이 가이드라인은 2004년 11월 18일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH의 3개 규제 당사자에게 채택이 권고된다.

Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 18 November 2004, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

이 가이드라인은 약물감시 활동, 특히 신약의 시판 후 초기 기간에 대비한 약물감시 활동을 계획하는 데 도움을 주기 위한 것이다(이 가이드라인에서 “약물(drug)”이라는 용어는 화학물질, 생명공학 유래 제품 및 백신을 가리킨다). 이 가이드라인은 주로 허가 신청 시점에 제출될 수 있는 안전성 명세(Safety Specification)와 약물감시 계획(Pharmacovigilance Plan)에 초점을 둔다. 의뢰자는 이 가이드라인을 활용하여, 독립 문서 방식을 선호하는 지역을 위해 독립 문서를 작성하거나, 안전성 명세와 약물감시 계획의 요소를 국제공통기술문서(Common Technical Document, CTD)에 포함하는 방법에 관한 지침을 얻을 수 있다.

This guideline is intended to aid in planning pharmacovigilance activities, especially in preparation for the early postmarketing period of a new drug (in this guideline, the term “drug” denotes chemical entities, biotechnology-derived products, and vaccines). The main focus of this guideline is on a Safety Specification and Pharmacovigilance Plan that might be submitted at the time of licence application. The guideline can be used by sponsors to develop a stand-alone document for regions that prefer this approach or to provide guidance on incorporation of elements of the Safety Specification and Pharmacovigilance Plan into the Common Technical Document (CTD).

이 가이드라인은 약물의 중요한 확인된 위해성, 중요한 잠재적 위해성 및 중요한 누락 정보를 요약하는 방법을 기술하며, 여기에는 허가 전에 연구되지 않은, 위해 가능성이 있는 집단과 제품이 사용될 가능성이 높은 상황이 포함된다. 이 가이드라인은 약물감시 계획의 구조를 제안하고, 관찰연구의 설계와 수행에 관한 우수 실무 원칙을 제시한다. 위해성 소통과 같이 약물의 위해성을 줄이기 위한 그 밖의 방법은 기술하지 않는다. 이 가이드라인은 이러한 사안에 관하여 3개 지역과 그 밖의 지역에서 진행 중인 작업을 고려한다.

The guideline describes a method for summarising the important identified risks of a drug, important potential risks, and important missing information, including the potentially at-risk populations and situations where the product is likely to be used that have not been studied pre-approval. It proposes a structure for a Pharmacovigilance Plan and sets out principles of good practice for the design and conduct of observational studies. It does not describe other methods to reduce risks from drugs, such as risk communication. The guideline takes into consideration ongoing work in the three regions and beyond on these issues.

이 가이드라인은 약물감시의 전체 범위를 다루지는 않는다. 이 가이드라인은 ‘약물감시(pharmacovigilance)’라는 용어에 대해 “이상반응 또는 그 밖의 약물 관련 문제의 검출, 평가, 이해 및 예방에 관한 과학과 활동”이라는 WHO의 정의를 사용한다. 이 정의는 약물역학 연구의 활용을 포함한다.

This guideline does not cover the entire scope of pharmacovigilance. It uses the WHO definition of the term ‘pharmacovigilance’ as “the science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug related problems.” This definition encompasses the use of pharmacoepidemiological studies.

약물 승인 결정은 제품 표시기재에 명시된 조건 안에서 유익성과 위해성의 균형이 만족스럽다는 점에 근거한다. 이 결정은 승인 시점에 이용 가능한 정보에 근거한다. 제품의 안전성 프로파일에 관한 지식은 환자 특성과 노출 환자 수 측면에서 사용이 확대됨에 따라 시간이 지나면서 바뀔 수 있다. 특히 시판 후 초기 기간에는 제품이 임상시험과 다른 환경에서 사용될 수 있고, 비교적 짧은 기간에 훨씬 더 큰 집단이 노출될 수 있다.

The decision to approve a drug is based on its having a satisfactory balance of benefits and risks within the conditions specified in the product labeling. This decision is based on the information available at the time of approval. The knowledge related to the safety profile of the product can change over time through expanded use in terms of patient characteristics and the number of patients exposed. In particular, during the early postmarketing period the product might be used in settings different from clinical trials and a much larger population might be exposed in a relatively short timeframe.

제품이 시판되면 제품의 유익성 또는 위해성에 영향을 줄 수 있는 새로운 정보가 생성되며, 이 정보의 평가는 규제당국과 협의하면서 지속적으로 이루어지는 과정이어야 한다. 약물감시 활동을 통해 생성된 정보의 상세한 평가는 모든 제품의 안전한 사용을 보장하는 데 중요하다. 의약품 사용자에게 정보를 적시에 환류할 수 있게 하는 효과적인 약물감시를 통해 환자에 대한 위해성을 줄임으로써 유익성-위해성 균형을 개선할 수 있다.

Once a product is marketed, new information will be generated, which can have an impact on the benefits or risks of the product; evaluation of this information should be a continuing process, in consultation with regulatory authorities. Detailed evaluation of the information generated through pharmacovigilance activities is important for all products to ensure their safe use. The benefit-risk balance can be improved by reducing risks to patients through effective pharmacovigilance that can enable information feedback to the users of medicines in a timely manner.

업계와 규제당국은 제품이 승인되거나 허가가 부여되기 전에 약물감시 활동을 더 잘, 더 일찍 계획할 필요가 있음을 확인하였다. 이 ICH 가이드라인은 조화와 일관성을 장려하고 중복된 노력을 방지하기 위해 마련되었으며, 전 세계 공중보건 프로그램이 자국에서 신약을 검토할 때 도움이 될 수 있다.

Industry and regulators have identified the need for better and earlier planning of pharmacovigilance activities before a product is approved or a license is granted. This ICH guideline has been developed to encourage harmonisation and consistency, to prevent duplication of effort, and could be of benefit to public health programs throughout the world as they consider new drugs in their countries.

이 가이드라인은 새로운 화학물질, 생명공학 유래 제품 및 백신에 가장 유용할 수 있으며, 기존 제품의 중대한 변경(예: 새로운 제형, 새로운 투여 경로, 생명공학 유래 제품의 새로운 제조공정), 새로운 집단에 도입되거나 중요한 새 적응증에 도입될 기존 제품, 또는 새로운 주요 안전성 우려가 제기된 기존 제품에도 유용할 수 있다.

The guideline could be most useful for new chemical entities, biotechnology-derived products, and vaccines, as well as for significant changes in established products (e.g., new dosage form, new route of administration, or new manufacturing process for a biotechnologically-derived product) and for established products that are to be introduced to new populations or in significant new indications or where a new major safety concern has arisen.

이 가이드라인의 목적은 약물감시 계획의 구조와, 계획에서 다룰 제품의 확인된 위해성 및 잠재적 위해성을 요약하는 안전성 명세의 구조를 제안하는 것이다. 이 가이드라인은 다음 항으로 구성된다.

The purpose of this guideline is to propose a structure for a Pharmacovigilance Plan, and a Safety Specification that summarises the identified and potential risks of the product to be addressed in the Plan. The guideline is divided into the following sections:

회사의 약물감시 전문가가 제품 개발 초기부터 참여하는 것이 권장된다. 규제당국과의 계획 수립 및 대화도 허가 신청보다 훨씬 이전에 시작하여야 한다. 안전성 명세와 약물감시 계획은 이미 시판 중인 제품(예: 새 적응증 또는 새로운 주요 안전성 우려)에 대해서도 작성할 수 있다. 이 계획은 여러 ICH 지역과 그 밖의 지역의 규제당국과 약물감시 활동을 논의하는 기초로 사용될 수 있다.

It is recommended that company pharmacovigilance experts get involved early in product development. Planning and dialogue with regulators should also start long before license application. A Safety Specification and Pharmacovigilance Plan can also be developed for products already on the market (e.g., new indication or major new safety concern). The Plan could be used as the basis for discussion of pharmacovigilance activities with regulators in the different ICH regions and beyond.

중요한 확인된 위해성, 중요한 잠재적 위해성 또는 중요한 누락 정보가 있는 제품의 경우, 약물감시 계획에는 이러한 우려를 다루기 위해 설계된 추가 조치가 포함되어야 한다. 특별한 우려가 제기되지 않은 제품의 경우, 승인 후 안전성 모니터링에는 추가 조치(예: 안전성 연구) 없이 3.1.2항에 기술된 일상적 약물감시로 충분하여야 한다.

For products with important identified risks, important potential risks or important missing information, the Pharmacovigilance Plan should include additional actions designed to address these concerns. For products for which no special concerns have arisen, routine pharmacovigilance as described in section 3.1.2 should be sufficient for post-approval safety monitoring, without the need for additional actions (e.g., safety studies).

계획의 여러 구성 요소를 이행하는 동안 새롭게 드러나는 중요한 유익성 또는 위해성 정보가 있으면 이를 논의하고 계획을 개정하는 데 사용하여야 한다.

During the course of implementing the various components of the Plan, any important emerging benefit or risk information should be discussed and used to revise the Plan.

이 가이드라인은 다음 원칙에 바탕을 둔다.

The following principles underpin this guideline:

안전성 명세는 약물의 중요한 확인된 위해성, 중요한 잠재적 위해성 및 중요한 누락 정보의 요약이어야 한다. 또한 위해 가능성이 있는 집단(제품이 사용될 가능성이 높은 경우)과, 승인 후 기간 동안 유익성-위해성 프로파일에 대한 이해를 다듬기 위해 추가 조사가 필요한 미해결 안전성 문제도 다루어야 한다. 이 안전성 명세는 업계와 규제당국이 특정 자료 수집의 필요성을 파악하도록 돕고, 약물감시 계획의 수립을 쉽게 하기 위한 것이다. 안전성 명세는 시판 전 단계에서 처음 작성할 수 있으며, 승인을 신청하는 시점에는 개발 중 추적해 온 사안의 상태를 반영하여야 한다.

The Safety Specification should be a summary of the important identified risks of a drug, important potential risks, and important missing information. It should also address the populations potentially at-risk (where the product is likely to be used), and outstanding safety questions which warrant further investigation to refine understanding of the benefit-risk profile during the post-approval period. This Safety Specification is intended to help industry and regulators identify any need for specific data collection and also to facilitate the construction of the Pharmacovigilance Plan. The Safety Specification can be built initially during the pre-marketing phase and, at the time approval is sought, it should reflect the status of issues that were being followed during development.

국제공통기술문서(CTD), 특히 안전성 개요[2.5.5], 유익성 및 위해성 결론[2.5.6], 임상 안전성 요약[2.7.4] 항목에는 제품의 안전성에 관한 정보가 포함되며, 이는 안전성 명세에서 확인되는 안전성 사안의 기초가 되어야 한다. 의뢰자는 CTD 또는 그 밖의 관련 문서의 특정 쪽을 인용하여 안전성 명세를 뒷받침하여야 한다. 안전성 명세는 대개 약물감시 계획과 함께 독립 문서로 작성할 수 있으나, 그 요소를 CTD에 포함할 수도 있다. 문서의 분량은 일반적으로 제품과 그 개발 프로그램에 따라 달라진다. 중요한 위해성 또는 분석에 대해 더 상세한 설명을 제공하는 것이 중요하다고 판단되면 부록을 추가할 수 있다.

The Common Technical Document (CTD), especially the Overview of Safety [2.5.5], Benefits and Risks Conclusions [2.5.6], and the Summary of Clinical Safety [2.7.4] sections, includes information relating to the safety of the product, and should be the basis of the safety issues identified in the Safety Specification. Sponsors should support the Safety Specification with references to specific pages of the CTD or other relevant documents. The Safety Specification can be a stand-alone document, usually in conjunction with the Pharmacovigilance Plan, but elements can also be incorporated into the CTD. The length of the document will generally depend on the product and its development program. Appendices can be added if it is considered important to provide a more detailed explanation of important risks or analyses.

의뢰자는 안전성 명세를 작성할 때 아래에 제시된 요소 구조를 따르는 것이 권장된다. 여기에 포함된 안전성 명세의 요소는 지침일 뿐이다. 안전성 명세에는 제품의 특성과 개발 프로그램에 따라 추가 요소를 포함할 수 있다. 반대로, 새로운 안전성 우려가 드러나고 있는 이미 시판 중인 제품의 경우에는 요소의 일부만 관련될 수 있다.

It is recommended that sponsors follow the structure of elements provided below when compiling the Safety Specification. The elements of the Safety Specification that are included are only a guide. The Safety Specification can include additional elements, depending on the nature of the product and its development program. Conversely, for products already on the market with emerging new safety concerns, only a subset of the elements might be relevant.

안전성 명세는 확인된 위해성, 중요한 잠재적 위해성 및 중요한 누락 정보에 초점을 두어야 한다. 다음 요소의 포함을 고려하여야 한다.

The focus of the Safety Specification should be on the identified risks, important potential risks, and important missing information. The following elements should be considered for inclusion.

명세 안에서 이 항목은 임상 자료로 적절히 다루어지지 않은 비임상 안전성 결과를 제시하여야 하며, 예를 들면 다음과 같다.

Within the Specification, this section should present non-clinical safety findings that have not been adequately addressed by clinical data, for example:

제품을 특수 집단에 사용할 예정이라면, 특정 비임상 자료가 필요한지 고려하여야 한다.

If the product is intended for use in special populations, consideration should be given to whether specific non-clinical data needs exist.

안전성 데이터베이스의 한계(예: 연구 집단의 규모, 연구 선정·제외 기준과 관련된 한계)를 고려하여야 하며, 시판 환경에서 제품의 안전성을 예측하는 것과 관련하여 그러한 한계가 갖는 의미를 명시적으로 논의하여야 한다. 특히 의료 현장에서 제품의 의도된 사용 또는 예상되는 사용 중에 노출될 가능성이 높은 집단을 언급하여야 한다.

Limitations of the safety database (e.g., related to the size of the study population, study inclusion/exclusion criteria) should be considered, and the implications of such limitations with respect to predicting the safety of the product in the marketplace should be explicitly discussed. Particular reference should be made to populations likely to be exposed during the intended or expected use of the product in medical practice.

전 세계 경험을 다음을 포함하여 간략히 논의하여야 한다.

The world-wide experience should be briefly discussed, including:

명세에서는 승인 전 단계에서 어떤 집단이 연구되지 않았거나 제한적으로만 연구되었는지를 논의하여야 한다. 시판 환경에서 제품의 안전성을 예측하는 것과 관련하여 이것이 갖는 의미를 명시적으로 논의하여야 한다(CTD 2.5.5). 고려할 집단에는 다음이 포함되어야 한다(다만 이에 한정되지 않을 수 있다).

The Specification should discuss which populations have not been studied or have only been studied to a limited degree in the pre-approval phase. The implications of this with respect to predicting the safety of the product in the marketplace should be explicitly discussed (CTD 2.5.5). Populations to be considered should include (but might not be limited to):

이 항목에는 추가 특성분석 또는 평가가 필요한 중요한 확인된 위해성과 잠재적 위해성을 나열하여야 한다. 검토자가 임상 안전성 자료가 제시된 곳(예: CTD 2.5.5 및 2.7.4의 관련 항목)을 찾을 수 있도록 구체적인 인용을 하여야 한다.

This section should list the important identified and potential risks that require further characterisation or evaluation. Specific references should be made to guide a reviewer to where clinical safety data are presented (e.g., relevant sections of the CTD 2.5.5 and 2.7.4).

확인된 AE/ADR에 적용되는 위험 요인과 잠재적 기전에 대한 논의는 CTD의 모든 부분(비임상 및 임상)의 정보와, 다른 약물의 표시기재, 과학 문헌, 시판 후 경험과 같은 그 밖의 관련 정보를 활용하여야 한다.

Discussion of risk factors and potential mechanisms that apply to identified AEs/ADRs should draw on information from any part of the CTD (non-clinical and clinical) and other relevant information, such as other drug labels, scientific literature, and post-marketing experience.

가장 중요한 확인된 AE/ADR에 대해서는 더 상세한 정보를 포함하여야 하며, 여기에는 중대하거나 빈번하고 제품의 유익성과 위해성의 균형에도 영향을 줄 수 있는 것이 포함된다. 이 정보에는 이용 가능한 경우 인과관계, 중증도, 중대성, 빈도, 가역성 및 위해 집단에 관한 근거가 포함되어야 한다. 위험 요인과 잠재적 기전을 논의하여야 한다. 이러한 AE/ADR은 대개 약물감시 계획의 일부로서 추가 평가(예: 정상 사용 조건에서의 빈도, 중증도, 결과, 위해 집단 등)가 필요하다.

More detailed information should be included on the most important identified AEs/ADRs, which would include those that are serious or frequent and that also might have an impact on the balance of benefits and risks of the product. This information should include evidence bearing on a causal relationship, severity, seriousness, frequency, reversibility and at-risk groups, if available. Risk factors and potential mechanisms should be discussed. These AEs/ADRs should usually call for further evaluation as part of the Pharmacovigilance Plan (e.g., frequency in normal conditions of use, severity, outcome, at-risk groups, etc.).

중요한 잠재적 위해성은 이 항목에 기술하여야 한다. 잠재적 위해성이 있다는 결론에 이르게 한 근거를 제시하여야 한다. 모든 중요한 잠재적 위해성에 대해서는 그 연관성을 특성분석하기 위한 추가 평가가 있어야 할 것으로 예상된다.

Important potential risks should be described in this section. The evidence that led to the conclusion that there was a potential risk should be presented. It is anticipated that for any important potential risk, there should be further evaluation to characterise the association.

확인된 약동학적·약력학적 상호작용과 잠재적 약동학적·약력학적 상호작용을 논의하여야 한다. 각각에 대해 상호작용을 뒷받침하는 근거와 가능한 기전을 요약하고, 여러 적응증과 여러 집단에서 제기되는 잠재적 건강 위해성을 논의하여야 한다.

Identified and potential pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions should be discussed. For each, the evidence supporting the interaction and possible mechanism should be summarised, and the potential health risks posed for the different indications and in the different populations should be discussed.

적응증의 역학을 논의하여야 한다. 이 논의에는 발생률, 유병률, 사망률 및 관련 동반질환이 포함되어야 하며, 가능한 경우 언제나 연령, 성별, 인종 및/또는 민족적 기원에 따른 층화를 고려하여야 한다. 이 정보가 있는 경우, 지역 간 역학의 차이를 논의하여야 한다(적응증의 역학은 지역에 따라 다를 수 있기 때문이다).

The epidemiology of the indication(s) should be discussed. This discussion should include incidence, prevalence, mortality and relevant co-morbidity, and should take into account whenever possible stratification by age, sex, and racial and/or ethnic origin. Differences in the epidemiology in the different regions should be discussed (because the epidemiology of the indication(s) may vary across regions), if this information is available.

또한 추가 조사가 필요할 수 있는 중요한 이상사례에 대해서는, 해당 약물의 적응 대상 환자에서 이러한 사례의 발생률(즉, 배경 발생률)을 검토하는 것이 유용하다. 예를 들어, 질병 Z에 대해 약물 Y로 치료받는 환자에서 상태 X가 중요한 이상사례라면, 약물 Y로 치료받지 않는 질병 Z 환자에서 상태 X의 발생률을 검토하는 것이 유용하며, 이것이 질병 Z 환자에서 상태 X의 배경 발생률이다. 이용 가능한 경우 이상사례(상태 X)의 위험 요인에 관한 정보도 포함하는 것이 유용하다.

In addition, for important adverse events that may require further investigation, it is useful to review the incidence rates of these events among patients in whom the drug is indicated (i.e., the background incidence rates). For example, if condition X is an important adverse event in patients who are treated with drug Y for disease Z, then it is useful to review the incidence of condition X in patients with disease Z who are not treated with drug Y; this is the background rate of condition X among patients with disease Z. Information on risk factors for an adverse event (condition X) would also be useful to include, if available.

안전성 명세에서는 해당 약리학적 계열에 공통적이라고 여겨지는 위해성을 확인하여야 한다.

The Safety Specification should identify risks believed to be common to the pharmacological class.

안전성 명세의 끝에 다음에 대한 요약을 제시하여야 한다.

At the end of the Safety Specification a summary should be provided of the:

의뢰자는 진행 중인 특정 안전성 사안을 사안별로 요약하되, 해당 문제와 관련된 비임상 자료와 임상 자료를 모두 포함하는 것이 권장된다.

Sponsors are encouraged to summarise specific ongoing safety issues on an issue-by-issue basis, including both non-clinical and clinical data that are pertinent to the problem.

이 항은 약물감시 계획의 구조에 관한 지침을 제공한다. 약물감시 계획은 안전성 명세에 근거하여야 한다. 명세와 계획은 같은 문서의 두 부분으로 작성할 수 있다. 계획은 일반적으로 의뢰자가 작성하며, 제품 개발 중, 신제품 승인 전(즉, 품목허가 신청서 제출 시), 또는 시판 후 안전성 우려가 제기된 때에 규제당국과 논의할 수 있다. 계획은 독립 문서로 작성할 수 있으나, 그 요소를 CTD에 포함할 수도 있다.

This section gives guidance on the structure of a Pharmacovigilance Plan. The Pharmacovigilance Plan should be based on the Safety Specification. The Specification and Plan can be written as two parts of the same document. The Plan would normally be developed by the sponsor and can be discussed with regulators during product development, prior to approval (i.e., when the marketing application is submitted) of a new product, or when a safety concern arises post-marketing. It can be a stand-alone document but elements could also be incorporated into the CTD.

특별한 우려가 제기되지 않은 제품의 경우, 승인 후 안전성 모니터링에는 추가 조치(예: 안전성 연구) 없이 3.1.2항에 기술된 일상적 약물감시로 충분하여야 한다. 그러나 중요한 확인된 위해성, 중요한 잠재적 위해성 또는 중요한 누락 정보가 있는 제품의 경우에는 이러한 우려를 다루기 위해 설계된 추가 조치를 고려하여야 한다.

For products for which no special concerns have arisen, routine pharmacovigilance as described in section 3.1.2 should be sufficient for post-approval safety monitoring, without the need for additional actions (e.g., safety studies). However, for products with important identified risks, important potential risks, or important missing information, additional actions designed to address these concerns should be considered.

문서의 분량은 제품과 그 개발 프로그램에 따라 달라질 것이다. 약물감시 계획은 안전성에 관한 중요한 정보가 확보되고 주요 일정에 도달함에 따라 갱신하여야 한다.

The length of the document will likely depend on the product and its development program. The Pharmacovigilance Plan should be updated as important information on safety becomes available and milestones are reached.

아래에 약물감시 계획의 권장 구조를 개략적으로 제시한다. 이 구조는 해당 제품과 안전성 명세에서 확인된 사안에 따라 달리할 수 있다.

Outlined below is a suggested structure for the Pharmacovigilance Plan. The structure can be varied depending on the product in question and the issues identified in the Safety Specification.

약물감시 계획의 첫머리에 다음에 대한 요약을 제시하여야 한다.

At the beginning of the Pharmacovigilance Plan a summary should be provided of the:

이는 약물감시 계획이 안전성 명세와 별개의 문서인 경우에 중요하다.

This is important if the Pharmacovigilance Plan is a separate document from the Safety Specification.

일상적 약물감시는 약물감시 계획의 일부로서 추가 조치가 적절한지 여부와 관계없이 모든 의약품에 대해 수행하여야 한다. 이 일상적 약물감시에는 다음이 포함되어야 한다.

Routine pharmacovigilance should be conducted for all medicinal products, regardless of whether or not additional actions are appropriate as part of a Pharmacovigilance Plan. This routine pharmacovigilance should include the following:

일부 ICH 지역에서는 약물감시 계획 안에 약물감시 수행을 위한 회사의 조직과 활동에 관한 개요를 제시하도록 하는 규제 요구사항이 있을 수 있다. 그러한 요구사항이 없는 경우에는, 회사의 일상적 약물감시 활동이 위 항목에 개략한 요소를 포함한다는 진술로 충분하여야 한다.

In some ICH regions, there might be a regulatory requirement to present within the Pharmacovigilance Plan an overview of the company’s organisation and practices for conducting pharmacovigilance. In the absence of such a requirement, a statement that the company’s routine pharmacovigilance practices include the elements outlined in the bulleted list above should be sufficient.

각 중요한 안전성 사안에 대한 계획은 다음 구조에 따라 제시하고 그 타당성을 입증하여야 한다.

The Plan for each important safety issue should be presented and justified according to the following structure:

특정 연구의 계획서는 CTD 5.3.5.4 기타 임상시험 결과보고서 항목 또는 적절한 다른 항목(예: 연구가 비임상 연구인 경우 모듈 4)에 제공할 수 있다.

Any protocols for specific studies can be provided in the CTD section 5.3.5.4 Other Clinical Study Reports or other sections as appropriate (e.g., Module 4 if the study is a non-clinical study).

모든 개별 안전성 사안에 대한 조치를 한데 모은 제품 전체의 약물감시 계획을 제시하여야 한다. 3.1.3항은 진행 중인 안전성 사안별로 조치 계획을 제시하도록 제안하는 반면, 이 항에서는 제품의 약물감시 계획을 수행할 조치와 그 주요 일정을 기준으로 구성하여야 한다. 그 이유는 하나의 제안된 조치(예: 전향적 안전성 코호트 연구)가 확인된 사안 중 둘 이상을 다룰 수 있기 때문이다.

An overall Pharmacovigilance Plan for the product bringing together the actions for all individual safety issues should be presented. Whereas section 3.1.3 suggests presenting an action plan by ongoing safety issue, for this section the Pharmacovigilance Plan for the product should be organised in terms of the actions to be undertaken and their milestones. The reason for this is that one proposed action (e.g., a prospective safety cohort study) could address more than one of the identified issues.

연구 및 그 밖의 평가의 완료와 안전성 결과 제출에 대한 주요 일정을 약물감시 계획에 포함하는 것이 권장된다. 이러한 주요 일정을 정할 때에는 다음 시점을 고려하여야 한다.

It is recommended that milestones for completion of studies and other evaluations, and for submission of safety results, be included in the Pharmacovigilance Plan. In developing these milestones one should consider when:

이러한 주요 일정은 규제 일정(예: PSUR, 연차 재평가, 허가 갱신)과 맞출 수 있으며, 약물감시 계획을 개정하는 데 사용할 수 있다.

These milestones might be aligned with regulatory milestones (e.g., PSURs, annual reassessment and license renewals) and used to revise the Pharmacovigilance Plan.

특정 상황을 다루는 최선의 방법은 제품, 적응증, 치료 대상 집단 및 다룰 사안에 따라 달라질 수 있다. 선택하는 방법은 사안이 확인된 위해성, 잠재적 위해성 또는 누락 정보 중 무엇인지, 그리고 추가 연구의 주된 목적이 신호 검출, 평가 또는 안전성 입증 중 무엇인지에 따라서도 달라질 수 있다. 안전성 우려를 다룰 방법을 선택할 때 의뢰자는 가장 적절한 설계를 사용하여야 한다. 부록에 약물감시에 사용되는 주요 방법의 요약을 제시한다. 이는 안전성 명세에서 확인된 특정 사안을 다룰 수 있는 방법을 검토하는 의뢰자를 돕기 위해 제공된다. 이 목록은 모든 방법을 망라한 것이 아니므로, 의뢰자는 관련성이 있고 적용 가능한 최신 방법을 사용하여야 한다.

The best method to address a specific situation can vary depending on the product, the indication, the population being treated and the issue to be addressed. The method chosen can also depend on whether an identified risk, potential risk or missing information is the issue and whether signal detection, evaluation or safety demonstration is the main objective of further study. When choosing a method to address a safety concern, sponsors should employ the most appropriate design. The Annex provides a summary of the key methods used in pharmacovigilance. This is provided to aid sponsors considering possible methods to address specific issues identified by the Safety Specification. This list is not all-inclusive, and sponsors should use the most up-to-date methods that are relevant and applicable.

신중하게 설계되고 수행된 약물역학 연구, 특히 관찰(비중재, 비실험) 연구는 약물감시의 중요한 도구이다. 관찰연구에서 연구자는 “정상적인 의료 관행을 넘어 치료를 ‘통제’하지 않고 진행 중인 의료의 결과를 관찰하고 평가한다.”¹

Carefully designed and conducted pharmacoepidemiological studies, specifically observational (non-interventional, non-experimental) studies, are important tools in pharmacovigilance. In observational studies, the investigator “observes and evaluates results of ongoing medical care without 'controlling' the therapy beyond normal medical practice.”¹

약물감시 계획의 일부인 관찰연구를 시작하기 전에 계획서를 확정하여야 한다. 관련 분야의 전문가(예: 약물감시 전문가, 약물역학자, 생물통계학자)와 협의하여야 한다. 연구 시작 전에 계획서를 규제당국과 논의하는 것이 권장된다. 또한 연구를 조기 종료하여야 하는 상황을 미리 규제당국과 논의하고 문서화하는 것이 제안된다. 완료 후 연구 보고서와, 적절한 경우 중간 보고서를 약물감시 계획의 주요 일정에 따라 규제당국에 제출하여야 한다.

Before the observational study that is part of a Pharmacovigilance Plan commences, a protocol should be finalised. Experts from relevant disciplines (e.g., pharmacovigilance experts, pharmacoepidemiologists and biostatisticians) should be consulted. It is recommended that the protocol be discussed with the regulatory authorities before the study starts. It is also suggested that the circumstances in which a study should be terminated early be discussed with regulatory authorities and documented in advance. A study report after completion, and interim reports if appropriate, should be submitted to the authorities according to the milestones within the Pharmacovigilance Plan.

연구 계획서에는 최소한 연구의 목적과 목표, 사용할 방법 및 분석 계획이 포함되어야 한다. 최종 연구 보고서는 연구 목표, 방법, 결과 및 결과에 대한 연구책임자의 해석을 정확하고 완전하게 제시하여야 한다.

Study protocols should, as a minimum, include the study aims and objectives, the methods to be used, and the plan for analysis. The final study report should accurately and completely present the study objectives, methods, results, and the principal investigator’s interpretation of the findings.

의뢰자는 관찰연구에 대해 우수 역학 관행과, 국제약물역학회(International Society for Pharmacoepidemiology)가 승인한 가이드라인과 같은 국제적으로 인정된 가이드라인을 따르는 것이 권장된다.² 일부 ICH 지역에서는 현지 법률과 가이드라인도 관찰연구의 설계와 수행에 적용되므로 이를 따라야 한다.

It is recommended that the sponsor follow good epidemiological practice for observational studies and also internationally accepted guidelines, such as the guidelines endorsed by the International Society for Pharmacoepidemiology.² In some of the ICH regions, local laws and guidelines also apply to the design and conduct of observational studies and should be followed.

전문가로서의 행동과 비밀 유지에 관하여 가능한 최고 수준의 기준을 항상 유지하여야 하며, 자료 보호에 관한 관련 국가 법령을 따라야 한다.

The highest possible standards of professional conduct and confidentiality should always be maintained and any relevant national legislation on data protection followed.

자발적 보고는 보건의료 전문가 또는 소비자가 회사, 규제당국 또는 그 밖의 기관(예: WHO, 지역 센터, 중독관리센터)에 자발적으로 전달하는 것으로서, 하나 이상의 의약품을 투여받은 환자에서 하나 이상의 약물이상반응을 기술하며, 연구나 조직화된 자료 수집 체계에서 비롯되지 않은 것이다.¹

A spontaneous report is an unsolicited communication by healthcare professionals or consumers to a company, regulatory authority or other organisation (e.g., WHO, Regional Centres, Poison Control Centre) that describes one or more adverse drug reactions in a patient who was given one or more medicinal products and that does not derive from a study or any organised data collection scheme.¹

자발적 보고는 약물이 시판된 후 안전성 신호를 확인하는 데 주요한 역할을 한다. 많은 경우, 회사는 이를 통해 이전 임상시험이나 그 밖의 시판 전 연구에서 검출되지 않은 드문 이상사례를 알게 될 수 있다. 자발적 보고는 또한 위해 집단, 위험 요인, 알려진 중대한 약물이상반응의 임상적 특징에 관한 중요한 정보를 제공할 수 있다. 자발적 보고를 평가할 때, 특히 약물을 비교할 때에는 주의하여야 한다. 자발적 보고에 수반되는 자료는 흔히 불완전하며, 증례가 보고되는 비율은 출시 후 경과 기간, 약물감시 관련 규제 활동, 언론의 관심, 약물의 사용 적응증 등 많은 요인에 따라 달라진다.^2,3,4,5

Spontaneous reports play a major role in the identification of safety signals once a drug is marketed. In many instances, a company can be alerted to rare adverse events that were not detected in earlier clinical trials or other pre-marketing studies. Spontaneous reports can also provide important information on at-risk groups, risk factors, and clinical features of known serious adverse drug reactions. Caution should be exercised in evaluating spontaneous reports, especially when comparing drugs. The data accompanying spontaneous reports are often incomplete, and the rate at which cases are reported is dependent on many factors including the time since launch, pharmacovigilance-related regulatory activity, media attention, and the indication for use of the drug.^2,3,4,5

최근에는 자발적 보고에서 안전성 신호를 검출하기 위한 체계적 방법이 사용되고 있다. 이러한 기법 중 상당수는 아직 개발 중이며, 안전성 신호 확인에 대한 유용성이 평가되고 있다. 이러한 방법에는 비례보고비(proportional reporting ratio)의 계산과, 신호 검출을 위한 베이지안 기법 및 그 밖의 기법의 활용이 포함된다.^6,7,8 데이터 마이닝 기법도 약물-약물 상호작용을 조사하는 데 사용되어 왔다.⁹ 데이터 마이닝 기법은 항상 개별 증례 보고의 분석을 대체하지 않고 이와 함께 사용하여야 한다. 데이터 마이닝 기법은 통계적 방법으로 추가 평가가 필요한 잠재적 신호를 검출함으로써 자발적 보고의 평가를 쉽게 한다. 이 도구는 위해성의 크기를 정량화하지 않으므로, 약물을 비교할 때에는 주의하여야 한다.

More recently, systematic methods for the detection of safety signals from spontaneous reports have been used. Many of these techniques are still in development and their usefulness for identifying safety signals is being evaluated. These methods include the calculation of the proportional reporting ratio, as well as the use of Bayesian and other techniques for signal detection^6,7,8. Data mining techniques have also been used to examine drug-drug interactions⁹. Data mining techniques should always be used in conjunction with, and not in place of, analyses of single case reports. Data mining techniques facilitate the evaluation of spontaneous reports by using statistical methods to detect potential signals for further evaluation. This tool does not quantify the magnitude of risk, and caution should be exercised when comparing drugs.

또한 데이터 마이닝 기법을 사용할 때에는 신호 검출을 위해 설정한 임계값을 고려하여야 하는데, 이는 그 방법의 민감도와 특이도에 영향을 미치기 때문이다(높은 임계값은 높은 특이도 및 낮은 민감도와 연관된다). 자발적 이상사례 보고에 영향을 주는 교란 요인은 데이터 마이닝으로 제거되지 않는다. 데이터 마이닝 결과는 자발적 보고 체계의 약점, 더 구체적으로는 약물 간 ADR 보고율의 큰 차이와 자발적 보고에 내재된 많은 잠재적 비뚤림을 알고서 해석하여야 한다. 모든 신호는 위양성의 가능성을 인식하면서 평가하여야 한다. 또한 신호가 없다고 해서 문제가 존재하지 않는다는 의미는 아니다.

Further, when using data mining techniques, consideration should be given to the threshold established for detecting signals, since this will have implications for the sensitivity and specificity of the method (a high threshold is associated with high specificity and low sensitivity). Confounding factors that influence spontaneous adverse event reporting are not removed by data mining. Results of data mining should be interpreted with the knowledge of the weaknesses of the spontaneous reporting system and, more specifically, the large differences in the ADR reporting rate among different drugs and the many potential biases inherent in spontaneous reporting. All signals should be evaluated recognising the possibility of false positives. In addition, the absence of a signal does not mean that a problem does not exist.

일련의 증례 보고는 약물과 이상사례 간 연관성의 근거를 제공할 수 있으나, 일반적으로 약물 노출과 결과 간의 연관성을 검증하기보다는 가설을 생성하는 데 더 유용하다. 아나필락시스, 재생불량성 빈혈, 독성 표피괴사용해, 스티븐스-존슨 증후군과 같이 약물 치료와 더 빈번하게 연관된다고 알려진 특정 이상사례가 있다.^10,11 따라서 이러한 사례가 자발적으로 보고되면, 의뢰자는 상세하고 신속한 추적조사를 위해 이러한 보고에 더 중점을 두어야 한다.

Series of case reports can provide evidence of an association between a drug and an adverse event, but they are generally more useful for generating hypotheses than for verifying an association between drug exposure and outcome. There are certain distinct adverse events known to be associated more frequently with drug therapy, such as anaphylaxis, aplastic anemia, toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson Syndrome^10,11. Therefore, when events such as these are spontaneously reported, sponsors should place more emphasis on these reports for detailed and rapid follow-up.

신제품에 대해 또는 제한된 기간 동안, 특정 상황(예: 병원 내 환경)에서 보건의료 전문가의 보고를 장려하고 쉽게 하기 위해 여러 방법이 사용되어 왔다.¹² 이러한 방법에는 이상사례의 온라인 보고와, 사전에 설계된 방법에 따른 이상사례 보고의 체계적 촉진이 포함된다. 이러한 방법은 보고를 개선하는 것으로 나타났으나, 수동적 감시의 한계, 특히 선택적 보고와 불완전한 정보에서 벗어나지 못한다.

Several methods have been used to encourage and facilitate reporting by health professionals in specific situations (e.g., in-hospital settings) for new products or for limited time periods¹². Such methods include on-line reporting of adverse events and systematic stimulation of reporting of adverse events based on a pre-designed method. Although these methods have been shown to improve reporting, they are not devoid of the limitations of passive surveillance, especially selective reporting and incomplete information.

시판 후 초기 단계에 회사는 보건의료 전문가에게 안전성 정보를 능동적으로 제공하는 동시에, 신제품의 신중한 사용과 이상사례 확인 시 자발적 보고의 제출을 장려할 수 있다. 제품 출시 전에 계획을 수립할 수 있다(예: 회사 담당자의 현장 방문, 직접 우편 또는 팩스 발송 등을 통해). 시판 후 초기 단계의 촉진 이상사례 보고는 회사가 보건의료 전문가에게 새로운 치료법을 알리고, 일반 집단에서 사용 초기에 안전성 정보를 제공하도록 이끌 수 있다(예: 일본의 시판 직후 조기 안전성 감시(Early Post-marketing Phase Vigilance, EPPV)). 이는 자발적 사례 보고의 한 형태로 간주하여야 하며, 따라서 촉진 보고에서 얻은 자료로는 정확한 발생률을 산출할 수 없으나 보고율은 추정할 수 있다.

During the early post-marketing phase, companies might actively provide health professionals with safety information, and at the same time encourage cautious use of new products and the submission of spontaneous reports when an adverse event is identified. A plan can be developed before the product is launched (e.g., through site visits by company representatives, by direct mailings or faxes, etc.). Stimulated adverse event reporting in the early post-marketing phase can lead companies to notify healthcare professionals of new therapies and provide safety information early in use by the general population (e.g., Early Post-marketing Phase Vigilance, EPPV in Japan). This should be regarded as a form of spontaneous event reporting, and thus data obtained from stimulated reporting cannot be used to generate accurate incidence rates, but reporting rates can be estimated.

능동적 감시는 수동적 감시와 달리, 사전에 조직된 지속적 과정을 통해 이상사례의 수를 완전하게 확인하고자 한다. 능동적 감시의 한 예는 위험관리 프로그램을 통해 특정 약물로 치료받은 환자를 추적하는 것이다. 이 약물의 처방전으로 조제받는 환자에게 간단한 설문지를 작성하고 이후 연락에 동의해 줄 것을 요청할 수 있다.¹³ 일반적으로 개별 이상사례 보고에 관한 포괄적인 자료는 수동적 보고 체계보다 능동적 감시 체계를 통해 얻기가 더 수월하다.

Active surveillance, in contrast to passive surveillance, seeks to ascertain completely the number of adverse events via a continuous pre-organised process. An example of active surveillance is the follow-up of patients treated with a particular drug through a risk management program. Patients who fill a prescription for this drug may be asked to complete a brief survey form and give permission for later contact¹³. In general, it is more feasible to get comprehensive data on individual adverse event reports through an active surveillance system than through a passive reporting system.

능동적 감시는 표본으로 선정한 감시 기관에서 의무기록을 검토하거나 환자 및/또는 의사를 면담하여, 이들 기관에서 보고된 이상사례에 관한 완전하고 정확한 자료를 확보함으로써 이루어질 수 있다. 선정된 기관은 특정 환자 하위군의 자료와 같이, 수동적 자발적 보고 체계에서는 얻을 수 없는 정보를 제공할 수 있다. 또한 남용과 같은 약물 사용에 관한 정보를 선정된 감시 기관에서 집중적으로 수집할 수 있다.¹⁴ 감시 기관의 주요 약점으로는 선택 비뚤림 문제, 적은 환자 수, 비용 증가 등이 있다. 감시 기관을 이용한 능동적 감시는 병원, 요양원, 혈액투석 센터 등 주로 기관 환경에서 사용되는 약물에 가장 효율적이다. 기관 환경에서는 특정 의약품의 사용 빈도가 더 높을 수 있으며, 전담 보고를 위한 기반을 제공할 수 있다.

Active surveillance can be achieved by reviewing medical records or interviewing patients and/or physicians in a sample of sentinel sites to ensure complete and accurate data on reported adverse events from these sites. The selected sites can provide information, such as data from specific patient subgroups, that would not be available in a passive spontaneous reporting system. Further, information on the use of a drug, such as abuse, can be targeted at selected sentinel sites¹⁴. Some of the major weaknesses of sentinel sites are problems with selection bias, small numbers of patients, and increased costs. Active surveillance with sentinel sites is most efficient for those drugs used mainly in institutional settings such as hospitals, nursing homes, haemodialysis centres, etc. Institutional settings can have a greater frequency of use for certain drug products and can provide an infrastructure for dedicated reporting.

또한 특정 임상 환경에서는 전산화된 검사 보고서에서 비정상 검사 수치를 자동으로 검출하는 것이 효율적인 능동적 감시 체계가 될 수 있다.

In addition, automatic detection of abnormal laboratory values from computerized laboratory reports in certain clinical settings can provide an efficient active surveillance system.

감시 기관에 대한 집중 모니터링은 희귀의약품을 복용하는 환자의 위해성을 식별하는 데에도 도움이 될 수 있다.

Intensive monitoring of sentinel sites can also be helpful in identifying risks among patients taking orphan drugs.

약물사례 모니터링은 능동적 약물감시 감시의 한 방법이다. 약물사례 모니터링에서는 전자 처방 자료 또는 자동화된 건강보험 청구 자료로부터 환자를 식별할 수 있다. 그런 다음 결과 정보를 얻기 위해 미리 정한 간격으로 각 처방 의사 또는 환자에게 추적 설문지를 보낼 수 있다. 설문지에는 환자 인구학적 특성, 치료 적응증, 투여 기간(시작일 포함), 용량, 임상 사례 및 투여 중단 사유에 관한 정보를 포함할 수 있다^12,15,16,17. 약물사례 모니터링의 한계로는 의사와 환자의 낮은 응답률, 그리고 중요한 신호를 가릴 수 있는 자료 수집의 비집중적 특성이 있을 수 있다. 또한 환자 비밀 유지가 우려 사항이 될 수 있다. 반면, 다수의 의사 및/또는 환자로부터 이상사례에 관한 보다 상세한 정보를 수집할 수 있다.

Drug event monitoring is a method of active pharmacovigilance surveillance. In drug event monitoring, patients might be identified from electronic prescription data or automated health insurance claims. A follow-up questionnaire can then be sent to each prescribing physician or patient at pre-specified intervals to obtain outcome information. Information on patient demographics, indication for treatment, duration of therapy (including start dates), dosage, clinical events, and reasons for discontinuation can be included in the questionnaire^12,15,16,17. Limitations of drug event monitoring can include poor physician and patient response rates and the unfocused nature of data collection, which can obscure important signals. In addition, maintenance of patient confidentiality might be a concern. On the other hand, more detailed information on adverse events from a large number of physicians and/or patients might be collected.

레지스트리는 같은 특성을 보이는 환자의 목록이다. 이 특성은 질병(질병 레지스트리) 또는 특정 노출(약물 레지스트리)일 수 있다. 두 유형의 레지스트리는 관심 있는 환자 자료의 유형만 다를 뿐이며, 둘 다 표준화된 설문지를 사용하여 전향적으로 일련의 정보를 수집할 수 있다. 혈액질환, 중증 피부 반응 또는 선천성 기형에 대한 레지스트리와 같은 질병 레지스트리는 약물 노출 및 임상 상태와 관련된 기타 요인에 관한 자료를 수집하는 데 도움이 될 수 있다. 질병 레지스트리는 레지스트리에서 식별한 환자군과, 레지스트리 내 다른 상태의 환자 또는 레지스트리 밖의 환자 중에서 선정한 대조군의 약물 노출을 비교하는 환자-대조군 연구의 기반으로도 사용할 수 있다.

A registry is a list of patients presenting with the same characteristic(s). This characteristic can be a disease (disease registry) or a specific exposure (drug registry). Both types of registries, which only differ by the type of patient data of interest, can collect a battery of information using standardised questionnaires in a prospective fashion. Disease registries, such as registries for blood dyscrasias, severe cutaneous reactions, or congenital malformations can help collect data on drug exposure and other factors associated with a clinical condition. A disease registry might also be used as a base for a case-control study comparing the drug exposure of cases identified from the registry and controls selected from either patients with another condition within the registry, or patients outside the registry.

노출(약물) 레지스트리는 관심 약물에 노출된 집단(예: 생물학적 치료에 노출된 류마티스 관절염 환자 레지스트리)을 대상으로 하여 해당 약물이 이 환자군에 특별한 영향을 미치는지 판단한다. 일부 노출(약물) 레지스트리는 임부와 같은 특정 집단에서의 약물 노출을 다룬다. 환자를 시간에 따라 추적하고 코호트 연구에 포함시켜 표준화된 설문지로 이상사례 자료를 수집할 수 있다. 단일 코호트 연구는 발생률을 측정할 수 있으나, 비교군이 없으면 연관성을 입증할 수 없다. 그러나 특히 드문 결과에 대해서는 신호 증폭에 유용할 수 있다. 이 유형의 레지스트리는 특정 상태에 적응증을 가진 희귀의약품의 안전성을 검토할 때 매우 가치가 클 수 있다.

Exposure (drug) registries address populations exposed to drugs of interest (e.g., registry of rheumatoid arthritis patients exposed to biological therapies) to determine if a drug has a special impact on this group of patients. Some exposure (drug) registries address drug exposures in specific populations, such as pregnant women. Patients can be followed over time and included in a cohort study to collect data on adverse events using standardised questionnaires. Single cohort studies can measure incidence, but, without a comparison group, cannot provide proof of association. However, they can be useful for signal amplification, particularly for rare outcomes. This type of registry can be very valuable when examining the safety of an orphan drug indicated for a specific condition.

전통적인 역학적 방법은 이상사례 평가의 핵심 요소이다. 자발적 보고 또는 증례 집적(case series)에서 나온 신호를 검증하는 데 유용한 관찰연구 설계가 여럿 있다. 이러한 설계의 주요 유형은 단면 연구, 환자-대조군 연구 및 코호트 연구(후향적 및 전향적 모두)이다^12,15.

Traditional epidemiologic methods are a key component in the evaluation of adverse events. There are a number of observational study designs that are useful in validating signals from spontaneous reports or case series. Major types of these designs are cross-sectional studies, case-control studies, and cohort studies (both retrospective and prospective)^12,15.

노출 또는 질병 상태와 관계없이 한 시점(또는 한 기간)에 환자 집단에서 수집한 자료는 단면 연구를 구성한다. 이러한 유형의 연구는 주로 조사 또는 생태학적 분석을 위한 자료를 수집하는 데 사용한다. 단면 연구의 주요 결점은 노출과 결과 사이의 시간적 관계를 직접 다룰 수 없다는 것이다. 이러한 연구는 한 시점에서 질병의 유병률을 검토하거나, 연속된 시점의 자료를 확보할 수 있을 때 시간에 따른 추세를 검토하는 데 가장 적합하다. 이러한 연구는 생태학적 분석에서 노출과 결과 사이의 조(crude) 연관성을 검토하는 데에도 사용할 수 있다. 단면 연구는 노출이 시간에 따라 변하지 않을 때 가장 잘 활용된다.

Data collected on a population of patients at a single point in time (or interval of time) regardless of exposure or disease status constitute a cross-sectional study. These types of studies are primarily used to gather data for surveys or for ecological analyses. The major drawback of cross-sectional studies is that the temporal relationship between exposure and outcome cannot be directly addressed. These studies are best used to examine the prevalence of a disease at one time point or to examine trends over time, when data for serial time points can be captured. These studies can also be used to examine the crude association between exposure and outcome in ecologic analyses. Cross-sectional studies are best utilised when exposures do not change over time.

환자-대조군 연구에서는 질병(또는 사례)의 환자를 식별한다. 그런 다음 대조군, 즉 관심 질병 또는 사례가 없는 환자를 환자군이 나온 원천 집단에서 선정한다. 대조군은 대조군 내 노출 유병률이 원천 집단의 노출 유병률을 대표하도록 선정하여야 한다. 그런 다음 두 군의 노출 상태를 교차비(odds ratio)로 비교하며, 교차비는 두 군의 질병 상대위험도 추정값이다. 환자는 기존 데이터베이스에서 식별하거나, 해당 관심 연구 목적으로 특별히 수집한 자료를 사용하여 식별할 수 있다. 특수 집단에 대한 안전성 정보를 구하는 경우, 환자군과 대조군을 관심 집단(고령자, 소아, 임부 등)에 따라 층화할 수 있다.

In a case-control study, cases of disease (or events) are identified. Controls, or patients without the disease or event of interest, are then selected from the source population that gave rise to the cases. The controls should be selected in such a way that the prevalence of exposure among the controls represents the prevalence of exposure in the source population. The exposure status of the two groups is then compared using the odds ratio, which is an estimate of the relative risk of disease in the two groups. Patients can be identified from an existing database or using data collected specifically for the purpose of the study of interest. If safety information is sought for special populations, the cases and controls can be stratified according to the population of interest (the elderly, children, pregnant women, etc.).

드문 이상사례의 경우, 기존의 대규모 인구 기반 데이터베이스는 필요한 약물 노출 및 의학적 결과 자료를 비교적 짧은 기간 안에 제공하는 유용하고 효율적인 수단이다. 환자-대조군 연구는 약물(하나 또는 여러 약물)과 특정한 드문 이상사례 하나 사이에 연관성이 있는지 조사하는 것이 목표일 때, 그리고 이상사례의 위험 요인을 식별할 때 특히 유용하다. 위험 요인에는 약물 노출과 이상사례 사이의 관계를 변경할 수 있는 신장 및 간 기능 장애와 같은 상태가 포함될 수 있다. 특정 조건에서는 환자-대조군 연구로 해당 사례의 절대 발생률을 구할 수 있다. 관할 지역(catchment area)의 모든 관심 환자(또는 잘 정의된 일부 환자)가 포착되고 원천 집단에서 추출한 대조군의 비율을 알고 있으면 발생률을 계산할 수 있다.

For rare adverse events, existing large population-based databases are a useful and efficient means of providing needed drug exposure and medical outcome data in a relatively short period of time. Case-control studies are particularly useful when the goal is to investigate whether there is an association between a drug (or drugs) and one specific rare adverse event, as well as to identify risk factors for adverse events. Risk factors can include conditions such as renal and hepatic dysfunction, that might modify the relationship between the drug exposure and the adverse event. Under specific conditions, a case-control study can provide the absolute incidence rate of the event. If all cases of interest (or a well-defined fraction of cases) in the catchment area are captured and the fraction of controls from the source population is known, an incidence rate can be calculated.

코호트 연구에서는 질병(또는 사례)의 위험이 있는 집단을 시간에 따라 추적하여 질병(또는 사례)의 발생을 관찰한다. 각 환자의 노출 상태에 관한 정보는 추적 기간 전체에 걸쳐 알려져 있다. 환자는 추적 기간 중 어느 시점에는 약물에 노출되고 다른 시점에는 노출되지 않을 수 있다. 추적 기간 중 집단의 노출을 알고 있으므로 발생률을 계산할 수 있다. 약물 노출이 관련된 많은 코호트 연구에서는 약물 사용을 기준으로 관심 비교 코호트를 선정하여 시간에 따라 추적한다. 코호트 연구는 이상사례의 상대위험도에 더하여 이상사례의 발생률을 알아야 할 때 유용하다. 코호트 연구에서는 같은 자료원을 사용하여 여러 이상사례를 함께 조사할 수도 있다. 그러나 관심 약물(예: 희귀의약품)에 노출된 환자를 충분한 수만큼 모집하거나 매우 드문 결과를 연구하기는 어려울 수 있다.

In a cohort study, a population-at-risk for the disease (or event) is followed over time for the occurrence of the disease (or event). Information on exposure status is known throughout the follow-up period for each patient. A patient might be exposed to a drug at one time during follow-up, but non-exposed at another time point. Since the population exposure during follow-up is known, incidence rates can be calculated. In many cohort studies involving drug exposure, comparison cohorts of interest are selected on the basis of drug use and followed over time. Cohort studies are useful when there is a need to know the incidence rates of adverse events in addition to the relative risks of adverse events. Multiple adverse events can also be investigated using the same data source in a cohort study. However, it can be difficult to recruit sufficient numbers of patients who are exposed to a drug of interest (such as an orphan drug) or to study very rare outcomes.

환자-대조군 연구와 마찬가지로, 코호트 연구의 환자 식별은 대규모 자동화 데이터베이스 또는 해당 연구를 위해 특별히 수집한 자료로부터 할 수 있다. 또한 코호트 연구는 특수 집단(고령자, 소아, 동반질환이 있는 환자, 임부)의 환자를 과다 표본추출하거나, 환자 수가 충분하면 코호트를 층화하여 이들 집단의 안전성 문제를 검토하는 데 사용할 수 있다.

Like case-control studies, the identification of patients for cohort studies can come from large automated databases or from data collected specifically for the study at hand. In addition, cohort studies can be used to examine safety issues in special populations (the elderly, children, patients with co-morbid conditions, pregnant women) through over-sampling of these patients or by stratifying the cohort if sufficient numbers of patients exist.

약물역학 연구에 이용할 수 있는 자동화 데이터베이스가 여럿 있다^12,15,18. 여기에는 자동화된 의무기록 또는 자동화된 회계/청구 시스템을 담은 데이터베이스가 포함된다. 회계/청구 시스템으로부터 만들어진 데이터베이스는 약국 청구 및 의료 청구 데이터베이스와 연계될 수 있다. 이러한 데이터세트에는 수백만 명의 환자가 포함될 수 있다. 이들은 행정 또는 청구 목적으로 만들어졌으므로, 검증된 진단 정보나 검사실 자료와 같이 일부 연구에 필요한 상세하고 정확한 정보를 갖추지 못할 수 있다. 의무기록을 사용하여 검사 결과와 의학적 진단을 확인하고 검증할 수 있으나, 환자 의무기록에 적용되는 개인정보 보호 및 비밀 유지 규정을 인지하여야 한다.

There are several automated databases available for pharmacoepidemiologic studies^12,15,18. They include databases which contain automated medical records or automated accounting/billing systems. Databases that are created from accounting/billing systems might be linked to pharmacy claims and medical claims databases. These datasets might include millions of patients. Since they are created for administrative or billing purposes, they might not have the detailed and accurate information needed for some research, such as validated diagnostic information or laboratory data. Although medical records can be used to ascertain and validate test results and medical diagnoses, one should be cognizant of the privacy and confidentiality regulations that apply to patient medical records.

허가 전 임상시험에서 유의한 위해성이 확인된 경우, 약물이상반응의 작용 기전을 평가하기 위해 추가 임상연구가 필요할 수 있다. 경우에 따라 특정 용법 지시가 환자의 이상사례 위험을 증가시킬 수 있는지 판단하기 위해 약력학 및 약동학 연구를 수행할 수 있다. 유전자 검사도 어떤 환자군이 약물이상반응 위험이 증가할 수 있는지에 관한 단서를 제공할 수 있다. 나아가 약물의 약리학적 특성과 일반 진료에서의 예상 사용을 바탕으로, 잠재적 약물-약물 상호작용 및 음식-약물 상호작용을 조사하기 위한 특정 연구의 수행이 필요할 수 있다. 이러한 연구에는 집단 약동학 연구와 환자 및 정상 지원자에서의 약물 농도 모니터링이 포함될 수 있다.

When significant risks are identified from pre-approval clinical trials, further clinical studies might be called for to evaluate the mechanism of action for the adverse reaction. In some instances, pharmacodynamic and pharmacokinetic studies might be conducted to determine whether a particular dosing instruction can put patients at an increased risk of adverse events. Genetic testing can also provide clues about which group of patients might be at an increased risk of adverse reactions. Furthermore, based on the pharmacological properties and the expected use of the drug in general practice, conducting specific studies to investigate potential drug-drug interactions and food-drug interactions might be called for. These studies can include population pharmacokinetic studies and drug concentration monitoring in patients and normal volunteers.

때로는 허가 전 임상시험에서 특수 집단의 잠재적 위해성 또는 예기치 못한 유익성이 확인되더라도, 표본 크기가 작거나 이들 임상연구에서 환자 하위집단이 제외되어 완전히 정량화할 수 없는 경우가 있다. 이러한 집단에는 고령자, 소아 또는 신장이나 간 장애가 있는 환자가 포함될 수 있다. 소아, 고령자 및 동반질환이 있는 환자는 임상시험에 일반적으로 등록되는 환자와 다르게 약물을 대사할 수 있다. 이러한 집단에서 위해성(또는 유익성)의 크기를 결정하고 정량화하기 위해 추가 임상시험을 사용할 수 있다.

Sometimes, potential risks or unforeseen benefits in special populations might be identified from pre-approval clinical trials, but cannot be fully quantified due to small sample sizes or the exclusion of subpopulations of patients from these clinical studies. These populations might include the elderly, children, or patients with renal or hepatic disorder. Children, the elderly, and patients with co-morbid conditions might metabolise drugs differently than patients typically enrolled in clinical trials. Further clinical trials might be used to determine and to quantify the magnitude of the risk (or benefit) in such populations.

공식적·전통적 임상시험 환경 밖에서 약물의 유익성-위해성 프로파일을 규명하거나 중대하지만 비교적 드문 이상사례의 위해성을 완전히 정량화하기 위해, 대규모 단순 임상시험(large simplified trial)을 수행할 수 있다. 대규모 단순 임상시험에 등록된 환자는 선택 비뚤림을 피하기 위해 일반적으로 무작위배정된다. 다만 이 유형의 임상시험에서는 편리하고 실용적인 연구가 되도록 관심 사례에 초점을 맞춘다. 이 방법의 한 가지 한계는 결과 측정이 지나치게 단순화될 수 있고, 이것이 임상시험의 질과 궁극적인 유용성에 영향을 미칠 수 있다는 점이다. 대규모 단순 임상시험은 자원도 많이 소요된다.

To elucidate the benefit-risk profile of a drug outside of the formal/traditional clinical trial setting and/or to fully quantify the risk of a critical but relatively rare adverse event, a large simplified trial might be conducted. Patients enrolled in a large simplified trial are usually randomized to avoid selection bias. In this type of trial, though, the event of interest will be focused to ensure a convenient and practical study. One limitation of this method is that the outcome measure might be too simplified and this might have an impact on the quality and ultimate usefulness of the trial. Large, simplified trials are also resource-intensive.

기술 연구는 약물 노출과 관련된 이상사례의 검출이나 확인을 위한 것은 아니지만 약물감시의 중요한 구성 요소이다. 이러한 연구는 주로 결과 사례의 배경 발생률을 구하거나 특정 집단에서의 약물 사용 유병률을 확립하는 데 사용한다.

Descriptive studies are an important component of pharmacovigilance, although not for the detection or verification of adverse events associated with drug exposures. These studies are primarily used to obtain the background rate of outcome events and/or establish the prevalence of the use of drugs in specified populations.

역학이라는 학문은 원래 질병에 걸린 환자의 특성과 선정된 집단 내 질병의 분포를 포함한 질병의 자연사, 그리고 관심 있는 잠재적 결과의 발생률과 유병률 추정에 초점을 두었다. 현재 이러한 관심 결과에는 질병 치료 양상과 이상사례에 대한 기술도 포함된다. 관심 이상사례의 배경 발생률이나 위험 요인과 같이 이상사례의 특정 측면을 검토하는 연구는 자발적 보고를 맥락 속에서 해석하는 데 도움이 될 수 있다¹⁵. 예를 들어, 동반질환이 있는 환자와 같은 특정 하위집단에서 관심 사례가 발생할 수 있는 빈도를 파악하기 위해 질병 레지스트리를 사용하여 역학 연구를 수행할 수 있다.

The science of epidemiology originally focused on the natural history of disease, including the characteristics of diseased patients and the distribution of disease in selected populations, as well as estimating the incidence and prevalence of potential outcomes of interest. These outcomes of interest now include a description of disease treatment patterns and adverse events. Studies that examine specific aspects of adverse events, such as the background incidence rate of or risk factors for the adverse event of interest, can be used to assist in putting spontaneous reports into perspective¹⁵. For example, an epidemiologic study can be conducted using a disease registry to understand the frequency at which the event of interest might occur in specific subgroups, such as patients with concomitant illnesses.

약물사용 연구(DUS)는 약물이 집단에서 어떻게 판매·처방·사용되는지, 그리고 이러한 요인이 임상적·사회적·경제적 결과를 포함한 결과에 어떻게 영향을 미치는지를 기술한다¹². 이러한 연구는 고령자, 소아 또는 간이나 신장 기능 장애가 있는 환자와 같은 특정 집단에 대한 자료를 제공하며, 흔히 연령, 성별, 병용약물 및 기타 특성에 따라 층화된다. DUS는 제품이 이들 집단에서 사용되고 있는지 판단하는 데 사용할 수 있다. 이러한 연구로부터 약물이상반응 발생률 산출에 쓸 분모 자료를 만들 수 있다. DUS는 규제 조치와 언론의 관심이 약물 사용에 미치는 영향을 기술하고, 약물 비용의 경제적 부담 추정값을 산출하는 데 사용되어 왔다. DUS는 권장되는 임상 진료와 실제 임상 진료 사이의 관계를 검토하는 데 사용할 수 있다.

Drug utilisation studies (DUS) describe how a drug is marketed, prescribed, and used in a population, and how these factors influence outcomes, including clinical, social, and economic outcomes¹². These studies provide data on specific populations, such as the elderly, children, or patients with hepatic or renal dysfunction, often stratified by age, gender, concomitant medication, and other characteristics. DUS can be used to determine if a product is being used in these populations. From these studies denominator data can be developed for use in determining rates of adverse drug reactions. DUS have been used to describe the effect of regulatory actions and media attention on the use of drugs, as well as to develop estimates of the economic burden of the cost of drugs. DUS can be used to examine the relationship between recommended and actual clinical practice.

이러한 연구는 환자가 용량을 점점 늘려 복용하고 있는지 또는 부적절한 반복 처방의 증거가 있는지를 검토하여 약물이 남용 가능성을 가지고 있는지 판단하는 데 도움이 될 수 있다. 이러한 연구의 중요한 한계로는 임상 결과 자료가 없거나 제품 사용 적응증에 관한 정보가 없는 점이 있을 수 있다.

These studies can help to determine whether a drug has the potential for drug abuse by examining whether patients are taking escalating dose regimens or whether there is evidence of inappropriate repeat prescribing. Important limitations of these studies can include a lack of clinical outcome data or information of the indication for use of a product.