이 가이드라인은 1995년 11월 30일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH의 3개 규제 당사자에게 채택이 권고된다.

Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 30 November 1995, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

이 가이드라인의 목적은 ICH 지역의 모든 규제당국이 수용할 수 있는 단일한 핵심 임상시험 결과보고서(clinical study report, CSR)를 작성할 수 있도록 하는 것이다. 규제당국별 추가 사항은 부록으로 간주되는 모듈로 구성되며, 지역별 규제 요건에 따라 요청 시 제공된다.

The objective of this guideline is to allow the compilation of a single core clinical study report acceptable to all regulatory authorities of the ICH regions. The regulatory authority specific additions will consist of modules to be considered as appendices, available upon request according to regional regulatory requirements.

이 가이드라인에서 설명하는 임상시험 결과보고서는 환자를 대상으로 실시한 모든 치료제, 예방제 또는 진단제(이하 약물 또는 치료라 한다)의 개별 시험에 대한 "통합" 전체 보고서로서, 임상적·통계적 기술, 제시 및 분석을 단일 보고서로 통합하고, 표와 그림을 보고서 본문 안 또는 본문 끝에 넣으며, 계획서, 증례기록서 견본, 시험자 관련 정보, 활성 대조약/비교약을 포함한 시험약/임상시험용 의약품 관련 정보, 통계 기술 문서, 관련 출판물, 환자 자료 목록, 그리고 유도 과정, 계산, 분석 및 컴퓨터 출력물 등 통계 기술 세부 사항을 담은 부록을 갖춘 보고서이다. 시험의 통합 전체 보고서는 별도의 임상 보고서와 통계 보고서를 단순히 합쳐서 만들어서는 안 된다.

The clinical study report described in this guideline is an "integrated" full report of an individual study of any therapeutic, prophylactic or diagnostic agent (referred to herein as drug or treatment) conducted in patients, in which the clinical and statistical description, presentations, and analyses are integrated into a single report, incorporating tables and figures into the main text of the report, or at the end of the text, and with appendices containing the protocol, sample case report forms, investigator related information, information related to the test drugs/investigational products including active control/comparators, technical statistical documentation, related publications, patient data listings, and technical statistical details such as derivations, computations, analyses, and computer output etc. The integrated full report of a study should not be derived by simply joining a separate clinical and statistical report.

이 가이드라인은 주로 유효성 및 안전성 시험을 대상으로 하지만, 여기에서 설명하는 기본 원칙과 구조는 임상약리시험 등 다른 종류의 시험에도 적용할 수 있다. 그러한 시험의 성격과 중요도에 따라서는 덜 상세한 보고서가 적절할 수 있다.

Although this guideline is mainly aimed at efficacy and safety trials, the basic principles and structure described can be applied to other kinds of trials, such as clinical pharmacology studies. Depending on the nature and importance of such studies, a less detailed report might be appropriate.

이 가이드라인은 의뢰자가 완전하고, 모호함이 없으며, 잘 구성되고, 검토하기 쉬운 보고서를 작성하도록 돕기 위한 것이다. 보고서는 시험의 핵심 설계 특징을 어떻게 선택하였는지 명확히 설명하여야 하며, 시험이 어떻게 수행되었는지에 모호함이 없도록 시험의 계획, 방법 및 수행에 관한 충분한 정보를 제공하여야 한다. 또한 보고서와 그 부록은 규제당국이 원할 때 핵심 분석을 재현할 수 있도록 인구학적 자료와 기저 자료를 포함한 충분한 개별 환자 자료와 분석 방법의 세부 사항을 제공하여야 한다. 또한 모든 분석, 표 및 그림에는 그것이 어떤 환자 집합에서 산출되었는지를 본문 안에 또는 표의 일부로 명확히 표시하는 것이 특히 중요하다.

The guideline is intended to assist sponsors in the development of a report that is complete, free from ambiguity, well organised and easy to review. The report should provide a clear explanation of how the critical design features of the study were chosen and enough information on the plan, methods and conduct of the study so that there is no ambiguity in how the study was carried out. The report with its appendices should also provide enough individual patient data, including the demographic and baseline data, and details of analytical methods, to allow replication of the critical analyses when authorities wish to do so. It is also particularly important that all analyses, tables, and figures carry, in text or as part of the table, clear identification of the set of patients from which they were generated.

규제당국의 검토 방침에 따라, 비대조 시험 또는 유효성을 입증하도록 설계되지 않은 그 밖의 시험(다만 대조 안전성 시험은 전체 보고서로 보고하여야 한다), 중대한 결함이 있거나 중도 중단된 시험, 또는 효능·효과를 주장하는 질환과 명백히 관련이 없는 질환을 검토하는 대조 시험에 대해서는 요약 자료를 사용하거나 일부 항을 삭제한 약식 보고서가 수용될 수 있다. 그러나 이러한 경우에도 안전성 측면에 대한 전체 기술은 포함하여야 한다. 약식 보고서를 제출하는 경우에는 규제당국이 전체 보고서가 필요한지 판단할 수 있도록 설계와 결과에 관한 충분한 세부 사항을 제시하여야 한다. 보고서가 필요한지에 관하여 의문이 있으면 규제당국과 상의하는 것이 유용할 수 있다.

Depending on the regulatory authority's review policy, abbreviated reports using summarised data or with some sections deleted, may be acceptable for uncontrolled studies or other studies not designed to establish efficacy (but a controlled safety study should be reported in full), for seriously flawed or aborted studies, or for controlled studies that examine conditions clearly unrelated to those for which a claim is made. However, a full description of safety aspects should be included in these cases. If an abbreviated report is submitted, there should be enough detail of design and results to allow the regulatory authority to determine whether a full report is needed. If there is any question regarding whether the reports are needed, it may be useful to consult the regulatory authority.

시험이 어떻게 수행되었는지 상세히 기술할 때에는 최초 계획서의 기술을 그대로 다시 적는 것으로 충분할 수 있다. 그러나 시험 방법론은 별도 문서에서 더 간결하게 제시할 수 있는 경우가 많다. 시험의 설계와 수행을 기술하는 각 항에서는 계획서에 충분히 기술되지 않은 시험의 특징을 명확히 하고, 실제 수행된 시험이 계획서와 달랐던 점을 밝히며, 계획된 계획서로부터의 이러한 위반을 반영하기 위해 사용한 통계적 방법과 분석을 논의하는 것이 특히 중요하다.

In presenting the detailed description of how the study was carried out, it may be possible simply to restate the description in the initial protocol. Often, however, it is possible to present the methodology of the study more concisely in a separate document. In each section describing the design and conduct of the study, it is particularly important to clarify features of the study that are not well-described in the protocol and identify ways in which the study as conducted differed from the protocol, and to discuss the statistical methods and analyses used to account for these deviations from the planned protocol.

개별 시험의 통합 전체 보고서에는 개별 이상사례 또는 임상검사 이상에 관하여 가장 상세한 논의를 포함하여야 하지만, 이러한 사항은 통상 모든 신청에서 입수 가능한 전체 자료에 대한 종합 안전성 분석의 일부로서 재검토하여야 한다.

The full integrated report of the individual study should include the most detailed discussion of individual adverse events or laboratory abnormalities, but these should usually be reexamined as part of an overall safety analysis of all available data in any application.

보고서는 시험 대상 집단의 인구학적 특성과 그 밖의 잠재적 예측 특성을 기술하여야 하며, 시험 규모가 충분히 큰 경우에는 유효성 또는 안전성의 차이를 확인할 수 있도록 인구학적(예: 연령, 성별, 인종, 체중) 하위군과 그 밖의(예: 신장 또는 간 기능) 하위군에 대한 자료를 제시하여야 한다. 그러나 통상 하위군 반응은 종합 분석에 사용하는 더 큰 데이터베이스에서 검토하여야 한다.

The report should describe demographic and other potentially predictive characteristics of the study population and, where the study is large enough to permit this, present data for demographic (e.g., age, sex, race, weight) and other (e.g., renal or hepatic function) subgroups so that possible differences in efficacy or safety can be identified. Usually, however, subgroup responses should be examined in the larger database used in the overall analysis.

보고서의 일부로(통상 부록에) 요구되는 자료 목록은 핵심 분석을 뒷받침하는 데 필요한 것이다. 보고서의 일부인 자료 목록은 검토자가 쉽게 사용할 수 있어야 한다. 따라서 분량을 줄이기 위해 하나의 목록에 많은 변수를 넣는 것이 바람직할 수 있으나, 이로 인해 명확성이 희생되어서는 안 된다. 자료가 지나치게 많아 단어나 쉽게 이해되는 약어 대신 기호를 남용하거나 표시가 지나치게 작아지는 등의 일이 생겨서는 안 된다. 이러한 경우에는 여러 개의 목록을 작성하는 것이 바람직하다.

The data listings requested as part of the report (usually in an appendix) are those needed to support critical analyses. Data listings that are part of the report should be readily usable by the reviewer. Thus, although it may be desirable to include many variables in a single listing to limit size, this should not be at the expense of clarity. An excess of data should not be allowed to lead to overuse of symbols instead of words or easily understood abbreviations or to too small displays etc. In this case, it is preferable to produce several listings.

보고서의 자료는 서로 다른 상세 수준으로 제시하여야 한다. 즉, 중요한 인구학적·유효성·안전성 변수에 대한 종합 요약 그림과 표는 중요한 사항을 설명하기 위해 본문에 넣을 수 있고, 인구학적·유효성·안전성 변수에 대한 그 밖의 요약 그림, 표 및 목록은 14항에 제공하여야 하며, 특정 환자군의 개별 환자 자료는 부록 16.2에 목록으로 제공하여야 하고, 모든 개별 환자 자료(미국에서만 요구되는 보관용 목록)는 부록 16.4에 제공하여야 한다.

Data should be presented in the report at different levels of detail: overall summary figures and tables for important demographic, efficacy and safety variables may be placed in the text to illustrate important points; other summary figures, tables and listings for demographic, efficacy and safety variables should be provided in section 14; individual patient data for specified groups of patients should be provided as listings in Appendix 16.2; and all individual patient data (archival listings requested only in the US) should be provided in Appendix 16.4.

모든 표, 그림 또는 자료 목록에서 추정값 또는 유도값을 사용한 경우에는 눈에 잘 띄게 표시하여야 한다. 그러한 값을 어떻게 추정 또는 유도하였는지와 어떤 기본 가정을 두었는지 상세히 설명하여야 한다.

In any table, figure or data listing, estimated or derived values, if used, should be identified in a conspicuous fashion. Detailed explanations should be provided as to how such values were estimated or derived and what underlying assumptions were made.

아래의 안내는 상세하며, 제출 후 추가 자료 설명 및 분석 요청을 가능한 한 줄일 수 있도록 통상적으로 제공하여야 할 거의 모든 정보를 신청자에게 알리기 위한 것이다. 그럼에도 자료 제시 및/또는 분석에 대한 구체적 요건은 특정 상황에 따라 달라질 수 있고, 시간이 지나면서 변할 수 있으며, 약물 계열마다 다를 수 있고, 지역마다 다를 수 있어 일반적인 용어로 기술할 수 없다. 따라서 구체적인 임상 가이드라인을 참조하고, 가능하면 언제나 자료 제시와 분석에 관하여 검토 당국과 논의하는 것이 중요하다. 일부 규제당국은 통계적 접근법에 관한 상세한 서면 지침을 제공하고 있다.

The guidance provided below is detailed and is intended to notify the applicant of virtually all of the information that should routinely be provided so that post-submission requests for further data clarification and analyses can be reduced as much as possible. Nonetheless, specific requirements for data presentation and/or analysis may depend on specific situations, may evolve over time, may vary from drug class to drug class, may differ among regions and cannot be described in general terms; it is therefore important to refer to specific clinical guidelines and to discuss data presentation and analyses with the reviewing authority, whenever possible. Detailed written guidance on statistical approaches is available from some authorities.

각 보고서는 기술된 모든 주제를 (명백히 관련이 없는 경우를 제외하고) 고려하여야 하나, 특정 시험에 더 논리적인 대안이 있으면 주제의 구체적 순서와 묶음은 바꿀 수 있다. 부록의 일부 자료는 개별 규제당국의 특정 요건이므로 적절히 제출하여야 한다. 이 경우 번호 체계는 그에 맞게 조정하여야 한다.

Each report should consider all of the topics described (unless clearly not relevant) although the specific sequence and grouping of topics may be changed if alternatives are more logical for a particular study. Some data in the appendices are specific requirements of individual regulatory authorities and should be submitted as appropriate. The numbering should then be adapted accordingly.

초대형 시험의 경우에는 이 가이드라인의 일부 규정이 실행 불가능하거나 부적절할 수 있다. 그러한 시험을 계획할 때와 보고할 때에는 적절한 보고서 형식을 논의하기 위해 규제당국과 접촉하는 것이 권장된다.

In the case of very large trials, some of the provisions of this guideline may be impractical or inappropriate. When planning and when reporting such trials, contact with regulatory authorities to discuss an appropriate report format is encouraged.

이 가이드라인의 규정은 다른 ICH 가이드라인과 함께 사용하여야 한다.

The provisions of this guideline should be used in conjunction with other ICH guidelines.

표지에는 다음 정보를 기재하여야 한다.

The title page should contain the following information:

시험을 요약한 간략한 개요(통상 3쪽 이내)를 제공하여야 한다(유럽에서 사용하는 개요 형식의 예는 이 가이드라인의 Annex I 참조). 개요에는 글이나 p값만이 아니라 결과를 보여 주는 수치 자료를 포함하여야 한다.

A brief synopsis (usually limited to 3 pages) that summarises the study should be provided (see Annex I of the guideline for an example of a synopsis format used in Europe). The synopsis should include numerical data to illustrate results, not just text or p-values.

목차에는 다음을 포함하여야 한다.

The table of contents should include:

보고서에 사용한 약어 목록과, 전문적이거나 흔치 않은 용어 또는 측정 단위의 목록 및 정의를 제공하여야 한다. 약어는 본문에 처음 나올 때 원어를 모두 적고 괄호 안에 약어를 표시하여야 한다.

A list of the abbreviations, and lists and definitions of specialised or unusual terms or measurements units used in the report should be provided. Abbreviated terms should be spelled out and the abbreviation indicated in parentheses at first appearance in the text.

시험과 모든 변경 사항이 독립윤리위원회 또는 임상시험심사위원회의 심사를 받았음을 확인하여야 한다. 심의를 받은 모든 IEC 또는 IRB의 목록을 부록 16.1.3에 제시하여야 하며, 규제당국이 요구하는 경우 위원장의 성명을 제공하여야 한다.

It should be confirmed that the study and any amendments were reviewed by an Independent Ethics Committee or Institutional Review Board. A list of all IECs or IRBs consulted should be given in appendix 16.1.3 and, if required by the regulatory authority, the name of the committee Chair should be provided.

시험이 헬싱키 선언에 기원을 둔 윤리 원칙에 따라 수행되었음을 확인하여야 한다.

It should be confirmed that the study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origins in the Declaration of Helsinki.

환자 등록과 관련하여 동의를 어떻게, 언제(예: 배정 시, 사전 선별 시) 받았는지 기술하여야 한다.

How and when informed consent was obtained in relation to patient enrolment, (e.g., at allocation, pre-screening) should be described.

환자용 대표 서면 정보(있는 경우)와 환자 동의서 견본을 부록 16.1.3에 제공하여야 한다.

Representative written information for the patient (if any) and a sample patient consent form should be provided in appendix 16.1.3.

시험의 관리 조직(예: 시험책임자, 조정 시험책임자, 운영위원회, 관리, 모니터링 및 평가 위원회, 실시기관, 통계 담당자, 중앙 검사실 시설, 임상시험수탁기관(C.R.O.), 임상시험 공급 관리)을 보고서 본문에 간략히 기술하여야 한다.

The administrative structure of the study (e.g., principal investigator, coordinating investigator, steering committee, administration, monitoring and evaluation committees, institutions, statistician, central laboratory facilities, contract research organisation (C.R.O.), clinical trial supply management) should be described briefly in the body of the report.

부록 16.1.4에 시험자의 목록을 그 소속, 시험에서의 역할 및 자격(이력서 또는 이에 준하는 자료)과 함께 제공하여야 한다. 시험 수행에 실질적인 영향을 미친 그 밖의 참여자에 대해서도 비슷한 목록을 부록 16.1.4에 제공하여야 한다. 시험자가 많은 대규모 시험의 경우에는 위의 요건을 줄여, 시험에서 특정 역할을 수행하는 사람의 자격에 대한 일반적 진술과 함께 각 시험자 또는 그 밖의 참여자의 성명, 학위, 소속 기관 및 역할만 기재할 수 있다.

There should be provided in appendix 16.1.4 a list of the investigators with their affiliations, their role in the study and their qualifications (curriculum vitae or equivalent). A similar list for other persons whose participation materially affected the conduct of the study should also be provided in appendix 16.1.4. In the case of large trials with many investigators the above requirements may be abbreviated to consist of general statements of qualifications for persons carrying out particular roles in the study with only the name, degree and institutional affiliation and roles of each investigator or other participant.

목록에는 다음을 포함하여야 한다.

The listing should include:

규제당국이 시험책임자 또는 조정 시험책임자의 서명을 요구하는 경우에는 이를 부록 16.1.5에 포함하여야 한다(서식 견본은 Annex II 참조). 이를 요구하지 않는 경우에는 의뢰자의 책임 의학 담당자의 서명을 부록 16.1.5에 제공하여야 한다.

Where signatures of the principal or coordinating investigators are required by regulatory authorities, these should be included in appendix 16.1.5 (see Annex II for a sample form). Where these are not required, the signature of the sponsor’s responsible medical officer should be provided in appendix 16.1.5.

서론에는 시험약/임상시험용 의약품의 개발 맥락에서 해당 시험의 위치를 설명하고, 시험의 핵심 특징(예: 근거와 목적, 목표 집단, 치료, 기간, 일차 평가변수)을 그 개발과 연관 짓는 간략한 진술(최대 1쪽)을 담아야 한다. 계획서 작성 시 따른 가이드라인이나, 해당 시험과 관련하여 의뢰자/회사와 규제당국 사이에 이루어진 그 밖의 합의/회의가 있으면 이를 밝히거나 기술하여야 한다.

The introduction should contain a brief statement (maximum: 1 page) placing the study in the context of the development of the test drug/investigational product, relating the critical features of the study (e.g., rationale and aims, target population, treatment, duration, primary endpoints) to that development. Any guidelines that were followed in the development of the protocol or any other agreements/meetings between the sponsor/company and regulatory authorities that are relevant to the particular study, should be identified or described.

시험의 전반적 목적을 기술한 진술을 제공하여야 한다.

A statement describing the overall purpose(s) of the study should be provided.

시험의 전체 계획과 설계(구성)(예: 평행, 교차)를 필요에 따라 도표와 도식을 사용하여 간략하지만 명확하게 기술하여야 한다. 다른 시험이 매우 비슷한 계획서를 사용하였다면 이를 언급하고 중요한 차이점을 기술하는 것이 유용할 수 있다. 실제 계획서와 모든 변경 사항은 부록 16.1.1로, 증례기록서 견본(고유한 쪽만, 즉 서로 다른 평가나 방문에 쓰이는 서식의 동일한 쪽은 포함할 필요가 없다)은 부록 16.1.2로 포함하여야 한다. 이 항의 정보 중 계획서 이외의 출처에서 나온 것이 있으면 그 출처를 밝혀야 한다.

The overall study plan and design (configuration) of the study (e.g., parallel, cross-over) should be described briefly but clearly, using charts and diagrams as needed. If other studies used a very similar protocol, it may be useful to note this and describe any important differences. The actual protocol and any changes should be included as appendix 16.1.1 and a sample case report form (unique pages only; i.e., it is not necessary to include identical pages from forms for different evaluations or visits) as appendix 16.1.2. If any of the information in this section comes from sources other than the protocol, these should be identified.

제공하는 정보에는 다음을 포함하여야 한다.

The information provided should include:

선택한 구체적 대조와 사용한 시험 설계를 필요에 따라 논의하여야 한다. 논의할 가치가 있는 설계 문제의 예는 다음과 같다.

The specific control chosen and the study design used should be discussed, as necessary. Examples of design issues meriting discussion follow.

일반적으로 인정되는 대조(비교)군은 위약 동시 대조, 무치료 동시 대조, 활성 치료 동시 대조, 용량 비교 동시 대조 및 과거 대조이다. 대조의 종류 외에 논의가 필요할 수 있는 그 밖의 핵심 설계 특징으로는 교차 설계의 사용과, 특정 약물 또는 약물 계열의 한 약물에 대한 반응 또는 무반응 등 특정한 과거 병력을 가진 환자의 선택이 있다. 무작위배정을 사용하지 않았다면, 다른 기법이 있는 경우 그 기법이 체계적 선택 비뚤림을 어떻게 막았는지 설명하는 것이 중요하다.

Generally, the control (comparison) groups that are recognised are placebo concurrent control, no treatment concurrent control, active treatment concurrent control, dose comparison concurrent control, and historical control. In addition to the type of control, other critical design features that may need discussion are use of a cross-over design and selection of patients with particular prior history, such as response or non-response to a specific drug or member of a drug class. If randomisation was not used, it is important to explain how other techniques, if any, guarded against systematic selection bias.

선택한 시험 설계 또는 대조군과 관련된 알려진 문제 또는 잠재적 문제를 연구 대상 질환 및 치료에 비추어 논의하여야 한다. 예를 들어 교차 설계에서는 무엇보다도 시험 기간 중 질환이 자연적으로 변화할 가능성과 치료의 이월 효과를 고려하여야 한다.

Known or potential problems associated with the study design or control group chosen, should be discussed in light of the specific disease and therapies being studied. For a crossover design, for example, there should be consideration, among other things, of the likelihood of spontaneous change in the disease and of carry-over effects of treatment during the study.

동등성, 즉 기존 치료와 비교하여 새 치료가 특정 정도 이상으로 열등하지 않음을 보여 유효성을 입증하려 하였다면, 그러한 시험 설계와 관련된 문제를 다루어야 한다. 구체적으로, 해당 시험이 활성 치료와 비활성 치료를 구별할 수 있다고 볼 수 있는 근거를 제시하여야 한다. 이는 중요한 설계 특성(환자 선택, 시험 평가변수, 기간, 활성 대조약의 용량, 병용 요법 등) 면에서 현 시험과 비슷한 이전 시험들을 분석하여, 활성 대조약이 위약보다 우월함을 일관되게 입증할 수 있었음을 보여 줌으로써 뒷받침할 수 있다. 현 시험이 유효한 치료와 유효하지 않은 치료를 구별할 수 있는 능력을 어떻게 평가할지도 논의하여야 한다. 예를 들어 (과거 시험에 근거하여) 치료 집단과 비치료군을 명확히 구별할 수 있는 치료 반응을 확인할 수 있다.

If efficacy was to be demonstrated by showing equivalence, i.e., the absence of a specified degree of inferiority of the new treatment compared to an established treatment, problems associated with such study designs should be addressed. Specifically there should be provided a basis for considering the study capable of distinguishing active from inactive therapy. Support may be provided by an analysis of previous studies similar to the present study with respect to important design characteristics (patient selection, study endpoints, duration, dose of active control, concomitant therapy etc.) showing a consistent ability to demonstrate superiority of the active control to placebo. How to assess the ability of the present study to distinguish effective from ineffective therapy should also be discussed. For example, it may be possible to identify a treatment response (based on past studies) that would clearly distinguish between the treated population and an untreated group.

그러한 반응은 측정값의 기저치 대비 변화일 수도 있고, 치유율이나 생존율 같은 그 밖의 특정 결과일 수도 있다. 그러한 반응을 달성하였다면 해당 시험이 활성 약물과 비활성 약물을 구별할 수 있었을 것이라는 기대가 뒷받침된다. 또한 시험이 넘지 않음을 보이고자 한 치료의 열등성 정도(흔히 델타 값이라 한다)에 대해서도 논의하여야 한다.

Such a response could be the change of a measure from baseline or some other specified outcome like healing rate or survival rate. Attainment of such a response would support the expectation that the study could have distinguished the active drug from an inactive drug. There should also be a discussion of the degree of inferiority of the therapy (often referred to as the delta value) the study was intended to show was not exceeded.

과거 대조의 한계(치료군 간 비교 가능성을 보장하기 어려움, 시험자에게 치료를 눈가림할 수 없음, 치료/질환의 변화, 위약 효과로 인한 차이 등)는 잘 알려져 있으며 특별한 주의를 기울일 필요가 있다.

The limitations of historical controls are well known (difficulty of assuring comparability of treated groups, inability to blind investigators to treatment, change in therapy/disease, difference due to placebo effect etc.) and deserve particular attention.

특히 만성 질환의 경우 휴약 기간의 유무와 치료 기간 등 설계의 그 밖의 구체적 특징도 논의할 가치가 있을 수 있다. 용량과 투여 간격 선택의 근거가 분명하지 않으면 이를 설명하여야 한다. 예를 들어 효과가 시간상 혈중 농도와 밀접하게 연관된 반감기가 짧은 약물을 1일 1회 투여하는 것은 통상 효과적이지 않다. 시험 설계에서 그러한 투여를 사용한다면, 예를 들어 효과가 혈중 농도에 비해 지속된다는 약력학적 근거를 제시하는 방식으로 이를 설명하여야 한다. 투여 직전의 효과 측정 등 투여 간격 말기에 약효로부터의 "이탈(escape)" 증거를 찾기 위해 사용한 절차를 기술하여야 한다. 마찬가지로 평행 설계 용량-반응 시험에서는 용량 선택을 설명하여야 한다.

Other specific features of the design may also deserve discussion, including presence or absence of washout periods and the duration of the treatment period, especially for a chronic illness. The rationale for dose and dose-interval selection should be explained, if it is not obvious. For example, once daily dosing with a short half-life drug whose effect is closely related in time to blood level is not usually effective; if the study design uses such dosing, this should be explained, e.g., by pointing to pharmacodynamic evidence that effect is prolonged compared to blood levels. The procedures used to seek evidence of "escape" from drug effect at the end of the dose-interval, such as measurements of effect just prior to dosing, should be described. Similarly, in a parallel design dose-response study, the choice of doses should be explained.

환자 집단과 환자를 시험에 참여시키는 데 사용한 선정 기준을 기술하고, 시험 목적에 대한 그 집단의 적합성을 논의하여야 한다. 사용한 구체적 진단 기준과 구체적 질환 요건(예: 특정 중증도 또는 유병 기간의 질환, 특정 검사나 평가 척도 또는 신체검사의 결과, 이전 치료의 실패 또는 성공 등 임상 병력의 특정 특징, 또는 그 밖의 잠재적 예후 인자와 모든 연령, 성별 또는 민족적 요인)을 제시하여야 한다.

The patient population and the selection criteria used to enter the patients into the study should be described, and the suitability of the population for the purposes of the study discussed. Specific diagnostic criteria used, as well as specific disease requirements (e.g., disease of a particular severity or duration, results of a particular test or rating scale(s) or physical examination, particular features of clinical history, such as failure or success on prior therapy, or other potential prognostic factors and any age, sex or ethnic factors) should be presented.

선별 기준과, 무작위배정 또는 시험의 시험약/임상시험용 의약품 치료 단계 진입을 위한 모든 추가 기준을 기술하여야 한다. 계획서에 정의되지 않은 추가 참여 기준이 있었다고 볼 이유가 있으면 그 영향을 논의하여야 한다. 예를 들어 일부 시험자는 특히 중증이거나 특정 기저 특성을 가진 환자를 제외하였거나 다른 시험에 참여시켰을 수 있다.

Screening criteria and any additional criteria for randomisation or entry into the test drug/investigational product treatment part of the trial should be described. If there is reason to believe that there were additional entry criteria, not defined in the protocol, the implications of these should be discussed. For example, some investigators may have excluded, or entered into other studies, patients who were particularly ill or who had particular baseline characteristics.

시험 참여 시의 제외 기준을 명시하고 그 근거(예: 안전성 우려, 관리상 이유 또는 시험에 대한 적합성 부족)를 제시하여야 한다. 제외가 시험의 일반화 가능성에 미치는 영향은 시험 결과보고서의 13항 또는 안전성 및 유효성 개괄에서 논의하여야 한다.

The criteria for exclusion at entry into the study should be specified and the rationale (e.g., safety concerns, administrative reasons or lack of suitability for the trial) provided. The impact of exclusions on the generalisability of the study should be discussed in section 13 of the study report, or in an overview of safety and efficacy.

환자의 치료 또는 평가 관찰을 중단하는 사전에 정한 사유가 있으면 이를 기술하여야 하며, 해당 환자에 대하여 계획된 추적 관찰의 성격과 기간도 기술하여야 한다.

The predetermined reasons for removing patients from therapy or assessment observation, if any, should be described, as should the nature and duration of any planned follow-up observations in those patients.

시험의 각 군과 시험의 각 기간에 투여할 정확한 치료 또는 진단용 제제를 투여 경로와 방법, 용량 및 용법을 포함하여 기술하여야 한다.

The precise treatments or diagnostic agents to be administered in each arm of the study, and for each period of the study, should be described including route and mode of administration, dose and dosage schedule.

보고서 본문에 시험약/임상시험용의약품에 대한 간략한 설명(제형, 함량, 배치 번호)을 제시하여야 한다. 시험약/임상시험용의약품을 두 배치 이상 사용하였으면 각 배치를 투여받은 환자를 부록 16.1.6에서 확인할 수 있게 하여야 한다.

In the text of the report, a brief description of the test drug(s)/investigational product(s) (formulation, strength, batch number(s)) should be given. If more than one batch of test drug/investigational product was used, patients receiving each batch should be identified in appendix 16.1.6.

위약과 활성 대조약/비교약의 출처를 제시하여야 한다. 비교약을 통상의 시판 상태에서 변형하였으면 이를 적고, 생체이용률이 변하지 않았음을 보증하기 위하여 취한 조치를 기술하여야 한다.

The source of placebos and active control/comparator product(s) should be provided. Any modification of comparator product(s) from their usual commercial state should be noted, and the steps taken to assure that their bioavailability was unaltered should be described.

유효기간이 짧거나 안정성 자료가 불완전한 임상시험용의약품을 사용하는 장기 임상시험의 경우, 시험 물질의 재공급 절차를 기술하여야 한다. 시험 물질을 사용기한이 지난 뒤에 사용하였으면 이를 적고, 이를 투여받은 환자를 확인할 수 있게 하여야 한다. 특정한 보관 요건이 있었으면 이것도 기술하여야 한다.

For long-duration trials of investigational products with limited shelf-lives or incomplete stability data, the logistics of resupply of the materials should be described. Any use of test materials past their expiry date should be noted, and patients receiving them identified. If there were specific storage requirements, these should also be described.

환자를 치료군에 배정하는 데 사용한 구체적인 방법(예: 중앙 배정, 기관 내 배정, 적응적 배정(즉, 앞선 배정 또는 결과에 근거한 배정))을 층화 또는 블록화 절차를 포함하여 보고서 본문에 기술하여야 한다. 특이한 점이 있으면 설명하여야 한다.

The specific methods used to assign patients to treatment groups, e.g., centralised allocation, allocation within sites, adaptive allocation (that is, assignment on the basis of earlier assignment or outcome) should be described in the text of the report, including any stratification or blocking procedures. Any unusual features should be explained.

무작위배정 방법을 그 실행 방식을 포함하여 부록 16.1.7에 상세히 기술하여야 하며, 필요하면 참고문헌을 인용한다. 무작위배정 코드, 환자 식별번호, 배정된 치료를 보여 주는 표도 부록에 제시하여야 한다. 다기관 시험의 경우 이 정보를 기관별로 제시하여야 한다. 난수 생성 방법을 설명하여야 한다.

A detailed description of the randomisation method, including how it was executed, should be given in appendix 16.1.7 with references cited if necessary. A table exhibiting the randomisation codes, patient identifier, and treatment assigned should also be presented in the appendix. For a multicentre study, the information should be given by centre. The method of generating random numbers should be explained.

역사적 대조 임상시험의 경우, 특정 대조를 어떻게 선택하였는지, 다른 역사적 경험을 검토하였다면 무엇을 검토하였는지, 그리고 그 결과가 사용한 대조와 어떻게 비교되었는지를 설명하는 것이 중요하다.

For a historically controlled trial, it is important to explain how the particular control was selected and what other historical experiences were examined, if any, and how their results compared to the control used.

모든 치료에 대하여 시험에 사용한 용량 또는 용량 범위를 제시하고, 이를 선택한 근거(예: 사람에서의 사전 경험, 동물 자료)를 기술하여야 한다.

The doses or dose ranges used in the study should be given for all treatments and the basis for choosing them described (e.g., prior experience in humans, animal data).

환자별 시험약/임상시험용의약품 및 활성 대조약/비교약의 용량을 선택하는 절차를 기술하여야 한다. 이러한 절차는 선택된 고정 약물/용량 요법에 단순 무작위배정하는 것부터, 특정 용량 적정 절차, 그리고 더 정교한 반응 기반 선택 절차(예: 불내약성 또는 특정 평가변수에 도달할 때까지 일정 간격으로 용량을 상향 적정하는 경우)까지 다양할 수 있다. 용량 하향 적정 절차가 있으면 이것도 기술하여야 한다.

Procedures for selecting each patient's dose of test drug/investigational product and active control/comparator should be described. These procedures can vary from simple random assignment to a selected fixed drug/dose regimen, to some specified titration procedure, to more elaborate response-determined selection procedures, e.g., where dose is titrated upward at intervals until intolerance or some specified endpoint is achieved. Procedures for back-titration, if any, should also be described.

투여 시점(하루 중 시각, 간격)과 투여와 식사의 관계를 기술하여야 하며, 이를 규정하지 않았으면 그 사실을 적어야 한다.

The timing (time of day, interval) of dosing and the relation of dosing to meals should be described, and if it was not specified, this should be noted.

언제 또는 어떻게 복용할지에 관하여 환자에게 준 구체적인 지시가 있으면 이를 기술하여야 한다.

Any specific instructions to patients about when or how to take the dose(s) should be described.

눈가림을 수행하는 데 사용한 구체적인 절차(예: 병에 라벨을 붙인 방법, 눈가림 해제를 드러내는 라벨, 봉인된 코드 목록/봉투, 이중 위약(double dummy) 기법)를 설명하여야 하며, 여기에는 개별 환자 또는 전체 환자에 대하여 눈가림을 해제하는 상황(예: 중대한 이상사례의 경우), 사용한 절차 및 환자 코드에 접근할 수 있었던 사람이 포함된다. 시험에서 일부 시험책임자가 눈가림되지 않은 상태로 있도록 허용하였다면(예: 투약을 조정할 수 있도록), 다른 시험책임자를 차단한 방법을 설명하여야 한다. 시험약/임상시험용의약품과 위약을 구별할 수 없게 하기 위하여 취한 조치와 구별할 수 없었다는 증거를 기술하여야 하며, 시험 물질의 외관, 모양, 냄새 및 맛도 기술하여야 한다.

A description of the specific procedures used to carry out blinding should be provided (e.g., how bottles were labelled, labels that reveal blind-breakage, sealed code list/envelopes, double dummy techniques), including the circumstances in which the blind would be broken for an individual or for all patients, e.g., for serious adverse events, the procedures used and who had access to patient codes. If the study allowed for some investigators to remain unblinded (e.g., to allow them to adjust medication), the means of shielding other investigators should be explained. Measures taken to ensure that test drug/investigational product and placebo were indistinguishable and evidence that they were indistinguishable, should be described, as should the appearance, shape, smell, and taste of the test material.

실험실 측정으로 눈가림이 해제되는 것을 막는 조치를 사용하였으면 이를 기술하여야 한다. 눈가림 해제 자료에 접근할 수 있는 자료 모니터링 위원회가 있었다면, 시험 전체의 눈가림 유지를 보장하는 절차를 기술하여야 한다. 중간분석을 수행할 때 눈가림을 유지하는 절차도 설명하여야 한다.

Measures to prevent unblinding by laboratory measurements, if used, should be described. If there was a data monitoring committee with access to unblinded data, procedures to ensure maintenance of overall study blinding should be described. The procedure to maintain the blinding when interim analyses are performed should also be explained.

관찰 항목의 일부 또는 전부에 대하여 비뚤림을 줄이기 위한 눈가림이 불필요하다고 판단하였으면 이를 설명하여야 한다. 예를 들어, 랜덤 제로 혈압계(random-zero sphygmomanometer)를 사용하면 혈압 판독 시 생길 수 있는 관찰자 비뚤림이 없어지고, 홀터 테이프는 관찰자 비뚤림의 영향을 받지 않는 것으로 추정되는 자동화 시스템으로 판독하는 경우가 많다. 눈가림이 바람직하다고 판단하였으나 실행할 수 없었다면 그 이유와 영향을 논의하여야 한다. 때로는 눈가림을 시도하지만 적어도 일부 환자에서 나타나는 뚜렷한 약물 효과(구강 건조, 서맥, 발열, 주사 부위 반응, 실험실 자료 변화) 때문에 불완전한 것으로 알려져 있는 경우가 있다.

If blinding was considered unnecessary to reduce bias for some or all of the observations, this should be explained; e.g., use of a random-zero sphygmomanometer eliminates possible observer bias in reading blood pressure and Holter tapes are often read by automated systems that are presumably immune to observer bias. If blinding was considered desirable but not feasible, the reasons and implications should be discussed. Sometimes blinding is attempted but is known to be imperfect because of obvious drug effects in at least some patients (dry mouth, bradycardia, fever, injection site reactions, changes in laboratory data).

이러한 문제 또는 잠재적 문제를 확인하여야 하며, 문제의 크기를 평가하거나 관리하려는 시도(예: 치료 배정을 드러낼 수 있는 정보로부터 차단된 사람이 일부 평가변수 측정을 수행하도록 하는 것)가 있었다면 이를 기술하여야 한다.

Such problems or potential problems should be identified and if there were any attempts to assess the magnitude of the problem or manage it (e.g., by having some endpoint measurements carried out by people shielded from information that might reveal treatment assignment), they should be described.

시험 전과 시험 중에 허용된 약물 또는 시술, 그 사용을 기록하였는지 여부와 기록 방법, 그리고 허용되거나 금지된 병용 요법에 관한 그 밖의 구체적인 규칙과 절차를 기술하여야 한다. 허용된 병용 요법이 약물-약물 상호작용 또는 시험 평가변수에 대한 직접 효과로 인하여 결과에 어떤 영향을 줄 수 있는지를 논의하여야 하며, 병용 요법과 시험 요법의 독립적인 효과를 어떻게 확인할 수 있는지를 설명하여야 한다.

Which drugs or procedures were allowed before and during the study, whether and how their use was recorded, and any other specific rules and procedures related to permitted or forbidden concomitant therapy should be described. How allowed concomitant therapy might affect the outcome due either to drug-drug interaction or to direct effects on the study endpoints should be discussed, and how the independent effects of concomitant and study therapies could be ascertained should be explained.

치료 순응도를 보장하고 문서화하기 위하여 취한 조치(예: 약물 수불 관리, 일지 카드, 혈액·소변 또는 기타 체액 중 약물 농도 측정, 투약 사건 모니터링)를 기술하여야 한다.

The measures taken to ensure and document treatment compliance should be described, e.g., drug accountability, diary cards, blood, urine or other body fluid drug level measurements, or medication event monitoring.

평가할 구체적인 유효성 및 안전성 변수와 수행할 실험실 검사, 그 일정(시험일, 하루 중 시각, 식사와의 관계, 시험약 투여 시점에 대한 핵심 측정의 시점(예: 다음 투여 직전, 투여 2시간 후)), 측정 방법, 측정 책임자를 기술하여야 한다. 핵심 측정을 수행하는 인력이 바뀌었으면 이를 보고하여야 한다.

The specific efficacy and safety variables to be assessed and laboratory tests to be conducted, their schedule (days of study, time of day, relation to meals, and the timing of critical measures in relation to test drug administration, e.g., just prior to next dose, two hours after dose), the methods for measuring them, and the persons responsible for the measurements should be described. If there were changes in personnel carrying out critical measurements, these should be reported.

유효성 및 안전성 측정의 빈도와 시점을 흐름도(이 가이드라인의 부속서 III 참조)로 시각화하여 보여 주는 것이 대개 도움이 된다. 방문 번호와 시점을 보여 주어야 하며, 또는 시점만 사용할 수도 있다(방문 번호만으로는 해석하기가 더 어렵다). 환자에게 준 구체적인 지시(예: 안내 또는 일지 사용)가 있으면 이것도 적어야 한다.

It is usually helpful to display graphically in a flow chart (see Annex III of the guideline) the frequency and timing of efficacy and safety measurements; visit numbers and times should be shown, or, alternatively, times alone can be used (visit numbers alone are more difficult to interpret). Any specific instructions (e.g., guidance or use of a diary) to the patients should also be noted.

결과를 규정하는 데 사용한 정의(예: 급성 심근경색 발생 판정 기준, 경색 부위 지정, 뇌졸중의 혈전성 또는 출혈성 구분, 일과성 허혈 발작(TIA)과 뇌졸중의 구별, 사망 원인 판정)를 모두 설명하여야 한다. 실험실 검사 또는 기타 임상 측정(예: 심전도, 흉부 X선)의 결과를 표준화하거나 비교하는 데 사용한 기법도 기술하여야 한다. 이는 다기관 시험에서 특히 중요하다.

Any definitions used to characterise outcome (e.g., criteria for determining occurrence of acute myocardial infarction, designation of the location of the infarction, characterisation of a stroke as thrombotic or haemorrhagic, distinction between TIA and stroke, assignment of cause of death) should be explained in full. Any techniques used to standardise or compare results of laboratory tests or other clinical measurements (e.g., ECG, chest X-ray) should also be described. This is particularly important in multicentre studies.

시험책임자가 아닌 다른 사람이 임상 결과 평가를 담당하였다면(예: X선 또는 심전도를 검토하거나 환자에게 뇌졸중, 급성 경색 또는 돌연사가 있었는지를 판정하는 의뢰자 또는 외부 위원회), 그 사람 또는 그룹을 밝혀야 한다. 눈가림 유지 방법과 판독 및 측정의 중앙화 방법을 포함한 절차를 충분히 기술하여야 한다.

If anyone other than the investigator was responsible for evaluation of clinical outcomes (e.g., the sponsor or an external committee to review X-rays or ECG's or to determine whether the patient had a stroke, acute infarction, or sudden death) the person or group should be identified. The procedures, including means of maintaining blindness, and centralising readings and measurements, should be described fully.

이상사례 자료를 얻는 방법(자발적 보고, 점검표 또는 질문)을 기술하여야 하며, 사용한 구체적인 평가 척도, 이상사례에 대하여 특별히 계획한 추적 절차 또는 계획한 재투여 절차도 기술하여야 한다.

The means of obtaining adverse event data should be described (volunteered, checklist, or, questioning), as should any specific rating scale(s) used and any specifically planned follow-up procedures for adverse events or any planned rechallenge procedure.

시험책임자, 의뢰자 또는 외부 그룹이 이상사례를 평가하였다면(예: 중증도 또는 약물 인과관계 가능성에 따른 평가) 이를 기술하여야 한다. 그러한 평가의 기준이 있으면 이를 제시하고, 평가 책임자를 명확히 밝혀야 한다. 유효성 또는 안전성을 범주형 평가, 수치 점수 등으로 평가하기로 하였다면 점수 부여에 사용한 기준(예: 점수의 정의)을 제시하여야 한다. 다기관 시험의 경우 방법을 어떻게 표준화하였는지 밝힌다.

Any rating of adverse events by the investigator, sponsor or external group, (e.g., rating by severity or, likelihood of drug causation) should be described. The criteria for such ratings, if any, should be given and the parties responsible for the ratings should be clearly identified. If efficacy or safety was to be assessed in terms of categorical ratings, numerical scores etc., the criteria used for point assignment (e.g., definitions of point scores) should be provided. For multicentre studies, indicate how methods were standardised.

유효성 또는 안전성 평가 중 표준적이지 않은 것, 즉 널리 사용되고 신뢰성·정확성·관련성(유효한 제제와 유효하지 않은 제제를 구별할 수 있는 능력)이 일반적으로 인정된 것이 아닌 평가가 있다면, 그 신뢰성, 정확성 및 관련성을 문서화하여야 한다. 검토하였으나 채택하지 않은 대안을 기술하는 것이 도움이 될 수 있다.

If any of the efficacy or safety assessments was not standard, i.e., widely used and generally recognised as reliable, accurate, and relevant (able to discriminate between effective and ineffective agents), its reliability, accuracy and relevance should be documented. It may be helpful to describe alternatives considered but rejected.

대리 평가변수(임상적 유익성을 직접 측정하지 않는 실험실 측정, 신체 측정 또는 징후)를 시험 평가변수로 사용하였다면, 이를 정당화하여야 한다(예: 임상 자료, 문헌, 가이드라인 또는 규제당국의 이전 조치를 참조하여).

If a surrogate end point (a laboratory measurement or physical measurement or sign that is not a direct measure of clinical benefit) was used as a study end point, this should be justified e.g., by reference to clinical data, publications, guidelines or previous actions by regulatory authorities.

유효성을 판단하는 데 사용한 일차 측정 항목과 평가변수를 명확히 규정하여야 한다. 핵심 유효성 측정 항목이 자명해 보일 수 있으나, 변수가 여러 개이거나 변수를 반복 측정하는 경우에는 계획서에서 일차 변수를 그 선택 이유와 함께 지정하거나, 유효성을 뒷받침하는 것으로 해석될 유의한 결과의 양상 또는 기타 정보 결합 방법을 지정하여야 한다. 계획서에서 일차 변수를 지정하지 않았다면, 시험 보고서에 이러한 핵심 변수를 어떻게 선택하였는지(예: 문헌, 가이드라인 또는 규제당국의 이전 조치를 참조하여)와 언제 정하였는지(즉, 시험 완료 및 눈가림 해제 전인지 후인지)를 설명하여야 한다. 계획서에 유효성 역치를 정의하였다면 이를 기술하여야 한다.

The primary measurements and endpoints used to determine efficacy should be clearly specified. Although the critical efficacy measurements may seem obvious, when there are multiple variables, or when variables are measured repeatedly, the protocol should identify the primary ones, with an explanation of why they were chosen, or designate the pattern of significant findings or other method of combining information that would be interpreted as supporting efficacy. If the protocol did not identify the primary variables, the study report should explain how these critical variables were selected (e.g., by reference to publications, guidelines or previous actions by regulatory authorities) and when they were identified (i.e., before or after the study was completed and unblinded). If an efficacy threshold was defined in the protocol, this should be described.

측정할 약물 농도와, 약물 투여 시점에 대한 검체 채취 시점 및 기간을 기술하여야 한다. 약물 투여 및 검체 채취와 음식 섭취, 자세의 관계, 그리고 병용 약물/알코올/카페인/니코틴의 가능한 영향도 다루어야 한다. 측정한 생체 검체, 검체 취급 및 사용한 측정 방법을 기술하여야 하며, 방법상의 세부 사항은 공개된 및/또는 내부의 분석법 밸리데이션 문서를 참조한다. 약동학 평가에 다른 요인(예: 가용성 순환 수용체, 신장 또는 간 기능)이 중요하다고 판단되는 경우, 이러한 요인의 측정 시점과 계획도 규정하여야 한다.

Any drug concentrations to be measured, and the sample collection times and periods in relation to the timing of drug administration, should be described. Any relation of drug administration and sampling to ingestion of food, posture and the possible effects of concomitant medication/alcohol/caffeine/nicotine should also be addressed. The biological sample measured the handling of samples and the method of measurement used should be described, referring to published and/or internal assay validation documentation for methodological details. Where other factors are believed important in assessing pharmacokinetics (e.g., soluble circulating receptors, renal or hepatic function), the timing and plans to measure these factors should also be specified.

자료의 품질을 보증하기 위하여 운영한 품질보증 및 품질관리 시스템을 간략히 기술하여야 한다. 사용한 시스템이 없으면 그 사실을 밝혀야 한다. 실험실 간 표준화 방법과 품질보증 절차를 사용하였으면 그 문서를 부록 16.1.10에 제시하여야 한다.

The quality assurance and quality control systems implemented to assure the quality of the data should be described in brief. If none were used, this should be stated. Documentation of inter-laboratory standardisation methods and quality assurance procedures, if used, should be provided under appendix 16.1.10.

표준 용어의 사용과 정확하고 일관되며 완전하고 신뢰할 수 있는 자료의 수집을 보장하기 위하여 시험기관 또는 중앙에서 취한 조치(예: 교육, 의뢰자 직원의 시험책임자 모니터링, 지침서, 자료 검증, 교차 확인, 특정 검사를 위한 중앙 실험실 사용, 심전도 중앙 판독, 자료 점검)를 기술하여야 한다. 시험책임자를 준비시키고 수행을 표준화하기 위하여 시험책임자 회의 또는 기타 조치를 시행하였는지 적어야 한다.

Any steps taken at the investigation site or centrally to ensure the use of standard terminology and the collection of accurate, consistent, complete, and reliable data, such as training sessions, monitoring of investigators by sponsor personnel, instruction manuals, data verification, cross-checking, use of a central laboratory for certain tests, centralised ECG reading, or data audits, should be described. It should be noted whether investigator meetings or other steps were taken to prepare investigators and standardise performance.

의뢰자가 독립적인 내부 또는 외부 점검 절차를 사용하였다면 여기에서 언급하고 부록 16.1.8에 기술하여야 하며, 점검 확인서가 있으면 같은 부록에 제시하여야 한다.

If the sponsor used an independent internal or external auditing procedure, it should be mentioned here and described in appendix 16.1.8; and audit certificates, if available, should be provided in the same appendix.

계획서에 정한 통계 분석과 결과가 나오기 전에 이루어진 변경을 기술하여야 한다. 이 항에서는 실제로 어떤 분석을 사용하였는지가 아니라 어떤 분석, 비교 및 통계 검정을 계획하였는지에 중점을 두어야 한다. 핵심 측정을 두 번 이상 실시하였다면, 시험약/임상시험용의약품과 대조의 비교 근거로 계획한 특정 측정값(예: 시험 전체 기간 동안 여러 측정값의 평균, 특정 시점의 값, 시험 완료자만의 값, 또는 치료 중 마지막 값)을 규정하여야 한다. 마찬가지로, 둘 이상의 분석 방법(예: 기저치 대비 반응 변화, 기울기 분석, 생명표 분석)이 타당할 수 있다면 계획한 방법을 밝혀야 한다. 또한 일차 분석에 공변량 보정을 포함할지 여부를 규정하여야 한다.

The statistical analyses planned in the protocol and any changes made before outcome results were available should be described. In this section emphasis should be on which analyses, comparisons and statistical tests were planned, not on which ones were actually used. If critical measurements were made more than once, the particular measurements (e.g., average of several measurements over the entire study, values at particular times, values only from study completers, or last on-therapy value) planned as the basis for comparison of test drug/investigational product and control should be specified. Similarly, if more than one analytical approach is plausible, e.g., changes from baseline response, slope analysis, life table analysis, the planned approach should be identified. Also, whether the primary analysis is to include adjustment for covariates should be specified.

자료가 있는 환자를 분석에서 제외하는 사유를 사전에 계획하였다면 이를 기술하여야 한다. 결과를 별도로 검토하기로 한 하위군이 있었다면 이를 밝혀야 한다. 반응 분석에 범주형 반응(전반적 척도, 중증도 점수, 일정 크기의 반응)을 사용하기로 하였다면 이를 명확히 정의하여야 한다.

If there were any planned reasons for excluding from analysis patients for whom data are available, these should be described. If there were any subgroups whose results were to be examined separately, these should be identified. If categorical responses (global scales, severity scores, responses of a certain size) were to be used in analysing responses, they should be clearly defined.

시험 결과에 대하여 계획한 모니터링을 기술하여야 한다. 의뢰자의 통제 안이든 밖이든 자료 모니터링 위원회가 있었다면 그 구성과 운영 절차를 기술하고, 시험의 눈가림을 유지하는 절차를 제시하여야 한다. 계획한 중간분석의 빈도와 성격, 시험을 종료하게 될 특정 상황, 그리고 중간분석 때문에 적용할 통계적 보정을 기술하여야 한다.

Planned monitoring of the results of the study should be described. If there was a data monitoring committee, either within or outside the sponsor's control, its composition and operating procedures should be described and procedures to maintain study blinding should be given. The frequency and nature of any planned interim analysis, any specified circumstances in which the study would be terminated and any statistical adjustments to be employed because of interim analyses should be described.

계획한 시험대상자 수와 그 근거(예: 통계적 고려 사항 또는 현실적 제약)를 제시하여야 한다. 시험대상자 수 산출 방법을 그 유도 과정 또는 참고 출처와 함께 제시하여야 한다. 산출에 사용한 추정값을 제시하고, 이를 어떻게 얻었는지 설명하여야 한다. 치료 간 차이를 보이려는 시험의 경우, 시험이 검출하도록 설계된 차이를 규정하여야 한다. 새 치료가 적어도 표준 치료만큼 유효하다는 것을 보이려는 양성 대조 시험의 경우, 시험대상자 수 결정 시 허용할 수 없을 만큼 크다고 간주될 치료 간 차이, 즉 시험이 배제할 수 있도록 설계된 차이를 규정하여야 한다.

The planned sample size and the basis for it, such as statistical considerations or practical limitations, should be provided. Methods for sample size calculation should be given together with their derivations or source of reference. Estimates used in the calculations should be given and explanations provided as to how they were obtained. For a study intended to show a difference between treatments, the difference the study is designed to detect should be specified. For a positive control study intended to show that a new therapy is at least as effective as the standard therapy, the sample size determination should specify the difference between treatments that would be considered unacceptably large and therefore the difference the study is designed to be able to exclude.

시험 시작 후 시행한 시험 수행 또는 계획된 분석의 변경(예: 치료군 삭제, 선정 기준 또는 약물 용량 변경, 시험대상자 수 조정 등)을 기술하여야 한다. 변경이 공식 계획서 변경으로 문서화되었는지와 관계없이, 변경의 시점과 사유, 변경을 결정하는 데 사용한 절차, 변경 책임자 또는 그룹, 변경 당시 이용 가능했던 자료의 성격과 내용(그리고 누가 이용할 수 있었는지)도 기술하여야 한다(인력 변경은 포함하지 않아도 된다). 변경이 시험 해석에 미칠 수 있는 영향을 이 항에서 간략히, 보고서의 다른 적절한 항에서 더 충분히 논의하여야 한다. 보고서의 모든 항에서 계획서에 정한 조건(절차)과 변경 또는 추가 사항을 명확히 구별하여야 한다. 일반적으로 눈가림 해제 전에 이루어진 계획된 분석의 변경은 시험 해석에 미치는 영향이 제한적이다.

Any change in the conduct of the study or planned analyses (e.g., dropping a treatment group, changing the entry criteria or drug dosages, adjusting the sample size etc.) instituted after the start of the study should be described. The time(s) and reason(s) for the change(s), the procedure used to decide on the change(s), the person(s) or group(s) responsible for the change(s) and the nature and content of the data available (and to whom they were available) when the change was made should also be described, whether the change was documented as a formal protocol amendment or not (Personnel changes need not be included). Any possible implications of the change(s) for the interpretation of the study should be discussed briefly in this section and more fully in other appropriate sections of the report. In every section of the report, a clear distinction between conditions (procedures) planned in the protocol and amendments or additions should be made. In general, changes in planned analyses made prior to breaking the blind have limited implications for study interpretation.

따라서 눈가림 해제 및 결과 이용 가능 시점에 대한 변경 시점을 잘 밝혀 두는 것이 특히 중요하다.

It is therefore particularly critical that the timing of changes relative to blind breaking and availability of outcome results be well characterised.

보고서 본문에 그림이나 표를 사용하여 시험에 참여한 모든 환자를 명확히 설명하여야 한다. 무작위배정된 환자 수와 시험의 각 단계(또는 시험의 각 주/월)에 참여하고 완료한 환자 수를 제시하여야 하며, 무작위배정 후 모든 중도 탈락의 사유를 치료별 및 주요 사유(추적 소실, 이상사례, 낮은 순응도 등)별로 묶어 제시하여야 한다. 최종적으로 약물을 사용할 적절한 환자 집단을 명확히 하는 데 도움이 될 수 있다면, 선정을 위해 선별한 환자 수와 선별 과정에서 환자를 제외한 사유의 세부 내역을 제시하는 것도 적절할 수 있다. 흐름도가 도움이 되는 경우가 많다(예시는 이 가이드라인의 부속서 IVa 및 IVb 참조). 약물 투여를 중단하더라도 시험 기간 동안 환자를 추적하는지 여부를 명확히 하여야 한다.

There should be a clear accounting of all patients who entered the study, using figures or tables in the text of the report. The numbers of patients who were randomised, and who entered and completed each phase of the study, (or each week/month of the study) should be provided, as well as the reasons for all post-randomisation discontinuations, grouped by treatment and by major reason (lost to follow-up, adverse event, poor compliance etc.). It may also be relevant to provide the number of patients screened for inclusion and a breakdown of the reasons for excluding patients during screening, if this could help clarify the appropriate patient population for eventual drug use. A flow chart is often helpful (see Annexes IVa and IVb of the guideline for example). Whether patients are followed for the duration of the study, even if drug is discontinued, should be made clear.

부록 16.2.1에는 등록 후 시험에서 중도 탈락한 모든 환자의 목록도 기관 및 치료군별로 나누어 제시하여야 하며, 여기에는 환자 식별번호, 구체적인 중도 탈락 사유, 치료(약물 및 용량), 누적 용량(해당하는 경우), 중도 탈락 전 치료 기간이 포함된다. 중도 탈락 시점에 해당 환자의 눈가림을 해제하였는지 여부를 적어야 한다. 핵심 인구학적 자료(예: 나이, 성별, 인종), 병용 약물, 종료 시점의 주요 반응 변수와 같은 다른 정보를 포함하는 것도 유용할 수 있다. 이러한 목록의 예시는 부속서 V를 참조한다.

In appendix 16.2.1, there should also be a listing of all patients discontinued from the study after enrolment, broken down by centre and treatment group, giving a patient identifier, the specific reason for discontinuation, the treatment (drug and dose), cumulative dose, (where appropriate), and the duration of treatment before discontinuation. Whether or not the blind for the patient was broken at the time of discontinuation should be noted. It may also be useful to include other information, such as critical demographic data (e.g., age, sex, race), concomitant medication, and the major response variable(s) at termination. See Annex V for an example of such a listing.

시험 선정 또는 제외 기준, 임상시험 수행, 환자 관리 또는 환자 평가와 관련된 모든 중요한 위반을 기술하여야 한다.

All important deviations related to study inclusion or exclusion criteria, conduct of the trial, patient management or patient assessment should be described.

본문에서는 계획서 위반을 기관별로 적절히 요약하고 다음과 같은 범주로 나누어야 한다.

In the body of the text, protocol deviations should be appropriately summarised by centre and grouped into different categories, such as:

부록 16.2.2에는 이러한 계획서 위반이 있는 개별 환자를 나열하여야 하며, 다기관 시험은 기관별로 나누어 제시한다.

In appendix 16.2.2, individual patients with these protocol deviations should be listed, broken down by centre for multicentre studies.

각 유효성 분석에 정확히 어떤 환자를 포함하였는지(예: 시험약/임상시험용의약품을 투여받은 모든 환자, 유효성 관찰값이 하나라도 있거나 일정 최소 횟수 이상 있는 모든 환자, 임상시험을 완료한 환자만, 특정 기간 동안 관찰값이 있는 모든 환자, 일정 수준의 순응도를 보인 환자만 등)를 정확히 정의하여야 한다. 시험 계획서에 정의되어 있지 않다면, 분석한 자료군의 포함/제외 기준을 언제(시험 눈가림 해제와 비교하여) 어떻게 정하였는지 명확히 하여야 한다. 일반적으로 신청자가 제안한 일차 분석이 자료가 있는 환자의 축소된 부분집합에 근거하더라도, 유효성을 입증하려는 모든 임상시험에서는 치료 중 자료가 있는 모든 무작위배정된(또는 다른 방식으로 참여한) 환자를 사용한 추가 분석도 있어야 한다.

Exactly which patients were included in each efficacy analysis should be precisely defined, e.g., all patients receiving any test drugs/investigational products, all patients with any efficacy observation or with a certain minimum number of observations, only patients completing the trial, all patients with an observation during a particular time window, only patients with a specified degree of compliance etc. It should be clear, if not defined in the study protocol, when, (relative to study unblinding), and how inclusion/exclusion criteria for the data sets analysed were developed. Generally, even if the applicant's proposed primary analysis is based on a reduced subset of the patients with data, there should also be for any trial intended to establish efficacy an additional analysis using all randomised (or otherwise entered) patients with any on-treatment data.

유효성 분석에서 제외한 모든 환자, 방문 및 관찰값의 표 형식 목록을 부록 16.2.3에 제시하여야 한다(예시는 이 가이드라인의 부속서 VI 참조). 제외 사유도 전체 치료군에 대하여 시간 경과에 따라 분석하여야 한다(예시는 이 가이드라인의 부속서 VII 참조).

There should be a tabular listing of all patients, visits and observations excluded from the efficacy analysis provided in appendix 16.2.3 (see Annex VI of the guideline for an example). The reasons for exclusions should also be analysed for the whole treatment group over time (see Annex VII of the guideline for an example).

환자의 핵심 인구학적 특성 및 기저 특성과 시험 중 발생하여 반응에 영향을 줄 수 있는 기타 요인에 대한 군별 자료를 이 항에 제시하여야 하며, 모든 관련 특성에 대한 치료군 간 비교 가능성을 14.1항의 표나 그래프로 보여 주어야 한다. "자료가 있는 모든 환자" 분석에 포함된 환자 표본의 자료를 먼저 제시하여야 한다. 이어서 "계획서 순응" 분석 또는 기타 분석과 같은 주요 분석에 사용한 다른 군(예: 순응도, 동반 질환/요법 또는 인구학적/기저 특성으로 정의한 군)의 자료를 제시할 수 있다. 이러한 군을 사용하는 경우, 그 보완 관계에 있는 제외군의 자료도 보여 주어야 한다. 다기관 시험에서는 적절한 경우 비교 가능성을 기관별로 평가하고 기관 간에 비교하여야 한다.

Group data for the critical demographic and baseline characteristics of the patients, as well as other factors arising during the study that could affect response, should be presented in this section and comparability of the treatment groups for all relevant characteristics should be displayed by use of tables or graphs in section 14.1. The data for the patient sample included in the "all patients with data" analysis should be given first. This can then be followed by data on other groups used in principal analyses, such as the "per-protocol" analysis or other analyses, e.g., groups defined by compliance, concomitant disease/therapy, or demographic/baseline characteristics. When such groups are used, data for the complementary excluded group should also be shown. In a multicentre study where appropriate, comparability should be assessed by centre, and centres should be compared.

전체 표본과 다른 분석군 간의 관계를 보여 주는 도식을 제시하여야 한다.

A diagram showing the relationship between the entire sample and any other analysis groups should be provided.

핵심 변수는 질병의 구체적인 특성과 계획서에 따라 달라지지만 대개 다음을 포함한다.

The critical variables will depend on the specific nature of the disease and on the protocol but will usually include:

이러한 기저 변수에 대한 군별 자료를 제시하는 표와 그래프에 더하여, 무작위배정된 모든 개별 환자의 관련 인구학적 및 기저 자료(실험실 수치 포함)와 모든 병용 약물을 부록 16.2.4에 환자별 표 형식 목록으로 제시하여야 한다(치료별로, 다기관 시험은 기관별로도 나누어). 일부 규제당국은 모든 기저 자료를 다른 곳에 표 형식 목록으로 제시하도록 요구하겠지만, 시험 보고서의 부록은 가장 관련성 높은 자료, 일반적으로 위에 열거한 변수로만 한정하여야 한다.

In addition to tables and graphs giving group data for these baseline variables, relevant individual patient demographic and baseline data, including laboratory values, and all concomitant medication for all individual patients randomised (broken down by treatment and by centre for multicentre studies) should be presented in by-patient tabular listings in appendix 16.2.4. Although some regulatory authorities will require all baseline data to be presented elsewhere in tabular listings, the appendix to the study report should be limited to only the most relevant data, generally the variables listed above.

시험 중인 치료 요법에 대한 개별 환자의 순응도 측정과 체액 중 약물 농도를 요약하고, 치료군 및 시간 간격별로 분석하여 부록 16.2.5에 표로 정리하여야 한다.

Any measurements of compliance of individual patients with the treatment regimen under study and drug concentrations in body fluids should be summarised, analysed by treatment group and time interval, and tabulated in Appendix 16.2.5.

모든 핵심 유효성 측정 항목(일차 및 이차 평가변수, 연구한 약력학적 평가변수)과 각 환자의 유익성/위해성 평가(사용한 경우)에 대하여 치료군을 비교하여야 한다. 일반적으로 유효성을 입증하려는 시험에서는 계획서에 정한 모든 분석의 결과와 시험 중 자료가 있는 모든 환자를 포함한 분석을 수행하여야 한다. 분석에는 치료 간 차이의 크기(점추정값), 관련 신뢰구간, 그리고 사용한 경우 가설 검정 결과를 보여 주어야 한다.

Treatment groups should be compared for all critical measures of efficacy (primary and secondary end-points; any pharmacodynamic end points studied), as well as benefit/risk assessment(s) in each patient where these are utilised. In general, the results of all analyses contemplated in the protocol and an analysis including all patients with on-study data should be performed in studies intended to establish efficacy. The analysis should show the size (point estimate) of the difference between the treatments, the associated confidence interval, and where utilised, the results of hypothesis testing.

연속형 변수(예: 평균 혈압 또는 우울 척도 점수)에 근거한 분석과 범주형 반응(예: 감염 완치)에 근거한 분석은 동등하게 타당할 수 있으며, 둘 다 계획되었고 이용 가능하다면 통상 둘 다 제시하여야 한다. 범주를 새로 만들었다면(즉, 통계 계획에 없던 범주), 그 근거를 설명하여야 한다. 하나의 변수가 주된 관심 대상이더라도(예: 혈압 시험에서 x주차의 앙와위 혈압), 다른 합리적인 측정값(예: 기립 혈압 및 다른 특정 시점의 혈압)도 적어도 간략히 평가하여야 한다. 또한 가능하면 반응의 시간 경과를 기술하여야 한다. 다기관 시험의 경우, 적절하면 각 기관, 특히 규모가 큰 기관의 결과를 명확히 보여 주기 위하여 핵심 변수에 대한 개별 기관의 자료 제시와 분석을 포함하여야 한다.

Analyses based on continuous variables (e.g., mean blood pressure or depression scale score) and categorical responses (e.g., cure of an infection) can be equally valid; ordinarily both should be presented if both were planned and are available. If categories are newly created, (i.e., not in the statistical plan) the basis for them should be explained. Even if one variable receives primary attention (e.g., in a blood pressure study, supine blood pressure at week x), other reasonable measures (e.g., standing blood pressure and blood pressures at other particular times) should be assessed, at least briefly. In addition, the time course of response should be described, if possible. For a multicentre study, where appropriate, data display and analysis of individual centres should be included for critical variables to give a clear picture of the results at each site, especially the larger sites.

유효성 또는 안전성 결과에 대한 핵심 측정이나 평가를 둘 이상의 주체가 수행하였다면(예: 시험책임자와 전문가 위원회가 모두 환자의 급성 경색 여부에 대한 의견을 낼 수 있음), 평가 간 전반적 차이를 보여 주고 평가가 서로 다른 각 환자를 확인할 수 있게 하여야 한다. 모든 분석에서 사용한 평가가 무엇인지 명확하여야 한다.

If any critical measurements or assessments of efficacy or safety outcomes were made by more than one party (e.g., both the investigator and an expert committee may offer an opinion on whether a patient had an acute infarction), overall differences between the ratings should be shown, and each patient having disparate assessments should be identified. The assessments used should be clear in all analyses.

많은 경우 유효성 평가변수와 안전성 평가변수는 구별하기 어렵다(예: 치명적 질환 시험에서의 사망). 아래에서 다루는 원칙 중 많은 부분을 핵심 안전성 측정 항목에도 적용하여야 한다.

In many cases, efficacy and safety endpoints are difficult to distinguish, (e.g., deaths in a fatal disease study). Many of the principles addressed below should be adopted for critical safety measures as well.

사용한 통계 분석을 임상 및 통계 심사자를 위하여 보고서 본문에 기술하여야 하며, 통계적 방법에 대한 상세 문서(부속서 IX 항 참조)는 부록 16.1.9에 제시한다. 사용한 특정 방법, 인구학적 또는 기저 측정값이나 병용 요법에 대한 보정, 중도 탈락 및 결측 자료의 처리, 다중 비교에 대한 보정, 다기관 시험의 특수 분석, 중간분석에 대한 보정 등 분석의 중요한 특징을 논의하여야 한다. 눈가림 해제 후 이루어진 분석 변경을 밝혀야 한다.

The statistical analysis used should be described for clinical and statistical reviewers in the text of the report, with detailed documentation of statistical methods (see section Annex IX) presented in appendix 16.1.9. Important features of the analysis including the particular methods used, adjustments made for demographic or baseline measurements or concomitant therapy, handling of drop-outs and missing data, adjustments for multiple comparisons, special analyses of multicentre studies, and adjustments for interim analyses, should be discussed. Any changes in the analysis made after blind-breaking should be identified.

일반적인 논의에 더하여 다음의 구체적인 쟁점을 다루어야 한다(해당하지 않는 경우는 제외).

In addition to the general discussion the following specific issues should be addressed (unless not applicable):

인구학적 또는 기저 측정값, 병용 요법, 또는 기타 공변량이나 예후 인자의 선택과 그에 대한 보정을 보고서에 설명하여야 하며, 보정 방법, 분석 결과 및 뒷받침 정보(예: ANCOVA 또는 Cox 회귀 출력 결과)를 통계적 방법의 상세 문서에 포함하여야 한다. 이러한 분석에 사용한 공변량 또는 방법이 계획서에 정한 것과 다르면 그 차이를 설명하여야 하며, 가능하고 관련이 있는 경우 계획된 분석의 결과도 제시하여야 한다. 개별 시험 보고서의 일부는 아니지만, 개별 시험 간 공변량 보정과 예후 인자를 비교하는 것은 임상 유효성 자료 요약에서 유익한 분석이 될 수 있다.

Selection of, and adjustments for, demographic or baseline measurements, concomitant therapy, or any other covariate or prognostic factor should be explained in the report, and methods of adjustment, results of analyses, and supportive information (e.g., ANCOVA or Cox regression output) should be included in the detailed documentation of statistical methods. If the covariates or methods used in these analyses differed from those planned in the protocol, the differences should be explained and where possible and relevant, the results of planned analyses should also be presented. Although not part of the individual study report, comparisons of covariate adjustments and prognostic factors across individual studies may be an informative analysis in a summary of clinical efficacy data.

중도 탈락률에 영향을 줄 수 있는 요인은 여러 가지가 있다. 여기에는 시험 기간, 질병의 특성, 시험약의 유효성과 독성, 그리고 치료와 관련 없는 기타 요인이 포함된다. 시험에서 중도 탈락한 환자를 무시하고 시험을 완료한 환자만을 근거로 결론을 내리면 오해를 불러일으킬 수 있다. 그러나 중도 탈락자가 많으면 분석에 포함하더라도 비뚤림이 생길 수 있으며, 특히 한 치료군에서 조기 중도 탈락이 더 많거나 중도 탈락 사유가 치료 또는 결과와 관련된 경우에 그러하다. 조기 중도 탈락의 영향과 때로는 비뚤림의 방향조차 판단하기 어려울 수 있지만, 가능한 영향을 최대한 충분히 탐색하여야 한다.

There are several factors that may affect dropout rates. These include the duration of the study, the nature of the disease, the efficacy and toxicity of the drug under study, and other factors that are not therapy related. Ignoring the patients who dropped out of the study and drawing conclusions based only on patients who completed the study can be misleading. A large number of dropouts, however, even if included in an analysis, may introduce bias, particularly if there are more early dropouts in one treatment group or the reasons for dropping out are treatment or outcome related. Although the effects of early dropouts, and sometimes even the direction of bias, can be difficult to determine, possible effects should be explored as fully as possible.

여러 시점에서 관찰된 증례를 검토하거나, 중도 탈락이 매우 빈번했다면 대부분의 환자가 아직 관찰 중이고 약물의 효과가 충분히 나타난 시점의 분석에 집중하는 것이 도움이 될 수 있다. 이러한 불완전한 자료군의 평가에 모델링 접근법을 검토하는 것도 도움이 될 수 있다.

It may be helpful to examine the observed cases at various time points or, if dropouts were very frequent, to concentrate on analyses at time points when most of the patients were still under observation and when the full effect of the drug was realised. It may also be helpful to examine modelling approaches to the evaluation of such incomplete data sets.

임상시험 결과는 시험을 완료한 환자 부분집합뿐만 아니라 무작위배정된 전체 환자 집단, 또는 적어도 시험 중 측정값이 있는 모든 환자에 대해서도 평가하여야 한다. 중도 탈락의 영향을 분석할 때에는 여러 요인, 즉 중도 탈락 사유, 중도 탈락까지의 시간, 여러 시점에서 치료군별 중도 탈락자의 비율을 고려하고 치료군 간에 비교하여야 한다.

The results of a clinical trial should be assessed not only for the subset of patients who completed the study, but also for the entire patient population as randomised or at least for all those with any on-study measurements. Several factors need to be considered and compared for the treatment groups in analysing the effects of dropouts: the reasons for the dropouts, the time to dropout, and the proportion of dropouts among treatment groups at various time points.

결측 자료를 다루는 절차(예: 추정 자료 또는 유도 자료의 사용)를 기술하여야 한다. 그러한 추정 또는 유도를 어떻게 하였는지와 어떤 기본 가정을 두었는지를 상세히 설명하여야 한다.

Procedures for dealing with missing data, e.g., use of estimated or derived data, should be described. Detailed explanation should be provided as to how such estimations or derivations were done and what underlying assumptions were made.

임상시험에서 축적되는 자료를 공식적으로든 비공식적으로든 검토하고 분석하는 과정은 비뚤림을 일으키거나 제1종 오류를 증가시킬 수 있다. 따라서 시험 참여자, 의뢰자 직원 또는 자료 모니터링 그룹이 실시한 모든 중간분석은, 공식적이든 비공식적이든, 사전에 계획되었든 임시로 실시되었든, 치료군이 식별되지 않았더라도 모두 상세히 기술하여야 한다. 이러한 분석으로 인한 통계적 보정의 필요성을 다루어야 한다. 이러한 분석에 사용한 운영 지침이나 절차를 기술하여야 한다. 자료 모니터링 그룹의 회의록과 그 회의에서 검토한 자료 보고서, 특히 계획서 변경이나 시험 조기 종료로 이어진 회의의 것은 도움이 될 수 있으며, 부록 16.1.9에 제공하여야 한다.

The process of examining and analysing data accumulating in a clinical trial, either formally or informally, can introduce bias and /or increase type I error. Therefore, all interim analyses, formal or informal, pre-planned or ad hoc, by any study participant, sponsor staff member, or data monitoring group should be described in full, even if the treatment groups were not identified. The need for statistical adjustment because of such analyses should be addressed. Any operating instructions or procedures used for such analyses should be described. The minutes of meetings of any data monitoring group and any data reports reviewed at those meetings, particularly a meeting that led to a change in the protocol or early termination of the study, may be helpful and should be provided in appendix 16.1.9.

눈가림 해제(code-breaking) 없이 실시한 자료 모니터링도, 이러한 모니터링이 제1종 오류를 증가시키지 않는다고 여겨지더라도 기술하여야 한다.

Data monitoring without code-breaking should also be described, even if this kind of monitoring is considered to cause no increase in type I error.

다기관 시험은 공통의 계획서에 따라 여러 기관(예: 의원, 진료소, 병원)이 참여하는 단일 시험으로, 수집된 자료를 (별개 시험의 자료나 결과를 사후에 결합하기로 결정하는 것과 달리) 전체로서 분석하려는 것이다. 그러나 적절한 경우 개별 기관의 결과를 제시하여야 하며, 예를 들어 기관별 환자 수가 그러한 분석이 가치 있을 만큼 충분한 경우에는 치료-기관 간 질적 또는 양적 상호작용의 가능성을 탐색하여야 한다. 기관 간에 극단적이거나 상반된 결과가 있으면 이를 언급하고, 시험 수행, 환자 특성 또는 임상 환경의 차이와 같은 가능성을 고려하여 고찰하여야 한다. 치료 비교에는 반응에 관한 기관 간 차이를 고려한 분석이 포함되어야 한다.

A multicentre study is a single study under a common protocol, involving several centres (e.g., clinics, practices, hospitals) where the data collected are intended to be analysed as a whole (as opposed to a post-hoc decision to combine data or results from separate studies). Individual centre results should be presented, however, where appropriate, e.g., when the centres have sufficient numbers of patients to make such analysis potentially valuable, the possibility of qualitative or quantitative treatment-by-centre interaction should be explored. Any extreme or opposite results among centres should be noted and discussed, considering such possibilities as differences in study conduct, patient characteristics, or clinical settings. Treatment comparison should include analyses that allow for centre differences with respect to response.

적절한 경우, 통합 분석이 주분석이더라도 인구학적 자료, 기저치 자료 및 기저치 이후 자료와 유효성 자료를 기관별로 제시하여야 한다.

If appropriate, demographic, baseline, and post-baseline data, as well as efficacy data, should be presented by centre, even though the combined analysis is the primary one.

수행하는 유의성 검정의 수(비교 횟수)가 늘어날수록 위양성 결과의 수가 증가한다. 일차 평가변수(결과 변수)가 둘 이상이었거나, 특정 평가변수에 대한 분석이 둘 이상이었거나, 치료군이 여러 개였거나, 환자 집단의 하위집단을 검토한 경우, 통계 분석은 이를 인식하고 있음을 반영하여야 하며, 제1종 오류 기준에 사용한 통계적 보정을 설명하거나 보정이 불필요하다고 판단한 이유를 제시하여야 한다.

False positive findings increase in number as the number of significance tests (number of comparisons) performed increases. If there was more than one primary endpoint (outcome variable), more than one analysis of particular endpoint, or if there were multiple treatment groups, or subsets of the patient population being examined, the statistical analysis should reflect awareness of this and either explain the statistical adjustment used for type I error criteria or give reasons why it was considered unnecessary.

순응도 불량, 방문 누락, 부적격 또는 그 밖의 이유로 이용 가능한 자료가 있는 환자를 분석에서 제외하는 것의 영향에 특히 주의를 기울여야 한다. 앞서 언급한 바와 같이, 유효성 입증을 목적으로 하는 모든 시험에서는 신청자가 주분석으로 제안한 분석이 아니더라도 이용 가능한 모든 자료를 사용한 분석을 실시하여야 한다. 일반적으로 분석 대상 환자 집단을 달리 선택하더라도 시험의 주요 결론이 완건함을 입증하는 것이 유리하다. 분석 대상 환자 집단의 선택에 따른 상당한 차이는 명시적으로 고찰하여야 한다.

Particular attention should be devoted to the effects of dropping patients with available data from analyses because of poor compliance, missed visits, ineligibility, or any other reason. As noted above, an analysis using all available data should be carried out for all studies intended to establish efficacy, even if it is not the analysis proposed as the primary analysis by the applicant. In general, it is advantageous to demonstrate robustness of the principal trial conclusions with respect to alternative choices of patient populations for analysis. Any substantial differences resulting from the choice of patient population for analysis should be the subject of explicit discussion.

활성 대조 시험이 시험약/임상시험용 의약품과 활성 대조약/비교약 간의 동등성(즉, 규정된 크기를 초과하는 차이가 없음)을 입증하려는 것이라면, 분석에서는 핵심 평가변수에 대한 두 약제 간 비교의 신뢰구간과, 그 구간이 수용할 수 없다고 판단될 사전 규정된 열등성 정도와 어떤 관계에 있는지를 보여야 한다. (활성 대조 동등성 설계를 사용할 때의 중요한 고려사항은 9.2 참조.)

If an active control study is intended to show equivalence (i.e., lack of a difference greater than a specified size) between the test drug/investigational product and the active control/comparator, the analysis should show the confidence interval for the comparison between the two agents for critical end points and the relation of that interval to the prespecified degree of inferiority that would be considered unacceptable. (See 9.2, for important considerations when using the active control equivalence design.)

시험 규모가 허용하면, 인구학적 특성이나 기저치로 정의되는 중요한 하위집단에서 비정상적으로 크거나 작은 반응이 있는지 검토하고 그 결과를 제시하여야 한다(예: 연령, 성별 또는 인종별, 중증도 또는 예후 집단별, 동일 계열 약물의 이전 치료력별 효과 비교 등). 시험 규모가 너무 작아 이러한 분석을 실시하지 않았다면 그 사실을 기재하여야 한다. 이러한 분석은 달리 뒷받침되지 않는 시험을 "구제"하려는 것이 아니며, 다른 시험에서 검토할 가치가 있는 가설을 제시하거나 표시기재 정보, 환자 선정, 용량 선택 등을 다듬는 데 도움이 될 수 있다. 특정 하위집단에서 효과가 다르다는 사전 가설이 있는 경우, 그 가설과 그에 대한 평가는 계획된 통계 분석의 일부여야 한다.

If the size of the study permits, important demographic or baseline value-defined subgroups should be examined for unusually large or small responses and the results presented, e.g., comparison of effects by age, sex, or race, by severity or prognostic groups, by history of prior treatment with a drug of the same class etc. If these analyses were not carried out because the study was too small it should be noted. These analyses are not intended to "salvage" an otherwise non-supportive study but may suggest hypotheses worth examining in other studies or be helpful in refining labelling information, patient selection, dose selection etc. Where there is a prior hypothesis of a differential effect in a particular subgroup, this hypothesis and its assessment should be part of the planned statistical analysis.

군 자료를 나타내는 표와 그래프 외에, 개별 반응 자료와 그 밖의 관련 시험 정보를 표로 제시하여야 한다. 일부 규제당국은 모든 개별 자료를 보관용 증례기록 표(archival case report tabulations)로 요구할 수 있다. 보고서에 포함하여야 할 내용은 시험마다, 약물 계열마다 다르므로, 신청자는 가능하면 규제당국과 협의한 후 시험 보고서 부록에 무엇을 포함할지 결정하여야 한다. 시험 보고서에는 어떤 자료를 부록으로 포함하는지, 규제당국이 요구하는 경우 보다 방대한 보관용 증례기록 표에 무엇이 있는지, 요청 시 무엇을 제공할 수 있는지를 명시하여야 한다.

In addition to tables and graphs representing group data, individual response data and other relevant study information should be presented in tables. Some regulatory authorities may require all individual data in archival case report tabulations. What needs to be included in the report will vary from study to study and from one drug class to another and the applicant must decide, if possible after consultation with the regulatory authority, what to include in appendix to the study report. The study report should indicate what material is included as an appendix, what is in the more extensive archival case report tabulations, if required by the regulatory authority, and what is available on request.

핵심 유효성 측정 또는 평가(예: 혈액 또는 소변 배양, 폐기능 검사, 협심증 빈도 또는 전반적 평가)를 일정 간격으로 반복하는 대조 시험의 경우, 보고서에 첨부하는 자료 목록에는 각 환자에 대해 환자 식별자, 기저치 측정을 포함한 핵심 측정의 모든 측정값 또는 관찰값과 함께 측정 시점(예: 치료 일수 및 관련이 있으면 하루 중 시각), 그 시점의 약물/용량(유용하면 mg/kg으로 표시), 순응도 측정값, 측정 또는 평가 시점이나 그 무렵의 병용약물을 포함하여야 한다. 반복 평가 외에 시험에 전반적인 반응자 대 비반응자 평가(세균학적 치유 또는 실패)가 포함되었다면 이것도 포함하여야 한다.

For a controlled study in which critical efficacy measurements or assessments (e.g., blood or urine cultures, pulmonary function tests, angina frequency, or global evaluations) are repeated at intervals, the data listings accompanying the report should include, for each patient, a patient identifier, all measured or observed values of critical measurements, including baseline measurements, with notation of the time during the study (e.g., days on therapy and time of day, if relevant) when the measurements were made, the drug/dose at the time (if useful, given as mg/kg), any measurements of compliance, and any concomitant medications at the time of, or close to the time of, measurement or assessment. If, aside from repeated assessments, the study included some overall responder vs non-responder evaluation(s), (bacteriologic cure or failure), it should also be included.

핵심 측정 외에, 표에는 환자가 유효성 평가에 포함되었는지(평가가 둘 이상이면 어느 평가인지)를 기재하고, 수집한 경우 환자 순응도 정보를 제공하며, 증례기록서(CRF)를 포함한 경우 그 위치를 참조로 제시하여야 한다. 연령, 성별, 체중, 치료 대상 질병(시험에 둘 이상이면), 질병 병기 또는 중증도와 같은 핵심 기저 정보도 도움이 된다. 핵심 측정의 기저치는 통상 각 유효성 측정의 0 시점 값으로 포함한다.

In addition to critical measurements, the tabulation should note whether the patient was included in the efficacy evaluation (and which evaluation, if more than one), provide patient compliance information, if collected, and a reference to the location of the case report form, if included. Critical baseline information such as age, sex, weight, disease being treated (if more than one in study), and disease stage or severity, is also helpful. The baseline values for critical measurements would ordinarily be included as zero time values for each efficacy measurement.

기술한 표는 요약표를 뒷받침하는 기본 유효성 자료이므로, 일부 규제당국이 요구하는 보다 방대한 증례기록 표가 아니라 통상 시험 보고서의 부록 16.2.6에 포함하여야 한다. 그러나 이처럼 상세한 표는 검토 목적으로는 다루기 어려울 수 있으므로, 보다 목적에 맞춘 표시 방식도 함께 마련할 것으로 기대한다. 예를 들어 보고된 측정이 많으면, 각 환자의 가장 핵심적인 측정을 정리한 표(예: 특정 방문의 혈압값이 다른 방문보다 더 중요할 수 있다)가 각 환자의 반응을 한 줄 또는 몇 줄로 요약하여 시험에서 각 개인의 결과를 개관하는 데 유용할 것이다.

The tabulation described should usually be included in appendix 16.2.6 of the study report, rather than in the more extensive case report tabulations required by some regulatory authorities, because it represents the basic efficacy data supporting summary tables. Such a thorough tabulation can be unwieldy for review purposes, however, and it is expected that more targeted displays will be developed as well. For example, if there are many measurements reported, tabulations of the most critical measurements for each patient (e.g., the blood pressure value at certain visits might be more important than others) will be useful in providing an overview of each individual's results in a study, with each patient's response summarised on a single line or small number of lines.

환자마다 용량이 달라질 수 있는 경우, 환자가 실제로 투여받은 용량을 제시하고 개별 환자의 용량을 표로 작성하여야 한다. 용량-반응 시험으로 설계되지 않은 시험은 용량-반응 정보를 제공하는 능력이 제한적일 수 있지만, 이용 가능한 자료에서 얻을 수 있는 정보가 있는지 검토하여야 한다. 용량 반응을 검토할 때 용량을 mg/kg 체중 또는 mg/m² 체표면적으로 계산하는 것이 도움이 될 수 있다.

When the dose in each patient can vary, the actual doses received by patients should be shown and individual patient's doses should be tabulated. Although studies not designed as dose-response studies may have limited ability to contribute dose-response information, the available data should be examined for whatever information they can yield. In examining the dose response, it may be helpful to calculate dose as mg/kg body weight or mg/m² body surface.

약물 농도 정보가 있으면 이것도 표로 작성하고(부록 16.2.5), 약동학적 관점에서 분석하며, 가능하면 반응과 관련지어야 한다. 용량-반응 또는 농도-반응을 탐색하는 시험의 설계와 분석에 관한 추가 지침은 ICH 가이드라인 "의약품 허가를 뒷받침하는 용량-반응 정보"에서 찾을 수 있다.

Drug concentration information, if available, should also be tabulated (Appendix 16.2.5), analysed in pharmacokinetic terms and, if possible, related to response. Further guidance on the design and analysis of studies exploring dose-response or concentration response can be found in the ICH Guideline "Dose-Response Information to Support Drug Registration".

반응과 병용요법 간, 그리고 반응과 과거 및/또는 동반 질환 간에 명백한 관계가 있으면 이를 기술하여야 한다.

Any apparent relationship between response and concomitant therapy and between response and past and/or concurrent illness should be described.

개별 환자 자료는 통상 표 형식의 목록으로 표시할 수 있지만, 때로는 그래프 표시와 같은 다른 형식으로 개별 환자 프로파일을 작성하는 것이 도움이 되었다. 예를 들어 이러한 표시는 특정 변수(들)의 시간에 따른 값, 같은 기간의 약물 용량, 특정 사건(예: 이상사례 또는 병용요법 변경)의 발생 시점을 보여줄 수 있다. 군 평균 자료가 주분석인 경우 이러한 "증례 보고 발췌"는 이점이 거의 없을 수 있으나, 개별 반응에 대한 전반적 평가가 분석의 핵심 부분이라면 도움이 될 수 있다.

While individual patient data ordinarily can be displayed in tabular listings, it has on occasion been helpful to construct individual patient profiles in other formats, such as graphic displays. These might, for example, show the value of (a) particular parameter(s) over time, the drug dose over the same period, and the times of particular events (e.g., an adverse event or change in concomitant therapy). Where group mean data represent the principal analyses, this kind of "case report extract" may offer little advantage; it may be helpful, however, if overall evaluation of individual responses is a critical part of the analysis.

일차 및 이차 평가변수, 사전 규정된 통계적 접근법과 대안적 통계적 접근법, 탐색적 분석 결과를 고려하여 유효성에 관한 중요한 결론을 간결하게 기술하여야 한다.

The important conclusions concerning efficacy should be concisely described, considering primary and secondary end points, pre-specified and alternative statistical approaches and results of exploratory analyses.

안전성 관련 자료의 분석은 세 수준에서 고려할 수 있다. 첫째, 노출 정도(용량, 기간, 환자 수)를 검토하여 해당 시험으로부터 안전성을 평가할 수 있는 정도를 판단하여야 한다. 둘째, 보다 흔한 이상사례, 임상검사 수치 변화 등을 식별하고, 합리적인 방식으로 분류하며, 치료군 간에 비교하고, 적절한 경우 시간 의존성, 인구학적 특성과의 관계, 용량 또는 약물 농도와의 관계 등 이상반응/이상사례의 빈도에 영향을 줄 수 있는 요인에 대해 분석하여야 한다. 마지막으로, 중대한 이상사례와 그 밖의 유의한 이상사례를 식별하여야 하며, 이는 통상 약물 관련성 여부와 관계없이 이상사례로 인해 시험을 조기에 중단한 환자나 사망한 환자를 면밀히 검토하여 이루어진다.

Analysis of safety-related data can be considered at three levels. First, the extent of exposure (dose, duration, number of patients) should be examined to determine the degree to which safety can be assessed from the study. Second, the more common adverse events, laboratory test changes etc. should be identified, classified in some reasonable way, compared for treatment groups, and analysed, as appropriate, for factors that may affect the frequency of adverse reactions/events, such as time dependence, relation to demographic characteristics, relation to dose or drug concentration etc. Finally, serious adverse events and other significant adverse events should be identified, usually by close examination of patients who left the study prematurely because of an adverse event, whether or not identified as drug related, or who died.

ICH 가이드라인 "임상 안전성 자료 관리: 신속보고의 정의 및 기준"은 중대한 이상사례를 다음과 같이 정의한다: "중대한 이상사례"(경험) 또는 반응이란 용량과 관계없이 사망을 초래하거나, 생명을 위협하거나, 입원 또는 입원 기간의 연장이 필요하거나, 지속적 또는 중대한 장애/기능 저하를 초래하거나, 선천성 기형/출생 결함을 일으키는 모든 바람직하지 않은 의학적 사건을 말한다.

The ICH Guideline on Clinical Safety Data Management, Definitions and Standards for Expedited Reporting defines serious adverse events as follows: a "serious adverse event" (experience) or reaction is any untoward medical occurrence that at any dose: results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation, results in persistent or significant disability/incapacity, or is a congenital anomaly/birth defect.

이 가이드라인에서 "그 밖의 유의한 이상사례"란 현저한 혈액학적 이상 및 그 밖의 임상검사 이상, 그리고 투약 중단, 감량 또는 상당한 추가 병용요법을 포함한 개입으로 이어진 모든 이상사례를 말한다.

For the purpose of this guideline, "other significant adverse events" are marked haematological and other laboratory abnormalities and any adverse events that led to an intervention, including withdrawal of drug treatment, dose reduction or significant additional concomitant therapy.

다음 항에서는 세 종류의 분석 및 표시를 요구한다.

In the following sections, three kinds of analysis and display are called for:

모든 표와 분석에서 시험약과 대조 치료 모두와 관련된 사건을 표시하여야 한다.

In all tabulations and analyses, events associated with both test drug and control treatment should be displayed.

시험약/임상시험용 의약품(및 활성 대조약과 위약)에 대한 노출 정도는 노출된 환자 수, 노출 기간, 노출된 용량에 따라 특성을 기술하여야 한다.

The extent of exposure to test drugs/investigational products (and to active control and placebo) should be characterised according to the number of patients exposed, the duration of exposure, and the dose to which they were exposed.

치료에 들어가 1회 이상 투여받은 모든 환자가 안전성 분석에 포함된 것으로 가정하며, 그렇지 않은 경우 그 이유를 설명하여야 한다.

It is assumed that all patients entered into treatment who received at least one dose of the treatment are included in the safety analysis; if that is not so, an explanation should be provided.

시험에서의 전반적인 이상사례 경험은 간략한 서술로 기술하고, 다음의 보다 상세한 표와 분석으로 뒷받침하여야 한다. 이러한 표와 분석에서는 시험약과 대조 치료 모두와 관련된 사건을 표시하여야 한다.

The overall adverse event experience in the study should be described in a brief narrative, supported by the following more detailed tabulations and analyses. In these tabulations and analyses, events associated with both the test drug and control treatment should be displayed.

시험 치료 시작 후 발생한 모든 이상사례(기저 질환과 관련되었을 가능성이 있거나 동반 질환을 나타낼 가능성이 있는 사건을 포함하되, 특정 사건을 질병 관련으로 간주하기로 규제당국과 사전에 합의한 경우는 제외)를 요약표(14.3.1항)에 표시하여야 한다. 이 표에는 중대한 이상사례 또는 그 밖의 유의한 이상사례로 판단된 활력징후 변화와 임상검사 변화를 포함하여야 한다.

All adverse events occurring after initiation of study treatments (including events likely to be related to the underlying disease or likely to represent concomitant illness, unless there is a prior agreement with the regulatory authority to consider specified events as disease related) should be displayed in summary tables (section 14.3.1). The tables should include changes in vital signs and any laboratory changes that were considered serious adverse events or other significant adverse events.

대부분의 경우, 이러한 표에서 "치료 후 발현 징후 및 증상"(TESS; 기저치에는 없었던 것과 기저치에 있었더라도 악화된 것)을 식별하는 것도 유용할 것이다.

In most cases, it will also be useful to identify in such tables "treatment emergent signs and symptoms" (TESS; those not seen at baseline and those that worsened even if present at baseline).

표에는 각 이상사례, 각 치료군에서 그 사건이 발생한 환자 수와 발생률을 기재하여야 한다. 치료가 주기적인 경우(예: 암 화학요법) 주기별로 결과를 따로 기재하는 것도 도움이 될 수 있다. 이상사례는 신체 기관계별로 분류하여야 한다. 그런 다음, 정의된 중증도 범주(예: 경증, 중등증, 중증)를 사용하였다면 각 사건을 그 범주로 나눌 수 있다. 표에서는 이상사례를 적어도 약물 사용과 관련 가능성이 있다고 판단된 것과 관련이 없다고 판단된 것으로 나누거나, 그 밖의 인과관계 체계(예: 관련 없음, 또는 관련 가능성 있음, 관련성 높음, 확실히 관련됨)를 사용할 수도 있다. 이러한 인과관계 평가를 사용하더라도, 표에는 약물 관련성 여부와 관계없이 모든 이상사례를 포함하여야 하며, 병발 질환을 나타내는 것으로 생각되는 사건도 포함하여야 한다.

The tables should list each adverse event, the number of patients in each treatment group in whom the event occurred, and the rate of occurrence. When treatments are cyclical, e.g., cancer chemotherapy, it may also be helpful to list results separately for each cycle. Adverse events should be grouped by body system. Each event may then be divided into defined severity categories (e.g., mild, moderate, severe) if these were used. The tables may also divide the adverse events into those considered at least possibly related to drug use and those considered not related, or use some other causality scheme (e.g., unrelated or possibly, probably, or definitely related). Even when such a causality assessment is used, the tables should include all adverse events, whether or not considered drug related, including events thought to represent intercurrent illnesses.

해당 시험 또는 전체 안전성 데이터베이스에 대한 후속 분석은 약물 관련으로 판단되는 이상사례와 그렇지 않은 이상사례를 구별하는 데 도움이 될 수 있다. 이 표의 자료를 분석하고 평가할 수 있도록, 각 이상사례가 발생한 환자를 하나하나 식별하는 것이 중요하다. 이러한 표 형식의 예를 아래에 제시한다.

Subsequent analyses of the study or of the overall safety data base may help to distinguish between adverse events that are, or are not, considered drug related. So that it is possible to analyse and evaluate the data in these tables, it is important to identify each patient having each adverse event. An example of such a tabular presentation is shown below.

*NR = 관련 없음; "관련"은 예를 들어 확실함, 관련성 높음, 관련 가능성 있음으로 세분할 수 있다 **환자 식별번호

*NR = not related; related could be expanded, e.g., as definite, probable, possible **Patient identification number

14.3.1에 제공하는 이러한 완전한 표 외에, 환자 식별번호 없이 비교적 흔한 이상사례(예: 치료군의 1% 이상에서 발생한 것)로 한정하여 치료군과 대조군을 비교하는 추가 요약표를 보고서 본문에 제공하여야 한다.

In addition to these complete tables provided in 14.3.1, an additional summary table comparing treatment and control groups, without the patient identifying numbers limited to relatively common adverse events (e.g., those in at least 1% of the treated group), should be provided in the body of the report.

이상사례를 제시할 때에는 시험책임자가 사용한 원래 용어를 표시하는 것과 함께, 실제 발생률이 가려지지 않도록 관련 사건(즉, 같은 현상을 나타낼 가능성이 있는 사건)을 묶으려고 시도하는 것이 중요하다. 이를 위한 한 가지 방법은 표준 이상반응/이상사례 용어집을 사용하는 것이다.

In presenting adverse events, it is important both to display the original terms used by the investigator and to attempt to group related events (i.e., events that probably represent the same phenomena) so that the true occurrence rate is not obscured. One way to do this is with a standard adverse reaction/events dictionary.

보고서의 12.2.2항에 기술한(그리고 14.3.1항에 수록한) 이상사례 발생률의 기본 표시를 사용하여 치료군과 대조군의 발생률을 비교하여야 한다. 이 분석에서는 사건의 중증도 범주와 인과관계 범주를 합쳐 치료군 간의 보다 단순한 나란한 비교를 하는 것이 도움이 될 수 있다. 또한 이는 통상 통합 안전성 분석에서 가장 잘 이루어지지만, 시험 규모와 설계가 허용하면 약물과 관련된 것으로 보이는 보다 흔한 이상사례에 대해 용량 및 mg/kg 또는 mg/m² 용량, 투여 요법, 치료 기간, 총 용량, 연령·성별·인종 같은 인구학적 특성, 신장 상태 같은 그 밖의 기저 특성, 유효성 결과, 약물 농도와의 관계를 검토하는 것이 유용할 수 있다. 이상사례의 발현 시점과 지속 기간을 검토하는 것도 유용할 수 있다.

The basic display of adverse event rates described in section 12.2.2 (and located in section 14.3.1) of the report, should be used to compare rates in treatment and control groups. For this analysis it may be helpful to combine the event severity categories and the causality categories, leading to a simpler side-by-side comparison of treatment groups. In addition, although this is usually best done in an integrated analysis of safety, if study size and design permit, it may be useful to examine the more common adverse events that seem to be drug related for relationship to dosage and to mg/kg or mg/m² dose, to dose regimen, to duration of treatment, to total dose, to demographic characteristics such as age, sex, race, to other baseline features such as renal status, to efficacy outcomes, and to drug concentration. It may also be useful to examine time of onset and duration of adverse events.

시험 결과나 시험약/임상시험용 의약품의 약리에 따라 다양한 추가 분석이 제안될 수 있다.

A variety of additional analyses may be suggested by the study results or by the pharmacology of the test drug/investigational product.

모든 이상사례를 엄격한 통계적 평가의 대상으로 삼으려는 것은 아니다. 자료의 초기 표시와 검토만으로 인구학적 특성이나 그 밖의 기저 특성과 유의한 관계가 없음이 명백할 수 있다. 시험 규모가 작고 사건 수가 비교적 적다면 분석을 치료군과 대조군의 비교로 한정하는 것으로 충분할 수 있다.

It is not intended that every adverse event be subjected to rigorous statistical evaluation. It may be apparent from initial display and inspection of the data that a significant relation to demographic or other baseline features is not present. If the studies are small and if the number of events is relatively small, it may be sufficient to limit analyses to a comparison of treatment and control.

특정 상황에서는 생명표 분석 또는 이와 유사한 분석이 단순 이상사례 발생률을 보고하는 것보다 더 많은 정보를 줄 수 있다. 치료가 주기적인 경우(예: 암 화학요법) 주기별로 결과를 따로 분석하는 것도 도움이 될 수 있다.

Under certain circumstances, life table or similar analyses may be more informative than reporting of crude adverse event rates. When treatments are cyclical, e.g., cancer chemotherapy, it may also be helpful to analyse results separately for each cycle.

여러 차례 발생한 같은 사건을 포함하여 각 환자의 모든 이상사례를 부록 16.2.7에 기재하되, 선호용어와 시험책임자가 사용한 원래 용어를 모두 제시하여야 한다. 목록은 시험책임자별, 치료군별로 작성하고 다음을 포함하여야 한다.

All adverse events for each patient, including the same event on several occasions should be listed in appendix 16.2.7, giving both preferred term and the original term used by the investigator. The listing should be by investigator and by treatment group and should include:

모든 약어와 코드는 목록의 첫머리에, 가능하면 각 쪽마다 명확히 설명하여야 한다.

Any abbreviations and codes should be clearly explained at the beginning of the listing or, preferably, on each page.

사망, 그 밖의 중대한 이상사례 및 그 밖의 유의한 이상사례는 특별한 주의를 기울일 필요가 있다.

Deaths, other serious adverse events, and other significant adverse events deserve special attention.

다음 사건에 대해 위 12.2.4항에서 요구한 것과 같은 정보를 담은 목록을 제공하여야 한다.

Listings, containing the same information as called for in section 12.2.4 above, should be provided for the following events.

치료 후 추적관찰 기간을 포함하여 시험 기간 중의 모든 사망과, 시험 기간 중에 시작된 과정으로 인한 사망을 14.3.2항에 환자별로 기재하여야 한다.

All deaths during the study, including the post treatment follow-up period, and deaths that resulted from a process that began during the study, should be listed by patient in section 14.3.2.

모든 중대한 이상사례(사망은 제외하되, 사망과 시간적으로 관련되거나 사망에 앞서 발생한 중대한 이상사례는 포함)를 14.3.2항에 기재하여야 한다. 목록에는 중대한 이상사례로 판단된 임상검사 이상, 비정상 활력징후 및 비정상 신체 관찰 소견을 포함하여야 한다.

All serious adverse events (other than death but including the serious adverse events temporally associated with or preceding the deaths) should be listed in section 14.3.2. The listing should include laboratory abnormalities, abnormal vital signs and abnormal physical observations that were considered serious adverse events.

현저한 혈액학적 이상 및 그 밖의 임상검사 이상(중대함의 정의에 해당하는 것은 제외)과, 시험약/임상시험용 의약품 치료 중단, 감량 또는 상당한 추가 병용요법을 포함한 개입으로 이어진 모든 사건(중대한 이상사례로 보고된 것은 제외)을 14.3.2항에 기재하여야 한다.

Marked haematological and other laboratory abnormalities (other than those meeting the definition of serious) and any events that led to an intervention, including withdrawal of test drug/investigational product treatment, dose reduction, or significant additional concomitant therapy, other than those reported as serious adverse events, should be listed in section 14.3.2.

각 사망, 그 밖의 각 중대한 이상사례, 그리고 그 밖의 유의한 이상사례 중 임상적 중요성 때문에 특별한 관심 대상으로 판단된 사례를 기술하는 간략한 서술이 있어야 한다. 이러한 서술은 그 수에 따라 보고서 본문 또는 14.3.3항에 둘 수 있다. 시험약/임상시험용 의약품과 명백히 관련이 없는 사건은 생략하거나 매우 간략하게 기술할 수 있다. 일반적으로 서술에는 다음을 기술하여야 한다.

There should be brief narratives describing each death, each other serious adverse event, and those of the other significant adverse events that are judged to be of special interest because of clinical importance. These narratives can be placed either in the text of the report or in section 14.3.3, depending on their number. Events that were clearly unrelated to the test drug/investigational product may be omitted or described very briefly. In general, the narrative should describe the following:

사건의 성격과 강도, 시험약/임상시험용 의약품 투여와 관련된 시점을 표시한 사건 발생까지의 임상 경과, 관련 임상검사 측정값, 약물 투여 중단 여부와 그 시점, 대응 조치, 부검 소견, 인과관계에 대한 시험책임자의 의견, 적절한 경우 인과관계에 대한 의뢰자의 의견.

the nature and intensity of event, the clinical course leading up to event, with an indication of timing relevant to test drug/investigational product administration; relevant laboratory measurements, whether the drug was stopped, and when; countermeasures; post mortem findings; investigator's opinion on causality, and sponsor's opinion on causality, if appropriate.

또한 다음 정보를 포함하여야 한다.

In addition, the following information should be included:

사망, 그 밖의 중대한 이상사례, 그리고 투약 중단, 감량 또는 병용요법 시행으로 이어진 그 밖의 유의한 이상사례의 의미를 시험약/임상시험용 의약품의 안전성 측면에서 평가하여야 한다. 이러한 사건 중 시험약/임상시험용 의약품의 이전에 예상하지 못한 중요한 이상 효과를 나타내는 것이 있는지에 특히 주의를 기울여야 한다. 특히 중요해 보이는 중대한 이상사례에 대해서는 생명표 분석 또는 이와 유사한 분석을 사용하여 시험약/임상시험용 의약품 투여 기간과의 관계를 보이고 시간에 따른 위험을 평가하는 것이 유용할 수 있다.

The significance of the deaths, other serious adverse events and other significant adverse events leading to withdrawal, dose reduction or institution of concomitant therapy should be assessed with respect to the safety of the test drug/investigational product. Particular attention should be paid to whether any of these events may represent a previously unsuspected important adverse effect of the test drug/investigational product. For serious adverse events that appear of particular importance, it may be useful to use life table or similar analyses to show their relation to time on test drug/investigational product and to assess their risk over time.

규제당국이 요구하는 경우, 모든 안전성 관련 임상검사 결과를 다음과 유사한 표시 방식의 표 형식 목록으로 제공할 수 있어야 하며, 여기서 각 행은 임상검사를 실시한 환자 방문을 나타내고, 환자는 시험책임자별(둘 이상인 경우) 및 치료군별로 묶으며, 열에는 핵심 인구학적 자료, 약물 용량 자료, 임상검사 결과를 포함한다. 모든 검사를 하나의 표에 표시할 수는 없으므로 논리적으로 묶어야 한다(혈액학적 검사, 간 화학검사, 전해질, 요검사 등). 비정상 수치는 밑줄, 괄호 등으로 식별하여야 한다. 이러한 목록은 요구되는 경우 허가/시판 신청의 일부로 제출하여야 하며, 또는 요청 시 제공할 수 있다.

When required by regulatory authorities, the results of all safety-related laboratory tests should be available in tabular listings, using a display similar to the following, where each row represents a patient visit at which a laboratory study was done, with patients grouped by investigator (if more than one) and treatment group, and columns include critical demographic data, drug dose data, and the results of the laboratory tests. As not all tests can be displayed in a single table, they should be grouped logically (haematological tests, liver chemistries, electrolytes, urinalysis etc.). Abnormal values should be identified, e.g., by underlining, bracketing etc. These listings should be submitted as part of the registration/marketing application, when this is required, or may be available on request.

* Vn = 특정 검사의 수치

* Vn = value of a particular test

모든 규제당국에 대해, 위에 기술한 형식을 사용하여 14.3.4항에 모든 비정상 임상검사 수치의 환자별 목록이 있어야 한다. 특별히 관심 있는 임상검사 이상(임상적으로 중요할 가능성이 있는 비정상 임상검사 수치)에 대해서는 비정상 수치 전후의 정상 수치, 관련 임상검사 수치와 같은 추가 자료를 제공하는 것도 유용할 수 있다. 경우에 따라 특정 비정상 수치를 추가 분석에서 제외하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어 일부 검사(예: 요산 또는 전해질)의 반복 확인되지 않은 단발성의 작은 이상이나 일부 검사(예: 아미노전이효소, 알칼리 인산분해효소, BUN 등)의 간헐적인 낮은 수치는 임상적으로 유의하지 않은 것으로 정의하여 제외할 수 있을 것이다.

For all regulatory authorities, there should be a by-patient listing of all abnormal laboratory values in section 14.3.4, using the format described above. For laboratory abnormalities of special interest (abnormal laboratory values of potential clinical importance), it may also be useful to provide additional data, such as normal values before and after the abnormal value, and values of related laboratory tests. In some cases, it may be desirable to exclude certain abnormal values from further analysis. For example, single, non-replicated, small abnormalities of some tests (e.g., uric acid or electrolytes) or occasional low values of some tests (e.g., transaminase, alkaline phosphatase, BUN etc.) can probably be defined as clinically insignificant and excluded.

그러나 이러한 결정은 명확히 설명하여야 하며, 제공하는(또는 요청 시 규제당국에 제공할 수 있는) 전체 수치 목록에서는 모든 비정상 수치를 식별하여야 한다.

Any such decisions should be clearly explained, however, and the complete list of values provided (or available to authorities on request) should identify every abnormal value.

임상검사 수치에 대해 필요한 평가는 관찰된 결과에 따라 부분적으로 결정되어야 하지만, 일반적으로 다음 분석을 제공하여야 한다. 각 분석에서 적절하게, 그리고 시험 규모가 허용하는 범위에서 치료군과 대조군을 비교하여야 한다. 또한 각 분석에 임상검사 정상 범위를 제시하여야 한다.

The necessary evaluation of laboratory values must in part be determined by the results seen, but, in general, the following analyses should be provided. For each analysis, comparison of the treatment and control groups should be carried out, as appropriate, and as compatible with study size. In addition, normal laboratory ranges should be given for each analysis.

시험 기간 중 각 시점(예: 각 방문)에서 각 변수에 대해 군 평균값 또는 중앙값, 수치 범위, 비정상 수치를 보인 환자 수 또는 일정 크기 이상의 비정상 수치(예: 정상 상한의 2배, 정상 상한의 5배; 선택 근거를 설명하여야 한다)를 보인 환자 수를 기술하여야 한다. 그래프를 사용할 수 있다.

For each parameter at each time over the course of the study (e.g., at each visit) the following should be described: the group mean or median values, the range of values, and the number of patients with abnormal values, or with abnormal values that are of a certain size (e.g., twice the upper limit of normal, 5 times the upper limit; choices should be explained). Graphs may be used.

개별 환자의 변화에 대한 분석을 치료군별로 제시하여야 한다. 다음을 포함하여 다양한 접근법을 사용할 수 있다.

An analysis of individual patient changes by treatment group should be given. A variety of approaches may be used, including:

임상적으로 유의한 변화(신청자가 정의)를 고찰하여야 한다. 실험실 이상이 중대한 이상사례로 간주되었고, 특정한 경우에는 기타 유의한 이상사례로 간주된 각 환자에 대한 서술을 12.3.2항 또는 14.3.3항에 제공하여야 한다. 독성 등급 척도(예: WHO, NCI)를 사용하는 경우, 중증으로 등급이 매겨진 변화는 중대성과 관계없이 고찰하여야 한다. 각 변수에 대해 임상적으로 유의한 변화의 분석을 실험실 측정으로 인한 중단의 요약과 함께 제공하여야 한다.

Clinically significant changes (defined by the applicant) should be discussed. A narrative of each patient whose laboratory abnormality was considered a serious adverse event and, in certain cases, considered an other significant adverse event, should be provided under sections 12.3.2 or 14.3.3. When toxicity grading scales are used (e.g., WHO, NCI), changes graded as severe should be discussed regardless of seriousness. An analysis of the clinically significant changes, together with a recapitulation of discontinuations due to laboratory measurements, should be provided for each parameter.

변화의 유의성과 치료와의 관련 가능성을 평가하여야 하며, 예를 들어 용량과의 관계, 약물 농도와의 관계, 투여 지속 중 소실, 투여 중단 시 양성 반응(positive dechallenge), 재투여 시 양성 반응(positive rechallenge), 병용 요법의 특성과 같은 특징을 분석하여 평가한다.

The significance of the changes and likely relation to the treatment should be assessed, e.g., by analysis of such features as relationship to dose, relationship to drug concentration, disappearance on continued therapy, positive dechallenge, positive rechallenge, and the nature of concomitant therapy.

활력 징후, 기타 신체 검사 소견 및 안전성과 관련된 기타 관찰은 실험실 변수와 비슷한 방식으로 분석하고 제시하여야 한다. 약물 효과의 근거가 있으면 용량-반응 또는 약물 농도-반응 관계나 환자 변수(예: 질병, 인구학적 특성, 병용 요법)와의 관계를 확인하고 관찰의 임상적 관련성을 기술하여야 한다. 유효성 변수로 평가되지 않은 변화와 이상사례로 간주된 변화에 특히 주의하여야 한다.

Vital signs, other physical findings, and other observations related to safety should be analysed and presented in a way similar to laboratory variables. If there is evidence of a drug effect, any dose-response or drug concentration-response relationship or relationship to patient variables (e.g., disease, demographics, concomitant therapy) should be identified and the clinical relevance of the observation described. Particular attention should be given to changes not evaluated as efficacy variables and to those considered to be adverse events.

시험약/임상시험용 의약품의 전반적인 안전성 평가를 검토하여야 하며, 용량 변경이나 병용약 필요를 초래한 사례, 중대한 이상사례, 탈락을 초래한 사례 및 사망에 특히 주의하여야 한다. 위험이 증가한 환자 또는 환자군을 확인하여야 하며, 소수로 포함되어 있을 수 있는 잠재적 취약 환자(예: 소아, 임부, 허약한 고령자, 약물 대사 또는 배설에 현저한 이상이 있는 사람 등)에 특히 주의하여야 한다. 안전성 평가가 약물의 가능한 용도에 대해 갖는 의미를 기술하여야 한다.

The overall safety evaluation of the test drug(s)/investigational product(s) should be reviewed, with particular attention to events resulting in changes of dose or need for concomitant medication, serious adverse events, events resulting in withdrawal, and deaths. Any patients or patient groups at increased risk should be identified and particular attention paid to potentially vulnerable patients who may be present in small numbers, e.g., children, pregnant women, frail elderly, people with marked abnormalities of drug metabolism or excretion etc. The implication of the safety evaluation for the possible uses of the drug should be described.

시험의 유효성 및 안전성 결과와 위험과 유익성의 관계를 간략히 요약하고 고찰하여야 하며, 필요에 따라 앞의 표, 그림 및 항을 인용한다. 결과 기술을 단순히 반복하거나 새로운 결과를 도입하여서는 안 된다.

The efficacy and safety results of the study and the relationship of risks and benefit should be briefly summarised and discussed, referring to the tables, figures, and sections above as needed. The presentation should not simply repeat the description of results nor introduce new results.

고찰 및 결론에서는 새로운 또는 예상하지 못한 소견을 명확히 밝히고, 그 유의성에 대해 의견을 제시하며, 관련 측정 간 불일치와 같은 잠재적 문제를 고찰하여야 한다. 결과의 임상적 관련성과 중요성도 기존의 다른 자료에 비추어 고찰하여야 한다. 개별 대상자 또는 위험군에 필요한 특정 유익성이나 특별한 주의사항, 그리고 향후 시험 수행에 대한 시사점을 확인하여야 한다. 또는 이러한 고찰은 전체 자료(통합 요약)를 참조하는 안전성 및 유효성 요약에 맡길 수 있다.

The discussion and conclusions should clearly identify any new or unexpected findings, comment on their significance and discuss any potential problems such as inconsistencies between related measures. The clinical relevance and importance of the results should also be discussed in the light of other existing data. Any specific benefits or special precautions required for individual subjects or at-risk groups and any implications for the conduct of future studies should be identified. Alternatively, such discussions may be reserved for summaries of safety and efficacy referring to the entire dossier (integrated summaries).

그림은 중요한 결과를 시각적으로 요약하거나 표로는 쉽게 이해되지 않는 결과를 명확히 하는 데 사용하여야 한다.

Figures should be used to visually summarise the important results, or to clarify results that are not easily understood from tables.

중요한 인구학적, 유효성 및 안전성 자료는 보고서 본문에 요약 그림 또는 표로 제시하여야 한다. 그러나 크기나 개수 때문에 이들이 거슬리게 되면, 본문과 상호 참조하여 뒷받침하는 또는 추가적인 그림, 표 또는 목록과 함께 여기에 제시하여야 한다.

Important demographic, efficacy and safety data should be presented in summary figures or tables in the text of the report. However, if these become obtrusive because of size or number they should be presented here, cross-referenced to the text, along with supportive, or additional, figures, tables or listings.

핵심 임상시험 결과보고서의 이 항에는 다음 정보를 제시할 수 있다.

The following information may be presented in this section of the core clinical study report:

요약 그림 및 표

Summary figures and tables

요약 그림 및 표

Summary figures and tables

요약 그림 및 표

Summary figures and tables

시험 평가와 관련된 문헌 목록을 제공하여야 한다. 중요한 출판물의 사본은 부록(16.1.11 및 16.1.12)에 첨부하여야 한다. 참고문헌은 1979년 밴쿠버 선언 "생의학 학술지에 투고되는 원고의 통일 요건(Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals)"의 국제적으로 인정된 기준 또는 "Chemical Abstracts"에서 사용하는 체계에 따라 기재하여야 한다.

A list of articles from the literature pertinent to the evaluation of the study should be provided. Copies of important publications should be attached in an appendix (16.1.11 and 16.1.12). References should be given in accordance with the internationally accepted standards of the 1979 Vancouver Declaration on "Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals" or the system used in "Chemical Abstracts".

이 항의 첫머리에는 시험 보고서에 사용할 수 있는 모든 부록의 전체 목록을 두어야 한다. 규제당국이 허용하는 경우, 다음 부록 중 일부는 보고서와 함께 제출할 필요 없이 요청 시에만 제공하면 된다.

This section should be prefaced by a full list of all appendices available for the study report. Where permitted by the regulatory authority, some of the following appendices need not be submitted with the report but need to be provided only on request.

따라서 신청자는 보고서와 함께 제출하는 부록을 명확히 표시하여야 한다.

The applicant should therefore clearly indicate those appendices that are submitted with the report.

참고: 요청 시 부록을 제공할 수 있도록 하려면, 제출 시점까지 부록을 확정하여야 한다.

N.B. In order to have appendices available on request, they should be finalised by the time of filing of the submission.

시험 제목: …… 시험 저자: ……

STUDY TITLE: …… STUDY AUTHOR(S): ……

본인은 이 보고서를 읽었으며, 본인이 아는 한 이 보고서가 시험의 수행과 결과를 정확하게 기술하고 있음을 확인한다.

I have read this report and confirm that to the best of my knowledge it accurately describes the conduct and results of the study

시험책임자 또는 의뢰자의 의학 책임자: ________ 서명: ________ 소속: ________ 일자: ________

INVESTIGATOR: ________ SIGNATURE(S) ________ OR SPONSOR’S RESPONSIBLE MEDICAL OFFICER AFFILIATION: ________ DATE: ________

N=1,724 이중 눈가림 약을 투여받은 환자

N=1,724 PATIENTS RECEIVING DOUBLE-BLIND MEDICATION

N=1,361 시험 완료 환자

N=1,361 PATIENTS COMPLETING STUDY

시험 번호 #(자료 세트 식별) 시험기관:

STUDY # (Data Set Identification) Centre:

시험 번호 #(자료 세트 식별) 시험기관:

STUDY # (Data Set Identification) Centre:

시험 번호 #(자료 세트 식별)

STUDY # (Data Set Identification)

다른 치료군에 대해서도 비슷한 표를 작성하여야 한다.

Similar tables should be prepared for the other treatment groups.

각 일차 유효성 변수에 대해 수행한 통계 분석의 세부 사항을 부록에 제시하여야 한다. 보고하는 세부 사항에는 적어도 다음 정보가 포함되어야 한다.

Details of the statistical analysis performed on each primary efficacy variable should be presented in an appendix. Details reported should include at least the following information:

예를 들어 이표본 t-검정의 문서는 t-통계량 값, 관련 자유도, p-값, 두 표본 크기, 각 표본의 평균과 분산 및 합동 분산 추정값으로 구성되어야 한다. 분산분석 기법으로 분석한 다기관 시험의 문서에는 최소한 시험기관, 치료, 이들의 교호작용, 오차 및 합계 항을 포함한 분산분석표가 포함되어야 한다. 교차 설계의 경우, 문서에는 순서, 순서 내 환자, 각 기간 시작 시 기저치, 휴약기 및 휴약기 길이, 각 기간 중 탈락, 치료, 기간, 치료와 기간의 교호작용, 오차 및 합계에 관한 정보가 포함되어야 한다. 합계를 제외한 각 변동 요인에 대해 표에는 자유도, 제곱합, 평균제곱, 적절한 F-검정, p-값 및 기대 평균제곱이 포함되어야 한다.

For example, the documentation of a two-sample t-test should consist of the value of the t-statistic, the associated degrees of freedom, the p-value, the two sample sizes, mean and variance for each of the samples, and the pooled estimate of variance. The documentation of multi-centre studies analysed by analysis of variance techniques should include, at a minimum, an analysis of variance table with terms for centres, treatments, their interaction, error, and total. For crossover designs, the documentation should include information regarding sequences, patients within sequences, baselines at the start of each period, washouts and length of washouts, dropouts during each period, treatments, periods, treatment by period interaction, error, and total. For each source of variation, aside from the total, the table should contain the degrees of freedom, the sum of squares, the mean square, the appropriate F-test, the p-value, and the expected mean square.

중간 요약 자료는 각 관찰 시점에서 시험기관-치료 조합(또는 순서와 같은 기타 설계 특성)별로 평균하거나 달리 요약한 인구학적 자료와 반응 자료를 보여 주어야 한다.

Intermediate summary data should display the demographic data and response data, averaged or otherwise summarised, for each centre-by-treatment combination (or other design characteristic such as sequence) at each observation time.

각 대조 임상시험의 보고서에는 의뢰자가 통계 분석에 사용한 환자 자료의 자료 목록(표)과 결론 및 주요 소견을 뒷받침하는 표가 있어야 한다. 이러한 자료 목록은 규제당국의 통계 심사에 필요하며, 의뢰자는 이러한 환자 자료 목록을 컴퓨터로 읽을 수 있는 형태로 제공하도록 요청받을 수 있다.

In the report of each controlled clinical study, there should be data listings (tabulations) of patient data utilised by the sponsor for statistical analyses and tables supporting conclusions and major findings. These data listings are necessary for the regulatory authority's statistical review, and the sponsor may be asked to supply these patient data listings in a computer-readable form.