이 가이드라인에서 제안하는 개발 중 안전성 갱신 보고서(Development Safety Update Report, DSUR)는 ICH 지역 간에 개발 중인 의약품(추가 연구 중인 시판 의약품을 포함한다)에 대한 정기 보고의 공통 기준이 되는 것을 목적으로 한다. 미국과 EU 규제당국은 매년 제출되는 DSUR이 현재 각각 미국 IND 연차보고서(US IND Annual Report)와 EU 연차 안전성 보고서(EU Annual Safety Report)로 충족하고 있는 국가 및 지역 요건을 충족할 것이며, 따라서 이들 기존 보고서를 대체할 수 있다고 본다.¹

The Development Safety Update Report (DSUR) proposed in this guideline is intended to be a common standard for periodic reporting on drugs under development (including marketed drugs that are under further study) among the ICH regions. US and EU regulators consider that the DSUR, submitted annually, would meet national and regional requirements currently met by the US IND Annual Report and the EU Annual Safety Report, respectively, and can therefore take the place of these existing reports.¹

이 가이드라인은 DSUR의 권장 내용과 형식을 정하고, DSUR의 작성 및 제출 시 고려하여야 할 사항의 개요를 제시한다.

This guideline defines the recommended content and format of a DSUR and provides an outline of points to be considered in its preparation and submission.

이 가이드라인에서 사용하는 기술 용어의 정의는 용어집(부록 A)에 수록되어 있으며, 가이드라인에서 용어가 처음 나올 때 별표(*)로 표시한다.

Definitions of the technical terms used in the guideline are included in a glossary (Appendix A); the first mention of a term in the guideline is identified with an asterisk (*).

임상시험용 의약품*²의 임상 개발 중에는 안전성 정보를 정기적으로 분석하는 것이 시험대상자에 대한 위험을 지속적으로 평가하는 데 매우 중요하다.^3,4 또한 규제당국과 그 밖의 이해관계자(예: 윤리위원회)에게 이러한 분석 결과와 임상시험용 의약품의 변화하는 안전성 프로파일을 정기적으로 알리고, 안전성 우려를 해결하기 위하여 제안되었거나 취하고 있는 조치를 알리는 것도 중요하다. 현재 일부 ICH 국가 및 지역의 법령은 이러한 정보를 제공하기 위하여 규제당국에 정기 보고서를 제출하도록 요구하고 있다. 그러나 이들 보고서의 내용, 형식 및 시기에 상당한 차이가 있다는 점은 일관성을 높이고 효율성을 향상시키는 데 공통 기준 보고서가 중요함을 보여 준다.

During the clinical development of an investigational drug,*² periodic analysis of safety information is crucial to the ongoing assessment of risk to trial subjects.^3,4 It is also important to inform regulators and other interested parties (e.g., ethics committees) at regular intervals about the results of such analyses and the evolving safety profile of an investigational drug, and apprise them of actions proposed or being taken to address safety concerns. Currently, laws and regulations of some ICH countries and regions require submission of a periodic report to regulatory authorities to provide this information. However, significant differences in the content, format and timing of these reports highlight the importance of a common standard report in promoting consistency and enhancing efficiency.

일부 국가 및 지역의 법령은 진행 중인 개별 연구의 현황, 제조 변경, 전반적인 개발 현황 및 계획을 기술하는 정기 보고서도 요구한다. 폭넓게 활용될 수 있도록, DSUR에는 안전성 관련 정보에 더하여 이러한 정보도 포함하여야 한다.

Some national and regional laws and regulations also require a periodic report that describes the status of ongoing individual investigations, manufacturing changes, and overall development status and plans. To be broadly useful, the DSUR should also include this information, in addition to safety-related information.

정기 안전성 보고서의 내용, 형식 및 시기를 조화시키면 ICH 3개 지역의 규제당국이 균일하고 품질이 높은 포괄적 보고서를 받도록 하는 데 도움이 될 것이다.

The harmonisation of the content, format, and timing of periodic safety reports will help to ensure that regulators in the three ICH regions receive a uniform, high-quality, comprehensive report.

DSUR의 주된 목적은 시판 여부와 관계없이 연구 중인 의약품과 관련하여 보고기간 동안 수집된 관련 안전성 정보를 다음과 같은 방법으로 포괄적이고 충실하게 연간 검토·평가하여 제시하는 것이다: (1) 보고기간 동안 의뢰자가 얻은 정보가 임상시험용 의약품의 안전성에 관한 기존 지식과 일치하는지 검토한다. (2) 임상시험 대상자 보호에 영향을 미칠 수 있는 새로운 안전성 문제를 기술한다. (3) 확인된 위험 및 잠재적 위험*에 대한 현재의 이해와 관리 현황을 요약한다. (4) 임상 연구/개발 프로그램의 현황과 연구 결과에 대한 최신 정보를 제공한다.

The main objective of a DSUR is to present a comprehensive, thoughtful annual review and evaluation of pertinent safety information collected during the reporting period related to a drug under investigation, whether or not it is marketed, by: (1) examining whether the information obtained by the sponsor during the reporting period is in accord with previous knowledge of the investigational drug’s safety; (2) describing new safety issues that could have an impact on the protection of clinical trial subjects; (3) summarising the current understanding and management of identified and potential risks;* and (4) providing an update on the status of the clinical investigation/development programme and study results.

DSUR은 간결하여야 하며, 의뢰자가 임상시험용 의약품의 변화하는 안전성 프로파일을 적절히 모니터링하고 평가하고 있음을 규제당국에 확인시켜 줄 정보를 제공하여야 한다. 보고기간 동안 발견된 모든 안전성 문제는 DSUR 본문에서 논의하여야 한다. 그러나 DSUR을 중요한 새로운 안전성 정보의 최초 통보 수단이나 새로운 안전성 문제를 검출하는 수단으로 사용하여서는 안 된다.

A DSUR should be concise and provide information to assure regulators that sponsors are adequately monitoring and evaluating the evolving safety profile of the investigational drug. All safety issues discovered during the reporting period should be discussed in the text of the DSUR; however, it should not be used to provide the initial notification of significant new safety information or provide the means by which new safety issues are detected.

DSUR의 주된 초점은 품목허가 여부와 관계없이 연구 중인 의약품 및 생물의약품의 중재적 임상시험*(이하 “임상시험”이라 한다)에서 얻은 자료와 결과이다. 의약품의 임상 개발은 품목허가 후에도 계속되는 경우가 많으므로,⁵ 시판 후 연구에서 얻은 관련 정보도 DSUR에 포함하여야 한다. DSUR은 주로 임상시험용 의약품에 집중하여야 하며, 대조약에 관한 정보는 시험대상자의 안전성과 관련이 있는 경우에만 제공한다.

The main focus of the DSUR is data and findings from interventional clinical trials* (hereafter referred to as “clinical trials”) of drugs and biologicals that are under investigation, whether or not they have a marketing approval. Because clinical development of a drug frequently continues following marketing approval,⁵ relevant information from post-marketing studies should also be included in the DSUR. The DSUR should concentrate primarily on the investigational drug, providing information on comparators only where relevant to the safety of trial subjects.

DSUR은 의뢰자가 검토기간 동안 실시 중이거나 완료한 모든 진행 중인 임상시험 및 그 밖의 연구에서 얻은 안전성 정보를 제공하여야 하며, 여기에는 다음이 포함된다:

The DSUR should provide safety information from all ongoing clinical trials and other studies that the sponsor is conducting or has completed during the review period including:

DSUR에는 임상시험용 의약품의 안전성과 관련된 그 밖의 중요한 결과도 포함하여야 하며, 여기에는 다음에서 얻은 결과가 포함된다:

The DSUR should also include significant other findings pertinent to the safety of the investigational drug, including findings from:

현재 일부 ICH 국가 및 지역은 허가된 의약품의 안전성에 대한 정기 보고와 관련된 국가 및 지역 요건을 충족하기 위하여 정기적 안전성 갱신 보고서(Periodic Safety Update Report, PSUR)의 제출을 인정하고 있다. DSUR의 초점은 임상시험용 의약품에 있지만, DSUR과 PSUR의 내용은 겹칠 수 있으며 어느 정도의 중복이 예상된다. 예를 들어, 시판 경험에서 얻은 정보(PSUR에 보고됨)는 임상 개발과 관련이 있을 수 있으므로 DSUR에도 보고될 수 있다. 시판 의약품을 사용하여 실시한 임상시험에서 얻은 안전성 결과는 DSUR에 포함되지만, 시판 후 안전성과도 관련이 있으므로 PSUR에도 보고된다.

At present, some ICH countries and regions accept submission of a Periodic Safety Update Report (PSUR) to fulfil national and regional requirements for periodic reporting on the safety of approved drugs. Although the focus of the DSUR is on investigational drugs, there can be overlap between the content of the DSUR and PSUR, and some repetition is expected. For example, information from marketing experience (reported in the PSUR) might be relevant to clinical development, and therefore reported in the DSUR. Safety findings from clinical trials conducted using marketed drugs would be included in the DSUR, but would also be pertinent to post-marketing safety and would be reported in the PSUR.

DSUR과 PSUR은 서로 다른 주제에 초점을 두고 보고 주기와 수신처가 다르므로, 둘 다 포괄적이어야 하며 각각 독립적으로 완결되어야 한다.

Both the DSUR and PSUR should be comprehensive and stand alone as they focus on different subject matter and have differing periodicities and recipients.

DSUR은 규제당국에 제출하는 연차보고서로 사용하기 위한 것이다. 국가 또는 지역의 법령이 임상시험용 의약품에 대한 연차 안전성 보고서를 윤리위원회/임상시험심사위원회에 제출하도록 요구하는 경우, DSUR의 요약(Executive Summary)이 적절할 수 있으며, 필요에 따라 중대한 약물이상반응⁷(SAR)의 개별 목록(line listing)을 덧붙인다.

The DSUR is intended to serve as an annual report to regulatory authorities. Where national or regional laws or regulations require submission of an annual safety report on an investigational drug to ethics committees/institutional review boards, the DSUR Executive Summary might be appropriate, supplemented with line listings of serious adverse reactions⁷ (SARs) as warranted.

임상시험용 의약품의 안전성 프로파일을 포괄적으로 분석하고 제시할 수 있도록, 의뢰자는 가능한 한 해당 임상시험용 의약품으로 연구 중인 모든 제형과 함량, 모든 적응증 및 모든 환자군과 관련된 자료를 담은 단일 DSUR을 작성하여야 한다. 이것이 가능하지 않은 경우(예: 의뢰자가 자료를 이용할 수 없는 경우)에는 DSUR의 서론 섹션에 그 사유를 설명하여야 한다.

In order to promote a comprehensive analysis and presentation of the safety profile of the investigational drug, a sponsor should prepare a single DSUR with data pertinent to all dosage forms and strengths, all indications, and all patient populations under study with the investigational drug, wherever feasible. If this is not possible (e.g., when the data are not available to the sponsor), an explanation should be provided in the introduction section of the DSUR.

둘 이상의 의뢰자가 의약품 개발에 관여하는 경우, 특히 공동개발 또는 그 밖의 계약상 합의에 따르는 경우에는 단일 DSUR을 제출할 수 있다(2.4.2항 참조).

If more than one sponsor is involved in drug development, particularly in a co-development or other contractual agreement, a single DSUR can be submitted (see Section 2.4.2).

“개발 국제 생년월일(Development International Birth Date)”*(DIBD)은 DSUR 연간 기간의 시작을 정하는 데 사용한다. 이 날짜는 의뢰자가 전 세계 어느 국가에서든 임상시험 실시를 처음 승인받은 날이다. DSUR 연간 기간의 시작은 DIBD의 월과 일이다.

The “Development International Birth Date”* (DIBD) is used to determine the start of the annual period for the DSUR. This date is the sponsor’s first authorisation to conduct a clinical trial in any country worldwide. The start of the annual period for the DSUR is the month and date of the DIBD.

의뢰자의 첫 임상시험이 공식적인 승인 절차가 없는 국가에서 실시되는 경우, 의뢰자는 첫 임상시험의 개시와 연계된 적절한 날짜를 지정하여야 한다. 한 국가에서 임상시험이 진행 중이고 이후 다른 국가에서 임상시험이 개시되는 경우, 최초의 DIBD를 유지하여 DSUR 작성 시 모든 국가에 사용하여야 한다.

When the sponsor’s first clinical trial is conducted in a country without a formal authorisation process, the sponsor should designate an appropriate date linked to the commencement of the first clinical trial. Where clinical trials are ongoing in one country and are later initiated in another country, the original DIBD should be maintained and used for all countries in preparing the DSUR.

DSUR의 데이터 잠금일은 1년 보고기간의 마지막 날이어야 한다. 행정상 편의를 위하여 의뢰자가 원하는 경우, DSUR의 데이터 잠금일을 DIBD가 속한 달의 전달 마지막 날로 지정할 수 있다.

The data lock point of the DSUR should be the last day of the one-year reporting period. For administrative convenience, if desired by the sponsor, the data lock point of the DSUR can be designated as the last day of the month prior to the month of the DIBD.

전 세계 어느 국가에서든 품목허가 후에도 의약품의 임상 개발이 계속되는 경우, 국가 또는 지역의 법령에서 정하는 바에 따라 PSUR과 DSUR을 모두 제출하여야 한다. 의뢰자가 원하는 경우, DSUR과 PSUR을 일치시킬 수 있도록 PSUR 국제 생년월일(International Birth Date, IBD)을 기준으로 DSUR을 작성할 수 있다. DSUR과 PSUR의 데이터 잠금일을 일치시킬 때, 다음 DSUR이 포괄하는 기간은 1년을 넘지 않아야 한다.

When clinical development of a drug continues following a marketing approval in any country worldwide, both a PSUR and a DSUR should be submitted as specified by national or regional laws or regulations. If desired by the sponsor, a DSUR can be prepared based on the PSUR International Birth Date (IBD) so that the DSUR and the PSUR can be synchronised. In synchronising the data lock points for the DSUR and PSUR, the period covered by the next DSUR should be no longer than one year.

DSUR은 DSUR 데이터 잠금일로부터 60일(역일) 이내에 관련된 모든 규제당국에 제출하여야 한다.

The DSUR should be submitted to all concerned regulatory authorities no later than 60 calendar days after the DSUR data lock point.

DSUR은 국가 또는 지역의 법령에서 정하는 기간 동안 계속 제출하여야 한다.⁸ 개별 국가 또는 지역에서 연차보고서 제출이 더 이상 요구되지 않는 경우, 의뢰자는 최종 DSUR이 해당 국가 또는 지역에서 그 임상시험용 의약품에 대한 마지막 연차보고서임을 밝혀야 한다. 의뢰자는 다른 곳에서 임상시험이 계속되고 있는지 여부도 밝혀야 한다.

DSURs should continue to be submitted for as long as indicated by national or regional laws or regulations.⁸ When submission of an annual report is no longer required in an individual country or region, the sponsor should indicate that the final DSUR serves as the last annual report for the investigational drug in that country or region. The sponsor should also indicate whether or not clinical trials are continuing elsewhere.

임상시험의 의뢰자*는 DSUR의 작성, 내용 및 제출에 대한 책임이 있는 것으로 본다. 의뢰자는 DSUR 작성을 제3자(예: 임상시험수탁기관)에게 위임할 수 있다.

The sponsor* of a clinical trial is considered responsible for the preparation, content and submission of a DSUR. The sponsor can delegate the preparation of the DSUR to a third party (e.g., a contract research organisation).

의뢰자가 특정 섹션에 포함할 정보에 접근할 수 없는 상황(예: 의뢰자-시험책임자*는 제조 문제, 비임상 자료 및 시판 현황에 관한 정보를 갖고 있지 않을 수 있다)에서는 이를 DSUR에 기재하여야 한다.

In situations where the sponsor does not have access to the information to be included in specific sections (e.g., sponsor-investigators* might not have information on manufacturing issues, non-clinical data, and marketing status), this should be stated in the DSUR.

임상시험 또는 의약품 개발 프로그램의 의뢰자가 둘 이상인 경우, 당사자들은 가능하면 단일 DSUR을 작성하도록 조율하여야 한다. 여기에는 의뢰자가 하나 이상의 파트너와 공식적인 공동개발 또는 라이선스 관계에 있는 상황, 또는 개별 임상시험이나 의약품 개발 프로그램이 공공 또는 민간 기관, 사업 파트너 또는 그 밖의 당사자와의 협력을 수반하는 상황이 포함된다. 자료 교환 방법을 명시하고 DSUR 작성 및 제출 책임을 상세히 기술한 서면 합의서를 갖추어야 한다.

When there is more than one sponsor of a clinical trial or drug development programme, the parties should arrange to prepare a single DSUR, if possible. This includes situations where a sponsor is in a formal co-development or licensing relationship with one or more partners, or where individual clinical trials or a drug development programme involve collaboration with public or private institutions, business partners, or other parties. Written agreements should be in place specifying how data will be exchanged and detailing the responsibilities for preparation and submission of the DSUR.

단일 DSUR을 조율할 수 없는 경우, 여러 의뢰자는 동일한 임상시험용 의약품에 대하여 별도의 DSUR을 작성하기로 합의할 수 있다. 이는 서로 다른 당사자가 서로 다른 적응증, 투여경로 또는 제형을 연구하는 경우에 발생할 수 있다. 이 경우 별도 DSUR의 근거를 각 보고서에 제시하여야 한다.

When a single DSUR cannot be arranged, multiple sponsors can agree to prepare separate DSURs for the same investigational drug. This can occur where different indications, routes of administration, or formulations are being investigated by different parties. In this situation, the rationale for separate DSURs should be provided in each report.

병용요법을 포함하는 임상 개발은 복잡할 수 있으므로, 이러한 모든 상황을 다루는 지침을 제공하는 것은 가능하지 않다. 의뢰자는 환자군, 적응증, 제형 등과 함께 임상시험이 실시되는 상황 및 국가 또는 지역의 법령을 고려하여 판단에 근거해 가장 적절한 방안을 선택하여야 한다. 이 결정의 근거를 보고서에 제시하여야 한다.

Given the potential complexities of clinical development involving combination therapies, it is not possible to provide guidance that addresses all such situations. The sponsor should select the most appropriate option based on judgement, taking into account patient population, indication, formulation, etc., as well as the circumstances in which the clinical trials are being conducted and national or regional laws or regulations. The rationale for this decision should be provided in the report.

일반적으로 고정용량 복합제(즉, 둘 이상의 활성 성분을 고정 용량으로 함유하여 단일 제형으로 투여하는 제품)를 포함하는 임상시험에 대해서는 단일 DSUR을 작성하여야 한다. 의뢰자가 고정용량 복합제의 개별 구성 성분으로도 임상시험을 실시하고 있는 경우, 구성 성분마다 별도의 DSUR을 제출하여야 한다. 각 DSUR의 관련 결과는 다른 DSUR의 8.5항에 요약하여야 한다.

In general, a single DSUR should be prepared for clinical trials involving a fixed combination product (i.e., a product consisting of at least two active ingredients in a fixed dose that is administered in a single dosage form). If the sponsor is also conducting clinical trials with individual component(s) of the fixed combination product, separate DSUR(s) should be submitted for each component. Relevant findings from each DSUR should be summarised in Section 8.5 of the other DSUR(s).

다제 요법, 즉 고정되지 않은 의약품 조합을 포함하는 임상시험의 경우, 의뢰자는 다음 중 하나를 작성할 수 있다:

For trials involving multi-drug therapy, i.e., combinations of drugs that are not fixed, the sponsor can prepare either:

다음 표는 다제 요법에 대한 DSUR 작성 전략의 예를 제시한다.

The following table provides examples of strategies for preparation of DSURs for multi-drug therapies.

보고기간 시작 시점에 유효한 임상시험자 자료집(Investigator’s Brochure, IB)은 보고기간 동안 입수한 정보가 임상시험용 의약품의 안전성 프로파일에 관한 기존 지식과 여전히 일치하는지 판단하기 위한 참조 안전성 정보로 사용하여야 한다. DSUR의 7.1항에는 이 목적으로 사용한 IB의 판번호와 일자를 명확히 기재하여야 한다. 국가 또는 지역의 법령에서 IB를 요구하지 않는 경우에는 해당 국가 또는 지역의 제품 표시기재⁹를 참조 안전성 정보로 사용하여야 한다.

The Investigator’s Brochure (IB) in effect at the start of the reporting period should serve as the reference safety information to determine whether the information received during the reporting period remains consistent with previous knowledge of the safety profile of the investigational drug. Section 7.1 of the DSUR should clearly indicate the version number and date of the IB used for this purpose. When an IB is not required by national or regional laws or regulations, the applicable national or regional product label⁹ should serve as the reference safety information.

일반적으로 단일 문서를 참조 안전성 정보로 사용하여야 한다. 그러나 특정 상황(예: 병용 및 단독요법으로 사용되는 임상시험용 의약품에 관한 정보를 제공하는 DSUR)에서는 DSUR을 뒷받침하기 위하여 둘 이상의 참조 문서를 사용하는 것이 적절할 수 있다.

Usually, a single document should serve as the reference safety information. However, in certain circumstances, it might be appropriate to use more than one reference document to support the DSUR (e.g., for a DSUR providing information on an investigational drug used in combination and as monotherapy).

보고기간 동안 IB가 개정되었고 이전에 관련 규제당국에 제출되지 않은 경우, 의뢰자는 현행 IB 사본을 DSUR의 첨부자료로 제공하여야 한다.

If the IB has been revised during the reporting period and not previously submitted to the relevant regulatory authority, the sponsor should provide a copy of the current version of the IB as an attachment to the DSUR.

목차, 섹션 번호 및 각 섹션의 내용을 포함한 DSUR의 권장 형식과 내용은 아래에 개략적으로 제시한다. 정보가 있는 각 제목에 대해서는 그 정보를 간결하게 제시하여야 하며, 정보가 없거나 DSUR 섹션이 해당되지 않는 경우에는 그 사실을 기재하여야 한다.

The recommended format and content of the DSUR, including table of contents, section numbering, and content of each section, is outlined below. For each heading where information is available, the information should be presented concisely; when no information is available or a DSUR section is not applicable, this should be stated.

의뢰자가 DSUR을 eCTD 형식으로 제출하려는 경우, eCTD 구조 내 DSUR의 적절한 위치에 대하여 관련 규제당국과 협의하여야 한다.

If a sponsor intends to submit a DSUR in eCTD format, the sponsor should consult with the relevant regulatory authority regarding the appropriate placement of the DSUR in the eCTD structure.

섹션 번호를 포함한 DSUR의 권장 목차는 다음과 같다:

The recommended table of contents, including section numbering, for the DSUR is provided below:

모든 섹션을 작성하여야 하며, 정보가 없는 경우에는 그 사실을 기재하여야 한다.

All sections should be completed; when no information is available, this should be stated.

DSUR의 표지에는 다음 정보를 포함하여야 한다:

The title page of the DSUR should include the following information:

이 섹션에서는 보고서에 담긴 중요한 정보를 간결하게 요약하여야 한다. 국가 또는 지역의 법령에서 요구하는 경우, 이 섹션은 표지와 함께 윤리위원회 및 그 밖의 이해관계자에게 제출하기에 적합한 “독립” 문서로 사용될 수 있다. 요약에는 다음 정보를 포함하여야 한다:

This section should provide a concise summary of the important information contained in the report. Together with the title page, it can serve as a “stand-alone” document suitable for submission to ethics committees and other stakeholders, if required by national or regional laws or regulations. The following information should be included in the Executive Summary:

이 섹션에는 다음을 포함하여야 한다:

This section should include:

해당되는 경우, 이 섹션에서는 최초 허가일, 적응증, 허가 용량 및 허가된 곳을 포함하여 간략한 서술형 개요를 제공하여야 한다.

This section should provide a brief narrative overview including: date of first approval, indication(s), approved dose(s), and where approved, if applicable.

이 섹션에는 보고기간 동안 의뢰자, 규제당국, 자료모니터링위원회*(DMC) 또는 윤리위원회가 취한 안전성 관련 중요한 조치로서 특정 임상시험의 실시 또는 전체 임상 개발 프로그램*에 영향을 미친 조치에 대한 설명을 포함하여야 한다. 알려진 경우, 각 조치의 사유를 제시하여야 한다. 이전 조치에 대한 관련 갱신 사항(예: 중지 후 임상시험 재개)도 이 섹션에 요약하여야 한다. 임상시험자 자료집의 변경은 “참조 안전성 정보의 변경”에서 별도로 논의하여야 한다. 3.4항을 참조한다.

This section should include a description of significant actions related to safety that have been taken during the reporting period by the sponsor, regulators, data monitoring committees* (DMC) or ethics committees that had an impact on the conduct of a specific clinical trial(s) or on the overall clinical development programme.* The reason(s) for each action should be provided if known. Relevant updates to previous actions should also be summarised in this section (e.g., resumption of a clinical trial after suspension). Changes to the Investigator’s Brochure should be discussed separately in the “Changes to Reference Safety Information”; see Section 3.4.

안전성상의 이유로 취한 중요한 조치의 예는 다음과 같다:

Examples of significant actions taken for safety reasons include:

임상시험용 의약품 관련 조치:

Actions related to investigational drugs:

시판 의약품 관련 조치:

Actions related to marketed drugs:

이 섹션에서는 현재 또는 향후 개발에 특정한 제한을 두는 규제당국의 요청(예: 장기 임상시험 개시 전 장기 동물시험 실시 요청, 평가할 최대 용량의 지정, 소아 시험대상자 대상 임상시험 개시 전 특정 안전성 자료 요청)도 요약하여야 한다. 해당되는 경우 갱신 사항을 포함하여, 규제당국의 이러한 요청에 대한 누적 목록을 제공하여야 한다. 이 목록은 표로, 부록으로 또는 이 섹션에 제공할 수 있다.

This section should also summarise requests from regulatory authority(ies) that place a specific limitation on current or future development (e.g., a request to conduct long-term animal studies before initiating a long-term clinical trial, specification of a maximum dose to be evaluated, a request for specific safety data before initiating trials in paediatric subjects). A cumulative listing of such requests from regulatory authorities should be provided, including any updates if applicable. This can be provided as a table, in an appendix, or in this section.

이 섹션에는 보고기간 내 IB 또는 그 밖의 참조 안전성 정보의 중요한 안전성 관련 변경을 모두 열거하여야 한다. 이러한 변경에는 제외 기준, 금기, 경고, 주의사항, 중대한 약물이상반응, 특별관심 이상사례*, 상호작용 및 비임상시험(예: 발암성 시험)의 중요한 결과에 관한 정보가 포함될 수 있다. 이러한 변경과 관련된 구체적인 정보는 DSUR의 해당 섹션에 제공하여야 한다.

This section should list any significant safety-related changes to the IB or other reference safety information within the reporting period. Such changes might include information relating to exclusion criteria, contraindications, warnings, precautions, serious adverse drug reactions, adverse events of special interest*, interactions, and any important findings from non-clinical studies (e.g., carcinogenicity studies). Specific information relevant to these changes should be provided in the appropriate sections of the DSUR.

이 섹션에서는 보고기간 동안 의뢰자가 진행 중*이거나 완료한* 임상시험의 간략한 개요를 제공하여야 하며, 상세 정보는 부록의 표로 제시한다(이 가이드라인 부록 B의 표 1 예시 참조). 적절한 경우, 적응증, 제형 및 연구 대상 집단별로 별도의 표를 제공할 수 있다. 또한 국가 또는 지역의 법령에서 요구하는 경우, 보고기간 중 임상시험용 의약품의 그 밖의 치료적 사용에 대해서도 유사한 정보를 제공하여야 한다. 표에는 각 임상시험에 대하여 다음 정보를 포함하여야 한다:

This section should provide a brief overview of the clinical trials ongoing* and completed* by the sponsor in the reporting period, with detailed information presented in a table as an appendix (see examples in Appendix B, Table 1 of this guideline). Separate tables can be provided by indication, formulation, and study population, if appropriate. In addition, where required by national or regional laws or regulations, similar information should be provided for other therapeutic use of an investigational drug in the reporting period. The table(s) should include the following information for each clinical trial:

이 가이드라인의 부록 B 표 1에 이러한 표의 열 머리글 예시가 제시되어 있다.

Appendix B, Table 1 of this guideline provides an example of the column headings for such tables.

DSUR의 6.1항과 6.2항은 각각 임상시험과 시판 환경에서의 누적 노출에 관한 정보를 제공하여야 한다.

Sections 6.1 and 6.2 of the DSUR should provide information on cumulative exposure in clinical trials and the marketed setting, respectively.

누적 시험대상자 노출의 추정은 중대한 이상사례(SAE) 누적 요약표와 전반적인 안전성 평가를 이해하는 맥락을 제공하는 데 도움이 될 수 있다. 임상시험 노출 추정의 정확성은 시험대상자 등록 속도, 투여군 배정이 눈가림 상태로 유지되는 진행 중 시험의 수 등 여러 요인 때문에 제한될 수 있다.

An estimation of cumulative subject exposure can help provide context for the cumulative summary tabulations of serious adverse events (SAEs), and the overall assessment of safety. The accuracy of the estimation of clinical trial exposure might be limited because of a number of factors, including the rapidity of subject enrolment and the number of ongoing trials where treatment assignment remains blinded.

최적의 자료 제시 방법은 여러 요인에 따라 달라지며, DSUR의 추정 노출을 작성할 때 다음의 일반 사항을 고려하여야 한다.

The optimal method of data presentation will depend on a number of factors, and the following general points should be considered in the preparation of the estimated exposure for the DSUR:

이 항에는 다음 정보를 표 형식으로 포함하여야 한다(예시는 이 가이드라인의 부록 B 표 2~4 참조).

This section should include the following information, in tabular format (see Appendix B, Tables 2-4 of this guideline for examples):

연령의 구체적 범주 구분은 시험대상자 집단과 적응증에 따라 달라질 수 있다.

The specific categorisation of age might be dependent on the subject population and indication.

이 항에는 또한 위 사항에 근거하여, 시험대상자 노출 추정 방법을 선택한 의뢰자의 근거와 그 방법의 한계에 대한 설명을 포함하여야 한다.

This section should also include an explanation of the sponsor’s rationale for selecting the method to estimate subject exposure, and the limitations of that method, based on the points above.

임상시험용 의약품을 의뢰자가 시판하고 있는 경우, DSUR에는 가장 최근의 정기적 안전성 최신 보고서(PSUR) 또는 그 밖의 적절한 자료원에 제시된 정보에 근거한 시판 환경에서의 누적 환자 노출 추정치를, 추정치 산출에 사용한 방법의 설명과 함께 포함하여야 한다.

If the investigational drug is marketed by the sponsor, the DSUR should include an estimate of the cumulative patient exposure in the marketed setting, based on the information provided in the most recent PSUR or other suitable data source, with an explanation of the method(s) used to determine the estimate.

DSUR의 7.1~7.3항은 다음을 통해 중요한 임상 안전성 정보를 제시하여야 한다.

Sections 7.1-7.3 of the DSUR should present important clinical safety information through:

인과관계 평가는 일반적으로 드문 개별 약물이상반응(ADR)의 평가와 신속보고에 관한 결정에 유용하지만, 발생률의 군간 비교가 가능한 집계 자료의 분석에서는 개별 사례 인과관계 평가의 가치가 낮다. 따라서 DSUR의 요약표에는 임상시험용 의약품과 비교약에 대한 SAR만이 아니라 모든 SAE를 포함하여야 한다.

Although causality assessment is generally useful for the evaluation of individual rare adverse drug reactions (ADRs) and for making decisions regarding expedited reporting, individual case causality assessment has less value in the analysis of aggregate data, where group comparisons of rates are possible. Therefore, the summary tabulations in a DSUR should include all SAEs and not just SARs for the investigational drug and comparators.

개별 목록과 요약표에는 눈가림 및 눈가림 해제 임상시험 자료를 포함하여야 한다. 해당되는 경우, 눈가림 해제 자료는 완료된 시험과 안전성 관련 사유(예: 신속보고)로 눈가림이 해제된 개별 사례에서 나올 수 있다. 의뢰자는 DSUR 작성이라는 특정 목적으로 자료의 눈가림을 해제하여서는 안 된다.

The line listings and tabulations should include blinded and unblinded clinical trial data. Unblinded data might originate from completed trials and individual cases that have been unblinded for safety-related reasons (e.g., expedited reporting), if applicable. Sponsors should not unblind data for the specific purpose of preparing the DSUR.

의뢰자의 재량에 따라, 이해를 높이는 데 유용한 경우 자료의 특정 측면을 보여 주기 위해 그래프를 사용할 수 있다.

At the sponsor’s discretion, graphical displays can be used to illustrate specific aspects of the data when useful to enhance understanding.

이상사례/이상반응 용어의 코딩에 국제의약용어(MedDRA) 용어를 사용하는 경우, 개별 목록과 요약표에는 대표용어(Preferred Term) 수준을 제시하여야 한다.

If the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) terminology is used for coding the adverse event/reaction terms, the Preferred Term level should be presented in the line listings and summary tabulations.

일반적으로 SAE 요약표에는 해당 사례를 중대한 것으로 정의하는 데 사용된 용어만 포함하여야 하며, 중대하지 않은 사례는 포함하지 않아야 한다.

In general, the tabulation(s) of SAEs should include only those terms that were used in defining the case as serious; they should not include non-serious events.

특정 이상사례는 개별 목록과 요약표에서 제외할 수 있으나, 그러한 제외는 보고서에서 설명하여야 한다. 예를 들어, 계획서에서 특별 수집 및 안전성 데이터베이스 입력에서 “면제”로 정의된 이상사례와 유효성 평가변수에 본질적으로 포함되는 이상사례는 제외할 수 있다(예: 전체 원인 사망률이 일차 유효성 평가변수인 울혈성 심부전 치료제 시험에서 보고된 사망, 암 임상시험에서의 질병 진행).

Certain adverse events can be excluded from the line listings and summary tabulations, but such exclusions should be explained in the report. For example, adverse events that have been defined in the protocol as “exempt” from special collection and entry into the safety database, and those that are integral to efficacy endpoints, can be excluded (e.g., deaths reported in a trial of a drug for congestive heart failure where all-cause mortality is the primary efficacy endpoint, disease progression in cancer trials).

DSUR의 이 항에는 사용한 코딩 사전의 판(version)을 명시하여야 한다. 해당되는 경우, 국가 또는 지역 법령이나 규정에서 요구하는 때에는 요약표의 예상 여부 판단을 위한 참조 안전성 정보로 사용한 문서와 그 판도 명시하여야 한다.

This section of the DSUR should specify the version(s) of the coding dictionary used. If applicable, it should also specify the document and version used as Reference Safety Information for determining expectedness for the tabulations, where required by national or regional laws or regulations.

DSUR의 이 항에는 개별 목록에 포함할 사례 보고를 어떻게 선정하였는지 요약하여야 한다. 이 항은 SAR에 근거한 분석이나 결론을 제공하는 용도로 쓰여서는 안 된다. 개별 목록은 부록으로 제공하여야 한다(이 가이드라인의 부록 B 표 5 참조).

This section of the DSUR should summarise how case reports were selected for inclusion in the line listings. This section should not serve to provide analyses or conclusions based on the SARs. The line listings should be provided in an appendix (see Appendix B, Table 5 of this guideline).

개별 목록에는 보고 기간 동안 의뢰자의 임상시험에서 보고된 모든 SAR(눈가림 및 눈가림 해제)에 관한 핵심 정보를 제공하여야 한다. 자료는 시험별로, 이어서 기관계 대분류(SOC)별로 정리하여야 한다.

The line listings should provide key information on all SARs (blinded and unblinded) reported from the sponsor’s clinical trials during the reporting period. The data should be organised by trial and then by System Organ Class (SOC).

가능하면 개별 목록에는 해당 사례에 보고된 SAR 용어의 수와 관계없이 각 시험대상자를 한 번만 포함하여야 한다. 이상반응이 두 가지 이상인 경우 모두 언급하여야 하지만, 해당 사례는 의뢰자가 판단한 가장 중대한 이상반응(징후, 증상 또는 진단) 아래에 기재하여야 한다. 같은 시험대상자가 서로 다른 시기에(예: 임상시험 중 몇 주 간격으로) 서로 다른 SAR을 겪을 수 있다. 이러한 경우 SAR을 별도로 기재할 수 있으며, 한 시험대상자가 개별 목록에 두 번 이상 포함될 수 있다.

Where possible the line listing(s) should include each subject only once regardless of how many SAR terms are reported for the case. If there is more than one reaction, they should all be mentioned but the case should be listed under the most serious adverse reaction (sign, symptom or diagnosis), as judged by the sponsor. It is possible that the same subject could experience different SARs on different occasions (e.g., weeks apart during a clinical trial). Under such circumstances, the SARs can be listed separately, and a single subject can be included in a line listing more than once.

개별 목록에는 다음 정보를 포함하여야 한다.

The following information should be included in the line listings:

이 가이드라인의 부록 B 표 5에 개별 목록의 머리글 예시가 제시되어 있다.

Appendix B, Table 5 of this guideline provides an example of the headings for a line listing.

이 항은 DIBD부터 현재 DSUR의 데이터 잠금일까지 의뢰자의 임상시험에서 보고된 SAE의 누적 요약표를 제공하는 부록을 참조하여야 한다. 의뢰자는 자료의 누락이 있으면 이를 설명하여야 한다(예: 여러 해 동안 시판된 제품이나 기업 합병으로 인수한 제품의 경우 임상시험 자료가 없을 수 있다). 요약표는 임상시험용 의약품과 프로그램에서 사용한 비교군(활성 비교약, 위약, 눈가림으로 인한 투여군 미상)에 대해 SOC별로 정리하여야 한다. 자료는 프로그램 전체에 걸쳐 통합할 수 있다. 또는 유용하고 실현 가능한 경우, SAE 요약표를 계획서, 적응증, 투여 경로 또는 그 밖의 변수별로 제시할 수 있다.

This section should refer to an appendix that provides a cumulative summary tabulation of SAEs reported in the sponsor’s clinical trials, from the DIBD to the data lock point of the current DSUR. The sponsor should explain any omission of data (e.g., clinical trial data might not be available for products marketed for many years or for products acquired through a business merger). The tabulation(s) should be organised by SOC, for the investigational drug, as well as for the comparator arm(s) (active comparators, placebo, and treatment unknown due to blinding) used in the programme. Data can be integrated across the programme. Alternatively, when useful and feasible, tabulations of SAEs can be presented by protocol, indication, route of administration, or other variables.

이 항은 SAE에 근거한 분석이나 결론을 제공하는 용도로 쓰여서는 안 된다. 이 가이드라인의 부록 B 표 6에 예시가 제시되어 있다.

This section should not serve to provide analyses or conclusions based on the SAEs. Appendix B, Table 6 of this guideline provides an example.

이 항의 정보는 적절한 경우 적응증별로 제공할 수 있으며, 해당되는 경우 다음 주제를 다루어야 한다.

The information in this section can be provided by indication, when appropriate, and should address the following topics, when applicable:

DSUR의 이 항에는 보고 기간 중 완료된 임상시험에서 얻은, 새로 나타난 임상적으로 중요한 유효성 및 안전성 결과의 간략한 요약을 제공하여야 한다. 이 정보는 서술 형식이나 개요(synopsis)로 제시할 수 있다.¹² 여기에는 이전에 확인된 안전성 문제를 뒷받침하거나 반박하는 정보와 새로운 안전성 신호*의 근거가 포함될 수 있다.

This section of the DSUR should provide a brief summary of clinically important emerging efficacy and safety findings obtained from clinical trials completed during the reporting period. This information can be presented in narrative format or as a synopsis.¹² It could include information that supports or refutes previously identified safety issues, as well as evidence of new safety signals.*

의뢰자가 진행 중인 임상시험에서 발생한 임상적으로 중요한 정보(예: 중간 안전성 분석을 통해 또는 이상사례가 있는 시험대상자의 눈가림 해제 결과로 알게 된 정보)를 알고 있는 경우, 이 항에서 그 문제를 간략히 요약하여야 한다. 여기에는 이전에 확인된 안전성 문제를 뒷받침하거나 반박하는 정보와 새로운 안전성 신호의 근거가 포함될 수 있다.

If the sponsor is aware of clinically important information that has arisen from ongoing clinical trials (e.g., learned through interim safety analyses or as a result of unblinding of subjects with adverse events), this section should briefly summarise the issue(s). It could include information that supports or refutes previously identified safety issues, as well as evidence of new safety signals.

해당되는 경우, 이 항에는 임상시험용 의약품, 특히 첨단 치료제(예: 유전자치료제, 세포치료제 및 조직공학제제)의 임상시험 시험대상자에 대한 장기 추적조사 정보를 제공하여야 한다. 개발 프로그램이 완료되어 장기 추적조사가 DSUR 자료를 생성하는 유일한 진행 중 활동인 경우, 이 항이 새로운 정보가 제시되는 유일한 절일 수 있다.

Where applicable, this section should provide information from long-term follow-up of subjects from clinical trials of investigational drugs, particularly advanced therapy products (e.g., gene therapy, cell therapy products and tissue engineered products). When the development programme is completed and long-term follow-up is the only ongoing activity generating data for the DSUR, this could be the only section where new information is presented.

DSUR의 이 항에는 의뢰자가 특정 계획서에 따라 ICH E2D에 따른 능동적 수집 보고(solicited reporting)와 함께 실시하는 그 밖의 프로그램(예: 확대 접근 프로그램, 동정적 사용 프로그램, 특정 환자 사용, 단일 환자 IND 및 치료 IND)에서 얻은 임상적으로 중요한 안전성 정보를 포함하여야 한다.

This section of the DSUR should include clinically important safety information from other programmes conducted by the sponsor that follow a specific protocol, with solicited reporting as per ICH E2D (e.g., expanded access programmes, compassionate use programmes, particular patient use, single patient INDs and treatment INDs).

DSUR이 고정 복합제 또는 다제 요법의 구성 성분으로도 개발 중인 임상시험용 의약품에 관한 것인 경우, 이 항에는 병용요법 DSUR의 중요한 안전성 결과를 요약하여야 한다.

If the DSUR is for an investigational drug that is also under development as a component of a fixed combination product or a multi-drug regimen, this section should summarise important safety findings from the combination therapy DSUR.

반대로 이 DSUR이 다제 요법 또는 고정 복합제에 관한 것인 경우, 이 항에는 개별 구성 성분에 대한 시험에서 나온 중요한 안전성 정보를 요약하여야 한다.

Conversely, if this DSUR is for a multi-drug therapy or fixed combination product, this section should summarise important safety information arising from trials on the individual components.

또는 복합제에 특정한 정보를 복합제의 개별 구성 성분 하나 또는 전부에 대한 DSUR의 별도 항에 포함할 수 있다.

Alternatively, the information specific to the combination can be incorporated into a separate section(s) of the DSUR for one or all of the individual components of the combination.

일반 원칙 2.5항에 복합제의 DSUR 작성에 관한 추가 지침이 제시되어 있다.

General Principles, Section 2.5, provides additional guidance on preparation of DSURs for combination products.

이 항에는 보고 기간 동안 의뢰자가 입수한 비중재 연구*(예: 관찰 연구, 역학 연구, 등록체계(registry)* 및 능동적 감시 프로그램)의 관련 안전성 정보를 요약하여야 한다.

This section should summarise relevant safety information from non-interventional studies* that became available to the sponsor during the reporting period (e.g., observational studies, epidemiological studies, registries* and active surveillance programmes).

이 항에는 보고 기간 동안 의뢰자가 입수한 그 밖의 모든 임상시험/연구 자료원의 관련 안전성 정보(예: 무작위배정 임상시험의 통합 분석 또는 메타분석 결과, 공동 개발 파트너가 제공하거나 연구자 주도 임상시험에서 나온 안전성 정보)를 요약하여야 한다.

This section should summarise relevant safety information from any other clinical trial/study sources that became available to the sponsor during the reporting period (e.g., results from pooled analyses or meta-analyses of randomised clinical trials, safety information provided by co-development partners or from investigator-initiated trials).

임상시험용 의약품이 어느 국가에서든 시판 승인을 받은 경우, 이 항에는 시판 경험에서 발생하여 보고 기간 동안 의뢰자가 입수한 핵심 안전성 결과의 간결한 요약을 포함하여야 하며, 특히 그 결과로 제품 표시기재, 임상시험자 자료집, 동의서 문서가 변경되거나 제품의 위험관리계획이 개정된 경우에 그러하다. 여기에는 승인된 사용과 관련된 안전성 결과뿐 아니라 허가 외 사용, 특수 집단(예: 임부)에 대한 투여, 투약 오류, 과량투여 및 남용도 포함된다.

If the investigational drug has been approved for marketing in any country, this section should include a concise summary of key safety findings that have arisen from marketing experience and that became available to the sponsor during the reporting period, particularly if the findings resulted in changes to the product labelling, Investigator’s Brochure, informed consent document or amendments to the product’s risk management plan. This includes not only safety findings relating to approved use but also off-label use, administration to special populations (e.g., pregnant women), medication errors, overdose and abuse.

이 항에는 보고 기간 동안 진행 중이거나 완료된 비임상 생체내 및 시험관내 시험(예: 발암성, 생식 또는 면역독성 시험)의 주요 안전성 결과를 요약하여야 한다. 이러한 결과의 의미는 전반적 안전성 평가(이 가이드라인의 3.18항 참조)에서 논의하여야 한다.

This section should summarise major safety findings from non-clinical in vivo and in vitro studies (e.g., carcinogenicity, reproduction, or immunotoxicity studies) ongoing or completed during the reporting period. Implications of these findings should be discussed in the Overall Safety Assessment (see Section 3.18 of this guideline).

이 항에는 과학 문헌에 발표되었거나 미발표 원고로 입수할 수 있는, 임상시험용 의약품과 관련하여 보고 기간 동안 의뢰자가 알게 된 새롭고 중요한 안전성 결과를 요약하여야 한다. 이 항에는 비임상 및 임상 연구의 정보와, 관련이 있고 해당되는 경우 같은 계열 약물에 관한 정보를 포함하여야 한다. 또한 학술회의에서 발표되어 초록으로 게재된 중요한 새로운 안전성 정보도 요약하여야 하며, 의뢰자는 가능하면 초록 사본을 제공하여야 한다.

This section should summarise new and significant safety findings, either published in the scientific literature or available as unpublished manuscripts, relevant to the investigational drug that the sponsor became aware of during the reporting period. This section should include information from non-clinical and clinical studies and, if relevant and applicable, information on drugs of the same class. It should also summarise significant new safety information presented at a scientific meeting and published as an abstract; the sponsor should provide a copy of the abstract, if possible.

의뢰자는 하나의 임상시험용 의약품에 대해 하나의 DSUR을 작성하여야 한다. 그러나 의뢰자가 하나의 임상시험용 의약품에 대해 여러 DSUR(예: 서로 다른 적응증, 개발 프로그램 또는 제형을 다루는 DSUR)을 작성하는 경우, 이 항에는 다른 DSUR의 중요한 결과가 이 보고서의 다른 곳에 제시되지 않았다면 이를 요약하여야 한다.

A sponsor should prepare a single DSUR for a single investigational drug. However, if a sponsor prepares multiple DSURs for a single investigational drug (e.g., covering different indications, development programmes, or formulations), this section should summarise significant findings from the other DSURs if they are not presented elsewhere within this report.

입수할 수 있는 경우, 의뢰자는 보고 기간 동안 같은 임상시험용 의약품으로 임상시험을 실시하는 다른 의뢰자가 제공한 DSUR의 중요한 결과를 요약하여야 한다.

When available, the sponsor should summarise significant findings from DSURs provided by other sponsors conducting clinical trials with the same investigational drug during the reporting period.

중대하거나 생명을 위협하는 질병의 치료를 목적으로 하는 임상시험용 의약품에서 유효성 결여 또는 기존 치료 대비 유효성 결여를 나타내는 자료(예: 급성 관상동맥 증후군에 대한 새로운 항혈소판제 시험에서의 심혈관 이상사례 과다)는 임상시험 시험대상자에 대한 중요한 위험을 반영할 수 있으므로 이 항에 요약하여야 한다.

Data indicating lack of efficacy, or lack of efficacy relative to established therapy(ies), for investigational drugs intended to treat serious or life-threatening illnesses (e.g., excess cardiovascular adverse events in a trial of a new anti-platelet drug for acute coronary syndromes) could reflect a significant risk to clinical trial subjects and should be summarised in this section.

이 항의 정보는 국가 또는 지역 요구사항을 준수하는 데 사용할 수 있으며, DSUR의 부록으로 제공할 수 있다. 의뢰자는 국가 또는 지역 요구사항을 참조하여 다음 항 중 어느 것을 포함하여야 하는지와 이들 항에서 다루어야 하는 임상시험의 범위를 결정하여야 한다. 예는 다음과 같다.

The information in this section can be used to comply with national or regional requirements and can be provided in appendices to the DSUR. Sponsors should refer to national or regional requirements to determine which of the following sections should be included, as well as the scope of clinical trials that should be covered by these sections. Examples include:

이 항에는 데이터 잠금일 이후 DSUR 작성 중에 발생한 잠재적으로 중요한 안전성 결과에 관한 정보를 요약하여야 한다. 예로는 임상적으로 중요한 새로운 사례 보고, 중요한 추적 자료, 임상적으로 관련된 독성학적 결과, 의뢰자·자료모니터링위원회(DMC) 또는 규제당국이 안전성 사유로 취한 모든 조치가 있다. 전반적 안전성 평가(3.18항 참조)에서도 이러한 새로운 자료를 고려하여야 한다.

This section should summarise information on potentially important safety findings that arise after the data lock point but while the DSUR is in preparation. Examples include clinically significant new case reports, important follow-up data, clinically relevant toxicological findings and any action that the sponsor, a DMC, or a regulatory authority has taken for safety reasons. The Overall Safety Assessment (see Section 3.18) should also take these new data into account.

전반적 안전성 평가는 보고 기간 동안 얻은 모든 새로운 관련 임상, 비임상 및 역학 정보를 임상시험용 의약품에 관한 기존 지식과 대비하여 간결하고 통합적으로 평가한 것이어야 한다. 이 평가에서는 누적 경험, DSUR 대상 기간에 수집된 새로운 정보, 그리고 시판 승인을 받은 임상시험용 의약품의 경우 임상적으로 중요한 시판 후 자료를 고려하여야 한다. 이 평가는 DSUR의 앞 항에 제시된 정보를 요약하거나 반복하지 않아야 하며, 그 정보의 해석과 그것이 임상시험 집단 및 개발 프로그램에 미치는 의미를 제공하여야 한다. 적절한 경우 치료 영역, 투여 경로, 제형 및/또는 적응증별로 별도의 평가를 제공할 수 있다.

The overall safety assessment should be a concise, integrated evaluation of all new relevant clinical, non-clinical, and epidemiologic information obtained during the reporting period relative to previous knowledge of the investigational drug. This assessment should consider cumulative experience, new information collected in the period covered by the DSUR and, for investigational drugs with a marketing approval, clinically significant post-marketing data. It should not summarise or repeat information presented in previous sections of the DSUR, but should provide an interpretation of the information and its implications for the clinical trial population and the development programme. If appropriate, separate assessments can be provided by therapeutic area, route of administration, formulation and/or indication.

위험을 평가할 때에는 새로 확인된 안전성 우려와 관련된 자료, 또는 이전에 확인된 안전성 우려에 관해 중요한 새로운 정보를 제공하는 자료의 해석에 특히 중점을 두어야 한다. 고려할 관련 사항은 다음과 같다(해당되는 경우).

In evaluating the risks, particular emphasis should be placed on interpretation of data related to newly identified safety concerns or providing significant new information relative to previously identified safety concerns. Relevant points to consider include (where applicable):

이 항에는 누적 안전성 자료에서 확인된 위험과 기대되는 유효성/유익성* 사이의 인지된 균형에 관한 간결한 기술을 제공하여야 하며, 이전 DSUR 이후 이 균형에 변화가 있었는지를 기재하여야 한다. 이 항은 임상시험용 의약품의 완전한 유익성-위해성 평가를 의도한 것이 아니다.

This section should provide a succinct statement on the perceived balance between risks that have been identified from cumulative safety data and anticipated efficacy/benefits* and should note whether there have been any changes in this balance since the previous DSUR. This section is not intended to be a full benefit-risk assessment of the investigational drug.

이 항에는 중요한 확인된 위험 및 잠재적 위험*(예: 표시기재의 경고, 주의사항 또는 금기로 이어질 수 있는 위험)을 문제별로 간결하고 누적적으로 나열한 목록을 제공하여야 한다. 이러한 위험에는, 예를 들어 특정 분자 구조나 약물 계열과 관련된 것으로 알려진 독성 또는 축적되는 비임상이나 임상 자료에 근거한 우려가 포함될 수 있다. 각 위험은 현재의 지식 수준에 근거하여 매년 재평가하고 적절히 다시 요약하여야 한다. 새로운 정보는 강조 표시하여야 한다. 적절한 상세 수준은 의약품 개발 단계에 따라 달라질 가능성이 높다. 예를 들어 초기 개발 단계 의약품의 요약에는 개별 사례에 관한 정보가 포함될 수 있는 반면, 후기 개발 단계에서는 더 많은 지식과 관점이 축적됨에 따라 각 위험에 관한 정보가 덜 상세할 수 있다.

This section should provide a concise, cumulative, issue-by-issue list of important identified and potential risks*, e.g., those that might lead to warnings, precautions, or contraindications in labelling. Such risks might include, for example, toxicities known to be associated with a particular molecular structure or drug class, or concerns based on accumulating non-clinical or clinical data. Each risk should be re-evaluated annually and re-summarised as appropriate, based on the current state of knowledge. New information should be highlighted. The appropriate level of detail is likely to be dependent on the stage of drug development. For example, summaries covering drugs in early development might include information on individual cases, whereas in later development, as more knowledge and perspective are gained, the information on each risk might be less detailed.

이 항의 정보는 위험관리계획(ICH E2E)의 안전성 명세의 기초가 될 수 있다.

The information in this section could provide the basis for the safety specification of a risk management plan (ICH E2E).

완전히 다루어졌거나 해결된 위험(예: 이후 임상 자료로 입증되지 않은 독성시험 또는 초기 임상시험 결과)도 요약에 남겨 두고 간략히 기술하여야 한다.

Risks that have been fully addressed or resolved should remain in the summary and be briefly described, e.g., findings from toxicology studies or early clinical trials that were not borne out by later clinical data.

정보는 서술 형식 또는 표 형식으로 제공할 수 있다(두 형식의 예시는 이 가이드라인의 부록 C 참조).

The information can be provided in either narrative or tabular format (see examples of both in Appendix C of this guideline).

결론에는 최근 DSUR 이후 얻은 정보로 인한 유효성 및 안전성에 관한 기존 지식의 모든 변화를 간략히 기술하여야 한다. 결론에는 임상 개발 프로그램에서 새로 나타난 안전성 문제를 다루기 위해 취하였거나 취할 조치를 개략적으로 기술하여야 한다.

The conclusion should briefly describe any changes to the previous knowledge of efficacy and safety resulting from information gained since the last DSUR. The conclusion should outline actions that have been or will be taken to address emerging safety issues in the clinical development programme.

DSUR에는 적절한 경우 다음과 같이 번호를 매긴 부록을 첨부하여야 한다.

The DSUR should be accompanied by the following appendices, as appropriate, numbered as follows:

DSUR에는 또한 적절한 경우 다음 지역별 부록을 첨부하여야 한다(3.16항 참조).

The DSUR should also be accompanied by the following Regional Appendices, as appropriate (see Section 3.16):

이 가이드라인 전반에서 작업반은 ICH 및 그 밖의 단체(예: CIOMS)가 이전에 정의한 용어를 사용하였다. 일반적으로 ICH 문서에서 이전에 정의된 용어의 정의는 이 용어집에서 반복하지 않는다. 다만 이 용어집에는 DSUR에 특히 중요한 몇몇 ICH 용어와 CIOMS 및 그 밖의 단체가 정의한 용어가 포함되어 있다.

Throughout this guideline the Working Group has used terms previously defined by ICH and other groups e.g., CIOMS. Generally, the definitions of terms that were previously defined in ICH documents are not repeated in this glossary. However, the glossary includes several ICH terms of particular importance to the DSUR, as well as terms defined by CIOMS and other groups.

완료된 임상시험의 실제 노출 자료와 진행 중인 시험의 등록/무작위배정 계획에 근거한 누적 시험대상자 노출 추정치.

Estimates of cumulative subject exposure, based upon actual exposure data from completed clinical trials and the enrolment/randomisation schemes for ongoing trials.

이 부록은 2012년부터 2014년까지 3년 연속 작성된 중요한 위해성 요약의 가상 예시를 보여준다. 중요한 위해성 요약은 서술형(부록 C1) 또는 표 형식(부록 C2)으로 제공할 수 있다.

This appendix depicts fictitious examples of the Summary of Important Risks, prepared in three consecutive years, from 2012 to 2014. The Summary of Important Risks can be provided in either narrative (Appendix C1) or tabular (Appendix C2) format.

새로 추가되거나 갱신된 위해성은 별표로 표시한다.

New or updated risks are denoted with an asterisk.

약물 Z는 아미노글리코사이드와 구조적 유사성을 지닌 para-aminoglycolate로, 안정형 관상동맥질환 환자의 협심증 개선을 위하여 현재 개발 중이다. 이 계열의 다른 약물은 신독성이 있는 것으로 알려져 있으며, 랫드와 토끼에서 각각 20 및 60 mg/kg/d 용량에서 신독성의 근거가 있었다.

Drug Z is a para-aminoglycolate that bears structural similarities to aminoglycosides, currently under development for amelioration of angina pectoris in patients with stable coronary artery disease. Other members of this class are known to be nephrotoxic, and there was evidence of nephrotoxicity in both rats and rabbits at doses of 20 and 60 mg/kg/d, respectively.

건강한 지원자 대상 제I상 시험에서 약물 Z 최고용량(100 mg po qd, 7일간)을 투여받은 시험대상자 30명 중 2명(6.7%)이 단백뇨를 동반한 일시적 혈청 크레아티닌 증가를 보였다. 시험대상자 0127은 크레아티닌이 기저치 0.9 mg/dL에서 Day 7에 1.8 mg/dL로 증가하였고, 시험대상자 0139는 기저치 1.0 mg/dL에서 Day 7에 1.9 mg/dL로 증가하였다. 두 시험대상자 모두 경미한 단백뇨가 있었다(딥스틱 2+, 24시간 소변 단백은 정량하지 않음). 두 시험대상자의 소변검사에는 특이 소견이 없었다(세포 극소수, 원주 없음). Day 21까지 두 시험대상자 모두 혈청 크레아티닌이 기저치로 회복되었고 단백뇨도 소실되었다(자세한 내용은 8.2항 및 18.1항 참조).

In Phase I trials in healthy volunteers, 2 of 30 subjects (6.7%) who received the highest dose of drug Z (100 mg po qd for 7 days) exhibited transient increases in serum creatinine associated with proteinuria: subject 0127 had an increase in creatinine from 0.9 mg/dL at baseline to 1.8 mg/dL at Day 7; subject 0139 had an increase from 1.0 mg/dL at baseline to 1.9 mg/dL at Day 7. Both subjects had mild proteinuria (2+ by dipstick, 24-hour urinary protein not quantified). Urinalyses of both subjects were unremarkable (minimal cells; no casts). By Day 21, serum creatinine had returned to baseline in both subjects, and proteinuria had resolved (see Sections 8.2 and 18.1 for details).

약물 Z 100 mg qd를 투여받은 나머지 건강한 시험대상자 28명과, 그보다 낮은 용량(50 mg 이하)을 투여받은 시험대상자 119명(관상동맥질환 시험대상자 72명 포함)은 아무도 단백뇨나 유의한 크레아티닌 증가를 보이지 않았다.

None of the other 28 healthy subjects who received drug Z 100 mg qd, and none of the 119 subjects who received drug Z at lower doses (50 mg or less, including 72 subjects with coronary artery disease), experienced proteinuria or significant increases in creatinine.

약물 Z 최고용량(100 mg QD)을 투여받은 건강한 지원자에서의 크레아티닌 증가는 해당 약물 계열의 알려진 신독성 때문이기도 하여 약물과 관련되었을 가능성이 높다고 판단되었다. 이에 따라 제II상 시험에서 약물 Z의 최대 용량을 50 mg으로 낮추기로 결정하였다. 또한 시험대상자 모니터링을 강화하여, 현재 혈청 크레아티닌, eGFR, 알부민/크레아티닌 비, 혈액요소질소 및 소변검사를 기저치, Week 1, 2, 4, 8, 16 및 24에 실시한다. 딥스틱 검사에서 단백뇨가 나타나는 시험대상자는 모두 24시간 소변 단백 배설량을 측정할 것이다. 크레아티닌이 0.5 mg/dL 증가하거나, 크레아티닌이 30% 상승하거나, eGFR이 25% 감소한(3일 기간 동안 2회 반복 측정) 시험대상자는 시험약 투여를 중단한다.

The increases in creatinine in the healthy volunteers who received the highest dose of drug Z (100 mg QD) were thought likely to be drug-related, in part because of the known nephrotoxicity of the drug class. It was decided, therefore, to reduce the maximum dose of drug Z in the Phase II trials to 50 mg. In addition, subject monitoring was intensified: serum creatinine, eGFR, albumin/creatinine ratios, blood urea nitrogen, and urinalysis are now performed at baseline, Weeks 1, 2, 4, 8, 16, and 24. Twenty-four-hour urinary protein excretion will be determined for any subject who develops proteinuria by dipstick. Study drug will be discontinued in subjects with creatinine increases of 0.5 mg/dL, a 30% rise in creatinine, or a 25% decrease in eGFR (repeated 2 times over a 3-day period).

임상시험계획서, 동의서 문서 및 임상시험자 자료집을 이에 따라 개정하였다.

The protocol, informed consent document, and Investigator’s Brochure have been revised accordingly.

랫드 시험 KR-102에서 최고용량군(60 mg/kg/d) 랫드 8마리 중 2마리에서 소엽중심성 괴사를 동반한 간 손상이 나타났다. 더 낮은 용량을 투여받은 랫드에서는 간독성의 근거가 없었고, 토끼에서는 60 mg/kg/d까지의 용량에서 간독성이 나타나지 않았다.

In rat study KR-102, 2 of 8 rats in the highest dose group (60 mg/kg/d) developed hepatic injury, with centrilobular necrosis. None of the rats that received lower doses had evidence of hepatotoxicity, and no hepatotoxicity was evident in rabbits at doses at high as 60 mg/kg/d.

시험 102에서 약물 Z 50 mg po qd를 투여받은 관상동맥질환 시험대상자 1명(102-037)에게 Day 14에 알칼리성 인산분해효소나 빌리루빈 증가 없이 알라닌아미노전이효소(ALT)와 아스파르테이트아미노전이효소(AST)의 중등도 상승(각각 정상 상한의 2.7배 및 2.3배)이 나타났다(자세한 내용은 8.2항 및 18.1항 참조). Day 16에 약물 Z 투여를 중단하였고, Day 28까지 아미노전이효소가 정상으로 회복되었다. 이 시험대상자는 음주를 부인하였으며, 혈청검사는 모두 음성이었다. 이 시험대상자는 등록 전 2년 넘게 약물 X와 Y를 장기간 병용 투여받고 있었다. 두 약물 모두 아미노전이효소 상승의 원인으로 의심되지 않았다. 두 약물은 이상사례 기간 동안 계속 투여되었으므로, 이들이 아미노전이효소 상승의 원인이었을 가능성은 매우 낮다.

One (1) subject (102-037) with coronary artery disease in study 102 who received 50 mg po qd drug Z developed moderate elevation of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) on Day 14 (2.7 and 2.3 x the upper limits of normal, respectively), without increases in alkaline phosphatase or bilirubin (see Sections 8.2 and 18.1 for details). Drug Z was discontinued on Day 16, and transaminases returned to normal by Day 28. The subject denied alcohol consumption, and all serology was negative. The subject had been receiving drugs X and Y concomitantly on a chronic basis for >2 years prior to enrolment. Neither drug was suspected of causing the elevation in transaminases. Both were continued during the adverse event, making it very unlikely that they were the cause of the transaminase elevations.

특기할 점으로, 시험대상자 102-037의 약물 Z 농도(C_max)는 50 mg 코호트 평균보다 약 8배 높았으며, 이는 약물 Z를 대사하지 못함을 시사한다. 이 가능성은 계속 조사 중이다. 제I상 프로그램에서 추가로 148명의 시험대상자가 약물 Z에 노출되었으며, 아미노전이효소 상승을 보인 사람은 없었다.

Of note, subject 102-037 was found to have concentrations of drug Z (C_max) approximately 8-fold higher than the mean of the 50 mg cohort, suggesting an inability to metabolize drug Z. This possibility remains under investigation. An additional 148 subjects were exposed to drug Z in the Phase I program, and none exhibited transaminase elevations.

랫드 소견과 시험대상자 102-037의 아미노전이효소 상승을 고려하여, 제II상 시험에서 모니터링 빈도를 높였다. Week 4와 16의 평가를 추가하여, 현재 시험대상자는 기저치, Week 1, 2, 4, 8, 16 및 24에 ALT, AST, 빌리루빈 및 알칼리성 인산분해효소 평가를 받는다. 임상시험계획서, 동의서 문서 및 임상시험자 자료집을 이에 따라 개정하였다.

In light of the rat findings and the transaminase elevations in subject 102-037, more frequent monitoring has been implemented for the Phase II study. Assessments at Weeks 4 and 16 have been added, so that subjects now undergo assessment of ALT, AST, bilirubin, and alkaline phosphatase at baseline, Weeks 1, 2, 4, 8, 16, and 24. The protocol, informed consent document, and Investigator’s Brochure have been revised accordingly.

새로 추가되거나 갱신된 위해성은 별표로 표시한다.

New or updated risks are denoted with an asterisk.

약물 Z는 아미노글리코사이드와 구조적 유사성을 지니며 신독성이 있는 것으로 알려진 약물 계열의 하나인 para-aminoglycolate이다. 제I상 프로그램에서 약물 Z 100 mg PO qd를 투여받은 건강한 지원자 30명 중 2명(6.7%)에게 경미한 단백뇨(딥스틱 기준)를 동반한 일시적 혈청 크레아티닌 증가가 나타났으며, 100 mg 용량은 이후 개발에서 제외되었다. 관상동맥질환 및 안정형 협심증 환자를 대상으로 한 약물 Z의 완료된 제II상 시험(시험 201)에서, 기저치의 1.25배 초과 1.5배 미만의 크레아티닌 증가가 50 mg군 60명 중 5명(8.3%), 25 mg군 62명 중 5명(8.1%), 10 mg군 59명 중 3명(5.1%)에서 관찰된 반면, 위약군에서는 61명 중 6명(10%)에서 관찰되었다.

Drug Z is a para-aminoglycolate, one of a class of drugs bearing structural similarities to aminoglycosides, and known to be nephrotoxic. Two of 30 healthy volunteers (6.7%) in the Phase I program who had received drug Z 100 mg PO qd developed transient increases in serum creatinine associated with mild proteinuria (by dipstick), and the 100 mg dose was dropped from further development. In the completed Phase II trial of drug Z in patients with coronary artery disease and stable angina pectoris (Study 201), increases in creatinine >1.25 but <1.5 times baseline were observed in 5 of 60 subjects (8.3%) in the 50 mg group, 5 of 62 subjects (8.1%) in the 25 mg group, and 3 of 59 subjects (5.1%) in the 10 mg group, versus 6 of 61 subjects (10%) in the placebo group.

이들 시험대상자 모두 시험약 투여를 계속하였으며(임상시험계획서에 따름), 혈청 크레아티닌은 2주 이내에 기저치로 회복되었다. 기저치의 1.5배를 초과하는 크레아티닌 증가는 50 mg군 60명 중 1명(1.7%), 25 mg군 62명 중 0명, 10 mg군 59명 중 1명(1.7%)에서 관찰된 반면, 위약군에서는 61명 중 2명(3.3%)에서 관찰되었다. 이들 시험대상자 모두 시험약 투여를 중단하였으며(임상시험계획서에 따름), 혈청 크레아티닌은 2주 이내에 기저치로 회복되었다. 8.2항 및 18.1항에서 설명한 바와 같이, 크레아티닌이 정상으로 “회복”되는 양상(즉, 크레아티닌-시간 관계의 기울기)은 시험약 투여를 계속한 시험대상자와 중단한 시험대상자에서 같았으며, 이는 이것이 약물 특이적 효과가 아니었음을 시사한다.

For all of these subjects, the study drug was continued (per protocol), and serum creatinine returned to baseline within 2 weeks. Increases in creatinine >1.5 times baseline were observed in 1 of 60 subjects (1.7%) in the 50 mg group, 0 of 62 subjects in the 25 mg group, and 1 of 59 subjects (1.7%) in the 10 mg group, versus 2 of 61 subjects (3.3%) in the placebo group. The study drug was discontinued in all of these subjects (per protocol), and serum creatinine returned to baseline within 2 weeks. As explained in Sections 8.2 and 18.1, the “recovery” of creatinine to normal (i.e., the slope of the creatinine vs. time relationship) was the same in subjects who continued and discontinued the study drug, suggesting that this was not a specific drug effect.

특기할 점으로, 크레아티닌 상승이 나타난 약물 Z 투여 시험대상자 4명 중 3명은 이뇨제를 병용하고 있었다. 진행 중인 시험 202와 204에서는 혈청 크레아티닌, eGFR, 혈액요소질소 및 소변검사를 기저치, Week 1, 2, 4, 12, 24 및 48에 계속 모니터링하고 있다. 딥스틱 검사에서 단백뇨가 나타나는 시험대상자는 모두 24시간 소변 단백 배설량을 측정한다.

Of note, 3 of the 4 drug Z-treated subjects who developed creatinine elevations were taking concomitant diuretics. In ongoing studies 202 and 204, serum creatinine, eGFR, blood urea nitrogen, and urinalysis continue to be monitored at baseline, Weeks 1, 2, 4, 12, 24, and 48. Twenty-four-hour urinary protein excretion is determined in any subject who develops proteinuria by dipstick.

약물 Z는 랫드에서 시험한 최고용량(60 mg/kg/d)에서 소엽중심성 괴사를 일으켰다(다만 토끼에서는 이 용량에서 간 손상의 근거가 없었다). 제I상 프로그램에서 시험대상자 149명 중 1명(0.7%)에게 Day 14에 정상 상한의 약 2.5배에 이르는 원인 불명의 ALT 및 AST 상승이 나타났으며, 이는 약물 투여 중단 후 해소되었다. 완료된 제II상 시험 #201에서 약물 Z를 투여받은 시험대상자 2명(2/181, 1.1%)에게 아미노전이효소 상승이 있었으나(8.2항 참조) 경미하고 일시적이었으며, 위약군 시험대상자 1명(1/61, 1.6%)에게는 더 심한 상승이 있었다. 이 정보에 근거할 때 현재의 모니터링 계획은 적절해 보이며, 임상시험계획서, 임상시험자 자료집 또는 동의서 문서는 변경하지 않았다.

Drug Z caused centrilobular necrosis at the highest dose tested (60 mg/kg/d) in rats (although there was no evidence of liver damage at this dose in rabbits). One (1) of 149 subjects (0.7%) in the Phase I program developed unexplained elevations of ALT and AST approximately 2.5 x the upper limit of normal on Day 14; which resolved on discontinuation of the drug. Two drug Z-treated subjects in the completed Phase II study #201 (2/181, 1.1%) had transaminase elevations (see Section 8.2), but these were mild and transient, and one subject in the placebo group (1/61, 1.6%) had more severe elevations. Based on this information, the present monitoring plan seems appropriate, and no changes have been made to the protocol, Investigator’s Brochure, or informed consent document.

특기할 점으로, 아미노전이효소가 상승한 시험대상자 1명(102-037)은 C_max가 비정상적으로 높았던 것으로 여겨졌으나, 이후 실험실 오류로 판명되었다.

Of note, one subject with elevated transaminases (102-037) had been thought to have had an unusually high C_max; however, this was subsequently determined to be a laboratory error.

약물 Z는 경미한 산화질소(NO) 의존성 혈관확장제로 여겨지며, 이것이 항협심증 효과의 일부 원인일 수 있다. 이 기간 동안 시험 #201에서 시험책임자가 약물 Z와 인과관계가 있다고 판단한 실신 보고가 2건(2/81, 1.1%) 있었다(시험대상자 201-119 및 201-212). 이 시험대상자들은 각각 약물 Z 10 mg과 25 mg을 투여받고 있었다. 두 시험대상자 모두 실신 소인이 있었으나(한 명은 심한 탈수 상태였던 것으로 보이고, 다른 한 명은 오랜 실신 병력이 있었다), 기전적 개연성이 있으므로 약물 관련 부작용 가능성으로서 실신에 계속 주목할 것이다. 이들 이상사례로 인하여 모니터링 계획을 특별히 변경하지는 않았다.

Drug Z is thought to be a mild nitric oxide (NO)-dependent vasodilator, which could be partly responsible for its anti-anginal effect. During this period there were 2 reports of syncope (2/81, 1.1%) from study #201 that were considered by investigators to be causally-related to drug Z (subjects 201-119 and 201-212). The subjects had been receiving 10 and 25 mg of drug Z, respectively. Although both subjects were predisposed to syncope (one was apparently very dehydrated; the other had a long history of syncope), there is mechanistic plausibility and we will continue to focus on syncope as a possible drug-related side effect. No specific changes have been were made to the monitoring plan as a result of these adverse events.

새로 추가되거나 갱신된 위해성은 별표로 표시한다.

New or updated risks are denoted with an asterisk.

약물 Z는 아미노글리코사이드와 구조적 유사성을 지니며 신독성이 있는 것으로 알려진 약물 계열의 하나인 para-aminoglycolate이다. 제I상에서 시험한 100 mg 용량은 정상 지원자에서의 크레아티닌 증가와 단백뇨 때문에 이후 개발에서 제외되었다. 제II상 프로그램에서 기저치의 1.25배 초과 1.5배 미만의 크레아티닌 증가가 50, 25 및 10 mg 투여군 시험대상자의 각각 7.8%, 6.8% 및 5.8%에서 관찰된 반면, 위약군에서는 6.3%에서 관찰되었다. 기저치의 1.5배를 초과하는 크레아티닌 증가는 50, 25 및 10 mg 투여군 시험대상자의 각각 1.5%, 0.5% 및 1.9%에서 관찰된 반면, 위약군에서는 2.7%에서 관찰되었다.

Drug Z is a para-aminoglycolate, one of a class of drugs bearing structural similarities to aminoglycosides, and known to be nephrotoxic. A 100 mg dose, studied in Phase I, was dropped from further development because of increases in creatinine and proteinuria in normal volunteers. In the Phase II program, increases in creatinine >1.25 but <1.5 times baseline were observed in 7.8%, 6.8%, and 5.8% of subjects in the 50, 25, and 10 mg treatment groups, respectively, versus 6.3% in the placebo group. Increases in creatinine >1.5 times baseline were observed in 1.5%, 0.5%, and 1.9% of subjects in the 50, 25, and 10 mg treatment groups, respectively, versus 2.7% in the placebo group.

8.2항 및 18.1항에서 언급한 바와 같이, 크레아티닌 증가는 탈수 및 이뇨제 사용과 관련된 것으로 보인다. 또한 크레아티닌이 기저치 대비 50% 넘게 증가한 시험대상자 중 상당수는 기저치가 비정상적으로 낮았다(즉, <0.6 mg/dL). 이것의 임상적 의미는 명확하지 않다.

As noted in Sections 8.2 and 18.1, increases in creatinine seem to be associated with dehydration and diuretic use. In addition, a number of the subjects with increases in creatinine of more than 50% from baseline have had unusually low baseline values (i.e., <0.6 mg/dL). The clinical meaning of this is unclear.

진행 중인 제III상 시험(301)에서는 혈청 크레아티닌, eGFR, 혈액요소질소 및 소변검사를 기저치, Week 1, 4, 12 및 48에 모니터링한다. 딥스틱 검사에서 3+ 이상의 단백뇨가 나타나는 시험대상자는 모두 24시간 소변 단백 배설량을 측정한다.

In the ongoing Phase III trial (301), serum creatinine, eGFR, blood urea nitrogen, and urinalysis are monitored at baseline, Weeks 1, 4, 12, and 48. Twenty-four-hour urinary protein excretion is determined in any subject who develops 3+ or greater proteinuria by dipstick.

약물 Z는 랫드에서 시험한 최고용량에서 소엽중심성 괴사를 일으켰다. 제I상 및 제II상 시험에서 ALT, AST, 알칼리성 인산분해효소 및 빌리루빈을 자주 모니터링하였으며, 간 손상을 시사하는 일관된 실험실 이상 양상은 나타나지 않았다.

Drug Z caused centrilobular necrosis at the highest dose tested in rats. There was frequent monitoring of ALT, AST, alkaline phosphatase, and bilirubin in the Phase I and II trials, and no consistent pattern of laboratory abnormalities has emerged suggestive of liver injury.

진행 중인 제III상 시험(301)에서는 위의 간 손상 실험실 검사를 기저치, Week 1, 4, 12 및 48에 모니터링한다.

In the ongoing Phase III study (301), the above laboratory tests of liver injury are monitored at baseline, Weeks 1, 4, 12, and 48.

약물 Z는 산화질소(NO) 의존성 혈관확장제로 여겨지며, 이것이 항협심증 효과의 일부 원인일 수 있다. 지금까지 개발 프로그램에서 약물 Z 투여 시험대상자의 실신 보고는 21건(21/632, 3.3%)이었고, 위약에서는 3건(1.4%)이었다. 대부분의 사례는 기립성이었고/이었거나 질산염 또는 혈관확장제의 병용 투여와 관련되었다. 제III상 프로그램에서는 시험대상자에게 혈관확장제(예: 질산염, 디히드로피리딘계 칼슘채널차단제)의 동시 투여를 피하도록 권고하고, 기립성 어지러움에 관한 일반적인 주의사항을 안내한다. 임상시험계획서, 동의서 문서 및 임상시험자 자료집에 이 위해성을 포함하도록 개정하였다.

Drug Z is thought to be a nitric oxide (NO)-dependent vasodilator, which could be partly responsible for its anti-anginal effect. There have been 21 reports of syncope in drug Z-treated subjects thus far in the development program (21/632, 3.3%), versus 3 (1.4%) in placebo. Most of the cases were orthostatic, and/or associated with coadministration of nitrates or vasodilators. In the Phase III program, subjects are advised against concurrent administration of vasodilators (e.g., nitrates, dihydropyridine calcium channel blockers), and given general precautions regarding orthostatic dizziness. The protocol, informed consent document, and Investigator’s Brochure have been revised to include this risk.

완료된 제II상 시험과 진행 중인 제III상 시험의 시험대상자에게서 췌장염 증례 보고가 3건 보고되었다(각각 8.1항 및 8.2항 참조). 각 증례마다 타당한 다른 설명이 있었으나, 실험실 모니터링을 통하여 췌장염의 근거를 면밀히 확인할 것이다. 제III상 시험(301)에 등록된 모든 시험대상자는 리파아제와 아밀라아제 선별 평가를 받고, Week 1과 4에 반복 평가를 받는다.

Three case reports of pancreatitis have been reported from subjects in the completed Phase II and ongoing Phase III trials (see Sections 8.1 and 8.2, respectively). Although there were plausible alternative explanations for each case, evidence of pancreatitis will be carefully sought thorough laboratory monitoring: all subjects enrolled in the Phase III trial (301) undergo screening evaluations of lipase and amylase, with repeat evaluations at Weeks 1 and 4.

이 항에서는 약물 Z 임상 개발 프로그램 수행 중에 인지된 중요한 확인된 위해성 또는 잠재적 위해성을 요약한다. 현재로서는 모두 잠재적 위해성으로 간주되며, 약물 Z 투여와 관련된 확인된 위해성으로 규정된 것은 없다.

This section summarises the important identified or potential risks that have been recognised during the conduct of the Drug Z clinical development programme. At present, all are considered as potential risks, with none characterised as identified risks associated with the administration of drug Z.

보고기간 중 다음이 중요한 잠재적 위해성으로 인지되었다.

The following have been recognised as important potential risks during the reporting period:

자세한 내용은 아래 표 X에 제시하였다.

Additional details are provided in Table X, below:

새로 추가되거나 갱신된 위해성은 별표로 표시한다.

New or updated risks are denoted with an asterisk.