E3 가이드라인의 이행을 돕기 위하여 ICH 전문가들은 일련의 Q&A를 작성하였다.

In order to facilitate the implementation of the E3 Guideline, the ICH Experts have developed a series of Q&As:

제약업계 일부에서는 ICH E3 가이던스 「임상시험 결과보고서의 구조와 내용」(이하 E3)이 요건, 즉 반드시 따라야 하는 서식으로 의도된 것이라는 우려를 제기하였다. CTD에 관한 ICH M4 가이드라인이 E3에 기술된 특정 구조 요소(예: 임상시험 결과보고서(Clinical Study Report, CSR)의 항 제목)를 참조한다는 사실이 이러한 해석에 영향을 주었을 수 있다. E3를 엄격한 서식으로 해석하면 CSR에 중복되고 최적이 아닌 정보가 제시될 수 있다. 이는 E3가 대상으로 설계되지 않은 시험(예: 약동학 시험 또는 보건경제나 삶의 질 결과변수를 다루는 시험)에 E3를 적용할 때 특히 문제가 된다.

Some in the pharmaceutical industry have expressed concern that the ICH E3 Guidance, Structure and Content of Clinical Study Reports (hereafter, E3), is intended as a requirement, i.e., a template that must be followed. The fact that the ICH M4 Guidelines for the CTD refer to specific structural elements described in E3 (e.g., Clinical Study Report [CSR] section headings) may have contributed to this interpretation. Interpretation of E3 as a rigid template can result in presentation of redundant and suboptimal information in CSRs. This is a particular problem when E3 is used for studies for which it was not designed (e.g., pharmacokinetic studies or studies with health economic or quality of life outcomes).

ICH는 E3가 가이드라인이며 필수 서식이 아니라는 점, 그리고 E3의 원래 적용 범위를 벗어나는 시험을 보고할 때에도 E3를 조정하여 쓸 수 있다는 점을 재확인하여 줄 수 있는가?

Can ICH reaffirm that E3 is a Guideline and not a required template and that E3 may be adapted to report studies that fall outside the original scope of E3?

그렇다. ICH E3는 가이드라인이며 엄격한 요건의 집합이나 서식이 아니고, 그 사용에는 유연성이 본래 내재되어 있다. “이 가이드라인은 의뢰자가 완전하고, 모호함이 없으며, 잘 정리되고, 검토하기 쉬운 보고서를 작성하도록 돕기 위한 것이다.” 정보를 더 잘 제시하고 전달하게 하는, 가이드라인에 제시된 구조의 수정과 조정은 권장된다.

Yes. ICH E3 is a Guideline, not a set of rigid requirements or a template, and flexibility is inherent in its use. “The Guideline is intended to assist sponsors in the development of a report that is complete, free from ambiguity, well organized, and easy to review.” Modifications and adaptations to the structure presented in the Guideline that lead to better display and communication of information are encouraged.

E3의 서론(2쪽)은 E3가 요건의 집합이 아니라 가이드라인으로 해석되어야 함을 분명히 밝히고 있다: “각 보고서는 기술된 모든 주제를 (분명히 관련이 없는 경우가 아니면) 고려하여야 하나, 특정 시험에 대하여 다른 방식이 더 논리적이라면 주제의 구체적인 순서와 묶음은 바꿀 수 있다. 부록의 일부 자료는 개별 규제당국의 특정 요건이며 적절히 제출하여야 한다. 이 경우 번호는 그에 맞게 조정하여야 한다.”

The introduction to E3 (page 2) clearly indicates that E3 is to be interpreted as a Guideline, not a set of requirements: “Each report should consider all of the topics described (unless clearly not relevant) although the specific sequence and grouping of topics may be changed if alternatives are more logical for a particular study. Some data in the appendices are specific requirements of individual regulatory authorities and should be submitted as appropriate. The numbering should then be adapted accordingly.”

이러한 유연성을 예시하기 위하여 인구통계학적 기저 정보를 생각해 보자. E3는 이 정보를 유효성 평가에 제시하도록 제안하지만, 이 제시 방식은 여러 가지로 변형할 수 있다. 예를 들어, 유효성 평가군과 안전성 평가군이 상당히 다르다면, 안전성 평가군과 유효성 평가군의 인구통계학적 특성 및 기저 특성을 안전성 항과 유효성 항에 제시하거나, 유효성 및 안전성 결과 항 앞에 새 항을 두어 제시하는 것이 적절할 것이다.

To illustrate this flexibility, consider demographic baseline information. E3 suggests presentation of this information in the efficacy evaluation, but many variations of this presentation are possible. For example, if the efficacy and safety populations differ substantially, it would be appropriate to present demographic and baseline characteristics for the safety and efficacy populations in the safety and efficacy sections or in a new section preceding the efficacy and safety results sections.

특정 유형의 정보나 주제를 E3에서 다루지 않거나 그 위치가 지정되어 있지 않다면, 그 정보나 주제는 가장 관련성이 높은 항에 두어야 한다. 예를 들어, 약동학 결과나 삶의 질 결과는 유효성 및 안전성 결과 항 안에 적절히 식별되는 하위 항으로 두거나, 적절히 식별되는 새 결과 항으로 둘 수 있다.

If particular types of information or topics are not addressed in E3 or if their location is not specified, this information or topic should be placed in the section that is most relevant. For example, pharmacokinetic or quality of life results could be placed in appropriately identified subsections of the efficacy and safety results sections, or they could be placed in new, appropriately identified results sections.

보고서가 해당 시험과 관련된 E3의 모든 측면을 다루지 않는다면(예: 유효성 시험인데 유효성을 제시하지 않는 경우), 이를 분명히 밝히고 그렇게 한 근거를 제시하여야 한다. E3에 제시된 항의 순서를 바꾸거나, 이름을 바꾸거나, (시험 설계상 타당한 경우) 삭제하거나, 새 항을 추가하는 경우에는 근거가 필요하지 않다.

If a report does not address all the aspects of E3 that are relevant for a given study, this should be clearly indicated and the rationale for doing so should be provided, for example, if there is no presentation of efficacy for an efficacy study. A rationale is not necessary if sections presented in E3 are re-ordered, renamed, or deleted (if warranted by the study design) or if new sections are added.

E3는 적절하고 잘 통제된 임상적 유효성 시험의 제출을 위하여 개발되었다는 점에 유의하여야 한다. 그럼에도 기술된 기본 원칙은 임상약리시험이나 공개 안전성 시험과 같은 다른 종류의 시험에도 적용할 수 있으며, 다만 이러한 다른 유형의 시험에는 모든 항이나 자료 제시가 적절하거나 필요하지는 않을 수 있음을 인정한다. 의뢰자는 필요에 따라 가이드라인의 권고를 조정하여 쓰도록(예: 관련 없는 항을 삭제하거나 가이드라인에 언급되지 않은 필요한 항을 추가하는 방식으로) 권장된다.

It should be noted that E3 was developed for submission of adequate and well-controlled clinical effectiveness studies. Nevertheless, the basic principles described can be applied to other kinds of trials, such as clinical pharmacology studies and open-label safety studies, recognizing that not all sections or data presentations may be appropriate or needed for these other types of trials. Sponsors are encouraged to adapt the recommendations in the Guideline as needed (e.g., by deleting sections that are not relevant or adding needed sections that are not mentioned in the Guideline).

ICH E3 가이드라인은 요약(synopsis)에 관하여 제한적인 지침만 제공한다. ICH M4E 가이드라인에는 CSR 요약에 관한 추가 지침이 있으며, 여기에는 단독 문서로서의 용도와 분량이 포함된다. E3는 통상 최대 3쪽 분량을 요구하는 반면, M4E는 보다 복잡하고 중요한 시험에 대하여 이 쪽수 한도를 예컨대 10쪽까지 늘린다. 두 가이드라인을 함께 어떻게 읽어야 하는가?

