성, 용량-반응에서 연령 관련 차이가 있는지 검토되어야 한다. 이러한 비교적 개략적인 종합 분석에서 중요한 차이가 나타나면 추가 평가가 필요할 수 있다.

The overall database of the dossier should be examined for the presence of age-related differences, e.g., in adverse event rates, in effectiveness, and in dose-response. If these relatively crude overview analyses show important differences, further evaluation may be needed.

종합 분석에 사용하는 고령자 자료는 의뢰자의 선택에 따라, 주요 제3상 또는 제2/3상 시험 전부 또는 대부분에 고령 환자를 포함하여 얻거나, 고령 환자만을 대상으로 수행한 시험에서 얻을 수 있다. 두 군을 같은 시험에 포함하면 비슷한 방식으로 수집한 자료로 젊은 환자와 고령 환자를 직접 비교할 수 있다는 장점이 있다. 젊은 환자와 고령 환자에 대한 별도의 시험을 사용하는 경우에는 이러한 비교가 더 어렵다. 그러나 인지 기능 연구와 같은 일부 평가는 특별한 계획이 필요하며 별도 시험에서 가장 잘 수행될 수 있다.

The geriatric data used in the overview can come either from the inclusion of elderly patients in all or most of the main Phase 3 or Phase 2/3 studies or from studies conducted exclusively in geriatric patients, at the sponsor's option. Inclusion of both groups in the same studies has the advantage of allowing direct comparisons of younger and older patients using data collected in similar ways. Such comparisons are more difficult when separate studies of young and old patients are used. Certain assessments, however, e.g., studies of cognitive function, require special planning and can be best accomplished in separate studies.

젊은 환자와 고령 환자 사이에서 확인된 중요한 차이는 대부분 약동학적 차이였으며, 흔히 배설(신장 또는 간) 기능의 장애나 약물-약물 상호작용과 관련되어 있었다. 고령 대상자 또는 고령 환자에서 의약품의 약동학적 거동이 젊은 성인과 다른지 여부를 확인하고, 어느 연령군에서나 생길 수 있으나 고령자에서 더 흔한 신장 또는 간 기능 이상 등 영향 요인의 효과를 특성분석하는 것이 중요하다. 의약품 약동학의 연령 관련 차이에 관한 정보는 의뢰자의 선택에 따라 약동학 스크린(뒤에서 기술함)에서 얻거나, 고령자 및 배설 기능 장애 환자를 대상으로 한 정식 약동학 시험에서 얻을 수 있다.

Most of the recognized important differences between younger and older patients have been pharmacokinetic differences, often related to impairment of excretory (renal or hepatic) function or to drug-drug interactions. It is important to determine whether or not the pharmacokinetic behavior of the drug in elderly subjects or patients is different from that in younger adults and to characterize the effects of influences, such as abnormal renal or hepatic function, that are more common in the elderly even though they can occur in any age group. Information regarding age-related differences in the pharmacokinetics of the drug can come, at the sponsor's option, either from a Pharmacokinetic Screen (as described subsequently) or from formal pharmacokinetic studies, in the elderly and in patients with excretory functional impairment.

일부 의약품과 적용(예: 일부 국소 적용 제제, 일부 단백질)에서는 낮은 전신 약물 농도와 같은 기술적 한계로 인해 연령 관련 약동학적 차이를 탐색하는 것이 불가능하거나 제한될 수 있음을 인정한다.

It is recognized that for certain drugs and applications (e.g., some topically-applied agents, some proteins) technical limitations such as low systemic drug levels may preclude or limit exploration of age-related pharmacokinetic differences.

정식 PK 시험은 건강한 고령 대상자 또는 그 의약품으로 치료할 질환이 있는 환자 자원자를 대상으로 수행할 수 있다.

Formal PK studies can be done either in healthy geriatric subjects or in patient volunteers with the disease to be treated by the drug.

초기 PK 시험은 고령 대상자 또는 환자와 젊은 대상자 또는 환자 사이의 큰 차이를 찾기 위하여 항정상태 조건에서 수행하는 제한된 규모의 예비시험일 수 있다. 고령자와 젊은 대상자 또는 환자의 약동학 프로파일을 통계적으로 비교할 수 있을 만큼 충분한 규모의 더 큰 단회투여 PK 시험도 허용된다.

The initial PK study can be a pilot trial of limited size conducted under steady-state conditions to look for sizable differences between older and younger subjects or patients. A larger, single-dose PK study of sufficient size to permit statistical comparisons between geriatric and younger subjects' or patients' pharmacokinetic profiles is also acceptable.

어느 경우든 큰(즉, 의학적으로 중요할 가능성이 있는) 연령 관련 차이가 발견되면, 초기 PK 시험에 이어 항정상태에서 (고령자 대 젊은 대상자) 통계적 비교가 가능할 만큼 충분한 규모의 반복투여 PK 시험이 필요할 수 있다.

In either case, if large (i.e., potentially medically important) age-related differences are found, the initial PK study may need to be followed by a multiple-dose PK study of sufficient size to permit statistical comparisons (geriatric vs. younger) at steady-state.

의뢰자는 고령자에 대한 별도의 PK 평가를 수행하는 대신 주요 제3상(그리고 의뢰자가 원하면 제2상) 임상시험 프로그램과 함께 약동학 스크린을 활용하는 방안을 선택할 수 있다. 이 스크리닝 절차는 약동학적 거동의 연령 관련 차이가 있다면 이를 검출할 수 있도록, 충분한 수의 제2/3상 임상시험 환자(고령자 및 젊은 환자)로부터 항정상태 조건에서 "최저(trough)" 시점(즉, 다음 투여 직전) 또는 그 밖의 정해진 시점에 소수(1회 또는 2회)의 혈중 약물 농도 측정값을 얻는 것이다. 혈중 농도 측정 전 투여 시각과 투여와 식사의 관계를 기록하고, 성별 신기능, 간질환·위장관 질환 또는 심장질환의 유무, 체격 및 체성분, 동반 질환 등 인구학적 요인과 질환 요인의 영향을 검토하는 것이 중요하다.

Sponsors may opt, instead of conducting a separate PK evaluation of the elderly, to utilize a Pharmacokinetic Screen in conjunction with the main Phase 3 (and Phase 2, if the sponsor wishes) clinical trials program. This screening procedure involves obtaining, under steady-state conditions, a small number (one or two) of drug blood level determinations at "trough" (i.e., just prior to the next dose) or other defined times from sufficient numbers of Phase 2/3 clinical trials patients, geriatric and younger, to detect age-associated differences in pharmacokinetic behavior, if they are present. It is important to record time of dosing prior to blood concentration measurements, and relation of dosing to meals, and to examine the influence of demographic and disease factors, such as gender renal function, presence of liver disease, gastrointestinal disease or heart disease, body size and composition, and concomitant illnesses.

작은 차이는 의학적으로 중요할 가능성이 낮다. 스크린에서 큰 차이가 검출되면, 스크린 결과가 충분한 정보를 제공하지 않는 한 정식 약동학 시험이 필요할 수 있다.

Small differences are unlikely to be of medical importance. Where the screen detects large differences, formal pharmacokinetic studies may be indicated unless the screen's results are sufficiently informative.

약동학 스크린의 장점은 연령 자체의 영향뿐 아니라 연령과 관련된 다른 요인(체성분 변화, 다른 약물, 동반 질환)의 영향과 그 상호작용까지 평가할 수 있다는 것이다.

The advantage of a Pharmacokinetic Screen is that it can assess the effects, not only of age itself, but also of other factors associated with age (altered body composition, other drugs, concomitant illness) and their interactions.