The ICH E3 Guideline provides limited guidance on the synopsis. In the ICH M4E Guideline, additional guidance on the synopsis of a CSR is given including its use as a stand-alone document and its length. While E3 asks for a usual maximum length of 3 pages, M4E extends this page limit for more complex and important studies, e.g., to 10 pages. How should both Guidelines be read together?

M4E보다 먼저 개발된 ICH E3 가이드라인의 지침은 M4E 가이드라인의 제안과 결합하여 적용하여야 한다. 요약은 국제공통기술문서(Common Technical Document) 안에서 단독 문서로 사용되므로, CSR의 다른 항 없이도 그 자체로 이해되고 해석될 수 있도록 작성하여야 한다. 요약에는 시험 설계에 대한 간략한 기술과 핵심 방법론 정보 외에도 유효성 및 안전성 결과, 그리고 시험 대상 집단, 대상자의 시험 진행 현황(disposition), 중요한 계획서 이탈, 투약 순응도에 관한 자료를 포함한 그 밖의 핵심 정보를 제시하여야 한다. CSR의 다른 항을 상호 참조하는 것은 피하여야 한다. M4E에서 설명하는 바와 같이, 복잡하거나 대규모이고 중요한 시험은 3쪽보다 긴 요약이 필요할 수 있다.

The guidance given in the ICH E3 Guideline, which was developed before M4E, should be combined with the suggestions made in the M4E Guideline. Since the synopsis will be used as a stand-alone document within a Common Technical Document, it should be written so that it can be understood and interpreted on its own, i.e., without the other sections of a CSR. In addition to a brief description of the study design and critical methodological information, the synopsis should provide efficacy and safety results, as well as other critical information including data on the study population, disposition of subjects, important protocol deviations, and treatment compliance. Cross-references to other sections of the CSR should be avoided. As explained in M4E, complex or large and important studies may require a synopsis longer than 3 pages.

M4E에 제시된 10쪽의 예는 절대적인 요건이나 한도는 아니지만, 이를 크게 넘을 필요는 없을 것이다. 요약을 표 형식으로 작성하는 것은 필수가 아니다.

The 10-page example given in M4E is not an absolute requirement or limit but should not need to be exceeded considerably. The use of a tabular format for the synopsis is not mandatory.

ICH E3에 기술된 CSR 부록에는 현재 ICH E6에 따라 임상시험 마스터 파일(Trial Master File, TMF)에서 볼 수 있는 자료가 포함되어 있다. TMF에 있는 문서도 CSR 부록에 포함하여야 하는가?

The CSR appendices described in the ICH E3 include material now available in the Trial Master File (TMF) in accordance with ICH E6. Do documents available in the TMF need to be included in the CSR appendices?

CSR 검토에 필요한 문서는 CSR 부록에 포함하여야 한다. 이러한 문서를 품목허가 신청 시 제출되지 않는 TMF에만 포함하는 것으로는 충분하지 않다. 임상시험계획서(16.1.1), 통계 방법(16.1.9), 시험자 및 시험기관 목록, 증례기록서 견본처럼 시험에 관한 핵심 정보를 제공하는 문서는 시험을 평가하는 심사자에게 항상 필요하므로, TMF에 있더라도 시험 보고서에 포함하여야 한다. 개별 국가나 지역에서 특정 문서를 CSR에 요구할 수 있으며, 이 경우 그 문서를 포함하여야 한다. 예를 들어, ICH-GCP에 따르면 적용 법령이나 규정에서 요구하는 경우 점검 확인서(16.1.8)를 제공하여야 한다. 문서를 포함하여야 하는지 여부가 불확실하면 해당 규제기관과 상의할 수 있다.

Documentation needed to review the CSR should be included in the CSR appendices. It is not sufficient for such documents to be included only in the TMF, which is not submitted in the marketing application. Documents that provide critical information on a study, such as the protocol (16.1.1), statistical methods (16.1.9), list of investigators and study sites and sample case report forms, would always be needed by reviewers assessing a study and should be included in the trial report even if they are in a TMF. Certain documents may be required for the CSR by individual countries or regions, in which case they should be included. For example, according to ICH-GCP, an audit certificate (16.1.8) should be provided when required by applicable law or regulation. If there is any uncertainty about whether documents should be included or not, the appropriate regulatory agency may be consulted.

시험자 이력서, 윤리위원회 승인서, 동의서, 대상자별 배치 번호와 같은 보조 문서는 TMF 또는 임상시험용 의약품 공급 데이터베이스에 있으며, 일반적으로 CSR 부록에 포함하지 않아야 한다. 제출하지 않은 문서를 이후 규제당국이 요청하면 신속히 제공할 것으로 기대된다.

Supportive documents, such as investigator CVs, ethics committee approvals, informed consent forms, and batch numbers per subject are in the TMF or clinical supply database and should generally not be included in the CSR appendices. Any documents not submitted and subsequently requested by the regulatory authority would be expected to be provided promptly.

이 가이드라인은 CTD 및 eCTD와 관련된 ICH M4 가이드라인보다 먼저 나왔으므로, ICH E3 본문이나 부록에 언급되지 않은 자료는 어떻게 포함할 수 있는가? 구체적으로, 약동학, 약력학, 약물유전체학(유전체 표지자), 유전자치료, 줄기세포, 바이오마커, 의료기기, 삶의 질, 분석법 밸리데이션, 자료 모니터링/검토 위원회, 심전도, 기타 안전성 보고서, 영상, 사진/스캔, 맞춤형 치료를 위한 진단검사, 환자보고 결과 같은 주제의 자료를 제출하는 방법에는 어떤 것이 있는가?

How can I include data not mentioned in the ICH E3 text or Appendices since the Guideline pre-dates the ICH M4 Guidelines associated with the CTD and eCTD? Specifically, what are the options for submission of data for topics such as pharmacokinetics, pharmacodynamics, pharmacogenomics (genomic markers), gene therapy, stem cells, biomarkers, devices, quality of life, assay validation, data monitoring/review committees, electrocardiogram, other safety reports, images, pictures/scans, diagnostic tests for individualized therapy, and patient-reported outcomes?

이러한 주제에 대하여 CSR에 새 제목과 새 부록을 만드는 것이 적절하다. 이 가이드라인은 작성 당시 알려진 유효성 및 안전성 변수를 규정하고 이에 초점을 둔다. 그 밖의 주제는 CSR 본문에서 충실히 참조하고 목차에 분명히 표시하여야 한다.

It is appropriate to create new headings in the CSR and new Appendices for these topics. The Guideline provides for and focuses on Efficacy and Safety variables known at the time. Other topics should be well referenced in the CSR body and clearly identified in the Table of Contents.

현재 가능한 제출 방법은 다음과 같다.

Current submission options include:

“유효값 목록”은 변경 요청에 따라 주기적으로 갱신되므로 최신판을 참조하기 바란다.

Please refer to the most recent version of the “valid values list”, as it is periodically updated as changes are requested.

대상자의 사망은 별개의 두 자료 목록에 수록될 수 있다.

A subject’s death could potentially be captured in two separate data listings:

치명적 결과가 있는 사례를 12.3.1.2에 포함하면 사망이 이중으로 집계되거나 잘못 집계될 수 있다는 우려가 있다. 이 문제를 명확히 하여 줄 수 있는가?

There is concern that including events with fatal outcomes in 12.3.1.2 may lead to double or mis-counting of deaths. Can this issue be clarified?

사례가 대상자의 사망으로 종결되었거나 사망과 관련된 경우, ICH E3 가이드라인에 제시된 구조와 정의에 따라 사망이 12.3.1.2항(E3 번호 기준) 기타 중대한 이상사례에 나타날 수 있는 것은 사실이다. 그러나 이로 인하여 사망이 이중으로 집계되거나 잘못 집계되어서는 안 된다. 사망은 12.3.1.2항의 목록에 포함될 수도 있고 포함되지 않을 수도 있지만, 모든 사망은 12.3.1.1항의 목록에 수록되어야 한다. 즉, 치명적 결과가 있는 “기타 중대한 이상사례”로 12.3.1.2항에 보고된 대상자 사망은 모두 12.3.1.1항의 사망에도 수록되어 있어야 한다.

It is true that the structure and definitions provided in the ICH E3 Guideline could result in deaths appearing in Section 12.3.1.2 (as per E3 numbering), Other Serious Adverse Events, if an event terminated with, or was associated with, a subject’s death. However, this should not result in double- or mis-counting of deaths. Although deaths may or may not be included in the listing for Section 12.3.1.2, all deaths should be captured in the listing for Section 12.3.1.1. That is, any subject death reported under Section 12.3.1.2 as an “other serious adverse event” with a fatal outcome would also have been captured under deaths in Section 12.3.1.1.

ICH E3 가이드라인 12.2.2항은 시험 투약 개시 후 발생한 모든 이상사례를 요약표로 제시하여야 한다고 기술한다. E3 12.2.2항의 예시 표(이상사례: 관찰 건수 및 발생률, 대상자 식별번호 포함)는 사실상 목록이며, 시험 보고서 본문에 넣을 만큼 간략한 경우는 드물 것이다. 더욱이 각 이상사례에는 (예시 표에 나타난) 중증도, 관련성, 대상자 식별자 외에 시험자가 처음 기록한 원래 용어(verbatim term)도 포함되어야 한다. 이 모든 정보를 어떻게 요약표 하나에 포함할 수 있는가? 이 표를 수정할 수 있는가?

Section 12.2.2 of the ICH E3 Guideline states that all adverse events occurring after initiation of study treatments should be displayed in summary tables. The example table in Section 12.2.2 of E3 (Adverse Events: Number Observed and Rate, with Subject Identifications) is really a listing that will rarely be brief enough to place in the body of the study report. Moreover, in addition to severity, relatedness, and subject identifiers (shown in the example table), each adverse event is to include the original investigator’s verbatim term. How is it possible to include all of this information in a summary table? Can this table be modified?

임상시험 결과보고서 본문(ICH E3 12.2.2항)에는 비교적 흔한 이상사례, 즉 임상시험용 의약품을 투여받은 대상자 중 일정 비율 이상에서 발생한 이상사례의 요약표를 포함하여야 한다. 이 요약 표는 투약군과 대조군을 비교하며, 대상자 식별번호나 이상사례의 원래 용어는 포함하지 않는다.

The body of the clinical study report (ICH E3 Section 12.2.2) should include a summary table of relatively common adverse events – those occurring in at least a particular percentage of subjects who received the investigational drug. This summary tabulation compares treatment and control groups and does not include subject identifying numbers or verbatim adverse event terms.

참고로, 가이드라인 12.2.2항에 제시된 예시 표는 보고서의 12.2.2항이 아니라 임상시험 결과보고서 본문에 속하지 않는 14.3.1항에 제시하도록 한 것이다.

Of note, the example table provided in Section 12.2.2 of the Guideline is not meant to be presented in Section 12.2.2 of the report, but in Section 14.3.1, which is not part of the text of the clinical study report.

ICH E3 가이드라인은 이상사례 정보의 가능한 모든 제시 방식을 보이려 하지 않았고, 12.2.2항에 둘 요약표의 개요를 제시하고 14.3.1항에 둘 훨씬 더 상세한 제시의 예를 보였을 뿐이다. 그러나 14.3.1항에 제시된 예도 모든 가능성을 보이려는 것이 아니라, 투약군 “X”에 대하여 이상사례가 있는 개별 대상자를 신체 계통, 중증도, 약물 관련성 판단별로 보여 준다. 목록에는 각 사례에 대한 시험자의 원래 용어도 제시하여야 하며, 인구통계학적 정보나 질환별 정보, 용량, 투약 기간 또는 (암 화학요법의 경우) 투약 주기를 보여 주는 데에도 사용할 수 있다.

The ICH E3 Guideline did not attempt to display all possible presentations of adverse event information, but rather outlined the summary table intended for Section 12.2.2 and provided an illustration of the far more detailed display that would be placed in Section 14.3.1. The example provided for Section 14.3.1, however, does not try to illustrate all possibilities, but shows individuals with adverse events by body system, severity, and perceived drug-relatedness, for treatment group “X.” Listings should also display investigator’s verbatim terms for each event and could be used to show demographic or disease-specific information, dosage, duration of treatment, or treatment cycle (for cancer chemotherapy).

이 모든 정보를 하나의 목록에 제시하는 것은 비현실적일 수 있으므로, 이러한 분석은 개별 목록, 예컨대 용량별 또는 관심 있는 다른 하위군별 목록으로 제시할 수 있다. 그러나 이상사례 자료를 하위군별로 제시할 때에는 전체 이상사례의 제시도 포함하여야 한다. 예를 들어, 만성 신장질환 대상자를 위한 약물의 경우 투석을 받는 대상자와 받지 않는 대상자로 나누어 이상사례를 표로 정리할 수 있으나, 모든 대상자의 이상사례를 포함한 표도 포함하여야 한다.

Because it can be impractical to display all of this information in a single listing, such analyses can be presented in individual listings, e.g., by dose or other subgroup of interest. When adverse event data are presented by subgroup, however, a display of overall adverse events should also be included. For example, for a drug for subjects with chronic kidney disease, adverse events could be tabulated separately for subjects receiving or not receiving dialysis, but a table that includes adverse events in all subjects should also be included.

보다 포괄적인 이상사례 정보, 구체적으로 각 이상사례의 대상자 식별자와 원래 용어를 제공하는 목록은 시험 보고서의 14.3.1항과 16.2.7항에 제공하여야 한다. 각 이상사례를 광범위하게 특성화하여야 하는 경우(즉, 목록 항목이 많은 경우)에는 전자적 방식이 필요할 수 있다.

The listings that provide more comprehensive adverse event information, specifically subject identifiers and verbatim terms for each adverse event, should be provided in the study report, in Sections 14.3.1 and 16.2.7. If each adverse event is to be characterized extensively (i.e., many items in the listing), electronic approaches may be needed.

ICH E3 가이드라인 10.2항은 중요한 계획서 이탈에 대한 설명을 요구한다. 그러나 E3 부록 IVa(대상자 시험 진행 현황)의 흐름도는 “계획서 위반”으로 시험에서 중도 탈락한 대상자 수에 관한 자료를 제공하도록 권고한다. “계획서 이탈(protocol deviation)”과 “계획서 위반(protocol violation)” 어느 용어도 ICH가 이전에 정의한 적이 없다. 계획서 이탈, 중요한 계획서 이탈, 계획서 위반은 어떻게 구별되는가? 이 용어들을 명확히 하여 줄 수 있는가? 아울러, 가이드라인은 해당 임상시험에서 무엇이 중요한 계획서 이탈에 해당하는지를 정의하는 데 의뢰자에게 유연성을 허용하는가?

Section 10.2 of the ICH E3 Guideline requests an accounting of important protocol deviations. However, the flowchart in Annex IVa of E3 (Subject Disposition) recommends that data be provided on the number of subjects withdrawn from the study due to “protocol violations.” Neither the term “protocol deviations” nor “protocol violations” has been previously defined by ICH. What is the distinction between a protocol deviation, important protocol deviation, and a protocol violation? Can these terms be clarified? Additionally, does the Guideline allow sponsors’ flexibility in defining what constitutes an important protocol deviation for a trial?

계획서 이탈은 임상시험계획서에 규정된 시험 설계나 절차로부터의 모든 변경, 벗어남 또는 이탈을 말한다.

A protocol deviation is any change, divergence, or departure from the study design or procedures defined in the protocol.

중요한 계획서 이탈은 계획서 이탈 중에서 시험 자료의 완전성, 정확성 및/또는 신뢰성에 유의한 영향을 주거나 대상자의 권리, 안전 또는 복지에 유의한 영향을 줄 수 있는 것을 말한다. 예를 들어, 특정 대상자 집단을 확보하도록 설정된 핵심 선정기준을 위반하여 대상자를 등록하거나 일차 평가변수 해석에 필요한 자료를 수집하지 못하는 경우는 임상시험의 과학적 가치를 훼손할 수 있으므로 중요한 계획서 이탈에 포함될 수 있다.

Important protocol deviations are a subset of protocol deviations that may significantly impact the completeness, accuracy, and/or reliability of the study data or that may significantly affect a subject's rights, safety, or well-being. For example, important protocol deviations may include enrolling subjects in violation of key eligibility criteria designed to ensure a specific subject population or failing to collect data necessary to interpret primary endpoints, as this may compromise the scientific value of the trial.

계획서 위반과 중요한 계획서 이탈은 계획서 요건으로부터의 유의한 이탈을 가리키는 말로 혼용되기도 한다. “위반(violation)”이라는 단어는 규제 맥락에서 다른 의미를 가질 수도 있다. 그러나 ICH E3 가이드라인 부록 IVa 대상자 시험 진행 현황에서 계획서 위반이라는 용어는, 대상자에 의한 것이든 시험자에 의한 것이든 시험 요건으로부터의 변경, 벗어남 또는 이탈로서 대상자가 시험 참여를 중단하게 된 것만을 의미하도록 의도되었다. (그러한 대상자를 시험 분석에 포함하여야 하는지는 별개의 문제이다.)

Protocol violation and important protocol deviation are sometimes used interchangeably to refer to a significant departure from protocol requirements. The word “violation” may also have other meanings in a regulatory context. However, in Annex IVa, Subject Disposition of the ICH E3 Guideline, the term protocol violation was intended to mean only a change, divergence, or departure from the study requirements, whether by the subject or investigator, that resulted in a subject’s withdrawal from study participation. (Whether such subjects should be included in the study analysis is a separate question.)

용어에 관한 혼동을 피하기 위하여, 의뢰자는 아래 예시 흐름도와 같이 부록 IVa의 “계획서 위반(protocol violation)”이라는 표현을 “계획서 이탈(protocol deviation)”로 바꾸도록 권장된다. 제시하는 정보가 위에 제시한 계획서 위반의 정의와 대체로 일치한다면, 의뢰자는 다른 표현을 사용할 수도 있다.

To avoid confusion over terminology, sponsors are encouraged to replace the phrase “protocol violation” in Annex IVa with “protocol deviation”, as shown in the example flowchart below. Sponsors may also choose to use another descriptor, provided that that the information presented is generally consistent with the definition of protocol violation provided above.

E3 가이드라인은 일반적으로 중요한 계획서 이탈로 간주되어 10.2항에 기술하고 부록 16.2.2의 목록에 포함하여야 하는 이탈 유형의 예를 제시한다. 특정 임상시험에서 중요한 계획서 이탈의 정의는 부분적으로 시험 설계, 핵심 절차, 시험 자료, 임상시험계획서에 기술된 대상자 보호 조치, 그리고 시험 자료의 계획된 분석에 따라 정해진다. 가이드라인의 유연성에 따라, 의뢰자는 임상시험의 요건을 고려하여 E3에 제시된 중요한 이탈의 예를 수정하거나 보완할 수 있다. 상당한 추가나 변경은 심사자를 위하여 분명히 기술하여야 한다.

The E3 Guideline provides examples of the types of deviations that are generally considered important protocol deviations and that should be described in Section 10.2 and included in the listing in Appendix 16.2.2. The definition of important protocol deviations for a particular trial is determined in part by study design, the critical procedures, study data, subject protections described in the protocol, and the planned analyses of study data. In keeping with the flexibility of the Guideline, sponsors may amend or add to the examples of important deviations provided in E3 in consideration of a trial’s requirements. Substantial additions or changes should be clearly described for the reviewer.