신장 장애는 노화와 관련된 소견이지만 젊은 환자에서도 생길 수 있다. 따라서 이 가이드라인에 국한되지 않는 일반 원칙으로서, 신장 기전을 통해 상당 부분 배설되는 의약품(모약물 또는 활성 대사체)은 신기능 변화가 약동학에 미치는 영향을 규명하도록 연구되어야 한다. 이러한 정보는 이 가이드라인의 대상인 의약품에 필요하지만, 신장 장애가 있는 젊은 대상자에서 얻을 수도 있다.

Renal impairment is an aging-associated finding that can also occur in younger patients. Therefore, it is a general principle, not specific to these guidelines, that drugs excreted (parent drug or active metabolites) significantly through renal mechanisms should be studied to define the effects of altered renal function on their pharmacokinetics. Such information is needed for drugs that are the subject of this guideline but it can be obtained in younger subjects with renal impairment.

마찬가지로 상당한 간 대사 및/또는 배설을 거치거나 활성 대사체를 가진 의약품은 고령자에서 특별한 문제를 일으킬 수 있다. 약동학 시험은 간 장애가 있는 젊은 환자 자원자 또는 고령 환자 자원자를 대상으로 수행하여야 한다.

Similarly, drugs subject to significant hepatic metabolism and/or excretion, or that have active metabolites, may pose special problems in the elderly. Pharmacokinetic studies should be carried out in hepatically- impaired young or elderly patient volunteers.

의뢰자가 약동학 스크린 접근법(위 VI항 참조)을 선택하고, 신장 장애 또는 간 장애(의약품의 소실 양상에 따라)가 확인된 환자를 포함하였으며, 그 결과 의학적으로 중요한 약동학적 차이가 없는 것으로 나타나면, 그 정보로 이 고령자 가이드라인의 목적을 충족하기에 충분할 수 있다.

If a Pharmacokinetic Screen approach is chosen by the sponsor (Section VI, see above), and if patients with documented renal impairment or hepatic impairment (depending on the drug's elimination pattern) are included and the results indicate no medically important pharmacokinetic difference, that information may be sufficient to meet this Geriatric Guideline's purpose.

지금까지 발견된 연령 관련 약력학적 차이(즉, 주어진 혈장 약물 농도에서 치료 반응 또는 부작용의 증가 또는 감소)의 수는 너무 적어, 고령 환자에서 용량-반응 시험이나 그 밖의 약력학 시험을 일상적인 요건으로 요구할 필요는 없다. 그러나 다음 상황에서는 별도 시험이 권장된다.

The number of age-related pharmacodynamic differences (i.e., increased or decreased therapeutic response, or side effects, at a given plasma concentration of drug) discovered to date is too small to necessitate dose response or other pharmacodynamic studies in geriatric patients as a routine requirement. Separate studies are, however, recommended in the following situations:

이러한 상호작용은 젊은 환자보다 병용 약물을 사용할 가능성이 높은 고령 환자에게 특히 중요하지만, 물론 이 연령군에 국한되지는 않는다. 따라서 이 가이드라인에 국한되지 않는 일반 원칙으로서, 해당 의약품 또는 병용 가능성이 높은 약물의 치료역(즉, 독성 용량에서 치료 용량까지의 범위)이 좁고 병용 요법의 가능성이 큰 경우에는 특정 약물-약물 상호작용 시험을 고려하여야 한다. 필요한 시험은 사례별로 정하여야 하지만, 통상 다음 시험이 권장된다.

Such interactions are of particular importance to geriatric patients, who are more likely to be using concomitant medications than younger patients, but of course are not limited to this age group. Therefore it is a general principle, not specific to these guidelines, that in cases where the therapeutic range (i.e., range of toxic to therapeutic doses) of the drug or likely concomitant drugs is narrow, and the likelihood of the concomitant therapy is great, that specific drug-drug interaction studies be considered. The studies needed must be determined case-by-case, but the following are ordinarily recommended: